Mononine - CSL Behring Österreich

Biotherapies for LifeTM
CSL Behring
Kinder
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Z
unter 6 Jahren
®
Mononine Gerinnungsfaktor IX (human), monoklonal gereinigt
Mononine
®
Inhalt
1. Hämophilie B.................................................................................Seite 3
2. Herstellung von Mononine .........................................................Seite 4
®
3. Pharmakokinetische Eigenschaften.............................................Seite 5
4. Sicherheit von Mononine
®
...........................................................Seite
5
5. Thrombogenität............................................................................Seite 8
6. Anwendung und Dosierung.........................................................Seite 9
7. Literatur.........................................................................................Seite 9
8. Kurzfachinformation Mononine ................................................Seite 10
®
9. Fakten zu Mononine
®
..................................................................Seite
11
Hämophilie B
Die Hämophilie B ist eine angeborene
Koagulopathie und durch das Fehlen
oder einen Mangel an Gerinnungsfaktor IX charakterisiert. Sie wurde
erstmals im Jahr 1947 durch Pavlovsky
von der Hämophilie A unterschieden
[1]. Die Häufigkeit der Hämophilie B
wird auf 10 bis 15% aller HämophiliePatienten bzw. auf 1-2 Erkrankungen
pro 100 000 Einwohner geschätzt.
Die Hämophilie B folgt einem X-chromosomalen, rezessiven Erbgang. Ein
Drittel aller Erkrankungen wird auf
Spontanmutationen zurückgeführt.
Die klinische Symptomatik ist abhängig vom Schweregrad der Faktor IXVerminderung. Bei Patienten mit
schwerem Mangel (Faktor IX < 1%)
finden sich Spontanblutungen in
Gelenken und Weichteilen, die meist
zu schweren Arthropathien und
Bewegungsunfähigkeit führen.
Bei der mittelschweren und leichten
Hämophilie B (Faktor IX >1%) sind
Blutungen und Hämarthrosen weniger
häufig und meist nur im posttraumatischen Verlauf bzw. bei größeren
Operationen zu beobachten.
Eine Hämophilie manifestiert sich klinisch in frühester Kindheit, meistens
ab dem “Krabbelalter”; Blutungslokalisation und -frequenz können sich
mit zunehmendem Alter verändern
(Abb. 1). Zur Prophylaxe und Therapie
von Blutungen wird der fehlende
Gerinnungsfaktor IX in Form geeigneter Faktor IX-Konzentrate substituiert.
Die anzustrebende Mindestaktivität
von Faktor IX und die Dosierung sind
abhängig von Lokalisation und Schweregrad der Blutung [2,3].
Abb. 1
Lokalisation der häufigsten Blutungen in verschiedenen Lebensaltern
(nach Landeck et al. [3])
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 ----------------- x Jahre
Gelenkblutungen
Muskelblutungen
Biss- und Schnittverletzungen in der Mundhöhle
Nasenbluten
Nierenbluten
Zahnwechselblutungen
Magen-Darm-Blutungen
lebensnotwendige Operationen
3
®
Herstellung von Mononine
Da Hämophilie B-Patienten einen
sehr spezifischen Defekt haben, sollte
eine Therapie ebenso spezifisch eingreifen und gleichzeitig das Risiko der
Übertragung von Viren minimieren.
Deshalb war es das Ziel, Faktor IX in
einer Form zu isolieren, die frei von
Begleitproteinen einschließlich der
anderen Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren ist. Bei der Entwicklung des Herstellungsverfahrens war
der erste Schritt die Produktion und
Reinigung eines monoklonalen MausAntikörpers (MAk) gegen humanen
Faktor IX. Das Laden dieser MAk auf
eine Chromatographiesäule ermöglicht ein hochspezifisches Reinigungsverfahren - die Immunaffinitäts-Chromatographie. Das durch Plasmafraktionierung gewonnene kryopräzipitatarme Plasma wird mittels Immunaffinitäts-Chromatographie von anderen Plasmaproteinen einschließlich
der Faktoren II, VII und X gereinigt
[4]. Dabei wird Faktor IX mit hoher
Spezifität durch die MAk der Säule
gebunden, während die anderen Bestandteile des PPSB-Gemisches durch
die Chromatographiesäule hindurchlaufen. Faktor IX wird dann vom monoklonalen Antikörper abgetrennt,
isoliert und durch aufwändige Verfahren weiter gereinigt. Zur Stabilisierung
werden Hilfsstoffe zugesetzt. (Abb. 2)
Mononine enthält kein Albumin zur
Stabilisierung. Auch der nach den ICTHRichtlinien von 1974 bei PPSB-Präparaten zur Herabsetzung der thrombogenen Wirkung erforderliche Zusatz von
Heparin ist nicht notwendig [5]. Das beschriebene Herstellungsverfahren führt
zu Mononine - Gerinnungsfaktor IX
(human) monoklonal gereinigt, einem
ultra-hochreinem Faktor-IX-Präparat
für die Substitutionstherapie bei Hämophilie B. Kriterium für die Reinheit
von Gerinnungsfaktorkonzentraten ist
die spezifische Aktivität: Die Aktivität
des betreffenden Gerinnungsfaktors
pro mg Protein. Für Mononine wurde
eine mittlere spezifische Aktivität von
231+19 I.E. Faktor IX/mg Protein bei
18 aufeinanderfolgenden Chargen
ermittelt [6].
Abb. 2
Herstellungsverfahren von Mononine
Humanplasma
DEAE-Konzentrat
MAk-Immunaffinitäts-Chromatographie
Elution/Inkubation
Diafiltration
Membran-Ultrafiltration
AH-Sepharose Chromatographie
Sterilfiltration
Lyophilisation
Mononine
4
Pharmakokinetische Eigenschaften
Für die Bewertung der klinischen Wirkung von Gerinnungsfaktoren-Konzentraten sind die In-vivo-Recovery und
die biologische Halbwertszeit wichtige Parameter. Bei Messungen an zehn
Patienten mit schwerer oder mittelschwerer Hämophilie B wurde für
Mononine eine mittlere In-vivo-Reco-
very von 67 + 14% und eine mittlere
Halbwertszeit von 22,6 + 8,1 Stunden
ermittelt. In-vivo-Recovery ist dabei
das prozentuale Verhältnis von
gefundenen zu berechnetem FaktorIX-Anstieg. Untersuchungen nach
sechs Monaten mit erneuten Infusionen bei neun Patienten, die weiter-
hin an der Studie teilnahmen, zeigten
eine durchschnittliche Recovery von
68+16% und eine durchschnittliche
Halbwertszeit von 25+11,6Stunden.
Die Daten zeigen keinen statistisch
signifikanten Unterschied zwischen
Erstinfusion und den Werten nach 6
Monaten.
Sicherheit von Mononine
Zur Minimierung des Infektionsrisikos
der Blutplasmapräparationen von
CSL Behring werden eine Reihe
von Maßnahmen durchgeführt, die
zusammen das CSL Behring
Sicherheitssystem ergeben.Die hohe
Sicherheit der CSL Behring-Produkte besteht im Wesentlichen aus
folgenden Elementen:
• eine sorgfältige Auswahl und
Überwachung der Blut- bzw.
Plasma-Spendestationen
• einer ebenso sorgfältigen Auswahl
der Spender durch ärztliche Untersuchung
• einem möglichst hohen Anteil
an Dauerspendern
• einer Testung jeder einzelnen
Spende und Eliminierung aller
Plasmen mit pathologischen
Werten
• einer lückenlosen Dokumentation der Spender und Spenden
mit EDV-Überwachung
• einer Sperrlagerung aller Plasmen zur Durchführung von LookBack-Verfahren
• einer Quarantänelagerung für
alle Plasmapherese-ErstspenderPlasmen
• einer NAT/PCR-Testung aller
Plasmapools (HBV, HCV, HIV,
HAV, Parvo B19)
• dem Einsatz validierter Herstellungsmethoden für jedes
Präparat
• einer Hochreinigung der
Präparate
• dem Einsatz mindestens eines
effektiven Reduktionsschrittes
für behüllte und unbehüllte Viren
• einer Validierung der Viruselimination und-inaktivierung durch
die Herstellungsprozesse
• einer Chargenprüfung und Freigabe durch CSL Behring und
das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) bzw.
Das National Institute for Biological Standards and Controls
(NIBSC) (UK).
Die Plasmaauswahlkriterien, angefangen von dem Ausschluss infektionsverdächtiger Spender und Spenden bis
hin zur NAT/PCR-Testung der Pools
und der lückenlosen EDV-Überwachung, sind notwendig, um die Zahl der
eventuell im Ausgangsmaterial vorhandenen Viren zu begrenzen und zu
minimieren. Sie können jedoch keine
absolute Virusfreiheit der Plasmen
gewährleisten. Deshalb sind die nachfolgenden Schritte, die Reinigungsverfahren und die Durchführung spezieller effektiver virusinaktivierender
Maßnahmen und deren Validierung
und Dokumentation entscheidend für
die Sicherheit der Produkte. Neben
der möglichen Übertragung von Viren
sind Verunreinigungen wie Zymogene
und aktivierte Gerinnungsfaktoren,
aber auch Phospholipide mir ihrer
thrombogenen Wirkung für Komplikationen bei der Hämophilie-Behandlung verantwortlich [8, 9]. Die bei der
Herstellung von Mononine verwendeten Verfahren entfernen diese Verunreinigungen und führen damit zusammen mit den virusinaktivierenden
Maßnahmen zu einem in hohem Maße
sicheren Präparat. (Abb. 3)
Detaillierte Ausführungen zum
CSL Behring Sicherheitssystem
finden Sie in der Broschüre “Das intgrierte Sicherheitssystem [7].
5
Hohe Sicherheitsstandards lückenlose Dokumentation
Verschiedene Schritte im Herstellungsprozess sind
geeignet eventuell vorhandene Viren und Prionen
zu eliminieren oder neutralisieren [15, 16, 18].
Abb. 3
Virusreduktionsfaktoren (log10)
HIV-1
BVDV
PRV
HAV
CPV
Plasma
Serologische Testung jeder Einzelspende (HBsAg, anti-HIV 1+2 anti-HCV, GPT)
Schritt 1 NAT/PCR-Testungen im Plasmapool (HIV, HBV, HCV, HAV, Parvovirus B19)
Schritt 2
Schritt 3
Schritt 4
Schritt 5
Schritt 6
Schritt 7
Schritt 8
Kryopräzipitation von gepoolten Humanplasma
DEAE Chromatographie für die Konzentration
der Gerinnungsfaktoren des Prothrombinkomplexes (II, VII, IX, X)
Monoklonale Antikörper Chromatographie zur Reinigung des F IX
Zugabe von NaSCN zur weiteren Virusreduktion
>5.8
5.7
>8.1
(3.5)*
>6.0
Diafiltration zur Entfernung von NaScN
Sequentielle YM 100 Filtration zur Virusreduktion
>5.9
>6.5
>7,4
>5.1
6.0
AH Sepharose Chromatographie zur weiteren
Aufreinigung des Faktor IX
Formulierung, Sterilfiltration, Lyophilisation
Schritt 9
* Reduktionsfaktor nicht im Gesamtreduktionsfaktor berücksichtigt
HCV
Hepatitis C Virus
HIV
Humanes ImmundefizienzVirus
HBsAg
Hepatitis-B-OberflächenAntigen
HAV
Hepatitis-A-Virus
HBV
Hepatitis-B-Virus
HCV
Hepatitis-C-Virus
HIV-1
Humanes ImmundeffizienzVirus
Parvo B 19V Human Parvovirus-B19
BVDV
Bovines Diarrhoe Virus
PRV
Pseudorabies-Virus
CPV
Canin Parvovirus
Mononine®
>11.7
>12.2
>15.5
>5.1
>12.0
Gesamtreduktionsfaktor (log10)
®
In mehr als 15 Jahren bzw. >550 Millionen verabreichten I.E. Mononine wurde kein Fall
®
einer Übertragung von Viren oder Prionen durch Mononine dokumentiert [17].
6
7
Thrombogenität
In verschiedenen präklinischen Studien wurden Analysen durchgeführt,
welche die hohe Reinheit und die
damit äußerst geringe Thrombogenität von Mononine, sowie die Effizienz
der im Herstellprozess durchgeführten Reinigungsschritte, belegen
[4,10]. Die durchgeführten Analysen
sind in der Tabelle 1 zusammengefasst.
Bei der SDS-Page-Elektrophorese,
Western-Blot und bei HPLC-Untersuchungen findet man hauptsächlich
eine Komponente; hochreinen Faktor
IX, der überwiegend monomer und
nur in Spuren aktiviert vorliegt
(Abb. 4) [4,10]. Andere Plasmaproteine, wie die Vitamin-K-abhängigen
Gerinnungsfaktoren II, VII und X liegen sowohl als Protein, als auch in
aktivierter Form unterhalb der Nachweisgrenzen der jeweiligen analytischen Verfahren.
Auch andere Plasmaproteine wie
Fibrinogen und Fibronectin, sowie
Gerinnungsinhibitoren wie AT III,
Protein C und Protein S lassen sich
nicht nachweisen [11].
Tiermodellen bestätigt. Bei intravenöser Gabe von 3 x 40 I.E./kg Körpergewicht an Beagle-Hunden innerhalb von
120 Minuten konnten keine signifikanten kardiovaskulären Effekte festgestellt werden. Fibrinmonomere und
vor allem Fibrinopeptid A sind spezifische und sensitive Marker für die
Aktivierung von Prothrombin zu
Thrombin. Bei intravenöser Gabe von
Mononine von bis zu 300 I.E./kg Körpergewicht bei Ratten wurde keine
signifikante Menge dieser Marker nachgewiesen [9]. Zur Beurteilung des
thrombogenen Potentials von Mononine wird der Wessler-Venenstautest
an Kaninchen durchgeführt. Auch bei
Gabe von 200 I.E./kg Körpergewicht
wurde keine Reaktivität festgestellt
[12]. Dieser Test wird zur Beurteilung
jeder produzierten Charge Mononine
durchgeführt. Auch zur Beurteilung
der Langzeitstabilität über die gesamte Laufzeit wurde dieser Test herangezogen. Nach 24-monatiger Lagerung
des lyophilisierten Mononine unter
Kühlung wurde keine Erhöhung der
Thrombogenität festgestellt [6].
Die geringe Thrombogenität wurde
auch bei In-vivo-Untersuchungen an
In klinischen Studien mit dem lyophilisierten humanen Gerinnungsfaktor IX
Abb. 4
-Mononine wurden Patienten auf
disseminierte intravasale Gerinnung
(DIC) untersucht. Untersuchungen
nach Infusion ergaben bei 6 Patienten, dass die Fibrinogen- und Thrombozytenwerte unverändert blieben.
Fibrinspaltprodukte konnten nicht
nachgewiesen werden [13]. Bei weiteren klinischen Untersuchungen von
Mononine im Rahmen einer Crossover-Studie mit einem PPSB-Konzentrat wurden bei Mononine keine Prothrombinfragmente (F1+F2) gefunden [14].
Da Mononine mit murinen monoklonalen Antikörpern gegen humanen
Faktor IX gewonnen wird, könnten
Spuren des murinen Proteins (<50 ng
/100 I.E.) Im Produkt enthalten sein,
die bei einer Behandlung von Patienten zur Bildung von Antikörpern
führen könnten. Eine Gruppe von
neun seronegativen Anti-HIV 1-Hämophilie B-Patienten wurde über einen
Zeitraum von 15-24 Monaten mit
Mononine behandelt. Dabei wurden
keine nennenswerten Anstiege von
IgG-, IgM- oder IgE-humanen AntiMaus-Antikörpern im Vergleich zu den
Werten vor Studienbeginn gemessen.
Tab. 1
SDS-PAGE-Analyse von Mononine
Methoden zur Untersuchung der Thrombogenität
von Mononine
8
Abwesenheit von Faktor IXa
• SDS-PAGE
• Western-Blot
• Clottingteste
Abwesenheit von Faktor II, VII, X
und deren aktivierte Formen
• SDS-Page
• Western-Blot
• Clottingteste
Abwesenheit von Faktor IX-Aggregation
• HPLC
Abwesenheit anderer Plasmaproteine
• Ouchterlony-Technik
Keine Fibrinbildung
• Wessler-Stasis-Modell
Keine Aktivierung von Prothrombin
• FM- und FPA-Bildung
Anwendung und Dosierung
Die Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie hängt ab von der
Schwere der Störung der Hämostase,
dem Ort und dem Grad der Blutung
und der klinischen Situation des
Patienten.
1 I.E. Faktor-IX-Aktivität entspricht
der Menge an Faktor IX in 1ml
humanem Normalplasma.
Die Berechnung der erforderlichen
Dosierung von Faktor IX beruht auf
dem empirischen Befund, dass 1. I.E.
von Faktor IX/kg Körpergewicht zu
einem Anstieg der Faktor-IX-Aktivität
um ca. 1% der Norm führt. Folgende
Formel kann zur Berechnung der notwendigen Dosierung als Richtlinie
dienen:
Erforderliche I.E. Faktor IX =
Körpergewicht in kg x gewünschter
Faktor-IX-Anstieg in % der Norm
Im Allgemeinen wird eine Faktor-IXAktivität in 25-50% der Norm als
angemessen für die Hämostase angesehen, auch bei großen Blutungen
und Operationen. Eine Faktor IXAktivität von >75 bis 100% der Norm
während der Behandlung aufrechtzu-
erhalten, wird nicht empfohlen. Um
bei einmaliger Gabe/Tag eine Faktor IXAktivität von >25% der Norm zu gewährleisten, sollte mit jeder Tagesdosis die Faktor IX-Aktivität auf 50 bis
60% der Norm angehoben werden.
Soweit nicht anders verordnet, wird
das in der beigefügten Fachinformation
aufgezeigte Dosierschema empfohlen.
Mononine kann sowohl als Bolusinjektion oder bei chirurgischen Eingriffen
als Dauerinfusion [19] verabreicht werden. Für die Anwendung von Mononine bei Kindern gibt es keine besonderen Einschränkungen [20].
Literatur
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Pathogenesis of Haemophilia.
Blood 2 (1947), p. 185
[6] Data on file CSL Behring
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CSL Behring GmbH
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and efficacy of monoclonal antibody
purified factor IX concentrate in
previously untreated patients with
hemophilia B.Thromb. Haemost.
1996; 75 (1):30-5
®
Kurzfachinformation Mononine
Bezeichnung des Arzneimittels:
Mononine® 500/1000
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.
Qualitative und Quantitative
Zusammensetzung:
Mononine 500/1000 liegt als Pulver
und Lösungsmittel zur Herstellung
einer Injektions- oder Infusionslösung
vor und enthält nominal 500 I.E./
1000 I.E. Blutgerinnungsfaktor IX vom
Menschen pro Injektionsflasche.
Das mit 5,0 ml/10,0 ml Wasser für
Injektionszwecke rekonstituierte
Produkt enthält ca. 100 I.E./ml Blutgerinnungsfaktor vom Menschen.
Die Aktivität (I.E.)wird mittels Einphasen-Gerinnungstest gemäß Europäischem Arzneibuch bestimmt, Die
mittlere spezifische Aktivität von
Mononine 500/1000 beträgt nicht
weniger als 190 I.E./mg Protein.
10
Sonstige Bestandteile:
Histidin, Mannitol, Natriumchlorid,
HCI, bzw. NaOH (in geringen Mengen
zur Einstellung des pH-Wertes).
Mononine 500/1000 enthält kein
Konservierungsmittel.
Pharmakologische Eigenschaften:
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Antihämorrhagika: BlutgerinnungsFaktor IX, ATC-Code: B02B D04.
Anwendungsgebiete:
Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B
(kongenitaler Faktor-IX-Mangel).
Gegenanzeigen:
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen einen der sonstigen
Bestandteile. Bekannte allergische
Reaktion auf Mausprotein. Hohes Risiko
von Thrombose oder Verbrauchskoagulopathie.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen:
Es wurden keine Auswirkungen auf
die Verkehrstüchtigkeit oder die
Fähigkeit, Maschinen zu bedienen,
beobachtet.
Nach der Anwendung sollen ungebrauchtes Produkt oder Material
fachgerecht entsorgt werden.
Zulassungsinhaber:
CSL Behring GmbH, D-35041 Marburg,
Deutschland.
Zulassungsnummer:
2-00314/2-00315
Rezept- und apothekenpflichtig,
wiederholte Abgabe verboten.
Weitere Angaben zu Nebenwirkungen,
Wechselwirkungen mit anderen
Mitteln, Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen sind der veröffentlichten
Fachinformation zu entnehmen.
®
Fakten zu Mononine
Wirksam und kostenökonomisch
• Hohe recovery - 1,71 I.E./dl pro I.E./kg KG (67%)
• Keine Einschränkung für Kinder < 6 Jahren (PuP-Studie)
Sicher
• Kombination mehrerer Inaktivierungs-/Eliminationsverfahren
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• Mix2Vial ermöglicht einfaches, sicheres Handling
Bewährt
• 15 Jahre klinische Erfahrung
ohne dokumentierte Übertragung von Viren & Prionen
• Weltweit > 550.000.000 I.E. verabreicht
11
Österreich
CSL Behring GmbH
Altmannsdorfer Straße 104
1121 Wien
Telefon: +43 1 801 01 2333
Fax: +43 1 801 01 2868
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