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Zwangsstörungen – Fortschritte in der Therapie, Priem am Chiemsee, 25. September 2015
Augmentationstherapie mit Antipsychotika
bei therapieresistenter Zwangsstörung
Dr. Markus Dold
Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Klinische Abteilung für Biologische Psychiatrie
Medizinische Universität Wien
Einleitung: Therapie der Zwangsstörung
- Für die Behandlung von Zwangsstörungen wird die Kognitive
Verhaltenstherapie mit der Durchführung von Expositionsübungen
und anschließendem Reaktionsmanagement als Goldstandard
angesehen.
- Bei keinem oder nur geringem Ansprechen auf die psychotherapeutische Intervention und bei starker Ausprägung der
Zwangssymptomatik kann eine zusätzliche medikamentöse
Therapie empfohlen werden.
- etwa 40-60% der Zwangspatienten sprechen auf eine SRIMonotherapie nicht an, wobei ein Ansprechen im Regelfall durch
eine 25-35%ige Reduktion im Y-BOCS-Score definiert wird
(Pallanti und Quercioli, 2006).
Pallanti S, Quercioli L (2006) Treatment-refractory obsessive-compulsive disorder: methodological issues,
operational definitions and therapeutic lines. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 30:400-412
Leitlinien zur Pharmakotherapie der Zwangsstörung
2006
National Institute for Clinical
Excellence (NICE)
National Institute for Clinical Excellence (NICE). Obsessive compulsive
disorder: Core interventions in the treatment of obsessive compulsive
disorder and body dysmorphic disorder. NICE, 2006
2007
American Psychiatric Association
(APA), Guideline Watch March 2013
American Psychiatric Association (APA). Practice guideline for the
treatment of patients with obsessive-compulsive disorder. Arlington, VA:
American Psychiatric Association, 2007.
2008/
2012
World Federation of Societies of
Biological Psychiatry (WFSBP)
Bandelow B, Zohar J, Hollander E et al. World Federation of Societies
of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological
treatment of anxiety, obsessive-compulsive and post-traumatic stress
disorders . World J Biol Psychiatry 2008; 9: 248-312
2013
Schweizerische Gesellschaft für
Zwangsstörungen (SGZ)
Schweiz Med Forum 2013;13(17):337–344
(basierend auf den WFSBP guidelines)
2013
DGPPN, S3-Leitlinie
S3-Leitlinie Zwangsstörungen. Hohagen, F., Wahl-Kordon, A., LotzRambaldi, W., Muche-Borowski, C. (Hrsg.). Springer-Verlag
2014
British Association for
Psychopharmacology (BAP)
Baldwin DS, Anderson IM, Nutt DJ et al. Evidence-based
pharmacological treatment of anxiety disorders, post-traumatic stress
disorder and obsessive-compulsive disorder: a revision of the 2005
guidelines from the British Association for Psychopharmacology. J
Psychopharmacol 2014; 28: 403-39
2014
Anxiety Disorders Association of
Canada
Katzman MA, Bleau P, Blier P et al. Canadian clinical practice
guidelines for the management of anxiety, posttraumatic stress and
obsessive-compulsive disorders. BMC Psychiatry 2014; 14(Suppl 1):S1
Dold et al., in preparation
Leitlinienempfehlungen zur Pharmakotherapie der Zwangsstörung
Priorisierung der SSRIs
über Clomipramin
Pharmakotherapie mit
SNRI
empfohlene SSRIDosierung
empfohlene
Clomipramin-Dosis
Behandlungsdauer bis zur
Evaluierung einer NonResponse
APA Practise Guideline
2007 (2013)
British Association for
Psychopharmacology
(BAP) 2014
S3-Leitlinie der DGPPN
2013
NICE 2005
WFSBP 2008 (2012)
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
nicht empfohlen
nicht empfohlen
nicht empfohlen
nicht empfohlen
“greater response ....with
an SSRI dose that exceeds
the officially max. dose”
“bis zur max.
zugelassenen Dosierung”
bis zu 250mg/d
bis zu 12 Wochen
bis zu 300mg/d
mindestens 12 Wochen
Mindestdauer der
1-2 Jahre
1 Jahr
Rückfallprophylaxe
Vorgehen bei Non-response auf die initiale SRI Monotherapie
Augmentation mit
empfohlen
empfohlen
Antipsychotika
Wechsel auf Clomipramin
SSRI dose-escalation
2. Schritt in einem
Stufenschema
“medium to upper dose
range”
Partial response -> SGA
augmentation
Non-response -> Wechsel
auf anderen SRI
empfohlen
SGA Augmentation und
Wechsel auf
Clomipramin
gleichrangig
min. 12 Wochen, davon
6-8 Wochen in max.
zugelassener Dosierung
12 Wochen
1-2 Jahre
1 Jahr
empfohlen
empfohlen
empfohlen
empfohlen
empfohlen
empfohlen
SGA Augmentation und
Wechsel auf Clomipramin
gleichrangig
Therapie mit
Clomipramin vor SGA
augmentation
empfohlen
SGA Augmentation
empfohlen, aber kein
Wechsel auf anderen SRI
Dold et al., in preparation
Methodik
- Einschluss aller doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten Studien, die
die Effektivität einer Augmentationstherapie von SRIs mit Antipsychotika bei
therapieresistenten Zwangsstörungen untersucht haben.
- Systematische Literaturrecherche in medizinischen Datenbanken
(ClinicalTrials.gov, Clinicaltrialsregister.eu, CENTRAL, EMBASE, PubMed/Medline,
und PsycINFO) nach den Cochrane Kriterien. Studienselektion und Datenextraktion
wurden unabhängig von zwei Autoren durchgeführt.
- Outcomes: mittlere Reduzierung im Y-BOCS Summenscore während der aktiven
Studienphase, dichotomes Therapieansprechen (Y-BOCS-Reduktion ≥35%),
Zwangsgedanken und Zwangshandlungen.
- Berechnete Effektstärken: Hedges’s g für kontinuierliche Outcomes (mittlere YBOCS Veränderungen) und Mantel-Haenszel risks ratios für dichotome Endpunkte
(z.B. Responderraten).
Dold M, Aigner M, Lanzenberger R, Kasper S. Antipsychotic augmentation of serotonin reuptake inhibitors in
treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: a n update meta-analysis of double-blind, randomized,
placebo-controlled trials. Int J Neuropsychopharmacol 2015; 18(9). pii: pyv047.
Resultate: Eingeschlossene Studien
Insgesamt konnten 14 klinische
Studien zu Quetiapin (N=4, n=142),
Risperidon (N=4, n=132),
Aripiprazol (N=2, n=79, ),
Olanzapin (N=2, n=70), Paliperidon
(N=1, n=34) und Haloperidol (N=1,
n=34) mit zusammen 491
Patienten eingeschlossen und
analysiert werden.
Dold M, Aigner M, Lanzenberger R, Kasper S. Antipsychotic augmentation of serotonin reuptake inhibitors in
treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: an update meta-analysis of double-blind, randomized, placebocontrolled trials. Int J Neuropsychopharmacol 2015; 18(9). pii: pyv047.
Resultate: mittlere Y-BOCS total score Veränderung
Dold M, Aigner M, Lanzenberger R, Kasper S. Antipsychotic augmentation of serotonin reuptake inhibitors in
treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: an update meta-analysis of double-blind, randomized, placebocontrolled trials. Int J Neuropsychopharmacol 2015; 18(9). pii: pyv047 .
Cohen`s Regel
Eine SMD (standardisierte Differenz der Mittelwerte) von:
0.20 = kleiner Effekt
0.50 = mittlerer Effekt
0.80 = großer Effekt
Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences. New York: Academic Press, 1969
Vergleich von
94
Metaanalysen
somatischer Krankheitsbilder mit 33
Metaanalysen psychiatrischer Krankheitsbilder.
Nicht-Psychopharmaka
Psychopharmaka
SMD (median)
0.37
0.41
SMD (mean)
0.45
0.49
95% Konfidenzintervall
0.37-0.53
0.41-0.57
Leucht S, Hierl S, Kissling W, Dold M, Davis JM. Putting the efficacy of psychiatric and general medicine medication into perspective: review of meta-analyses. Br J
Psychiatry 2012, 200: 97-106.
Resultate: Anzahl der Patienten mit Therapieansprechen
Responder-Raten:
Antipsychotika: 29,8%
Plazebo: 12,5%
Dold M, Aigner M, Lanzenberger R, Kasper S. Antipsychotic augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: an
update meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Int J Neuropsychopharmacol 2015; 18(9). pii: pyv047.
Resultate: Anzahl der Patienten mit Therapieansprechen
Responder-Raten:
Antipsychotika: 44,2%
Plazebo: 29,9%
Nelson JC, Papakostas GI. Atypical antipsychotic augmentation in major depressive disorder: a metaanalysis of placebo-controlled randomized trials. Am J Psychiatry. 2009 166(9):980-91.
Resultate: Anzahl der Patienten mit Therapieansprechen
“Overall there was 16%-units
more responders on active drug
compared to placebo.
With one exception significant
differences varying between
13.5 and 19.3%-units were
demonstrated for the individual
antidepressants.“
Melander H, Salmonson T, Abadie E, van Zwieten-Boot B. A regulatory Apologia - a review of placebo-controlled studies in
regulatory submissions of new-generation antidepressants. Eur Neuropsychopharmacol. 2008 18(9):623-7
Resultate: Zwangsgedanken
Dold M, Aigner M, Lanzenberger R, Kasper S. Antipsychotic augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant
obsessive-compulsive disorder: an update meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Int J
Neuropsychopharmacol 2015; 18(9). pii: pyv047.
Resultate: Zwangshandlungen
Dold M, Aigner M, Lanzenberger R, Kasper S. Antipsychotic augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant obsessive-compulsive
disorder: an update meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Int J Neuropsychopharmacol 2015; 18(9). pii: pyv047.
Resultate: Metaregression mit der mittleren Olanzapindosis
als Moderator
Slope=0.0002, 95% CI: -0.09 to 0.09; p=0.996.
Dold M, Aigner M, Lanzenberger R, Kasper S. Antipsychotic augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant
obsessive-compulsive disorder: an update meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Int J
Neuropsychopharmacol 2015; 18(9). pii: pyv047.
Resultate: Publikationsbias
Egger`s regression intercept test
p=0.14.
fail-safe N value of 160
Dold M, Aigner M, Lanzenberger R, Kasper S. Antipsychotic augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant
obsessive-compulsive disorder: an update meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Int J
Neuropsychopharmacol 2015; 18(9). pii: pyv047.
Direktvergleiche (head-to-head trials)
Li et al., 2005 (cross-over,
9 Wochen)
RIS 1mg vs HAL
2mg vs PLA
(n=16)
RIS und HAL signifikant besser als PLA
hinsichtlich Zwangsgedanken, nur Trend für
Zwangshandlungen. Für den Gesamt-YBOCS-Score nur HAL signifikant besser als
PLA (p = 0,005), nicht jedoch RIS (p = 0,065).
Maina et al., 2008
(single-blind, 8 Wochen)
RIS vs OLA
(n=50)
Keine signifikanten Gruppenunterschiede
(25% Y-BOCS Reduktion bei RIS und 27% bei
OLA).
Selvi et al. 2011 (singleblind, 8 Wochen)
RIS 3mg vs ARI
15mg (n=41)
RIS signifikant besser als ARI.
Shoja Shafti and Kaviani,
2015 (double-blind, 12
Wochen)
QUE vs ARI
(n=44)
Nur QUE signifikant besser als PLA (p =
0,01), nicht jedoch ARI (p = 0,06).
Augmentation mit Antipsychotika
in den aktuellen Therapieleitlinien
Baldwin DS, Anderson IM, Nutt DJ et al. Evidence-based pharmacological treatment of anxiety disorders, post-traumatic stress disorder and obsessive-compulsive
disorder: a revision of the 2005 guidelines from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2014; 28: 403-39
Katzman MA, Bleau P, Blier P et al. Canadian clinical practice guidelines for the management of anxiety, posttraumatic stress and obsessive-compulsive disorders.
BMC Psychiatry 2014; 14(Suppl 1):S1
Schlussfolgerungen und Diskussion
-
Eine Augmentation mit Antipsychotika bei SRI-resistenten Zwangsstörungen
kann als evidenzbasierte Behandlungsstrategie angesehen werden.
-
Etwa ein Drittel der Patienten erreichen unter der antipsychotischen
Augmentationsmedikation ein Therapieansprechen.
-
Antipsychotika wirken sowohl auf Zwangsgedanken als auch auf
Zwangshandlungen.
-
Hinsichtlich der Studienabbruchsraten gibt es keine signifikanten Unterschiede
zwischen den Antipsychotika- und Plazebogruppen.
-
Keine der eingeschlossenen Einzelstudien wandte eine Hochdosistherapie mit
Antipsychotika an.
-
Unklar ist, ob sich alle SRI für eine Augmentationstherapie mit Antipsychotika
eignen ober ob bestimmte SRI bevorzugt verwendet werden sollten.
Dold M, Aigner M, Lanzenberger R, Kasper S. Antipsychotic augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant
obsessive-compulsive disorder: an update meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Int J
Neuropsychopharmacol 2015; 18(9). pii: pyv047.
The various OCD symptom dimensions as
predictors of response to SRI treatment
-pathologisches Horten und Sammeln sowie
Symmetrie sind besonders häufig mit einer
Therapierefraktärität auf SRIs vergesellschaftet
(Stein et al., 2007a)
-besonders aggressive, sexuelle und religiöse
Zwangsgedanken sowie Kontrollzwänge scheinen
Prädiktoren für ein überdurchschnittliches
Ansprechen auf SRIs zu sein (Stein et al., 2007a;
Landeros-Weisenberger, 2010).
-Möglicherweise auch genetische Prädiktoren
Landeros-Weisenberger A. Dimensional predictors of response to SRI pharmacotherapy in obsessive-compulsive disorder. J Affect Disord
2010; 121: 175-179.
Venlafaxin bei Zwangsstörungen –
Evidenz aus randomisierten Studien
Design
Interventionen
Ergebnisse
YaryuraTobias und
Neziroglu,
1996
Doppelblind,
randomisiert
kontrolliert, n=30
Venlafaxin bis
zu 225mg vs.
Placebo
Keine signifikanten
Wirksamkeitsunters
chiede
Albert et al.,
2002
Einfach verblindet,
randomisiert
kontrolliert, 12
wochen, n=73
Venlafaxin 225350mg vs.
Clomipramin
150-225mg
Keine signifikanten 50% Responder
Wirksamkeitsunters unter CMI und 36%
chiede
unter VEN; bessere
Tolerabilität von VEN
Denys et al.,
2003
Doppelblind,
randomisiert
kontrolliert, 12
Wochen, n=150
Venlafaxin bis
300mg vs.
Paroxetin bis
60mg
Keine signifikanten Keine PlazeboWirksamkeitsunters Gruppe
chiede
Denys et al.,
2004
Doppelblind,
randomisiert
kontrolliert, 12
Wochen, n=43
Venlafaxin bis
300mg vs.
Paroxetin bis
60mg
Paroxetin
signifikant
effektiver als
Venlafaxin
Non-Responder aus
Denys et al. (2003)
„double-blind switch
study“
Escitalopram in obsessive compulsive disorder
Stein DJ, Andersen EW, Tonnoir B, Fineberg N (2007). Escitalopram in obsessive-compulsive disorder: a randomized, placebocontrolled, paroxetine-referenced, fixed-dose, 24-week study. Curr Med Res Opin 23: 701-711.
N=9
n=2268