Depressione e demenza nell`anziano

Depressione e demenza
nell'anziano:
legami neurobiologici e nuovi
scenari terapeutici
Patrizia Mecocci
Istituto di Gerontologia e Geriatria
Università degli Studi di Perugia
• Incidenza e prevalenza della demenza sono destinate a
crescere nel corso dei prossimi anni
• La terapia farmacologica attualmente disponibile permette
solo un modesto miglioramento della sintomatologia
UNICA POSSIBILE STRATEGIA: PREVENZIONE
IDENTIFICAZIONE E
MODIFICAZIONE DEI FATTORI DI
RISCHIO
l’ ‘arma’ fondamentale finché non
verrà provata l’efficacia di
DISEASE MODIFYING AGENTS
Middleton and Yaffe, Arch Neurol 2009
DEPRESSIONE IN AD
-
peggiore qualità di vita
ÈÈ ADL
declino cognitivo più rapido
Ç mortalità
Lavretsky et al, Am J Psychiatry, 2010
DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA
DEPRESSIONE E DEMENZA
PROBLEMA: sovrapposizione tra sintomi
depressivi e sintomi di declino cognitivo e
funzionale
depressione
demenza
si può presentare
con sintomi cognitivi
si può presentare
con sintomi affettivi
difficoltà a gestire
attività quotidiane
evidente ritiro dai
rapporti sociali
Trattamento della depressione
- E’ ben noto che, anche in età adulta, la presenza di
depressione riduce le capacità cognitive
- Varie ipotesi sono state avanzate circa la relazione tra
depressione e demenza:
- la depressione può essere un sintomo precoce o
prodromico di demenza
- la diagnosi di depressione può talvolta agevolare quella di
demenza, specie negli stadi precoci
- i soggetti con iniziali deficit cognitivi sono a maggior rischio
di sviluppare depressione
FATTORE DI RISCHIO
O SINTOMO PRODROMICO?
BIOMARKER NELLA
DEPRESSIONE AD
INSORGENZA
TARDIVA E NELLA
DEMENZA
DEPRESSIONE
NEUROIMAGING (MRI)
È integrità sostanza bianca nei
circuiti fronto-striato-limbici
ÈÈ spessore di ginocchio e splenio
del corpo calloso
Èvolume ippocampo
ÇWMLA fattore rischio per demenza
DEMENZA
NEUROIMAGING(MRI)
↓ volume ippocampo e corteccia
entorinale
atrofia significativa corteccia
temporale anteromediale e giro
angolare sinistro
danno sostanza bianca a livello
delle connessioni delle strutture
limbiche (DTI)
DEPRESSIONE
MARKER PLASMATICI
vitamina B12 e folati,
NUTRIZIONALI Æ È
Ç omocisteina (più
fattori di rischio che
biomarkers)
ENDOCRINI Æ
patologie tiroide e asse
ipotalamo-ipofisi-surrene
È livelli di testosterone
totale e libero nell’uomo
INFIAMMATORI Æ Ç IL-6 con = PCR
PROTEICI Æ
È Ab42, Ç Ab40/Ab42
DEMENZA
MARKER PLASMATICI
↓ Ab42
Æ
↑ Ab40/Ab42
possibili predittori
di deterioramento
cognitivo
ÇIL-1 e TNFα
MARKERS Æ verosimile associazione
INFIAMMATORI con conversione di MCI
in AD
indicatori di disregolazione di sistema
18 PROTEINE
emopoietico, immunitario, apoptosi,
REGOLATRICI DI Æ
neurotrofismo Æ identificherebbero MCI che
VARI SISTEMI
convertono in AD
DEPRESSIONE
MARKER GENETICI
associazione
POLIMORFISMO L/L
PROMOTER
Æ con È volume
ippocampo
TRASPORTATORE DELLA
SEROTONINA
associazione con
POLIMORFISMO Val66Met
iperintensità della
BRAIN DERIVED
Æ sostanza bianca e
vulnerabilità a
NEUROTROPHIC FACTOR
danno vascolare
(BDNF)
ALLELE APOE ε4 Æ
probabile ruolo nel sesso femminile
DEMENZA
MARKER GENETICI
MUTAZIONI
Æ
APP O
PRESENILINE
vari tipi di mutazione (gene
APP su cromosoma 21,
presenilina 1 sul 14,
presenilina 2 sull’1)
responsabili di eAD
DELEZIONE NEL
probabile modificazione
dell’effetto
di ApoEε4 nel
GENE DOPAMINA Æ
sesso femminile
β-IDROSSILASI
ALLELE
APOE ε4
Æ
implicato nella forma
sporadica di AD e suo
principale fattore di rischio
genetico; predittivo di
progressione più rapida di
AD
POSSIBILI MECCANISMI
Ipotesi vascolare-metabolica
danno
vascolare
fattori di rischio vascolare
depressione
È capacità
della riserva
cerebrale
danni
neurobiologici
AD
È
MCI e rapida
progressione
ad AD
danno circuito frontostriatale e frontolimbico
POSSIBILI MECCANISMI
Ipotesi neuroendocrina: asse IIS
DEPRESSIONE
eccesso
glicocorticoidi
ÈBDNF
ÈTGF β1
Ç atrofia ippocampo
DEMENZA
È noradrenalina
e serotonina
danno corteccia
POSSIBILI MECCANISMI
Ipotesi infiammatoria
Depressione
È NA, 5-HT
Ç NMDA attività
CRH
È
Ç Cortisolo
⊕
⊕
⊕
“sickness
behavior”
IL-1
IL-6 (Th1)
TNFα
IFNγ (Th1)
PGE2
⊕
⊕
Θ
IL-4
IL-10
5-HT
IDO
IDO=indolamine 2,3 diossigenasi
Triptofano
5-HIAA
Kinurenina Acido quinolinico Æ apoptosi Æ neurodegenerazione
ULTERIORI
SCENARI
TERAPEUTICI
POSSIBILE MECCANISMO COMUNE:
disturbo della metilazione a livello
centrale
Cerebrospinal
fluid
S-adenosylmethionine-in
depression and dementia: effects of treatment
with parenteral and oral S-adenosylmethionine
In cerebrospinal fluid (CSF)
S-adenosylmethionine
(SAM)
levels
were
significantly lower in severely depressed patients
than in a neurological control group. The
administration of SAM either intravenously or
orally is associated with a significant rise of CSF
SAM, indicating that it crosses the blood-brain
barrier in humans. These observations provide a
rational basis for the antidepressant effect of
SAM, which has been confirmed in several
countries. CSF SAM levels were low in a group of
patients with Alzheimer's dementia suggesting a
possible disturbance of methylation in such
patients and the need for trials of SAM treatment.
Bottiglieri et al, JNNP 1990
S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation of serotonin
reuptake inhibitors for antidepressant nonresponders with
major depressive disorder: a double-blind, randomized
clinical trial.
METHOD: Participants were 73 serotonin reuptake inhibitor (SRI) nonresponders with
major depressive disorder enrolled in a 6-week, double-blind, randomized trial of
adjunctive oral SAMe (target dose: 800 mg/twice daily). Patients continued to receive
their SRI treatment at a stable dose throughout the 6-week trial. The primary outcome
measure for the study was the response rates according to the 17-item Hamilton
Depression Rating Scale (HAM-D).
RESULTS: The HAM-D response and remission rates were higher for patients treated with
adjunctive SAMe (36.1% and 25.8%, respectively) than adjunctive placebo (17.6%
versus 11.7%, respectively). The number needed to treat for response and remission was
approximately one in six and one in seven, respectively.
CONCLUSIONS: These preliminary results suggest that SAMe can
be an effective, well-tolerated, and safe adjunctive treatment
strategy for SRI nonresponders with major depressive disorder
and warrant replication.
Papakostas et al., Am J Psychiatry, 2010
Longitudinal association of vitamin B-6, folate, and vitamin
B-12 with depressive symptoms among older adults over
time.
Skarupski et al., Am J Clin Nutr. 2010
CONCLUSION: Our results support the hypotheses that high
total intakes of vitamins B-6 and B-12 are protective of depressive
symptoms over
time in community-residing older adults
Mental health literacy, folic acid and vitamin B12, and
physical activity for the prevention of depression in older
adults: randomised controlled trial.
Walker et al., Br J Psychiatry. 2010
CONCLUSIONS: Mental health literacy had a transient effect on
depressive symptoms. Other than this, none of the interventions
significantly reduced symptoms relative to their comparator at 6 weeks
or subsequently. Neither folic acid plus B(12) nor physical activity were
effective in reducing depressive symptoms.
Folate in depression: efficacy, safety,
differences in formulations and clinical
issues
Supplementation with folate may help reduce depressive symptoms.
Folate is needed in the brain for the synthesis of norepinephrine, serotonin, and
dopamine.
Three forms of folate are commonly used: folic acid, 5-methyltetrahydrofolate (5MTHF) (also known as methylfolate), and folinic acid.
Some forms may be more bioavailable than others in patients with a genetic
polymorphism and in those who take particular medications or use alcohol.
Folic acid augmentation in depressed patients may reduce residual symptoms.
The 5-MTHF formulation indicated efficacy as adjunctive therapy
reducing depressive symptoms in patients with normal and
improving cognitive function and reducing depressive symptoms
with dementia and folate deficiency, and reducing depressive and
in patients with depression and alcoholism.
or monotherapy in
low folate levels,
in elderly patients
somatic symptoms
Adjunctive folinic acid reduced depressive symptoms in patients who were partially
responsive or nonresponsive to a selective serotonin reuptake inhibitor.
Fava et al., J Clin Psychiatry 2009
ACIDO FOLICO
diidrofolato (DHF) da DHF-reduttasi
tetraidrofolato (THF)
ACIDO
FOLINICO
5,10-metiltetraidrofolato (5,10-MTHF)
L-metilfolato (THF) da MTHF-reduttasi
BEE
5-METILTETRAIDROFOLATO
(5-MTHF)
ATTIVAZIONE ENZIMI PER SINTESI DOPAMINA,
NORADRENALINA, SEROTONINA
IPOTESI
È livelli sierici cianocobalamina (vit. B12)
Ç omocisteinemia
Ç espressione
γ-secretasi e Ç deposizione Aβ
Ç produzione citochine
pro-infiammatorie (TNFα,
IL-1, IL-6, IFN-γ)
Ç neuroinfiammazione
esordio e progressione AD
CORRELAZIONE CON SVILUPPO BPSD?
Vitamin B12 Levels in Alzheimer’s
Disease: Association with Clinical
Features and Cytokine Production
Alzheimer’s disease (AD) has been associated with up-regulation of pro-inflammatory
cytokines (e.g., specific gene variants for TFN-α; IL-6; IFN-γ) and low plasma levels of
cyanocobalamin (vitamin B12). Our goal was to relate B12 levels to AD symptoms and
to expression of pro-inflammatory cytokines.
Clinical manifestations were investigated for a case series of 55 outpatients
Ten patients (18%) had their B12 levels below <250 pg/ml. They did not statistically
differ from those 45 who had normal levels in most demographic and clinical features;
their MMSE scores were lower (14.7 vs 19.6 p = 0.03) but not after adjustment for
disease duration .A greater basal production of IL-6 was reported in patients who had
low B12 levels compared to normal B12 subjects (1333 pg/ml vs 976 p <0.01); this
association was confirmed after controlling for age of onset and APOE genotype.
In conclusion, low B12 level is associated with greater production of IL-6 in
peripheral blood mononuclear cells. Further reasearch is warranted to elucidate
whether this neuroinflammatory effect of cobalamin is implicated in the
pathophysiology of AD.
Politis et al., JAD 2010
Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2009
Inflammatory biomarkers and depression
CLINICAL STUDIES OF SELECTIVE COX‐2 INHIBITORS IN AFFECTIVE STATES
Authors
Diagnosis
Collantes‐Estevez Depressive
syndrome,
and Fernandez‐
comorbid to
Perez (2003)
osteoarthritis
Duration
of trial
n
Study design
Mean 33
days
343 Open
Concomitant
drug
COX‐2
inhibitor
Outcome
Not specified
Rofecoxib 12,
5 or 25
mg/day
Significant reduction of
self‐reported
depression
Randomized, double‐
blind, placebo‐
controlled add‐on
Celecoxib400
Reboxetine
mg/day
(flexible dose)
Significant superiority of
the COX‐2 inhibitor
50
Randomized, double‐
blind, placebo‐
controlled add‐on
Celecoxib400
Fluoxetine
mg/day
(flexible dose)
Significant superiority of
celecoxib
28
Randomized, double‐
blind, placebo‐
controlled
Mood stabilizer Celecoxib400
mg/day
or atypical
antipsychotics
Significant superiority
after 1 week, no
difference at end‐point
Open
Not specified
Muller et al.
(2006)
MD
6 weeks
Akhondzadeh et
al. (2009)
MD
6 weeks
Nery et al., (2008)
Bipolar disorder,
depressive or
mixed episode
6 weeks
Begemann et al.
(2008)
Bipolar depression, >5 months 1
rapid cycling
n= sample size; COX‐2= cyclooxygenase‐2; mg= milligram
Celecoxib400
mg/day
Significant improvement
of depressed and
manic symptoms
Muller et al., Neurotox Res, 2010
IN CONCLUSIONE
DEMENZA
MOLTO
FREQUENTI
DEPRESSIONE
FORTEMENTE
INVALIDANTI
GRANDE IMPATTO
SULLA SOCIETA’
VEROSIMILE
CONTINUUM
CLINICO/
NEUROPATOLOGICO
è fondamentale che la ricerca individui ciò che le due
patologie hanno in comune tra loro (biomarker, fattori di
rischio) per lo sviluppo di un programma terapeutico mirato