Gender- und lebensabschnittsabhängiger

Gender- und lebensabschnittsabhängiger
Nährstoffmetabolismus
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Hunger und Nahrungszufuhr:
An endless aching need...
Mahlzeit = Blackbox beinhaltend:
•Makronährstoffe
•Mikronährstoffe
•Xenobiotika
Pharmako-/Trophokinetik - LADME
oder Nahrung
Unterschiedliche Verstoffwechselung
•
•
•
•
Ursache für die Unterschiede
• genetische Unterschiede
• Cytochrom P450 Superfamilie (57 humane Isoenzyme bekannt)
• ethnische und interindividuelle Unterschiede, mit und ohne Leberfunktionsstörung
• Adaptation langfristig / Evolution (z.B. an Umweltfaktoren, Enzyminhibition oder
Enzyminduktion bei chronischer Einnahme von Xenobiotika)
• Alter
• Geschlecht (FDA: Gendereinfluss in klinischen Studien erst ab 1993 untersucht)
Kombinationen bergen Gefahr von Interaktionen
Trend
• von Standardtherapie zur Individualtherapie -> Dosisanpassungen
• von Standard- zu individuell angepassten Mahlzeiten -> Diäten
Das Thema ist von grossem Interesse für das öffentliche Gesundheitswesen wegen
hoher Inzidenz von Drug-Drug-, Drug-Food- und Food-Food-Interaktionen
ad Absorption: Gender-Differenzen im GI Trakt
5mal höhere
Säureaktivität
beim Mann
hemmende
Wirkung von
Progesteron
auf Motilität
Sekretion bei
Frauen stärker
bedarfsabhängig
Freire, A. C., A. W. Basit, et al. (2011). "Does sex matter? The influence of gender on gastrointestinal physiology
and drug delivery." International Journal of Pharmaceutics 415(1-2): 15-28.
ad Metabolismus: Interaktionen auf Stufe
Isoenzyme CYP450
Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007).
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.asp. Accessed 31st January 2012.
•
•
Lokalisation dieser Enzyme: v.a. im hepatischen endoplasmatischen Reticulum
•
SUPERFAMILIE CYP ---> FAMILIEN 1 - 4 … ---> SUBFAMILIEN A - E --->
Katalysieren v.a. Oxidation gemäss folgender Reaktion: AH + O2 + RH2 ----> AOH + R + H2O
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ISOENZYMES
Familie 1 (induzierbar durch polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe)
Familie 2 (induzierbar durch Barbiturate und Ethanol)
Familie 3 (induzierbar durch Steroide)
Familie 4 (induzierbar durch Proliferatoren der Peroxisomen wie Fibrate, Prostaglandine und Fettsäuren)
Wichtigste Isoenzyme: CYP3A4 (machen bis 50% aller CYP Isoenzyme aus)
Üblicherweise werden 3 Tabellen geführt:
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•
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Substrat
Induktoren
Inhibitoren
•
Korrekte Interpretation dieser Tabellen nur im klinischen Kontext möglich, deshalb sind definitive und absolute Schlussfolgerungen
unzulässig
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Um schwerwiegende Interaktionen infolge von Polymedikation vermeiden zu können, sollten in einer Medikamentenliste v.a. solche
Medikamente aufgenommen werden, welche nicht über das Cytochrom P 450 System metabolisiert werden.
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/
Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine Accessed 31st January 2012.
Anthocyanidine
Procyanidine
Kawa Kawa
Retinol
Quercetin
Retinol
Anthocyanidine
Procyanidine
Kawa Kawa
Retinol
Cholecalciferol
Cumarin
(Cassia Zimt)
Kawa Kawa
Pulegon
Tocopherole
Garmander
Grapefruitsaft
Sternfrucht
Kawa Kawa
Rutoside
Silymarin
Pyrrolizidine
(Senecionin)
Kawa Kawa
Retinol
Ethanol
Retinol
Broccoli
Rosenkohl
grilliertes Fleisch
Tabak
Johanniskraut
Tocopherole
Bsp. gender- und lebensphasenabhängige
Pharmakokinetik bei Kindern
Peri- and postnatale Phase
keine Publikationen zu geschlechtsabängigem Metabolismus
CYP450 Isoenzyme werden bereits in den frühesten Embryonalstadien induziert und
erreichen vor der Geburt hohe Werte. (Schutzfunktion: Wirkstoffkonzentrationen in
Neugeborenen ist tief, aber nicht inexistent [vgl. Opiatwirkung aus mütterlichem Kreislauf!])
vorpubertäre Kindheit
Eisenmangelanämie: Höhere Inzidenz bei 11-15-jährigen Knaben (12.1%) als bei
gleichaltrigen Mädchen (6.1%)
Woodhead, J. C., J. M. Drulis, et al. (1991). "Gender-Related Differences in Iron
Absorption by Preadolescent Children." Pediatric Research 29(5): 435-439.
(58Fe erythrocyte incorporation, n = 15 each, aged 11-15) presented as geometric mean
+- SD of the group.
Bsp. gender- und lebensphasenabhängige
Pharmako-/Trophokinetik bei Erwachsenen
Efflux transporters, z.B. P-gp bei Männern stärker exprimiert
Isoenzyme CYP1A2, CYP2C9, aktiver bei Männern (CYP1A2 bis zu 40-fach).
CYP2E1
Isoenzyme CYP3A4,5,7,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6
Plasmaapiegel von Kupfer
und Coeruloplasmin
Kupfer Absorption
Resistenz gegen
Proteinverdauung
aktiver bei Frauen, CYP2D6 jedoch nur in der fertilen Phase, und
CYP3A4,5,7 zyklusabhängig mit Spitzenwerten vor der Ovulation und in
der Schwangerschaft
Kontraceptiva bei Frauen im Alter von 20-39 Jahren erhöhen
Plasmaspiegel von Kupfer und Coeruloplasmin, jedoch nicht die
Absorption
Höher bei Frauen zwischen 20-59 (71%) als bei gleichaltrigen Männern
(64%). Dieser Unterschied existiert nicht mehr im Alter von 60-83.
Refluxbehandlung in der Schwangerschaft mit PPI ist ein dokumentierter
Risikofaktor für Immunantworten und Asthma des Kindes (Pravalenz
5.6% versus 3.7% bezogen auf die gesamte Bevölkerung).
In der Schwangerschaft ändert die Pharmaco-/Trophokinetik infolge des
hohen Progesteronspiegels, der veränderten Hämodynamik, des
kardialen Outputs, etc.
Interaktionen - humane CYP450 Isoenzyme
•
•
•
total 57 humane CYP450 Isoenzym Subfamilien bekannt
nur 10 davon sind in der Flockhart Tabelle aufgeführt (orange hinterlegt)
Spezifität z.T. hoch
1A1
2A6
3A4
4A11
1A2
2A7
3A5
4A22
1B1
2A13 3A7
4B1
2B6
3A43 4F2
2C8
4F3
2C9
4F8
2C11
4F11
2C18
4F12
2C19
4F22
2D6
4X1
2E1
4V2
2F1
4Z1
2J2
2R1
2S1
2U1
2W1
5A1
7A1
8A1
11A1
17A1 19A1 20A1 21A2 24A1 26A1 27A1 39A1 46A1 51A1
7B1
8B1
11B1
26B1 27B1
11B2
26C1
Isoenzyme der Familien CYP11/17/19
Fazit und Ausblick
•
Anwendung der Erkenntnisse aus der Pharmakokinetik sowie
Erweiterung auf die Ernährung
•
Interaktionentabellen sind Kurzreferenzen und unterscheiden weder
spezielle Patientengruppen noch Geschlecht noch Lebensphase noch
extrahepatische und spezifische Isoenzyme
•
Quellen:
•
•
•
•
Flockhart Interaktionentabelle
Drugbank
SuperCYP
Uniprot
•
Spezifische Isoenzyme zu hemmen oder zu induzieren bedeutet
gravierende Konsequenzen auf den Metabolismus, da die
katalysierten Reaktionen nicht von anderen Enzymen als Alternative
übernommen werden können
•
•
To do: Retrospektive Studie von Labordaten
To do: Prospektive klinische Studie
Most important references
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•Woodhead JC, Drulis JM, Nelson SE, Janghorbani M, Fomon SJ. Gender-Related Differences in Iron Absorption by Preadolescent Children. Pediatric
Research. 1991; 29: 435-39.
Bisherige Outputs aus diesem Projekt
Jenzer H, Sadeghi L, Krause C, Pfister F, Stute P, Stanga Z. Gender and life phase matter
in trophokinetics. Swiss Congress for Health Professions, 31st May 2012,
Winterthur, Switzerland; abstract and poster.
Jenzer H, Sadeghi L, Krause C, Stute P, Joray M, Stanga Z. Counseling and nutrition
support for users of proton pump inhibitors. Swiss Congress for Health Professions,
31st May 2012; Winterthur, Switzerland; abstract and poster.
Jenzer H, Sadeghi L, Krause C, Pfister F, Stute P, Stanga Z. Behind CYP450 interaction
tables – the effect of gender and age on pharmacokinetics. 17th Congress of the
European Association of Hospital Pharmacists, 21-23 March 2012, Milano, Italy;
abstract and poster, poster award nominee. EJHP Science and Practice 2012;
19(2):188 and EJHP Science and Practice 2012; 19(2):80.
Jenzer H, Sadeghi L, Krause C, Stute P, Joray M, Leuenberger M, Stanga Z. Adverse
digestibility effects, drug-food interactions and long-term safety of proton pump
inhibitors. 17th Congress of the European Association of Hospital Pharmacists, 2123 March 2012, Milano, Italy; abstract and poster. EJHP Science and Practice
2012; 19(2):187-188.
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