(OH) Vitamin D

Kronik Böbrek Hastalarında ve
Diyaliz Hastalarında 25 (OH)
Vitamin D : öneminin yeniden
anlaşılması
Prof. Dr. Hülya Taşkapan
İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi
Nefroloji Bilim Dalı
Nefroloji rehberlerinde vitamin D’ nin
yeri
 Rehberlerimiz diyor ki (K-DOQI,KDIGO Vb):
 KBH da iPTH (KBH evre 3: 35-70pg/ml; evre
4: 70-110pg/ml) üzerinde ise serum 25 (OH)
vitamin D bakılmalı, 25 (OH)D <15 ng/ml ise
vitamin D2 (ergocalciferol) verilmelidir.
 Diyaliz hastalarında iPTH >300pg/L ise aktif
vitamin D verilmelidir.
Biz nefrologlar, Vitamin D ile
ilgili bazı konuları gözden
kaçırıyor olabilir miyiz?
Vitamin D
1  hidroksilaz
Deri + UV ışını
Vitamin D3
Vitamin D2
Böbrek
Karaciğer
25(OH)D3
1,25(OH)2D3-
Besinler
Parakrin
1  hidroksilaz
Vitamin D
Vitamin D, biyolojik
olarak inaktif.
125(OH)2D3 ün öncüsü
Vitamin D nin
nutrisyonel durumunun
göstergesi 25(OH)D
düzeyi
125(OH)2D3 bir çok
dokuda bulunan VDR
başlanarak etkisini
gösteriyor.
 Dolaşımdaki ana vitamin D formu
o 25(OH)Vit D • 1,25(OH)2 Vit D
 Fizyolojik olarak etkin form 1,25(OH)2
Vitamin D
 25 (OH) Vit D’nin yarı ömrü 2-4 hafta
 1,25 (OH)2 Vit D’nin yarı ömrü 4 saat
Endocrine Reviews 29: 726–776, 2008
Ana kaynak güneş ışığı
 Tüm vücudun yazın gün ortası 10-15 dakika güneş





ışığı
ile minimal eritem dozu oluşturacak şekilde karşılaşması
(~1 MED) Ξ 15 000 IU (375 g) oral
Ellerin, yüzün ve kolların maruz kalması (~%15 vücut
yüzeyi) ~1/3 MED : ~1000 IU
Kış mevsimi, koyu cilt, güneş koruyucu kremler ve
yaşlılık daha az Vit D sentezine neden olur.
1/3 MED üretebilmek için güneş ışığına maruz kalmanın
miktarı enleme, mevsime, günün saati, deri tipine göre
değişmektedir.
UV kısa süreli karşılaşma uzun süreli yüksek doz UV ile
karşılaşmaktan daha iyi.
Yüksek doz UV previtamin D nin yıkılmasına neden
olmaktadır.
 Güneş ışığı- UV 290-315nm
 Zenith açısı sabah erken ve akşam
saatlerinde D vitamini sentezi efektif olmaz
 Ülkemizde vitamin D sentezi Nisan-Kasım
ayları arasında
Diyette vitamin D kaynakları
Pişmiş dana karaciğeri
15IU /100g
Vitamin D eklenmiş
margarin
400IU/100g
Yumurta beyazı
20IU/100g
Konserve uskumru balığı
300IU/100g
Taze Salmon balığı
400IU/100g
Taze ringa balığı
1400IU/100g
Salamura ringa balığı
600IU/100g
Güneşlenme (10 dakika kol ve
bacaklar, 0.5 Minimal Eritem
Dozu)
3000IU
Ne kadar vitamin D gereksinim var?
Doğum – 50 yaş
200 IU/gün
Gebelik & Laktasyon
200 IU/gün
51 – 70 yaş
400 IU/gün
70 yaş
600 IU/gün
National Institutes of Health Office of Dietary Supplements
Vitamin D nasıl ölçülür?
 Serum 25(OH)D düzeyi
 Yetersizliği: < 20 ng/mL (50


nmol/L)
Eksikliği: 20-31 ng/mL (50-80 nmol/L)
Yeterli: >= 32 ng/mL (80 nmol/L)
 “Normal”: 54-90 ng/mL
Türkiye’de vitamin D eksikliği
 Adolesan (Kış-Yaz) %59 - %25
 Postmenapozal kadınlarda % 50-75
Acta Paediatr. 2006;95:1266-9
Arch Gerontol Geriatr. 2005;40:53-60
Qual Life Res. 2007 Nov;16(9):1491-9
Dünya da vitamin D eksikliği
 Avrupa 50-55%
 Orta Doğu 80-84%
 Asya 60-65%
 Latin Amerika 50%
 Pasifik 59%
25 (OH) D ve Tüm Sebeplere Bağlı Mortalite
13 331 birey - the Third National Health and Nutrition
Examination Survey
Melamed ARCH INTERN MED 2008
Melamed ARCH INTERN MED 2008
HT olanlarda (A) ve olmayanlarda B kardiyovasküler olay
geçirme olasılığı ve Vitamin D yetersizliği
 1739 Framingham Offspring
Study katılımcısı (ortalama
yaş 59 yıl; %55kadın; beyaz,
daha önceden bilinen KVH
yok).
 ortalama 25-OH D düzeyi
19.7 ng/mL.
 %28 kişide 25-OH D <15
 %9 da having 25-OH D <10
ng/mL.
 Ortalama izlem süresi 5.4 yıl
 Vit. D eksikliği olanlar:----
Wang, T. J. et al. Circulation 2008;117:503-511
Vitamin D ve immun sistem
 Bakteriyel defans mekanizmasında artma
 Otoimmün fenomene tolerejenik profilde
artma
 Dendritik hücreler ve diğer antijen sunan
hücrelerin matürasyon, differansiyon ve
fonksiyonlarının düzenlenmesi
 T lenfositlerden sitokin salınımının
baskılanması
Vitamin D Anti-mikrobiyal Aktivite
Endojen Anti-mikrobiyal Peptidler
MAKROFAJ
Kathelisidin
Gen
Aktivasyonu
25(OH)D
1,25-(OH)2D
+
Mikrop
N
1-hidroksilaz
Vitamin D ve enfeksiyonlar

Vitamin D anti-mikrobiyal aktivite

Ana aktivasyon defensin geni aktivasyonu

KatheliSidin, LL-37, bir antimikrobiyal peptit (AMP) potent
antiendotoksin aktivitesi

LL-37 bakteriyel enfeksiyonlar ile savaşta yer aldığı ile ilgili güçlü
deliller, viral enfeksiyonlar ile savaşta artan deliller mevcut

Vitamin D, the TH2 immun yanıtta ve maktofaj ve monosit
üretimini artırmakta
Mookherjee N, et al. Expert Opin Ther Targets 2007
Vitamin D ve influenza
25
20
15
Plasebo
800İU gün
10
2000İU gün
5
0
Kış
İlkbahar
Yaz
Sonbahar
Aloi et al Epidel Infect 2007
Vitamin D görevleri ve eksikliği
Fizyolojik sistem
Biyolojik yanıt
Vitamin D eksikliği ve
Hastalıklar
Bütün hücreler
Hücre siklusun düzenlenmesi
Kanser,
Hücre proliferasyonun
önlenmesi
Prostat, meme, kolon,
lösemi ve diğerleri
Bağırsaktan Ca emilimi,
Kemik remodeling
Rikets,
osteomalasi,osteoporoz
İmmun sistem
Makrofaj fonksiyonlarının
uyarılması,Dendritik vr T
hücre fonk.
Enfeksiyonlarda artma,
tbc, Otoimmün hast.,Tip 1
DM, MS, psöriasis
Pankreas ß hüc.
İnsulin salınımı
Bozulmuş glikoz intoleransı,
DM
Kalp-kardiyovasküler
Renin anjiotensin
düzenlenmesi, koagülasyon,
fibrinoliz,Kalp kas fonk.
Yüksek reninli HT, artmış
trombogenezis
Kas
Kas iskelet sisteminin gelişimi
Miyopati, artmış düşme
Kalsiyum dengesi
Kas gücünün artırılması
Beyin
(Henüz araştırma aşamasında)
Sıçanlarda davranış değ.
Kalsitriol üretimi ve kronik böbrek hastalığı
Evre 1
Evre 2
Evre 3
Evre 4
Anca Gal-Moscovici ve Stuart M. Sprague Kidney Int 2010
1  hidroksilaz pozitif ve negatif doku
A, normal böbrek
korteksi pozitif
boyanma (kahverengi)
proksimal tübül ve
distal tübülde
(büyütme 3250).
 B, Negatif kontrol
böbrek korteksi
(büyütme 3200).

Zehnder et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
Normal ve patolojik dokularda 1  hidroksilaz
Ekspresyonu
 A. Normal insan dersinin
immunohistokimyasal analizinde 1ahidroksilaz proteinin epidermisin
stratum bazalisinde güçlü ekspresyonu
(büyütme 3150)

B. psöriyatik deride epidermisin
düzensiz stratum spinosum kısmından
ekspresyonu (3100; B).

C. deride negatif kontrol

D saç follikülünden 1a-hydroxylase
protein ekspresyonu (3250 B).

E–H, insan lenf nodunda (3100; E);
normal tonsil, ( 3200; F);

lenf nod granuloma (;3100; G), ve
sarkoidozda deriden expesyon (3150;
H).
Zehnder et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
Vasküler düz kasta 1,25(OH)2D3 üretimi
Somjen D. et al. Circulation 2005:1666-1671
Böbrek dışındaki dokularda 1  Hidroksilaz enzimi
Doku
mRNA
Protein
Enzimatik
aktivite
Kaynak
Kolon



Bises ve ark.
Dendritik
hücreler

-
-
Adorini ve ark.
Endotel
hücreleri



Zehnder ve
ark.
İnsan beyni
-

-
Eyles ve ark.
Meme



Segersten ve
ark.
Pankreas



Townsend ve
ark.
Parathormon



Evans ve ark.
Plasenta



Segersten ve
ark.
Prostat



Ma ve ark.
Deri,
keratinositler



Bikle ve ark.
Diyaliz hastalarında vitamin D
eksikliği
50

40
30
Vit.
D
20




10
0

Ciddi
Orta
Vit. D Normal

Vit. D derece eksikliği
yet.
Vit. D
yet.

Türkiye ve
Yunanistan dan 273
PD hastası
(36-420 kuzey
enlemleri)
Vit D yetmezliği %92
K/DOQ1 guidelines,
Vitamin D yetmezliği
25(OH)D3< = 15
ng/ml
Ciddi yet.:<5 ng/ml).
Vit D eksikliği : 16 30 mg/ml
Normal: 25(OH)D3
 30 ng/ml.
Taskapan ve ark.Turkish Multicenter Peritoneal Dialysis Study Group (TULIP),
Compare-PD Study Group, GRECE
Compare-PD Study Group Canada, CANADA
Clinical Nephrology 2006
 Ciddi vitamin D yetmezliği olanların % 17,
 Orta derece Vitamin D yetmezliği olanların %37
si aktif vitamin D preparatları kullanmaktaydı.
 Diyabetik hastaların, %18.9 ve diyabetik
olmayan PD hastalarının %32 si aktif vitamin D
almaktaydı (p=0,044).
Taskapan ve ark.Turkish Multicenter
Peritoneal Dialysis Study Group (TULIP),
Compare-PD Study Group, GRECE
Compare-PD Study Group Canada, CANADA
Clinical Nephrology 2006
25 (OH)D düzeyini etkileyen faktörler
Değişkenler
R2 0.228
Bağımlı
Bağımsız

P
25OHVitD3
Yaş
-0.186
0.001
Ca
0.129
0.011
DM olması
0.129
0.020
1.25(OH)2D3
0.331
0.000
Vitamin D düzeyleri ve KBH






168 KBH (evre2-5)
Ortalama izlem
süresi 48 ay (2-6yıl)
48 hasta diyalize
başladı
78 hasta öldü.
Plazma 25(OH)D KBH
progresyonu ve
ölümün negatif
bağımsız göstergesi
[25(OH)D düzeyleri
1,25(OH)2 D den
daha iyi bir
gösterge]
Ravani ve ark. Kidney International 2009
Kronik Böbrek Hastalığında Vitamin D
Eksikliği ve Anemi
16,301 birey- the Third National Health and Nutrition
Examination Survey (NHANESIII).
GFR
Kendrick ve ark. Am J Nephrol 2009
Kendrick ve ark. Am J Nephrol 2009
Anemi
Kendrick ve ark. Am J Nephrol 2009
Periton diyalizi hastalarında serum 25 (OH) D
düzeyleri ve survi
230 PD hastası
3 yıl izlem
Aylar
Wang ve ark. AmJ Clin Nutr 2008;87:1631– 8.
Diyabet ve 25(OH) Vitamin D
Wang ve ark. AmJ Clin Nutr 2008;87:1631– 8.
Ölümcül veya ölümcül olmayan kardiyovasküler olaylarCox Regresyon analizi
HR (%95 Cl)
p
Yaş yıl
1.02 (1.01,1, 04)
0.010
DM
2.25 (1.58,3.21)
0.001
Koroner arter hst.
2.03 (1.36, 3.04)
0.001
Diyaliz süresi
1.00 (0.99-1.00)
0.001
LDL kolesterol
0.84 (0.70,1.02)
0.001
CRP
1.012 (1.01, 1. 3)
0.047
Hafif malnutrisyon-normal
2.05 (1.38,3. 04)
0.001
Orta ve ciddi malnutrisyonnormal
2.75 (1.74,4.36)
0.001
Rezidual GFR
0.85 (0.75,0.95)
0.006
25 (OH)D (nmol/L)
0.57 (0.37,0.87)
0.009
Albumin
0.94 (0.91,0.97)
0.001
Sol ventrikül kitle indeksi
1.006 (1.004,1.008)
0.001
Subjektif global değ.
Sol ventrikül volüm indeksi
1.025 (0.18, 1.033)
0.001
Cinsiyet,Hb,PTH, Ca, P, Aktif vitamin D kullanımı (kalsitriol-alfacalcidol) için p0.05
Yee ve ark. AmJ Clin Nutr 2008;87:1631– 8.
Vitamin D eksikliği–ani kardiyak ölüm ile
birliktedir
 1108 hemodiyaliz hastası
 İzlem süresi 4 yıl
 Ciddi vitamin D eksikliği
(≤25 nmol/L),
 Orta derece vitamin D
eksikliği (25 - ≤50 nmol/L),
 Vitamin D yetmezliği
(50 - ≤75 nmol/L),
 vitamin D yeterli (75
nmol/L)].
Drechsler ve ark. European Heart Journal 2010
25 (OH)D ve Kardiyovasküler Olaylar
 German Diabetes and
Dialysis Study
 Diyabetik 1108
hemodiyaliz hastası
 İzlem süresi 4 yıl
 Ciddi vitamin D eksikliği
(≤25 nmol/L),
 Orta derece vitamin D
eksikliği (25 - ≤50
nmol/L),
 Vitamin D yetmezliği
(50 - ≤75 nmol/L),
 vitamin D yeterli (75
nmol/L)].
Drechsler ve ark European Heart Journal 2010
İnme ve Vitamin D
 1108 hemodiyaliz
hastası
 İzlem süresi 4 yıl
 Ciddi vitamin D eksikliği
(≤25 nmol/L),
 Orta derece vitamin D
eksikliği (25 - ≤50
nmol/L),
 Vitamin D yetmezliği
(50 - ≤75 nmol/L),
 vitamin D yeterli (75
nmol/L)].
Drechsler ve ark European Heart Journal 2010
Crude (HR) ve %95 Cl
Ani kardiyak ölüm
İnme
Miyokard infarktüsü
Kalp yet. ölüm
Kardiyovasküler olay
Enfeksiyonlardan ölüm
Bütün nedenlere bağlı
mortalite
Düzeltilmiş
Düzeltilmiş
Model 1
Model 2
1.59 (1.14–2.23)
1.55 (1.08–2.23)
1.58 (1.09–2.27)
P : 0.007
P : 0.017
P:0.015
1.45 (0.94–2.23)
1.30 (0.81–2.07)
1.27 (0.79–2.03)
P:0.09
P:0.27
P:0.32
0.99 (0.73–1.35)
1.04 (0.76–1.44)
1.02 (0.74–1.40)
P:0.96
P:0.79
P:0.92
0.96 (0.50–1.85)
0.97 (0.47–2.00)
0.93 (0.45–1.92)
P:0.90
P:0.94
P:0.84
1.18 (0.96–1.43)
1.15 (0.93–1.42)
1.12 (0.91–1.38)
P:0.11
P:0.19
P:0.29
1.44 (0.98–2.12)
1.46 (0.96–2.23)
1.42 (0.96–2.15)
p:0.06
P:07
P:0.10
1.38 (1.16–1.64)
1.39 (1.15–1.68)
1.36(1.13–1.68)
P:0.001
P:0.001
P:0.001
Model 1: yaş, cinsiyet, mevsim, KAH, KKY, sistolik KB, sigara, diyaliz süresi, UF volum, BMI,
LDL-, HDL-kolesterol, CRP, HbA1c, atorvastatin, beta-bloker, ACE inhibitör, diuretik.
Model 2: ek olarak PTH, Ca, ve P.
Drechsler ve ark European Heart Journal 2010
Günlük aktiviteler sırasında vücut ağrısı ve
vitamin D
 Bir kesitsel çalışma 530 kronik PD hastası
 24 merkez: Kanada, Yunanistan ve Türkiye.
 Western Ontario and McMaster Universities
Osteoarthritis Index (WOMAC) ile ağrı
değerlendirilmesinde hastaların % 52.9 (kadınların %
61.3 ve erkeklerin % 49.5 de, p<0.05) ağrı saptandı.
 Ağrısı olan hastaların 25 (OH) D düzeyleri belirgin
düşük. Serum 1,25 (OH)D düzeyleri açısından fark yok.
Taskapan ve ark.Turkish Multicenter Peritoneal Dialysis Study Group (TULIP),
Compare-PD Study Group, GRECE
Compare-PD Study Group Canada, CANADA
Dialysis and Transplantation 2005
PD hastalarında vitamin D yetersizliği
ve insulin direnci
Bindal ve Taskapan, Int. Urol Nephrol 2010
Hemodiyaliz hastalarında kolekalsiferol replasmanı
64 HD hastası 20.000IU/hafta kolekalsiferol replasmanı (%57
hasta hedef değere ulaştı.)
Başlangıç
Haziran 2004
Sonlanma
Şubat 2005
p
25(OH)D
(nmol/L)
16,69,6
79,4 27,1
p0,05
Kalsiyum
(mmol/L)
2,20,1
2,30,1
p0,05
Fosfor
(mmol/L)
5,21,6
5,11,3
p0,05
CaxP
(mmol2/L2)
3,81,2
4,01,1
p0,05
iPTH (pmol/L)
22,321,7
21,823,0
p0,05
Guillaume ve ark. Nephrol Dial Transplant (2008)
Replasman öncesi ve tedavinin altıncı ayında
25(OH) D düzeyleri
Guillaume ve ark. Nephrol Dial Transplant (2008)
Kronik böbrek hastalığında vitamin D eksikliği
Renin Anjiotensin sistem/İnsülin direnci
Oksidatif stress
İmmün bozukluk
Hiperparatiroidizm
hipokalsemi
İnflamasyon
Tromboz
VDK hipertrofisi
Hipertansiyon
Vasküler fonksiyon bozukluğu
aterogenez
KBH ve KVH progresyonu
Zang ve ark. Kidney Int. 2007
 Biz nefrologlar, Vitamin D ile
ilgili bazı konuları gözden
kaçırıyoruz.
 Vitamin D replasmanın etkileri ile ilgili
çalışmalara gereksinimiz vardır.