Die Entwicklung von B Lymphozyten

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Die Entwicklung von B Lymphozyten
Die Entwicklung
von
B Lymphozyten
Immunologievorlesung 8.4.2009 Dr. Ines Pfeil
Übersicht
Gliederung
I
II
III
IV
Stammzellen im Knochenmark
VDJ Rekombination
Positive Selektion
Negative Selektion
I
Stammzellen im Knochenmark
Hämatopoese
Hämatopoese - Blutzusammensetzung
55% Blutplasma
45% Zelluläre
Bestandteile
B Lymphozyten entstammen dem
Knochenmark
Abstammung der B Lymphozyten
• Pluripotente hämatopoetische Stammzelle
• Myeloide und lymphoide Vorläuferzelle
(CLP)
• Graduelle Zunahme von Eigenschaften der
reifen B-Zellen = Differenzierung
• Überlebens- und Differenzierungssignale
von Stromazellen im Knochenmark
Knochenmark
Stromazellen
• Stromalzellen in der
Zellkultur
• Stromalzellen sind
mesenchymale Zellen auf
der inneren Oberfläche der
Knochen
• Hämatopoetische
Stammzellen auf
Stromalzellkultur
Frühe Stadien der B Zellentwicklung
Signale von Stromazellen
7.3
Signale B-Zellen / Stromazellen
• FLT3 (L) - Rezeptortyrosinkinase
• IL-7 Rezeptor – Zytokinrezeptor
•
•
•
SDF-1 - Chemokin
Kit / SCF – Rezeptortyrosinkinase
VLA4-VCAM-1 - Zelladhäsion
Intrazelluläre Signale
• Das FLT3 Signal und PU.1 induzieren IL-7 Rezeptor
• IL-7 Signal induziert den E2A Transkriptionsfaktor, sowie
Wachstum und Proliferation
• IL-7, E2A und PU.1 zusammen induzieren Early B Cell factor
(EBF) und dann Pax5
Pax-5
• Pax5 Transkriptionsfaktor der ETS- Familie
• Pax-5 Mausstudien
– „Knock-out“ Mäuse besitzen keine B-Zellen, Pro-B-Zellen
dieser Mäuse können in vitro in alle anderen
myeloiden/lymphoiden Zellen differenziert werden
– Knock out in reifen B-Zellen führt zur Redifferenzierung
zur undeterminierten Ursprungszellen im Knochenmark
Differenzierungssignale und TF
Zusammenfassung I
• Die Zellen des Bluts differenzieren sich aus einer
gemeinsamen Vorläuferzelle
• Nur ein kleiner Teil des Bluts besteht aus den Leukozyten,
den Zellen des Immunsystems
• Stromazellen liefern wichtige Überlebens- und
Differenzierungssignale z.B SCF, IL-7, Kit
• Die B-Zellentwicklung wird gesteuert durch eine
differenzierungsabhängige Expression von
Transkriptionsfaktoren (z.B. PU.1, E2A, EBF, Pax-5)
• Störungen bei diesen Transkriptionsfaktoren führen zu
Störungen bei der Zelldifferenzierung
II
VDJ Rekombination
VDJ Rekombination
-Erinnerungsfolie-
VDJ Rekombination
prä-BZR /BZR-Signal
Selektion
• Was benötigt eine B-Zelle um ihre Funktion zu
erfüllen?
• B-Zellen werden „getestet“ und selektioniert
III
Positive Selektion
Selektion: Schwere Kette
• Viele gebildeten (prä) BZR
sind nicht funktionell ca.
2/3
• Prä-BZR gibt ein
Überlebenssignal an die
Zellen
• Checkpoint
• Überleben und
Proliferation der positiv
selektionierten B-Zellen
Selektion: Allele Exklusion
• Menschen sind diploid
– Was könnte ein Problem werden?
– Was muss gewährleistet werden?
• Allotypen: Polymorphismen in der
konstanten Region
• Allele Exklusion
– Rag Expression wird abgeschaltet
– RAG Protein wird abgebaut
– Änderung im VH Lokus (Mechanismus
nicht geklärt)
• Nach Checkpoint: Stop des Rearrangements der
schweren Kette
Selektion: Leichte Kette
• Signal des prä-BZR
führt zur
Proliferation und
zum Rearrangement
der leichten Kette
• Mehrfache
Rerrangements
möglich
• Selektion auf
Funktionaliät
VDJ Rekombination und BZR Signal
Checkpoints
Zusammenfassung II + III
• Die Rearrangements der schweren und leichten Kette
geschehen sukzessive und in bestimmten BZelldifferenzierungsstadien
• Allele Exklusion sichert eine einzige BZR-Spezifität der
einzelnen B-Zelle
• Die Allele Exklusion wirkt auf dem Ig-Lokus und durch
Abschalten der RAG-Gene bzw. Abbau des RAG-Proteins
• Positive Selektion der Pro-B-Zelle führt zum Überleben und
zur Proliferation.
– Nicht positiv selektionierte Zellen sterben ab – Death by
neglect
• Eine erfolgreiche Umlagerung der schweren Kette führt zur
Expression eines Pro-BZR und zu einem Überlebenssignal an
die Pro-B-Zelle
IV
Negative Selektion
Selektion
• Death by neglect – Tot durch „Vernachlässigung“
• Negative Selektion – Aktiver Prozess
Negative Selektion: Autoreaktivität
Negative Selektion: Autoreaktivität
• Was könnte ein Problem mit der Selektion im
Knochenmark sein?
– Problem:
– Lösung:
Selektion: “Receptor editing”
• Starke Selbstantigenbindung – starkes
BZR Signal
• Stop der Differenzierung
fortschreitende Leichtkettenumlagerungen (receptor editing)
• Möglichkeit der neuen Spezifität des
BZR
• Scheint bei einer großen Anzahl der
peripheren B-Zellen erfolgt zu sein
Zusammenfassung IV
• Die VDJ Rekombination generiert autoreaktiven BZellen
• Autoreaktive Zellen müssen negativ selektioniert
werden
• Signalstärke des BZR entscheidend für weiteres
Schicksal der B Zellen
• Apoptose, Anergie, Ignoranz, Reifen und
Auswandern
• Negative Selektion auch in der Peripherie möglich
Übungsfragen
• Wo werden B-Zellen im Menschen generiert
• Welche Signale benötigen B-Zellen aus ihrer Umgebung für
Ihre Differenzierung?
• Welcher Transkriptionsfaktor determiniert die BZellentwicklung?
• In welcher Reihenfolge geschieht die V(D)J Rekombination
und in welchen Stadien der B Zellentwicklung erhalten die
Zellen ein B Zellrezeptorsignal?
• Was versteht man unter Alleler Exklusion, warum ist sie
unbedingt notwendig und wie wird sie molekular vermittelt?
• Was sind die Kriterien nach denen sich reife B Zellen
differenzieren können und in der Peripherie auswandern
können.
• Was geschieht wenn die Zellen einen autoreaktiven BZR
ausprägt.
• Was versteht man unter Rezeptoreditierung?

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