Verlaufsuntersuchungen bei Melanomen der Haut und der

Verlaufsuntersuchungen bei Melanomen der Haut und der

Vet. Pathol. 15: 461-473 (1978)
Verlaufsuntersuchungen bei Melanomen der Haut und der
Mundschleimhaut des Hundes
K . FRESE
Veterinar-Pathologisches Institut der Justus Liebig-Universitat Giessen
Abstract. Progressive studies in dogs with skin and oral melanomas were undertaken to
determine whether o r not the WHO-classification of melanomas, which is based mainly on
histological criteria, reflects sufficiently the biological behaviour of these tumours. Furthermore, some prognostic parameters, important in the prognosis of human malignant
melanomas were tested with respect to their significance for canine melanomas.
The paper deals with progressive studies in 182 dogs with surgically treated benign and
malignant skin and oral melanomas. Parameters of the biological behaviour were the 2
years death rate and the median survival time. The melanomas were classified according to
the recommendations of the W H O .
Within 2 years after the first treatment five (5.7%) of 87 dogs with benign skin
melanomas, 29 (65.9%) of 4 4 dogs with malignant skin melanomas and 44 (86.2%) of 5 5
dogs with malignant oral melanomas were killed because of recurrence or metastases or
both. The median survival time of dogs with benign skin melanomas was more than 24
months, with malignant skin melanomas 8 months and with malignant oral melanomas 3
months. In dogs with large malignant skin melanomas the 2 years death rate was 100% with
a median survival time of 4 months, whereas animals with small melanomas had a 2 years
death rate of 54.3% and a median survival time of 12 months. The site of skin melanomas,
sex and histological type of both skin and oral melanomas, however, had no significant
influence o n the course of the disease. Also, histological parameters, important in the
prognosis of human malignant melanoma (rate of mitosis, size of nucleoli, pigmentation and
vascular invasion), had no significant influence on the course of the disease.
Die histologische Beurteilung der Melanome des Hundes ist wegen der Variabilitat ihrer Struktur oft mit groljen Schwierigkeiten verbunden. Diese Tatsache
spiegelt sich wieder in den zum Teil stark differierenden Haufigkeitsangaben iiber
das Vorkommen benigner und maligner Melanome. Wahrend die Mundhohlenmelanome fast ausschlieljlich maligne sind [3, 12, 131 reichen die Angaben iiber
die Relation benigne:maligne bei den Melanomen der Haut von etwa 1 : l bis zu
5:1 [8-10, 15, 211. Es wurde deshalb versucht, histopathologische Kriterien der
Dignitatsbeurteilung zu erarbeiten und eine einheitliche Nomenklatur der Pigmentgeschwulste des Hundes zu erstellen [23]. Verlaufsuntersuchungen bei Hunden, die an Melanomen der Haut und der Mundhohle operiert worden waren,
sollten zur Priifung der Frage dienen, ob die uberwiegend auf histologischen
461
462
Frese
Kriterien basierende Klassifikation und Nomenklatur das biologische Verhalten
dieser Tumoren ausreichend reflektiert. Dariiber hinaus interessierte die Frage,
ob Parameter, die bei der Prognose menschlicher maligner Melanome bedeutsam
sind, auch bei Melanomen des Hundes eine Rolle spielen.
Material und Methoden
Die Untersuchungen wurden an 182 Hunden durchgefiihrt, die an Melanomen der Haut
und der Mundschleimhaut operiert worden waren. Das Material stammt zum grofleren Teil
aus Einsendungen praktischer Tierarzte, zum kleineren Teil aus der Chirurgischen Veterinarklinik der Universitat Giessen. In die Untersuchungen wurden Hunde einbezogen, bei
denen aufgrund regelmafliger tierarztlicher Kontrolle Angaben iiber den postoperativen
Verlauf zu erhalten waren. Autoptische bzw. histologische Nachuntersuchungen bei Rezidivbildung oder Metastasierung oder beides konnten bei 29 Hunden durchgefiihrt werden.
In den iibrigen Fallen stiitzt sich die Diagnose auf den klinischen Nachweis von Rezidiven
und Metastasen in regionaren Lymphknoten und Organen (rontgenologisch Lungenmetastasen). Tiere, die bei der Erstoperation bereits klinische Anzeichen fur eine Metastasenbildung aufwiesen, wurden nicht beriicksichtigt.
In der Mehrzahl der Falle wurde der gesamte Tumor nach Formalinfixation zu 4
Millimeter dicken Blocken aufgeschnitten, so darj je nach GroBe, unterschiedlich zahlreiche
Lokalisationen fur die Untersuchung zur Verfiigung standen. Kleinere Melanome wurden
in toto eingebettet und in Stufenserien aufgearbeitet. Die histologischen Untersuchungen
wurden an 5 Mikrometer dicken Paraffinschnitten durchgefiihrt, die rnit HE gefarbt
wurden. Schwach pigmentierte Melanome wurden zusatzlich nach Masson-Fontana gefarbt .
Stark pigmentierte Melanome wurden mit 1% igem Kaliumpermanganat gebleicht. Die
histologische Klassifikation erfolgte nach der von der Weltgesundheitsorganisation (WHO)
vorgeschlagenen Einteilung der Melanome des Hundes [ 2 3 ] .
Die Beurteilung des Pigmentgehaltes beruht auf dem histologisch nachweisbaren Melaningehalt. Als stark pigmentiert wurden Tumoren bewertet, bei denen die zellulare Struktur
durch Melanin weitgehend verdeckt war, als schwach bei Melanomen mit fehlendem bzw.
nur durch Masson-Fontana nachweisbarem oder nicht die Struktur verdeckendem Melaningehalt. Die Beurteilung der Mitoserate war nur in Form einer groben Schatzung moglich
und erfolgte in Anlehnung an die Empfehlungen fur menschliche Melanome [18].
Als Parameter des biologischen Verhaltens der Melanome wurden die Rate der Melanomtodesfalle innerhalb von 2 Jahren nach der Erstbehandlung und die mittlere Uberlebenszeit (Medianwert) gewahlt. Als Melanomtodesfalle wurden diejenigen Falle gewertet,
in denen Rezidiv, oder Metastasenbildung unmittelbarer Anlalj zur Euthanasie waren oder
beides. Spontane Todesfalle infolge eines Melanoms kamen nicht vor. Bei der Ermittlung
des Medianwertes der Uberlebenszeit wurden interkurrent an anderen Ursachen als am
Melanom zu Tode gekommene Tiere nicht beriicksichtigt. Uberlebende Hunde wurden
dem hochsten Rang zugeordnet . Unterschiede in den 2-Jahrestodesraten wurden mit
Kontingenztafeln (X'-Test), Differenzen der Medianwerte der Uberlebenszeiten mit dem
U-Test nach Mann-Whitney bzw . Kruskal-Wallis-Test [ 5 ] auf Signifikanz ( 5 % ) gepriift .
Ergebnisse
Insgesamt wurden 182 Melanomfalle postoperativ untersucht. In 131 Fallen
handelt es sich urn Melanome der Haut. Maligne Melanome lagen in 44 (33,6%)
und benigne Melanome in 87 Fallen (66,4%) vor. Das entspricht einem Verhaltnis
benigne:maligne von 2 : l . Bei den malignen Melanomen war rnit 32 Fallen der
epitheloid- und spindelzellige Typ am haufigsten vertreten, gefolgt vom epithe-
Untersuchungen bei Melanomen
463
Tabelle I. Rassenverteilung kutaner und oraler Melanome des Hundes
Rasse
Haut benigne Haut maligne
Dackel
Pudel
Airedale
Schafer
Schnauzer
Spaniel
Scotch
Boxer
Setter
Andere Rassen
Unbekannt
Summe
27
14
11
3
7
5
1
2
5
6
6
5
10
6
5
87
44
-
1
4
3
-
9
1
Mundhohle
malime
Haut total
21
32
24
17
8
7
6
5
5
5
1s
1
-
1
1
1
1
1
3
6
1s
7
131
51
loiden (sechs) , vom spindelzelligen Typ (vier) und vom dendritisch-wirteligen Typ
(zwei). Bei den 87 benignen Melanomen handelte es sich in 66 Fallen (75,9%) um
benigne dermale Melanome vom zellularen Typ, in 14 Fallen (16,1%) um benigne
dermale Melanome vom fibromatosen Typ und in sieben Fallen (8%) um benigne
Melanome mit junktionaler Aktivitat. Alle 51 aus der Mundhohle stammenden
Melanome waren maligne . Auch hier iiberwog der epitheloid- und spindelzellige
Typ (30 Falle) gegeniiber dem epitheloiden (16 Falle) und dem spindelzelligem
Typ (fiinf Falle). Alle kutanen und oralen Melanome waren zumindest makroskopisch mehr oder weniger deutlich pigmentiert.
Rassenverteilung (Tabelle I)
Orale und kutane Melanome wurden am haufigsten beim Dackel und Pudel
beobachtet . Insbesondere bei den oralen Melanomen waren diese beiden Rassen
in mehr als zwei Drittel der Falle betroffen. Kutane Melanome kamen weiterhin
haufig beim Airedale-Terrier vor, bei dem orale Melanome nicht beobachtet
wurden.
Geschlechtsverteilung
Kutane Melanome fanden sich in 84 Fallen bei Riiden und in 37 Fallen bei der
Hiindin (Geschlechtsverhaltnis mann1ich:weiblich = 2,3 :1). Benigne Melanome
wurden dabei besonders haufig bei Riiden angetroffen (61:23 = 2,6:1), wahrend
maligne kutane Melanome haufiger auch bei Hiindinnen beobachtet wurden
(23:14 = 1,5:1). Orale Melanome wurden in 31 Fallen bei Riiden und in 16 Fallen
bei Hiindinnen festgestellt (mann1ich:weiblich = 1,9:1). Die Geschlechtsunterschiede bei den einzelnen Tumorarten waren statistisch nicht signifikant.
Altersverteilung
Benigne Melanome der Haut wurden haufig schon bei jiingeren Tieren festgestellt. Das Durchschnittsalter der betroffenen Hunde lag bei 8,9 0,25 Jahren.
*
464
Frese
Tabelle 11. Lokalisation kutaner und oraler Melanome beim Hund
Haut
Mundhohle
Sitz
benigne
maligne
Sitz
maligne
Zehe
Oberarm/Oberschenkel
Unterschenkel
Rumpf
Kopf
Hals
Unbekannt
41
4
1
15
9
1
16
25
3
Zahnfleisch
Lippe
Gaumen
Tonsille
Unbekannt
31
10
2
1
7
Summe
87
44
Summe
51
-
10
1
3
-
Maligne kutane Melanome betrafen vorwiegend altere Hunde, das Durchschnittsalter lag bei 10,3 5 0,44 Jahren. Eine noch deutlichere Bevorzugung der hohen
und hochsten Altersklassen zeigten die malignen Melanome der Mundhohle. Hier
lag das Durchschnittsalter bei 11,9 5 0,34 Jahren.
Lokalisation (Tabelle 11)
Mehr als die Halfte der benignen (57,7%) und der malignen (58,1%) Melanome
der Haut, bei denen die genaue Lokalisation bekannt war, hatten ihren Sitz im
Bereich der Gliedmdenenden. Benigne Melanome mit junktionaler Aktivitat und
benigne dermale Melanome vom fibromatosen Typ wurden in dieser Lokalisation
nicht beobachtet. Sie waren uberwiegend im Bereich des Kopfes und des Rumpfes
lokalisiert. Die malignen oralen Melanome stammten in mehr als zwei Drittel der
Falle (70,4%) vom Zahnfleisch. Daneben fanden sie sich haufig in der Lippenschleimhaut , wahrend andere Mundhohlenabschnitte seltener betroffen waren.
Postoperativer Verlauf
a) Benigne kutane Melanome (Abb. 1 ; Tabelle 111)
Insgesamt wurden acht (9,1%) Hunde dieser Gruppe wegen Rezidivierung und/
oder Metastasenverdachts getotet, davon fiinf (5,7%) Tiere innerhalb der ersten 2
Jahre nach der Operation (Abb. 1). Weitere drei Hunde wurden 4 Jahre p . 0 .
wegen klinischen Metastasenverdachtes (rontgenologisch Lungenmetastasen) euthanasiert. Eine lokale Rezidivbildung trat bei sechs Hunden auf, von denen zwei
innerhalb 6 Monaten nach der Operation interkurrent starben. Die restlichen vier
Tiere, bei denen Rezidive 3 , 6 und 24 (2-mal) Monate nach der Operation
beobachtet wurden, lebten beim Abschlulj der Untersuchung noch. 36 Tiere
starben interkurrent ohne Rezidivierung oder Metastasierung. Insgesamt waren 55
Hunde (= 63,2%) mit benignem kutanem Melanom 1 Jahr und langer rezidivund metastasenfrei. Die mittlere Uberlebenszeit betrug mehr als 24 Monate. Bei
den den Rezidiv- und Metastasenfallen zugrunde liegenden Primartumoren handelt
es sich in 12 Fallen um benigne dermale Melanome vom zellularen Typ und in 2
465
Untersuchungen bei Melanomen
Tabelle 111. 2-Jahrestodesrate und mittlere Uberlebenszeit bei Hunden rnit chirurgisch
behandelten Melanomen der Haut und der Mundhohle
Haut benigne
Haut maligne
Mundhohle maligne
n
Mittleres Alter
Melanomtodesfalle (%)
87
44
51
8.9 ? 0.25
10.3 0.49
11.3 ? 0.34
5 (5.7)
29 (65 .9)
44 (86.2)
*
Mittlere
Uberlebenszeit
(Monate)
24
8
3
Fallen um benigne Melanome rnit junktionaler Aktivitat . Eine histologische
Nachuntersuchung eines Rezidivs war nur in einem Falle eines benignen dermalen
Melanoms vom zellularen Typ moglich . Das Rezidiv zeigte histologisch die gleiche
Struktur wie der Primartumor.
b) Mafigne Mefanome der Haul (Abb. 1 ; Tabelle 111-VI)
Von den 44 Hunden rnit kutanem malignem Melanom wurden 29 (65,9%)
innerhalb von 2 Jahren nach der Erstoperation wegen Rezidiv- undloder Metastasenbildung getotet. Wie in Abb. 1 dargestellt, wurden 20 (45, 5 % ) der Melanomtodesfalle bereits innerhalb von 6 Monaten und 27 (61,4%) innerhalb von 1 2
Monaten nach der Operation verzeichnet. Ein Hund starb innerhalb eines Jahres
interkurrent rnit lokaler Rezidivbildung. Vier weitere Tiere zeigten ein (2-mal), 2
und 3 Jahre nach der Operation lokale Rezidivbildung, lebten aber beim AbschluS
der Untersuchungen noch. Eine autoptische bzw. histologische Nachuntersuchung
konnte in 16 Fallen durchgefuhrt werden. 10 Tiere (22,7%) waren ein Jahr und
Ianger rezidiv- und metastasenfrei. Die mittlere Uberlebenszeit betrug beim
malignen Melanom der Haut 8 Monate.
Signifikante Geschlechtsunterschiede in Bezug auf die 2-Jahrestodesrate und
mittlere Uberlebenszeit fanden sich nicht . Maligne Melanome an den GliedmaSen
hatten zwar eine hohere 2-Jahrestodesrate und eine geringere mittlere Uberlebenszeit als Melanome vom ubrigen Korper, doch waren die Unterschiede
statistisch nicht signifikant. Dagegen fanden sich signifikante Unterschiede in
Todesrate (P < 0.025) und mittlere Uberlebenszeit (P < 0.05) hinsichtlich der
TumorgroSe. Wahrend Hunde mit bis zu walnuSgroSen Melanomen etwa in der
Halfte der Falle bei einer mittleren Uberlebenszeit von 12 Monaten innerhalb von
2 Jahren zu Tode kamen, wurden alle Hunde mit bis zu huhnereigroljen Melanomen bereits innerhalb eines Jahres (mittlere Uberlebenszeit 4 Monate) wegen
Rezidiv- undloder Metastasenbildung getotet .
Von besonderem Interesse war der Einflulj histologischer Parameter (“Grading”) auf Todesrate und Uberlebenszeiten. Rein spindelzellige Melanome zeigten
zwar eine hohere Todesrate und geringere mittlere Uberlebenszeiten als andere
Melanomtypen, doch waren die Unterschiede nicht signifikant . Auch hinsichtlich
der Pigmentierung ergaben sich keine signifikanten Differenzen. Melanome rnit
histologisch nachweisbaren Gefdeinbruchen zeigten zwar eine deutlich hohere 2-
Frese
466
'J
I/
*I. TOOESFAUE
WAUT BENIGWE
11.87
10
6
12
m
24
Abb. 1: Summenprozentpolygon der Tumortodesfalle bei kutanen und oralen Melanomen des Hundes.
Jahrestodesrate und eine niedrigere mittlere Uberlebenszeit als Tumoren, in denen
Lymphgeffdleinbriiche nicht nachweisbar waren, jedoch waren die Unterschiede
nicht signifikant . Etwa ein Viertel der malignen Hautmelanome wies nur vereinzelte Mitosen auf, wahrend in den iibrigen Fallen mittlere bis hohe Mitoseraten
verzeichnet wurden. Signifikante Unterschiede in der Todesrate und in der
Uberlebenszeit in Abhangigkeit von der Mitosefrequenz bestanden jedoch nicht.
Auch wiesen Melanome mit prominenten Nukleoli keine signifikanten Differenzen
hinsichtlich dieser Parameter gegeniiber den Fallen auf, in denen die Nukleolen
nur undeutlich erkennbar waren.
c) Maligne orale Melanome (Abb. 1; Tabelle 111-VI)
Von den 51 Hunden mit malignem Melanom der Mundhohle wurden 44
(86,2%) der Tiere innerhalb von 2 Jahren nach Operation des Primartumors
wegen Rezidiv- und/oder Metastasenbildung getotet . D e r Unterschied gegeniiber
den entsprechenden Daten beim malignen Melanom der Haut war signifikant (P <
0.001). Wie aus Abbildung 1 hervorgeht, wurden 37 (72, 5 % ) der Todesfalle
bereits wahrend der ersten 6 Monate und 4 3 (84,3%) der Falle innerhalb der
ersten 12 Monate verzeichnet, wahrend eine nennenswerte Zunahme zwischen 1 2
und 24 Monaten nicht mehr auftrat. Zwei Hunde starben wahrend der ersten 3
Monate nach der Operation interkurrent ohne Rezidiv- und Metastasenbildung.
Zwei weitere Tiere zeigten 3 bzw. 6 Monate p.0. Rezidiv- und Metastasenbildung,
lebten aber beim Abschlufi der Untersuchungen noch. Lediglich drei Tiere (5,9%)
Untersuchungen bei Melanomen
467
Tabelle IV. EinfluD von Geschlecht, Lokalisation und TumorgroDe auf Todesrate und
Uberlebenszeit bei Hunden mit chirurgisch behandelten malignen Melanomen der
Haut und der Mundhohle
Geschlecht Haut
m
W
Geschlecht Mundhohle
m
W
Lokalisation Haut
Tumorgrofie Haut
Gliedmal3en
Stamm
bis Walnufi
Hiihnerei und
FroDer
n
Melanomtodesfalle (%)
Mittlere
Uberlebenszeit ,
Monate
23
14
31
16
25
18
35
9
16 (69.6)
10 (71.4)
27 (87.1)
13 (81.3)
18 (72.0)
I1 (61 .O)
19 (54.3)
9 (100.0)
8
6
3
3
6
12
12
4
lebten beim Abschlulj der Untersuchungen ein Jahr rezidiv- und metastasenfrei.
Die mittlere Uberlebenszeit bei Hunden mit operiertem oralem Melanom lag bei
3 Monaten. Die Differenz gegenuber der mittleren Uberlebenszeit von 8 Monaten
bei malignern kutanem Melanom war signifikant (P < 0.0.5).
Signifikante Geschlechtsunterschiede beim oralen Melanorn fanden sich weder
in der Todesrate noch in der mittleren Uberlebenszeit. Auf eine Analyse des
moglichen Einflusses der Tumorgrolje und der Lokalisation wurde beim oralen
Melanom verzichtet .
Ebenso wie in der Haut wiesen Hunde mit spindelzelligen Melanomen sowohl
eine hohere Todesrate als auch eine geringere Uberlebenszeit auf als die epitheloid- und spindelzelligen Forrnen, doch waren die Unterschiede auch hier nicht
signifikant . Stark pigmentierte Melanome wiesen eine hohere 2-Jahrestodesrate
(93,1%) als schwach pigmentierte Tumoren (77,396) auf. I n der mittleren
Uberlebenszeit bestanden keine Unterschiede. Orale Melanome rnit histologisch
nachweisbaren Lymphgefaljeinbruchen wiesen zwar eine geringere 2-Jahrestodesrate und eine hohere mittlere Uberlebenszeit auf als Tumoren, in denen Gefal3einbruche nicht vorhanden waren, doch waren die Unterschiede nicht signifikant. Irn
Gegensatz zu den Melanomen der Haut fanden sich bei den Mundhohlenrnelanomen etwa in der Halfte der Falle nur vereinzelt Mitosen. In Todesrate und
Uberlebenszeit bestanden jedoch auch hier keine Unterschiede zwischen Tumoren
rnit niedriger und hoher Mitoserate. Auch hinsichtlich der Nukleoli in den
Tumorzellen gilt Gleiches wie bei den Hautrnelanomen .
Diskussion
Eine Schwierigkeit bei den vorliegenden Untersuchungen besteht darin, dalj nur
in einern geringen Teil der Falle eine Verifizierung der klinischen Feststellung von
Rezidiven und Metastasen durch histologische Nachuntersuchung moglich war. Da
jedoch nur solche Falle in die Untersuchung einbezogen wurden, in denen eine
468
Frese
Tabelle V. Zwei-Jahrestodesraten und mittlere Uberlebenszeit bei verschiedenen Typen
maligner Melanome der Haut und der Mundhohle beim Hund
Mittlere
UberleMelanomton
bendesfalle (%)
szeit,
Monate
Maligne Haut
Maligne Mundhohle
epitheloid-u. spindelzellig
epitheloid
spindelzellig
denritischwirtelig
epitheloid-u. spindelzellig
epitheloid
suindelzellig
32
6
4
2
30
16
5
21 (65.6)
4 (66.7)
3 (75.0)
1 (50.0)
23 (76.6)
16 (100.0)
5 (100.0)
8
6
4
-
3
3
2
lokale Rezidivierung als sicher, und das Vorhandensein von Metastasen auf Grund
des klinischen Untersuchungsbefundes als sehr wahrscheinlich anzusehen waren,
konnen mogliche Fehler weitgehend vernachlassigt werden. Fernerhin bedingt die
aus auljeren Grunden nicht vermeidbare Klassierung der postoperativen Uberlebenszeit nach Monaten und nicht nach Wochen [1, 2, 201 einen Informationsverlust, der einer differenzierteren Beurteilung des biologischen Verhaltens der
Melanome des Hundes im vorliegenden Untersuchungsgut entgegensteht.
Auffallig ist zunachst, dalj in der Gruppe der benignen Melanome immerhin
funf Tiere ( 5 , 7 % ) innerhalb von 2 Jahren nach der Erstoperation wegen klinisch
festgestellter Rezidiv- oder Metastasenbildung oder beides euthanasiert wurden.
Nimmt man die spatey wegen des Melanoms getoteten drei Tiere und die sechs
Hunde mit lokaler Rezidivbildung hinzu, so resultiert daraus eine Gesamtzahl von
14 Fallen (16,1%), in denen es beim benignen Melanom der Haut zur Rezidivbzw. Metastasenbildung kam. Unvollstandige Entfernung des Primartumors
kommt als Erklarung fur diese Beobachtung kaum infrage, da Melanome der Haut
in der Regel gut begrenzt sind und ihre chirurgische Entfernung, abgesehen von
ungunstig lokalisierten Einzelfallen, keine Schwierigkeiten macht . Eher ist dararl
zu denken, dalj es sich in einem Teil dieser Falle um maligne Melanome des
dendritisch-wirteligen Typs gehandelt hat, die histologisch von benignen dermalzellularen Melanomen nicht sicher abgegrenzt werden konnen. Einerseits konnen
angesichts der fast ausnahmslos fehlenden autoptischen bzw . histologischen Nachkontrollen bei den benignen Melanomen klinisch diagnostische Irrtumsmoglichkeiten nicht sicher ausgeschlossen werden. Andererseits unterscheiden sich auch
unter Vernachlassigung dieses Aspektes die 2-Jahrestodesrate und mittlere Uberlebenszeit beim benignen Melanom exzessiv von den entsprechenden Verhaltnissen beim malignen kutanen Melanom. Es erscheint deshalb beim gegenwartigen
Kenntnisstand, wenn auch unter gewissen Einschrankungen, gerechtfertigt, die
Klassifikation der dermal-zellularen und der benignen Melanome mit junktionaler
Aktivitat als gutartige Pigmentgeschwulste [23] beizubehalten. Hier liegen im
ubrigen ahnliche Schwierigkeiten in der differentialdiagnostischen Abgrenzung
Untersuchungen bei Melanomen
469
Tabelle VI. Einflul3 von Mitoseraten, Beschaffenheit der Nukleolen, Pigmentierung und
Gefainvasion auf Todesrate und Uberlebensdauer bei malignen Melanomen der Haut
und der Mundhohle beim Hund
Mittlere
Melanomtodes- Uberlen
benszeit,
falle (%)
Monate
Mitosen Haut
+
10
8 (80.0)
6
++
14
8 (57.1)
7
20
13 (65.0)
7
Mitosen Mundhohle
24
15 (62.5)
3
5
5 (100.0)
5
22
19 (86.4)
3
Nukleoli
prominent
30
20 (66.6)
7
Haut
undeutlich
14
9 (64.3)
7
Nukleoli
prominent
24
20 (84.3)
4
Mundhohle
undeutlich
20 (74.1)
27
3
Pigmentierung
stark
22 (71 .O)
31
8
Haut
schwach
13
7 (53.8)
7
Pigmentierung
stark
29
27 (93.1)
3
Mundhohle
schwach
22
17 (77.3)
3
Lymphangiosis
+
10
9 (90.0)
6
Haut
34
20 (58.8)
12
Lymphangiosis
+
12
4
8 (66.7)
Mundhohle
39
34 (87.2)
3
+++
+
++
+++
benigner von malignen Formen vor , wie beim menschlichen zellularen blauen
Naevus [11, 14, 221, der auch morphologisch und moglicherweise histogenetisch
Ahnlichkeiten mit dem benignen dermal-zellularen Melanom des Hundes aufweist .
Maligne Melanome der Haut fuhrten in fast 2/3 der Falle innerhalb von 2 Jahren
zum Tode, wobei die Mehrzahl der Todesfalle bereits innerhalb des ersten Jahres
nach der Operation zu verzeichnen war. Beim malignen oralen Melanom war die
2-Jahrestodesrate signifikant hoher und die mittlere Uberlebenszeit signifikant
niedriger als beim kutanen malignen Melanom. Der Grund dafur ist kaum in
einem unterschiedlichen Malignitatsgrad dieser Tumoren zu suchen, da sich die
verschiedenen histologischen Typen in beiden Lokalisationen gleichen, mit Ausnahme der Tatsache, dalj der dendritisch-wirtelige Typ nach den bisherigen
Erfahrungen (unveroffentlichte Ergebnisse) in der Mundhohle des Hundes offenbar nicht vorkommt. Die hohere Todesrate und geringere mittlere Uberlebenszeit
durften vielmehr darin begrundet sein, dalj orale Melanome meistens in einem
fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden, in dem es bereits zu einer
Infiltration benachbarter Gewebe gekommen ist, so dalj eine operative Entfernung
nur noch unvollstandig moglich ist [3]. Insgesamt ist die Prognose kutaner und
oraler maligner Melanome schlecht, wobei die Melanome der Mundhohle noch
ungiinstiger zu beurteilen sind als diejenigen der Haut, wie auch von anderen
Autoren betont wird [3, 131.
Beim malignen Melanom in der Haut des Menschen wird dem histologischen
470
Frese
Malignitatsgrad (“Grading”) eine prognostische Bedeutung zugeschrieben. Wesentliche Parameter des grading sind dabei Differenzierungsgrad, Anaplasie, Mitoserate und Beschaffenheit der Nukleolen (Ubersicht bei 16).
Beim Hund sind solche Untersuchungen bisher nur bei Mastzellentumoren [l]
und Mammatumoren [2, 201 durchgefuhrt worden, die zeigen, daS der histologische Malignitatsgrad auch hier prognostische Aussagen zulaSt. Eine Analyse der
Mitoseraten und der Beschaffenheit der Nukleoli ergab in der vorliegenden
Untersuchung keine Hinweise fur eine prognostische Bedeutung dieser gradingElemente bei malignen oralen und kutanen Melanomen des Hundes. Die hier
angewandte Einteilung der malignen Melanome beinhaltet insofern Aussagen uber
das grading als rein epitheloide und rein spindelzellige Melanome haufig einen
geringeren Differenzierungsgrad und einen hoheren Grad der Anaplasie zeigen als
die anderen Formen. Signifikante Unterschiede in Uberlebenszeit und 2-Jahrestodesrate waren jedoch weder bei oralen noch bei kutanen Melanomen zu verzeichnen. Eine Ausnahme macht moglicherweise der dendritisch-wirtelige Type des
malignen kutanen Melanoms, der hoher differenziert ist und nur sehr selten
Mitosen aufweist, was aber angesichts der geringen Fallzahl nicht sicher beurteilt
werden kann. Unterstellt man, dalj es sich bei einem Teil der rezidivierenden undl
oder metastasierenden benignen Melanome der Haut um dendritisch-wirtelige
maligne Melanome gehandelt hat, dann durfte dieser Typ, gemessen an Todesrate
und rnittlere Uberlebenszeit, prognostisch gunstiger zu beurteilen sein als die
anderen malignen Melanome der Haut.
Wahrend beim Menschen an malignem Melanom erkrankte Manner eine
deutlich niedrigere Uberlebensrate aufweisen als Frauen [6, 16, 171, scheinen
nach den vorliegenden Ergebnissen beim Hunde geschlechtsabhangige Unterschiede im Krankheitsverlauf bei malignen Melanomen nicht zu bestehen .
An den Gliedmaaenenden lokalisierte Melanome zeigten zwar eine hohere
Todesrate und geringere mittlere Uberlebenszeit , doch waren die Ergebnisse nicht
signifikant. Die von rnanchen Autoren vertretene Auffassung [4], da13 sich
Melanome im Bereich der Zehen bosartiger verhalten als die am Rumpf gelegenen,
kann nach dieser Untersuchungsreihe weder bestatigt noch sicher abgelehnt
werden.
Wenn auch nur eine grobe Klassierung der TumorgroSe moglich war, so zeigen
die signifikanten Unterschiede in Todesrate und mittlerer Uberlebenszeit beim
malignen Hautmelanom doch, daS grol3e Tumoren offenbar prognostisch ungunstiger zu beurteilen sind als kleine Melanome. Dies stimmt sowohl mit den
Verhaltnissen bei menschlichen Melanomen [7, 161 als auch bei anderen Tumoren
des Hundes, wie Mastzellentumoren [ l ] und Mammatumoren [2, 201, uberein.
In der Prognose menschlicher maligner Melanome spielt das klinische Stadium
(“staging”) des Primartumors eine bedeutsame Rolle. Nach der Invasionstiefe
werden vier bis funf Stufen unterschieden, die jeweils mit einer bestimmten
Prognose korreliert sind. Allgemein verhalt sich dabei die Uberlebensdauer
umgekehrt proportional zur Invasionstiefe [6, 7, 16, 191. Eine Anwendung dieser
Kriterien ist bei Melanomen des Hundes nicht moglich. Hautmelanome werden
Untersuchungen bei Melanomen
47 1
wegen der dichten Behaarung und der haufig starkeren epidermalen Pigmentierung
fast ausnahmslos in einem Stadium entdeckt, in dem bereits eine Invasion der
Subkutis (etwa entsprechend dem Level V beim menschlichen Melanom) vorliegt.
Orale Melanome werden, wie schon erwahnt , noch spater diagnostiziert . Weder
im Rahmen dieser Untersuchung noch bei den ubrigen bisher von uns untersuchten
malignen oralen und kutanen Melanomen (ca. 500 Falle, unveroffentlichte Ergebnisse) finden sich fruhere Stadien. Ebenso ist infiltratives Wachstum als prognostischer Parameter beim Hund wenig geeignet, da auch benigne Melanome haufig
nicht expansives Wachstum zeigen.
Ahnlich wie beim Menschen [7, 17, 18) scheint der Pigmentgehalt auf das
biologische Verhalten der malignen Melanome beim Hund keinen EinfluR zu
haben, wenn auch die Todesrate bei stark pigmentierten kutanen und oralen
Melanomen dieser Untersuchungsreihe etwas hoher lag, als bei schwacher pigmentierten Tumoren.
Lymph- und Blutgefdinvasion, die sich bei menschlichen Melanomen prognostisch ungunstig auswirkt [7, 181, fuhrte bei malignen kutanen Melanomen unseres
Untersuchungsptes zu einer zwar nicht signifikanten, aber deutlich hoheren
Todesrate und geringeren mittleren Uberlebenszeit . Die widerspruchlichen Ergebnisse beim oralen Melanom (hohere Todesrate und geringere mittlere Uberlebenszeit in Fallen ohne Gefdeinbruche) sind moglicherweise dadurch bedingt, da13
orale Melanome oft nur fragmentarisch und meist ohne genugend nicht infiltriertes, umgebendes Gewebe zur Untersuchung gelangen. Weitere Untersuchungen an einem groReren Untersuchungsmaterial sind deshalb notwendig, um die
prognostische Bedeutung der Gefainvasion beim malignen Melanom des Hundes
abzuklaren.
Auf eine Analyse der Tumorulzeration, die als prognostischer Faktor beim
Menschen bedeutsam ist [ 181, wurde verzichtet, da orale Melanome fast regelmaRig und kutane Melanome in einem erheblichen Teil der Falle ausgedehnt
traumatisch ulzeriert sind.
Zusammenfassung
Bei 182 Hunden, die an Melanomen der Haut und der Mundhohle operiert worden
waren, wurden klinische und/oder pathologisch-anatornische Verlaufsuntersuchungen
durchgefuhrt. Die histologische Klassifikation der Melanome erfolgte nach den von der
WHO gegebenen Empfehlungen.
Innerhalb von 2 Jahren nach der Erstoperation wurden funf ( 5 , 7 % ) von 87 Hunden rnit
benignern kutanem Melanom, 29 (65,9%) von 44 Hunden mit malignem kutanem Melanom
und 44 (86,2%) von 5 5 Hunden mit malignem oralem Melanom wegen Rezidivbildung
oder Metastasierung oder beides euthanasiert.
Die rnittlere Uberlebenszeit der Tiere mit benignem kutanem Melanorn betrug mehr als
24 Monate, mit malignem kutanem Melanom 8 Monate und rnit malignem oralem Melanom
3 Monate. Bei Hunden mit malignen Hautrnelanomen bis zu Huhnereigrolje lag die
Todesrate bei 100% und die mittlere Uberlebenszeit bei 4 Monaten, wahrend Tiere rnit
kleineren Melanomen bis Walnuagrolje eine Todesrate von 54,3% bei einer mittleren
Uberlebenszeit von 12 Monaten aufwiesen. Dagegen waren die Lokalisationen der Hautrnelanome, das Geschlecht des Tumortragers und der histologische Typ des Primartumors
472
Frese
ohne signifikanten Einflulj auf den Krankheitsverlauf. Gleiches gilt fur histologische Parameter wie Mitoserate, Beschaffenheit der Nukleolen, den Pigmentgehalt und Gefaeinbriiche.
Danksagung
Mit Unterstiitzung durch die WHO. Fur die Uberlassung von Untersuchungsmaterial und
Verlaufsdaten bin ich zahlreichen Kolleginnen und Kollegen aus der tierarztlichen Praxis zu
Dank verpflichtet, ohne deren Hilfe diese Untersuchungen nicht moglich gewesen waren.
Herrn Dipl. Math. H.J. Trampisch (Abt. Biomathematik des FB Veterinarmedizin)
danke ich fur seine Beratung in statistischen Fragen.
Literatur
1 BOSTOCK,
D.E.: The prognosis following surgical removal of mastocytomas in dogs. J
Small Anim Pract 14:27-41, 1973
2 BOSTOCK,D.E.: The prognosis following the surgical excision of canine mammary
neoplasms. Eur J Cancer 11:389-396, 1975
3 BRODEY,
R.S.: A clinical and pathologic study of 130 neoplasms of the mouth and
pharynx in the dog. Am J Vet Res 21:787-812, 1960
4 BRODEY,
R.S.: Canine and feline neoplasia. Adv Vet Sci 14:311-354, 1970
5 CAMPBELL,
R.C.: Statistische Methoden fur Biologie und Medizin. Thieme Verlag,
Stuttgart, 1971
6 CLARK,W.H., JR.; FROM,L.; BERNARDINO,
E.A.; MIHM,M.C.: The histogenesis and
biologic behavior of primary human malignant melanomas of the skin. Cancer Res
29~705-726,1969
7 COCHRAN,
A.J.: Histology and prognosis in malignant melanoma. J Path01 97:459-468,
1969
8 CONROY,
J.D.: Melanocytic tumors of domestic animals, with special reference to dogs.
Arch Dermatol 96:372-380, 1967
E.: Melanotic tumours of dogs. J Comp Pathol65:115-129, 1955
9 COTCHIN,
10 FRESE,K.: Statistische Erhebungen iiber die Hautgeschwiilste der Haustiere. Zentralbl
Veterinaermed [A] 15448-459, 1968
G.: Maligner blauer Naevus (Malignes dermales Melanozy11 GARTMANN,
H.; LISCHKA,
tom). Der Hautarzt 23:175-178, 1972
12 GORLIN,
R.J.; BARRON,
C.N.; CHAUDHRY,
A.P.; CLARK,
J.J.: The oral and pharyngeal
pathology of domestic animals; A study of 487 cases. Am J Vet Res 20:1032-1061,
1959
13 GORLIN,
R.J.; PETERSON,
W.C., JR.: Oral disease in man and animals based on analysis
of 1,135 cases in a variety of species. Arch Dermatol 96:390-403, 1967
14 HELWIG,E.B.: Malignant melanoma of the skin in man. In: First International
Conference on the Biology of cutaneous cancer. Natl Cancer Inst Monogr 10:287-295,
1963
15 LEVENE,
A.: The role of the melanocyte in tumours of man and some domesticated
animals: the comparative pathology of melanotic tumours in man, dog, cat and horse.
Ph. D. Thesis, London, 1969
16 LITTLE,J.H.: Histology and prognosis in cutaneous malignant melanoma in Melanoma
and Skin Cancer, ed. McCarthy; pp. 107-119, Int Cancer Conf, Sydney, 1972
17 MCGOVERN,
V.J.: The classification of melanoma and its relationship with prognosis.
Pathology 2:85-98, 1970
18 MCGOVERN,
V.J.; MIHM, M.C.; BAILLY,CH.; BOOTH,J.C.; CLARK,W.H., JR.;
COCHRAN,
A.J.; HARDY,
E.G.; HICKS,J.D.; LEVENE,
A.; LEWIS,M.G.; LITTLE,J.H.;
Untersuchungen bei Melanomen
19
20
21
22
23
413
MILTON,G.W.: The classification of malignant melanoma and its histologic reporting.
Cancer 32:1446-1457,1973
MEHNERT,J.H.; HEARD,J.L.: Staging of malignant melanomas by depth of invasion; a
proposed index to prognosis. Am J Surg 110:168-176, 1965
MISDORP,
W.; HART,A.A.M.: Prognostic factors in canine mammary cancer. J Natl
Cancer Inst 56:779-786, 1976
MULLICAN,
R.M.: Melanoblastic tumors in the dog. Am J Vet Res 22:345-351, 1961
RODRIGNEZ,
H.A.; ACKERMANN,
L.V.: Cellular blue nevus. Clinicopathologic study of
forty-five cases. Cancer 21:393-405, 1968
WEISS,E.; FRESE,K.: Tumours of the skin. Bull. WHO 50:79-100, 1974
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Justus Liebig-Universitat Giessen, Frankflirrer Str. 96, 6300 Giessen, BRD.