Bipolare Depression

Bipolare Depression:
Neue Therapieoptionen
Michael Bauer
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
Technische Universität Dresden
Phasen Bipolarer Störungen
Mixed state
Mania
Hypomania
Normal
mood
Maintenance
Depression
Stahl SM. Essential Psychopharmacology 2000;142–153
Longitudinal study: depression is more
common than mania in bipolar disorders
mixed
13%
Weeks
Weeks
without
with
symptoms symptoms
52.7%
47.3%
Patients with bipolar
disorder experienced mood
symptoms nearly half of the
time during a 12.8-year
follow-up period
Depressiv
67%
Mania /
Hypomania
20%
Depressive symptoms were predominant
• Depression was 3.5-fold more frequent
than mania
• 90% of patients had at least 1 week of
depressive symptoms
Judd et al 2002
Depressive episodes and symptoms
predominate in bipolar disorder
M-type
D-type
Total
Judd et al 2002
(n=146)
Post et al 2003
(n=146)
Morbidity from
D-type
symptoms is
approximately
3 times greater
than from
M-type
symptoms
Joffe et al 2004
(n=138)
Paykel et al 2004
(n=204)
Baldessarini et al 2010
(n=303)
Overall, 5 studies
(n=1049)
0
25
50
Time ill (%)
75
100
M-type (mania, hypomania, psychosis); D-type (depression,
dysthymia, dysphoric mixed states)
Baldessarini RJ, et al. Bipolar Disord. 2010;12:264-270.
.
Box 1. Behandlung einer akuten bipolaren Depression
Schlüsselprinzipien der pharmakologischen Therapie
Ziele
 Hauptziel: vollständige Remission ohne subsyndromale
Symptome bei völliger Wiederherstellung des
Funktionsniveaus.
 Zwei häufige klinische Konstellationen:
o Szenario A: neue (1. oder wiederholte) depressive
Episode (de novo bipolar depression), ohne
prophylaktischen Stimmungsstabilisierer
o Szenario B: „Durchbruchdepression“ („breakthrough
depression“), tritt im Kontext einer
stimmungsstabilisierenden Rezidivprophylaxe
Bauer et al. (2011) Bipol Disorders, Pfennig et al. (2012) Nervenarzt
Box 1. Behandlung einer akuten bipolaren Depression
Schlüsselprinzipien der pharmakologischen Therapie
De novo bipolar depression:
 Mangel an Evidenz in Bezug darauf, welche Wirkstoffe in der
Behandlung akuter Depressionen wirksam sind; als Konsequenz
daraus gibt es keine einheitliche Meinung bezüglich der am
besten wirksamen und verträglichen Therapien
 Die Monotherapie mit Quetiapin ist durch starke Evidenz (5
Plazebo-RCT) gestützt; eine placebo-kontrollierte RCT unterstützt
Olanzapin
 Lamotrigin und Carbamazepin scheinen bei bipolarer
Depression nützlich zu sein, jedoch ist die langsame Auftitrierung
von Lamotrigin ein Nachteil für die praktische Anwendung
 Antidepressiva können kurzfristig einen gewissen Nutzen bieten.
Patienten mit Bipolar-Typ II-Erkrankung könnten besser auf
Antidepressiva ansprechen als Patienten mit Bipolar-I-Erkrankung
Bauer et al. (2011) Bipol Disorders, Pfennig et al. (2012) Nervenarzt
Box 1. Behandlung einer akuten bipolaren Depression
Schlüsselprinzipien der pharmakologischen Therapie
Breakthrough depression:
 Lamotrigin sollte als Option für Patienten mit einer
Breakthrough-Episode unter Lithiumbehandlung erwogen
werden.
 Es gibt keine Evidenz für den Einsatz von Antidepressiva im
Allgemeinen oder eines bestimmten Wirkstoffs im
Besonderen bei Patienten, die bereits einen
Stimmungsstabilisierer erhalten.
 Es gibt allerdings Hinweise aus der klinischen Erfahrung,
dass dies eine Second-Line-Option sein könnte, wenn
Lithium und Lamotrigin nicht verabreicht werden.
Bauer et al. (2011) Bipol Disorders, Pfennig et al. (2012) Nervenarzt
Box 1. Behandlung einer akuten bipolaren Depression
Schlüsselprinzipien der pharmakologischen Therapie
De Novo Depression
 Quetiapin OR
Olanzapin
 Lamotrigine
Kombinations  Lithium + Lamotrigin
-therapie
Stimmungsstabilisierer
+ Antidepressivum
Monotherapie
Breakthrough
Depression
---------- N/A
 Lithium + Lamotrigin
Stimmungsstabilisierer
+ Antidepressivum
Bauer et al. (2012) Bipolar Disorders
Algorithmus der Empfehlungen zur Behandlung der Depression
S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie bipolarer Störungen – Entwicklungsproz
und wesentliche Empfehlungen
(Pfennig A et al 2012b Nervenarzt 83:568-586)
1Beachte
hohes Interaktionsrisiko, 2Beachte Erfordernis langsame Aufdosierung, 3Evidenz für Überlegenheit der Kombination mit Fluoxetin ist spärlich, 4nicht zur alleinigen
Phasenprophylaxe geeignet, 5Grad B in lebensbedrohlichen Situationen, *Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin. Empfehlungsgrade: B, 0, KKP (klinischer Konsenspunkt). BUP
Bupropion, CBZ Carbamazepin, EKT Elektrokonvulsionstherapie, FFT familienfokussierte Therapie, IPSRT interpersonelle und soziale Rhythmustherapie, KVT kognitive
Verhaltenstherapie, LAM Lamotrigin, LT Lichttherapie, OLZ Olanzapin, QUE Quetiapin, SSRI selektiver Serotoninwiederaufnahmehemmer, WT Wachtherapie
Bipolar depression: MADRS total score
over 8 weeks for quetiapine vs placebo
BOLDER and EMBOLDEN
Weeks
0
0
Mean
change in
MADRS
total
-5
score
-10
1
2
3
4
5
6
7
8
Quetiapine 300 mg/day (n=811)
Quetiapine 600 mg/day (n=816)
Placebo (n=580)
***
***
-15
***
***
***
***
***
***
***
***
-20
***p<0.001 vs placebo (ITT; LOCF)
NNT: response = 6, remission = 5
Young et al 2009
MADRS responsea rates across six lamotrigine
multicentre acute bipolar depression studies
Patients
(%)
p=0.89
1996–1997
Bipolar I
aResponse:
p=0.21
p=0.005
1997–1998
Bipolar I & II
p=0.36
p=0.42
2000–2002
Bipolar I
2003–2005
Bipolar I
50% improvement over baseline
Pooled relative risk of response: 1.22; CI 1.06-1.41; p=0.005
2003–2005
Bipolar II
p=0.03
2003–2006
Bipolar I & II
Van der Loos et al 2009
Geddes et al 2009; Calabrese et al 2008
Lamotrigine for treatment of bipolar depression
compared with placebo:
meta-analysis of 5 randomised trials
Geddes J R et al. BJP 2009;194:4-9
Valproat in der Behandlung Bipolarer Depression:
Systematisches Review und Meta-Analyse
Smith et al. J Affect Disord 2010;122(1-2):1-9
Lithium’s Critical Role in Mood Disorders
Relapse prevention
Augmentation of
antidepressants
Antisuicidal activity
Lithium for prevention of relapse in bipolar disorder
Placebo-controlled RCTs
Manic/hypomanic and depressive relapses
Lithium Treatment Moderate-Dose Use Study (LiTMUS) for Bipolar
Disorder: A Randomized Comparative Effectiveness Trial of
Optimized Personalized Treatment With and Without Lithium
(Am J Psychiatry. 2013;170(1):102-110)
Figure Legend:
Overall Illness Severity
Over Time (Observed
Cases) in a Study of
Optimized Personalized
Treatment With and
Without Lithiumaa CGIBP-S=Clinical Global
Impression Scale for
Bipolar Disorder–Severity;
OPT=optimized
personalized treatment
(guideline-informed,
evidence-based, and
personalized based on
current symptoms, prior
treatment history, and
course of disorder). No
significant differences
were observed between
groups.
Sparcle-Studie: Behandlungserfolg hängt signifikant vom LithiumSerumspiegel ab
(Nolen et al. Bipolar Disord 2012;15:100-109)
Long‐term outcome of bipolar depressed patients receiving
lamotrigine as add‐on to lithium with the possibility of the addition of
paroxetine in nonresponders: a randomized, placebo‐controlled trial
with a novel design
(Loos et al. Bipolar Disorders 2011;13:11-117)
Evidenz-basierte Behandlungsoptionen bei
Bipolarer Depression
Quetiapine
++
Amisulpride
?
Antidepressants
+
Asenapine
?
Lamotrigine
+
Carbamazepine
?
Lithium
+
Clozapine
?
Olanzapine
+
Gabapentin
?
Valproate
+
Haloperidol
?
Aripiprazole
-
Oxcarbazepine
?
Chlorpromazine
-
Paliperidone
?
Risperidone
-
Tamoxifen
?
Ziprasidone
-
Topiramate
?
++ = At least 1 fully powered, randomised, placebo-controlled, double-blind,
parallel-group, positive monotherapy trial with moderate to large effect-size
+ = At least 1 positive randomised, controlled trial or small placebo-controlled,
double-blind, parallel-group trial or small effect size
- = Controlled evidence of lack of efficacy
? = No data
Vieta 2009
Rapid acute treatment of agitation in patients with bipolar I disorder: a
multicenter, randomized, placebo‐controlled clinical trial with inhaled
loxapine
(Kwentus et al. Bipolar Disord 2012;14:31-40)
Rapid acute treatment of agitation in patients with bipolar I disorder: a
multicenter, randomized, placebo‐controlled clinical trial with inhaled
loxapine
(Kwentus et al. Bipolar Disord 2012;14:31-40)
Rapid acute treatment of agitation in patients with bipolar I disorder: a
multicenter, randomized, placebo‐controlled clinical trial with inhaled
loxapine
(Kwentus et al. Bipolar Disord 2012;14:31-40)
A randomized, double‐blind, placebo‐controlled clinical trial of
acamprosate in alcohol‐dependent individuals with bipolar disorder: a
preliminary report
(Tolliver et al. Bipolar Disord 2012;14:54-63)
Atypikum Lurasidon: PREVAIL 2 Trial
6‐week randomized double‐blind trial of lurasidone monotherapy for acute bipolar I depression
Lurasidone
20‐60 mg/day
n = 166
• N = 505
• Bipolar I depression
• MADRS ≥ 20
R
Lurasidone
80‐120 mg/day
n =169
Placebo
n = 170
Atypisches Antipsychotikum: D2- und 5HT2A Rezeptorbloackade
Loebel A et al. 165th Annual Meeting of the American Psychiatric Association (APA 2012).
Poster Presentation
PREVAIL 2: Results
60
P < .0001 52.0%
Patients, %
50
Compared with placebo, lurasidone associated with statistically significant reductions in MADRS scores from baseline to week 6 (primary endpoint)
40
30.0%
30
20
10
0
13.9%
20‐60 or
80‐120
mg/d
Lurasidone
7.7%
9.4%
2.4%
Placebo
Response Rates*
NNT = 5
Lurasidone
Placebo
Nausea
NNH = 17
Lurasidone
Placebo
Akathisia
NNH = 15
*Response: ≥ 50% MADRS decrease.
1. Loebel A et al. APA 2012. Poster Presentation NR4-58.
6-Week, Randomized Placebo-Controlled Evaluation
of Adjunctive Modafinil for Bipolar Depression
• N = 85
• Bipolar I/II depression
• Inadequate response to mood stabilizers ± AD Rx
• Randomized to modafinil (mean dose, 177 mg/d) or placebo
Mean Baseline to Endpoint Change in IDS‐C Score
a hypersomnia,
• Modafinil well tolerated; headache most common AE
• No difference (modafinil vs placebo) in weight gain or treatment‐
emergent mania
energy level, cognitive slowing, and leaden paralysis.
AD: antidepressant; IDS-C: Inventory for Depressive Symptomatology–Clinician.
1. Frye M et al. Am J Psychiatry. 2007;164:1242-1249.
8-Week Randomized Double-Blind Adjunctive
Armodafinil in Acute Bipolar I Depression: Results
Percentage of Patients
P = .015 50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
46.2%
34.2%
5.6%
Armodafinil
Placebo
Armodafinil
Response Ratesa
NNT = 9
a Response:
3.5%
1.6%
4.4%
Placebo
Armodafinil
Placebo
AE Discontinuation
NNH = 50
≥7% Weight Gain
NNH = ‐37
≥50% IDS-C30 decrease.
1. Ketter TA et al. 25th U.S. Psychiatric & Mental Health Congress, San Diego, CA, November 8-11, 2012.
Ketamine for Treatment Resistant Bipolar
Depression- Replication
• Ketamine noncompetitive
NMDA antagonist
• FDA approved as a general
anesthetic
• 0.5 mg/kg over 40 minutes
vs one infusion of saline
placebo.
• Almost immediate
reductions in depression
rating scores.
Zarate et al, 2012
Lithium
Mood Disorders
Thyroid System
L-thyroxine does not separate from placebo
in men, but in women
Stamm et al. (2013) J Clinical Psychiatry, in press
Agomelatine adjunctive therapy for acute
bipolar depression: preliminary open data
Calabrese et al. Bipolar Disorders 2007; 9: 628-635
Efficacy of electroconvulsive therapy (ECT) in bipolar versus unipolar
major depression: a meta‐analysis
(Dierckx et al. 2012 Bipolar Disorders 14: 146-150)
Intensive Psychotherapies Improve
Bipolar Depression
1.0
• N = 293 bipolar depressed
outpatients
0.8
Cumulative
Proportion
Not
Recovered
• Protocol meds + 9 mos:
• FFT (family-focused therapy)
• IPSRT (interpersonal and social
0.6
0.4
CC
CBT
IPSRT
FFT
0.2
0.0
0
100
200
300
400
Time to Recovery (Days)
rhythm therapy)
• CBT (cognitive behavior therapy)
• CC (collaborative care)
• Intensive psychotherapies
• Higher recovery rate
• Shorter time to recovery
• 1.6x more likely to be clinically well
during any study month
Miklowitz DJ et al. Arch Gen Psychiatry. 2007;64:419-426.
Zusammenfassung
• Schwierige Behandlung, wenig Evidenz
• Optionen
• Quetiapine, Olanzapine (AAP)
• Lamotrigine, Valproat
• Lithium, Schilddrüse
• In der Entwicklung
• Lurasidon, Loxapin (AAP)
• Modafinil/armodafinil
• Ketamin
• Antidepressiva
• EBM: keine Monotherapie
• Agomelatine
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit