Einschlusskörpermyositis Inclusion Body Myositis

MANAGEMENT OF
NEUROMUSCULAR DISEASES
LETTER NR. 30
Einschlusskörpermyositis
Inclusion Body Myositis
Dieter Pongratz
Zusammenfassung
Die sporadische Einschlusskörpermyositis (s-IBM) ist eine chronisch progrediente entzündliche Muskelkrankheit, die vorwiegend jenseits des 25. Lebensjahres
überwiegend bei Männern auftritt und
histologisch durch so genannte „rimmed
vacuoles“ und eosinophile zytoplasmatische Einschlüsse gekennzeichnet ist.
Elektronenmikroskopisch findet man im
Kern und Zytoplasma filamentäre Einschlusskörper. Die Ätiologie ist bislang
unklar. Verschiedene Mechanismen, teils
entzündlicher, teils degenerativer Art,
werden diskutiert. Wahrscheinlich handelt es sich um einen primär degenerativen Prozess, in dessen Gefolge eine chronische immunogene Myositis auftritt.
Besonders wichtig ist die Differenzialdiag-
nose, welche auf der einen Seite andere
Myopathien, von der hereditären Einschlusskörpermyopathie angefangen bis
hin zu inflammatorischen progressiven
Muskeldystrophien, beinhaltet, auf der
anderen Seite immer wieder in frühen
Phasen zu Verwechslungen mit neurogenen Erkrankungen, hier vor allem einer
frühen Form der ALS, Anlass gibt.
Therapeutische Möglichkeiten sind rar.
Immunsuppressiva haben sich als weitgehend unwirksam erwiesen. Eine Stabilisierung des Krankheitsverlaufs konnte
bislang nur durch hochdosierte intravenöse Immunglobulintherapie (IVIG) erreicht
werden. Ein besseres Verständnis der
Pathogenese könnte in Zukunft zu verbesserten therapeutischen Optionen führen.
2
Ätiologie und Pathogenese
der Einschlusskörpermyositis
Die Einschlusskörpermyositis wurde als
klinische Entität erstmals 1978 von Carpenter et al. beschrieben. Sie tritt sporadisch (s-IBM) auf und muss klinisch und
morphologisch von den hereditären Formen (h-IBM) der Erkrankung abgegrenzt
werden.
Die Pathogenese der s-IBM ist bisher
unklar. Es werden verschiedene Mechanismen diskutiert.
Die Ähnlichkeit der filamentären Einschlüsse bei der s-IBM mit Nukleokapsiden der Paramyxovirusgruppe führte lange Zeit zur Annahme einer Slow-VirusInfektion (Chou, 1986), was sich in der
Folgezeit jedoch nicht verifizieren ließ.
Die auffällige Akkumulation von einsträngigen DNA-Bindungsproteinen in Skelettmuskelfasern hat zur Vermutung einer
Kern-Matrix-Störung geführt (Nalbantoglu et al., 1994). Abnorme Mitochondrien
und zahlreiche COX-negative Fasern im
Biopsie-Präparat haben die Hypothese
gestützt, dass mitochondriale DNA-Deletionen eine zusätzliche Rolle in der Pathogenese der Erkrankung spielen (Oldfors
et al., 1993). Letztere werden jedoch eher
wieder als Sekundärphänomene in der
Pathogenese angesehen (Horvath et al.,
1998).
Die Akkumulation von Ubiquitin, β-Amyloid-Protein, β-Amyloid-Vorläuferprotein, Apolipoprotein E, α1-Antichymotrypsin, Presenilin-1 und hyperphosphoryliertem Tau- und Prion-Protein in
den pathognomonischen „rimmed
vacuoles“ rücken die IBM in die Nähe
neurodegenerativer
Erkrankungen
(Askanas et al., 1998). Weiterhin konnte
vor kurzem gezeigt werden, dass Homozygotie für Methionin am Codon 129 des
Prion-Gens einen genetischen Risikofaktor für die Entwicklung einer IBM darstellt (Lampe et al., 1999).
Neueste Erkenntnisse zur Expression
des Chaperon-Proteins αB-Crystallin im
IBM-Muskel ermöglichen eine Verbindung der widersprüchlichen pathogenetischen Hypothesen, einerseits einer
neurodegenerativen, andererseits einer
entzündlichen Erkrankung. αB-Crystallin
(αB-C) wird in Astrozyten und Mikrogliazellen in der Nähe seniler Alzheimer
Plaques überexprimiert. Eine Untersuchung über eine mögliche Überexpression von αB-Crystallin in Muskeln mit sIBM ergab eine verdächtige Anhäufung
in histologisch betroffenen Muskelfasern, darüber hinaus aber auch in mikroskopisch noch unauffälligen Fasern. Bei
Patienten mit Polymyositis und bei
Gesunden konnte keine Überexpression
von αB-Crystallin gefunden werden
(Banwell, Engel, 2000).
Im Verlauf ist eine Autoimmunpathogenese der s-IBM aufgrund der T-Zell-vermittelten Zytotoxizität im entzündlich
veränderten Muskel wahrscheinlich. Die
IBM ist außerdem MHC 1-Klasse Antigenen sowie DR-Antigenen assoziiert (Garlepp et al., 1994), was sowohl für eine
autoimmune Komponente als auch für
eine genetische Prädisposition spricht.
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Abbildung 1:
Sporadische Einschlusskörpermyositis.
Typische Atrophie der Armflexorenmuskulatur.
ist die schon initiale Beteiligung distaler
Muskelgruppen, im Wesentlichen der Fingerbeuger und der Fußheber sowie die
asymmetrisch angeordneten Muskelatrophien mit Betonung der QuadricepsGruppe und der Armflexoren (Abbildung
1). Häufig besteht begleitend eine
Schluckstörung.
Diagnostik
Notwendig zur Diagnosestellung sind ein
passendes klinisches Bild, die Erhöhung
der Kreatinkinase (CK) im Serum (häufig
nur milde Erhöhung der CK!) sowie der
elektromyographische Nachweis eines
sog. „Mischmusters“, fakultativ mit
pathologischer Spontanaktivität (Fibrillationen, positive scharfe Wellen) in Ruhe.
Morphologisch zeigt sich das Bild einer
diffusen Polymyositis (oft nur gering ausgeprägt, chronisches Stadium) (Abb. 2a)
mit
lymphohistiozytären Infiltraten mit Invadierung von Lymphozyten in nicht nekrotische Muskelfasern, vorwiegend endomysial (teilweise sehr gering) lokalisiert,
diffuser Schädigung des Parenchyms
und
meist reichlich „rimmed vacuoles“ mit
eosinophilen zytoplasmatischen Einschlüssen (Abb. 2b).
Zusätzlich sind Zeichen einer neurogenen
Muskelatrophie möglich. Immunhistologisch finden sich vorwiegend T8-Lymphozyten. Als beweisend gilt der elektronenmikroskopische Nachweis von filamentären Einschlüssen im Zytoplasma
sowie in den Kernen (Abb. 3). Alternativ
•
Symptome
Die s-IBM ist eine chronisch progressive
entzündliche Muskelerkrankung mit bislang unterschätzter Häufigkeit. Zwischenzeitlich wächst die Evidenz, dass es
sich bei der s-IBM um die nach der Dermatomyositis häufigste entzündliche
Muskelkrankheit handelt. Männer sind
dreimal häufiger betroffen als Frauen. Die
Erkrankung tritt im Wesentlichen jenseits
des 50. Lebensjahres auf. Selten können
jedoch auch Kinder und Jugendliche
betroffen sein. Klinisch charakteristisch
•
•
4
ist eine Kongorot-Färbung zum positiven
Nachweis von Amyloid zu fordern.
Differenzialdiagnostik
Differenzialdiagnostisch muss die s-IBM
von den hereditären Formen der Erkrankung und anderen Myopathien mit „rimmed vacuoles“, von therapieresistenten
Formen der Polymyositis und in seltenen
Fällen auch von frühen Stadien der
amyotrophen Lateralsklerose (Cave: bei
der s-IBM treten keine Faszikulationen
auf!) abgegrenzt werden.
Therapie
Bislang hat sich die s-IBM weitgehend
therapierefraktär gezeigt. Kortikosteroide
und Immunsuppressiva haben sich empirisch mit wenigen Ausnahmen als
unwirksam erwiesen, kontrollierte Studien liegen jedoch weder zur Wirksamkeit
von Kortikosteroiden noch zum Wirksamkeitsvergleich der verschiedenen immun-
suppressiven Substanzen miteinander
vor. Insgesamt wird das Ansprechen der
s-IBM auf immunsuppressive Therapie
bis heute kontrovers diskutiert, nur noch
wenige Autoren halten einen Therapieversuch (Kortikosteroide plus Azathioprin
oder Methotrexat) über 3 – 6 Monate für
gerechtfertigt.
Eine plazebo-kontrollierte Pilotstudie mit
Antithymozytenglobulin
(ATG)
und
Methotrexat über zwölf Monate bei zehn
Patienten zeigte eine gleichbleibende
Muskelkraft in der ATG/MTX-Gruppe
gegenüber einer Verschlechterung von
15 % in der Plazebogruppe, schwere
Nebenwirkungen traten nicht auf. Eine
Anwendung bei „jungen“ IBM-Patienten
mit rasch progredientem Krankheitsverlauf wird von den Autoren postuliert
(Lindberg et al., 1999).
Ein Therapieerfolg unter wiederholter
Immunabsorption ist bei einem Patienten
mit Einschlusskörpermyositis und mono-
Abbildung 2 a und b:
Sporadische Einschlusskörpermyositis.
a) Muskelbioptischer Nachweis entzündlicher Infiltrate
und „rimmed vacuoles“
innerhalb von Muskelfasern.
HE-Färbung, Vergrößerung
100-fach.
b) Typische eosinophile
„rimmed vacuoles“. HE-Färbung, Vergrößerung 400-fach.
5
Abbildung 3:
Elektronenmikroskopisch entsprechen die „rimmed vacuoles“ sog.
autophagischen Vakuolen mit myelinkonfigurierten Abbauprodukten.
Zusätzlich lassen sich filamentäre gebündelte Strukturen als Beleg für
das Vorliegen einer Einschlusskörpermyositis nachweisen.
Die Abbildung verdanken wir der Kooperation mit Prof. Dr. med. J.
Müller-Höcker, Pathologisches Institut der Universität München.
klonaler Gammopathie beschrieben
(Nakayama et al., 2000); diese Therapieform könnte Mittel der Wahl sein, wenn
neben der IBM noch andere immunologische Besonderheiten bestehen.
Eine aktuelle kontrollierte Pilotstudie bei
19 s-IBM-Patienten mit Oxandrolon,
einem synthetischen Androgen, zeigte
unter Kurzzeitsupplementation allenfalls
einen Borderline-Effekt hinsichtlich Verbesserung der Muskelkraft (Rutkove et
al., 2002). Eine weitere kontrollierte Pilot-
studie konnte keine Wirksamkeit von βInterferon (INF-β1a, Avonex®) auf die
Muskelkraft von 30 s-IBM-Patienten zeigen (The Muscle Study Group 2001).
Eine den Krankheitsverlauf stabilisierende Wirkung wurde bislang nur unter
hochdosierter intravenöser Immunglobulingabe gezeigt. Dalakas et al. konnten
eine signifikante Besserung der Schluckfunktion in einer kontrollierten Studie mit
19 s-IBM-Patienten belegen. Bei sechs
der Patienten, aber nicht in der gesamten
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Behandlungsgruppe, zeigte sich auch
eine funktionelle Besserung hinsichtlich
Muskelkraft und Alltagsaktivitäten (Dalakas et al., 1997). In einer weiteren doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie
konnte bei 22 s-IBM-Patienten im Verlauf
eines Jahres eine (nur im Neuromuscular
Symptom Score) signifikante Besserung
der Fähigkeit der Alltagsaktivitäten um
11 % bei gleichbleibender Muskelkraft
erreicht werden (Walter et al., 2000) Die
therapeutische IVIG-Dosis wird im Allgemeinen initial mit 2 g/kg KG/Monat, verteilt auf 2 – 5 Tage, angegeben; die Infusionsgeschwindigkeit sollte zur Vermeidung von Nebenwirkungen 200 ml/h
nicht übersteigen. International wird der
Einsatz von IVIG bei s-IBM uneinheitlich
gehandhabt, eine Übersichtsarbeit aus
dem Jahre 2002 kommt zu dem Ergebnis
einer Klasse-Ib-Evidenz gegen den Einsatz von IVIG bei IBM (Cherin et al., 2002).
Die Studie von Dalakas et al. sowie vier
gut dokumentierte Einzelfälle sprechen
allerdings für den Einsatz von Immunglobulinen bei dem Symptom Dysphagie.
Verlauf und Prognose
Der natürliche Verlauf der Erkrankung
wurde in einer Follow-up-Studie über 58
Monate beschrieben; dabei wurde eine
Verschlechterung der Muskelkraft nach
MRC-Graden (Kraftgrade nach Medical
Research Council) von 14 % pro Erkrankungsjahr festgestellt (Lindberg et al.,
1994). Vor diesem Hintergrund kann auch
ein Verlangsamen der Progression als
Therapieerfolg gewertet werden. Nicht
zuletzt sollte die Notwendigkeit einer
regelmäßigen Physiotherapie Erwähnung finden, die einen Kraftzuwachs in
den weniger atrophierten Muskeln sowie
eine allgemeine Stabilisierung der Patienten bewirken kann (Spector et al., 1997).
Dennoch muss sicherlich noch nach
effektiveren therapeutischen Optionen
gesucht werden. Da Zytokinen eine
Schlüsselrolle bei der Entstehung entzündlicher Muskelerkrankungen zukommt
(Amemiya et al. 2000), werden derzeit
zytokinmodulierende Substanzen untersucht. Das pathologisch veränderte TZell-Verhältnis (Th1/Th2) stellt einen neuen therapeutischen Angriffspunkt dar und
könnte durch Immuntherapie korrigiert
werden (Megens de Letter et al., 1999). Es
ist zu erwarten, dass ein besseres Verständnis der Pathogenese der IBM in
Zukunft auch zu verbesserten therapeutischen Optionen führen wird.
7
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Impressum:
DGM · Deutsche Gesellschaft
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Management of Neuromuscular Diseases
Einschlusskörpermyositis
Inclusion Body Myositis
ARCIS Verlag GmbH · München
ISSN 0949-1503
10. Jahrgang
314 983
17. Oldfors A, Larsson NG, Lindberg C, Holme
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