Diapositiva 1 - Associazione Culturale Il Rischio Educativo

Epigenetica, un
secondo codice
genetico
C. Soave
La parola “development- sviluppo” è una metafora: suppone
lo svolgersi di un qualcosa che è già tutto presente.
Si considera lo sviluppo in termini dell’azione di geni.
I geni nello zigote determinano lo stato finale dell’organismo,
mentre l’ambiente nel quale lo sviluppo avviene è l’insieme delle
condizioni che permettono ai geni di esprimere se stessi, analogamente
ad una pellicola fotografica impressionata che produce l’immagine che è
immanente in essa quando è posta in contatto con l’agente chimico
necessario per lo sviluppo.
Nel 700 divampava la polemica tra preformisti
ed epigenetici. I preformisti sostenevano che
l’organismo adulto era contenuto in miniatura
nelle cellule germinali. Al contrario, per la
teoria dell’epigenesi l’organismo si forma
durante l’embriogenesi. Nel 20° secolo ha vinto
il preformismo.
Una sola specie umana, e non siamo tutti uguali: ci sono
differenze morfologiche (più o meno chiare) fra individui
Ma quanto siamo diversi? Quante basi del DNA lo sono?
(totale genoma: 3,2 x 109 basi)
Due cellule dello stesso individuo
0/1000
Due gemelli identici
0/1000
Due di noi a caso
1/1000
Uno di noi e uno scimpanzè
10-40/1000
Uno di noi e una banana
650/1000
Le differenze genetiche fra individui nella nostra
specie sono le più basse di tutti i primati
Albero evolutivo del cromosoma X:
Kaessmann et al. (2001).
Ma tutta la variazione tra individui della stessa specie è, in origine,
variazione nel DNA?
Phenotypic accomodation, plasticity
polifenismo
L’ontogenesi di un organismo è la conseguenza dell’interazione tra i suoi geni, la sequenza temporale delle
situazioni ambientali che attraversa durante la sua vita, le interazioni casuali tra le molecole all’interno delle
sue cellule: sono tutte queste interazioni che devono essere incorporate nel processo ontogenetico: genetic
accomodation o capacitation.
Un po’ di storia
L’effetto Baldwin
Nel 1896, Mark Baldwin, uno psicologo americano specializzato nello studio
dello sviluppo della mente nell’infanzia, scrisse un articolo, pubblicato su
American Naturalist, dal titolo “A new factor in evolution”.
Il nuovo fattore, passato alla storia con il nome di “effetto Baldwin”, prendeva in
considerazione la ben nota capacità degli organismi viventi di adattarsi, durante
la loro vita, a nuove condizioni ambientali, a volte anche molto avverse.
Questa capacità, sosteneva Baldwin, permette agli organismi di sopravvivere e
riprodursi nel nuovo ambiente, generando figli capaci anch’essi di adattarsi e di
sopravvivere nelle nuove condizioni fino a che, col passare delle generazioni, si
selezionano quei varianti (mutanti) che rendono stabilmente incorporati nel
programma genetico di sviluppo quei caratteri inizialmente emersi a seguito
dell’adattamento
Lo stesso concetto, sostenuto nello stesso anno da Lloyd Morgan e Osborn
(finiti però nel dimenticatoio della storia scientifica), è efficacemente
sintetizzato dalla West-Eberhard con l’aforisma “ phenotype first, genotype
follows”.
Si badi bene però non nel senso lamarckiano dell’ereditarietà dei caratteri acquisiti
(Baldwin, Lloyd Morgan e Osborn erano fortemente antilamarckiani), perché quegli
adattamenti fenotipici che permettono agli organismi di sopravvivere generazione
dopo generazione non sono ereditati, ma spianano la via per quelle mutazioni
genetiche che rendono stabilmente espressi gli adattamenti fenotipici: il costo del
processo originale dell’adattamento è successivamente ridotto dall’instaurarsi del
cambiamento genetico che permette l’evoluzione darwiniana.
Perchè le idee di Baldwin non furono accettate dai Darwinisti
Nella ipotesi darwiniana il cambiamento fenotipico può avere conseguenze evolutive (cioè può
essere trasmesso) solo se la sua espressione è associata con una preesistente variabilità
genetica: l’effetto Baldwin invece può operare senza questa variabilità preesistente.
Johannsen: “The genotype-conception [of heredity] is an ‘‘ahistoric’’ view of the
reactions of living beings.... I suggest that it is useful to emphasise this‘‘radical’’
ahistoric genotype-conception of heredity in its strict antagonism to the phenotypeview” (Johannsen 1911, The genotype conception of heredity.)
Simpson “the idea [di Baldwin] was theoretically consistent, that is not inconsistent with the
Modern Synthesis but the phenomenon could be proven to occur”
Il ”sapore lamarchiano” delle idee di Baldwin contrastava con la dottrina di Auguste
Weismann secondo la quale la trasmissione ereditaria avviene solo attraverso le cellule
germinali ( Weismann, A.:1893, The germ-plasm: a theory of heredity)
Weismann comunque pensava che le condizioni esterne fossero essenziali per produrre
variazioni nelle cellule germinali e sosteneva “the inheritance of acquired germ-plasm
variations” ed il meccanismo era descritto come una “definitely directed variation” .
The modern synthesis
Princeton Conference on Genetics, Palaeontology and Evolution
January 1947
Assumptions of the Modern Synthesis (1940-1990 view)
1.
Heredity occurs through the transmission of germ-line genes.
Hereditary variation is equated with variation in DNA base
sequence. There are no inherited non-DNA variations that cannot be
explained in terms of DNA variations.
2.
Hereditary variation is the consequence of (i) the combinations of preexisting alleles that are generated by the sexual processes; and (ii) new
variations (mutations) that are the result of accidental changes in DNA.
Hereditary variation is not affected by the developmental history of the
individual. There is no “soft inheritance”.
3.
Heritable variations have small effects, and evolution is typically gradual.
Through the selection of individuals with phenotypes that make them
slightly more adapted to their environment than others individuals are,
some alleles become more numerous in the population. With a few
exceptions, macroevolution is continuous with microevolution, and does
not require any extra considerations beyond those operating during
microevolution.
Assumptions of the Modern Synthesis
4.
The ultimate unit of selection is the gene. Although genes interact and
the interactions are often non-linear, the additive fitness-effects of
single genes drive evolution by natural selection. The geneticdevelopmental network and the phenotype it generates is not heritable
and cannot be a unit of evolution.
5.
Morphological evolutionary innovations, are the results of cumulative
gene mutations. Generic physical-chemical processes are merely a
constraint specifying the boundaries of physically possible forms.
Physically-based plasticity is not a primary generative cause of
morphological and physiological innovations. It is merely a boundary
condition.
The targets of selection are individuals that are, at all times, welldefined entities. Although conspecifics in groups interact and may coevolve with each other as well as with their symbionts and parasites,
group selection or community selection is rare. The community is
rarely considered as a target of selection.
6.
7.
Evolution occurs through modifications from a common ancestor, and
is based on vertical descent. Horizontal gene transfer has minor
significance – it does not alter the basic branching structure of
phylogenetic divergence. The main pattern of evolutionary divergence
is, at all times and for all taxa, tree-like, not web-like.
Baldwin’s ideas however were not completely lost and, from time to time, they
were taken up in the past century.
The concept of plasticity, introduced by Baldwin, was taken up by Woltereck (1909) with the
concept of “reaction norm”: when an individual phenotype varies as a continuous function of
some environmental variable, its reaction norm is the full set of phenotypic responses to that
variable, usually expressed as a curve on a graph of phenotype value versus values of the
environmental variable.
The concept was enlarged including the processes that alter the phenotype
throughout the ontogenetic trajectory. The developmental reaction norm, as
defined by Schlichting and Pigliucci (1998), is the complete set of multivariate
ontogenetic trajectories that can be produced by a single genotype exposed to all
biologically relevant environments.
Waddington: la genetic assimilation e l’epigenetic
landscape
He began with a stock of flies that produced a novel phenotype in low
frequency when subjected to heat shock at an early larval stage. Selection
for this heat shock-induced phenotype resulted in a much larger fraction of
the population expressing the phenocopy, indicating that the plasticity of the
trait was heritable. The most surprising observation came out after several
generations of selection when the novel phenotype was expressed in the
absence of the heat shock!
Genetic assimilation is “a process by
which a phenotype character, which
initially is produced only in response to
some environmental influences,
becomes, through a process of selection,
taken over by the genotype, so that it is
found even in the absence of the
environmental influence, which had at
first been necessary” (Waddington,
1961. The genetic assimilation. Adv.
Genet. 10 257-290.
Waddington (an embryologist and a geneticist) introduced also the term epigenetics to refer to
the study of the ‘‘causal mechanisms’’ by which ‘‘the genes of the genotype bring about
phenotypic effects” during development, that is epigenetics is the conduit connecting the
genotype to the phenotype during the entire life cycle.
Furthermore, the Waddington concept of epigenetics invoked a causal role for the environment
in developmental processes, and in the induction of alternative phenotypes (the so called
epigenetic landscape, that is the “ensemble” of the possible phenotypes that a genotype can
produce when exposed to different environments)
Nanney (Epigenetic control systems. 1958 Proc. Natl. Acad. Sci.) introduce una
distinzione concettuale tra ciò che mantiene la specificità dell’informazione, cioè il
meccanismo di replicazione dell’informazione e i meccanismi ausiliari con diverso
principio operativo, implicati nel determinare quali sono le specificità che devono
essere espresse in ogni cellula. Individua quindi un sistema genetico primario (DNA e
meccanismi di replicazione) e un sistema epigenetico deputato al controllo
dell’espressione del primo.
Prove dell’esistenza di un sistema epigenetico indipendente dal sistema genetico primario sono:
-Cells with the Same Genetic Material May Manifest Different Phenotypes.
-The Genetic Potentialities of a Cell Are Expressed in Integrated Patterns.-In the sequential
induction of enzymes, the expression of one specificity may involve the eventual expression of a
series of specificities.
-Particular Patterns of Expression Can Be Specifically Induced.
-Epigenetic Systems Show a Wide Range of Stability Characteristics. The view that differentiated
cells in vertebrates do not "de-differentiate" suggests that some epigenetic systems have great
stability.
-Epigenetic Devices May Be Localized in the Nucleus or in the cytoplasm.
Da allora, il termine epigenetica si è però esteso progressivamente a indicare non solo i
processi che controllano l’espressione differenziale dei geni (durante lo sviluppo, nella
determinazione cellulare, nella plasticità fenotipica cioè nella capacità tipica degli
organismi viventi di cambiare durante la vita, le proprie forme e funzioni in modo da
adattarsi alle condizioni imposte dall'ambiente) agendo sul genoma (senza modificare la
sequenza di basi), ma anche sui sistemi informativi extragenomici (RNA, proteine,
metabolismo, interazioni ambientali).
Sistemi epigenetici che agiscono sul genoma: metilazione DNA,
chromatin marks, metilazione RNA, RNA interference
DNA methylation
•
•
DNA methylation is mediated by DNA methyltransferases that target cytosines in
all contexts (CG, CHG and asymmetric CHH; where H represents A, T, or C)
DNA methylation occurs preferentially at repeat and transposon sequences, and
DNA methylation particularly in 5’ control regions is generally associated with
transcriptional repression and/or silencing of genes.
MET1/VIM1
mCG
DDM1 ATPase
CMT
DRM2
mCHG
mCHH
22
Histone Code: the second code
Strahl and Allis, 2000 Nature
403 41-45
Histone tails are modified in
different ways and these
modifications are associated
with different cellular
functions, because modifying
enzyme necleosomes
remodeling complexes and
downstream effectors
complexes read each others
marks on the histone tails.
11/03/2016
Histone code
23
Histone code read-out
11/03/M20u1n6shiet al. (2009) J. Genet. Genomics 36
25