Pitfalls bei HIV Battegay M

Pitfalls bei HIV
Manuel Battegay
Klinik Infektiologie und Spitalhygiene
USB
medArt basel `14
HIV erste Berichte 1981 und
Virusentdeckung 1983
medArt basel `14
F. Barre-Sinoussi, et al. and L. Montagnier. Science, 1983
Epidemiologie Schweiz
• 
• 
• 
• 
>33’000 Menschen HIV pos. seit ca. 1984
~17-25’000 Menschen mit HIV in der Schweiz
>9400 mit AIDS, >7000 starben an HIV/AIDS
2012: 645 neue HIV Diagnosen
% der Patienten
-  24% Frauen, 45% MSM, 43% HET, 27% aus Hochprävalenzländer
medArt basel `14
Jahre
SHCS 5/2013; www.shcs.ch
Pitfalls bei HIV
•  HIV-Test: Daran denken
•  AIDS-Krankheiten: CD4 als Surrogatmarker
•  HIV-Therapie: Wann, wie, Prognose, Monitoring
•  Komorbiditäten: Alter, Medikamenteninteraktionen
•  Ende von HIV in Reichweite? Prävention, Heilung
medArt basel `14
Auf der Notfallstation
Ein 62-jähriger sportlicher Mann berichtet über Fieber (38.9)
und Durchfall seit 3 Tagen. Er sei vor 9 Tagen von einer 4wöchigen Thailandkulturreise zurückgekehrt.
1)  Sie veranlassen den HIV-Test ohne Information.
2)  Sie veranlassen den HIV-Test nach Beratung und je nach
Sexualanamnese.
3)  Sie sagen dem Patienten: ‘wir nehmen Blutkulturen ab, machen
Bluttests inklusive einem HIV-Test und ein Röntgenbild der Lunge.
4)  Sie informieren eingehend über den Test und erfragen die Sexualanamnese. Mit dem Einverständnis veranlassen Sie den HIV-Test.
medArt basel `14
Auf der Notfallstation
Ein 62-jähriger sportlicher Mann berichtet über Fieber (38.9)
und Durchfall seit 3 Tagen. Er sei vor 9 Tagen von einer 4wöchigen Thailandkulturreise zurückgekehrt.
1)  Sie veranlassen den HIV-Test ohne Information.
2)  Sie veranlassen den HIV-Test nach Beratung und je nach
Sexualanamnese.
3)  Sie sagen dem Patienten: ‘wir nehmen Blutkulturen ab,
machen Bluttests inklusive einem HIV-Test und ein
Röntgenbild der Lunge.
4)  Sie informieren eingehend über den Test und erfragen die Sexualanamnese. Mit dem Einverständnis veranlassen Sie den HIV-Test.
medArt basel `14
HIV - Test
1. 
Der HIV-Test ist ein Routinetest.
2. 
Bei medizinischer Indikation ist eine kurze Information, dass ein HIVTest durchgeführt wird ohne Beratung adäquat.
3. 
Information kurz, klar, respektvoll; in KG festhalten. Es braucht keine
explizite Einverständniserklärung. Ausnahmen ohne Einverständnis
begründen: z.B. Stichverletzung bei Reanimation.
4. 
Patient kann HIV Test verweigern.
Setting wichtig
• 
• 
• 
AIDS-Hilfen, Check-Points, gewünscht
Schwangerschaft
Medizinische Indikation
Beratung
Routineempfehlung!
Informieren!
Kosteneffektiv! Zugang zu Betreuung, Therapie, Sekundärprävention
medArt basel `14
Das schweizerische HIV-Testkonzept
medArt basel `14
BAG, November 2013
Provider Initiated Counselling and
Testing (PICT)
Personen mit Beschwerden/Befunden/Hinweisen auf:
• Akute HIV Infektion
• Chronische HIV Infektion
• Opportunistische Infektionen
• Sexuell übertragene Krankheit
• Risikoverhalten mit höherem HIV Risiko
-  Men who have sex with men
-  Intravenöse Drogenbenutzer
• Aus einem Hochprävalenzland
• Sexueller Kontakt zu (potentiell) HIV-positiven Partnern
• Check-up (Reiserückkehrer, und/oder sexuell aktiv)
medArt basel `14
BAG, November 2013
Symptome und Befunde bei
HIV-Primoinfektion (n=218)
Symptom
Fieber (>38°)
Müdigkeit
Exanthem
Myalgie
Kopfschmerzen
Tage
17
24
15
18
26
Range
3-184
1-184
1-73
2-184
2-kont.
%
77
66
56
55
51
25-50%
5-25%
Pharyngitis
Lymphad. axillär
Lymphad. zervikal
Gewichtsverlust, Nachtschweiss
Arthralgien
Nausea, Diarrhoe, andere GI Sy
Orale Ulzera
Orale Candidiasis
Neue ZH Studie: 16/90 (18%) Primoinfektionen asymptomatisch!
medArt basel `14
Vanhems P et al, JAIDS, 1999, Braun D et al, CROI 2014
Symptome HIV-Primoinfektion +
Indikatorkrankheit, Prävalenz >1%
Test ausdrücklich empfehlen + sofort !
•  Fieber
•  (Verdacht) auf aseptische Meningitis
•  Mononukleose-ähnliche Erkrankung
•  Disseminierte Lymphadenopathie
•  Erythematöse Pharyngitis
•  Hautausschlag
Cave diagnostisches Fenster! bei Verdacht auf Primoinfektion:
2-8 (-12) Wochen trotz kombiniertem HIV-Ag und Ak Test. 1. HIV
Viruslast (PCR) 2. Nochmals testen! 3. Schutz bis Test sicher negativ!
medArt basel `14
BAG, November 2013
Das Wichtigste der HIV
Postexpositionsprophylaxe
•  PEP ist ein Notfall: Angst und PEP je früher, desto wirksamer
•  Im Zweifelsfall PEP so früh als möglich beginnen
•  Falls Indexpatient/-person bekannt und HIV Viruslast aktuell unter 50
Kopien/mL: PEP stoppen
•  Falls Indexpatient nicht bekannt: Risiko abschätzen v.a. im NichtMedizinalbereich
•  Emtricitabin (200 mg) und Tenofovir (245mg) (Truvada®) 1 Tabl./Tag
plus Raltegravir (Isentress®) 2x400mg/Tag oder Darunavir/Ritonavir
(Prezista®/Norvir®) 1× 800/100 mg/Tag
medArt basel `14
BAG, 2013, Eidg. Kommission für sex. Gesundheit, Schweiz Med Forum 2014:14: 151-153
Pitfalls bei HIV
•  HIV-Test: Daran denken
•  AIDS-Krankheiten: CD4 als Surrogatmarker
•  HIV-Therapie: Wann, wie, Prognose, Monitoring
•  Komorbiditäten: Alter, Medikamenteninteraktionen
•  Ende von HIV in Reichweite? Prävention, Heilung
medArt basel `14
HIV - der natürliche Verlauf
Primary
Infection
1200
Death
1000
AIDS
900
106
Clinical latency
800
clinical
symptoms
700
600
105
500
104
HIV RNA copies/mL plasma
1100
CD4 lymphocytes (cells/mm3)
107
Acute retroviral syndrom
Distribution of the virus in the organism
Penetration into the lymhoid organs
400
300
103
200
100
102
0
0
3
6
Weeks
medArt basel `14
9
12
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Years
Fauci et al, Ann Intern Med 1996
Differenzialdiagnose in Abhängigkeit der
CD4 Zahl: Exzellenter Surrogatmarker
medArt basel `14
Battegay et al, Antiviral Therapy 2007
Soorstomatitis
Orale Hairy Leucoplakia
Kaposi Sarkom
PcP
Zerebrale Toxoplasmose
Soorösophagitis
medArtCMVbasel
`14
Retinitis
Tuberkulose
Syphilis
Pitfalls bei HIV
•  HIV-Test: Daran denken
•  AIDS-Krankheiten: CD4 als Surrogatmarker
•  HIV-Therapie: Wann, wie, Prognose, Monitoring
•  Komorbiditäten: Alter, Medikamenteninteraktionen
•  Ende von HIV in Reichweite? Prävention, Heilung
medArt basel `14
HIV - Inhibitoren
Fusionshemmer
Enfuvirtide (T20)
RT
CorezeptorAntagonist
Celsentri (Maraviroc)
DNA
Chromosom
IN
Integrasehemmer
Isentress (Raltegravir)
Elvitegravir (Stribild)
Dolutegravir
nicht-nukleosidisch
Intelence (Etravirine)
Stocrin (Efavirenz)
Viramune (Nevirapine)
Rilpivirine
mRNA
Kombination von 3 Medikamenten
Maturation
medArt basel `14
RT-Hemmer
nukleosidisch
Emtriva (FTC)
Lamivudine (3TC)
Videx (ddI)
Viread (Tenofovir)
Ziagen (Abacavir)
Zidovudine (AZT)
PR
Protease-Hemmer
Aptivus (Tipranavir)
Crixivan (Indinavir)
Invirase (Saquinavir)
Kaletra (Lopinavir)
Telzir (Fosamprenavir)
Prezista (Darunavir)
Reyataz (Atazanavir)
Viracept (Nelfinavir)
Dia Thomas Klimkait,
Universität Basel
Therapieziele - Richtlinien
US Department of Human Health and Human Services, 2014
European AIDS Clinical Society, 2014
1.  Maximale Suppression HIV Viruslast
2.  Immunologische Funktion +++
3.  Reduktion HIV- Morbidität und Verlängerung des
Lebens mit guter Lebensqualität
4.  Prävention HIV Transmission
Empfohlen:
medArt basel `14
2 NRTI + 1 NNRTI
oder 2 NRTI + 1 PI/r
oder 2 NRTI + 1 II
www.aidsinfo.nih.gov/guidelines
http://www.eacsociety.org
5-Jahre Prognose - CD4 bei Start der
antiretroviralen Therapie
All-cause mortality
AIDS
Keine Änderung der Mortalität bei Therapiestart > 450 CD4 Zellen
medArt basel `14
Cain et al, Ann Intern Med, 2011
Perzeption versus Realität
medArt basel `14
Slide courtesy Mark Nelson, London
Is the patient ready for ART ?
«Ich möchte mit Ihnen über
die HIV Therapie sprechen»
… bitte warten …
«Was denken Sie darüber?»
Patient
Depression
Drogen, Alkohol
Kognitive Probleme
System Versicherung
Verfügbarkeit
Medikamente
Wenig sozialer
Support
medArt basel `14
Fehr, Langewitz et al, Infection 2005, EACS Guidelines: www.eacsociety.org
Die Therapie wirkt sehr gut
HIV-RNA <50
copies/ml
Increase in
CD4 cells
TDF-FTC
efavirenz
TDF-FTC
lopinavir/r
TDF-FTC
atazanavir/r
ZDV-3TC
lopinavir/r
ABC-3TC
efavirenz
Other
p-value
92%
85%
86%
83%
90%
85%
0.003
158
(84-240)
177
(97-284)
168
(96-279)
209
(107-326)
173
(96-257)
181
(83-270)
<0.001
Individualisierung
Resistenzen, hohe Virenmenge, AIDS, Geschlecht,
Drogensucht, Hepatitis, Herzkrankheiten, Genetik
Preis: ca. 15’000-20’000.- CHF
medArt basel `14
Elzi & Battegay et al, Arch Intern Med, 2012
CD4 und Immunorekonstitution
5
500
Bereits bei einem kleine Anstieg der CD4 Zellen
verbessert sich die Prognose innert 3-6 Mte
4
400
3
300
2
200
Plasma HIV-1 RNA
log10 copies/ml
CD4 Cell Count (cells/µl)
600
Stop 1°und 2°Prophylaxen für
100
Toxo, PcP, MAC, Crypto, CMV, Histoplasma
ist sicher
0
1
2
3
4
5
years
ART = antiretrovirale Therapie
medArt basel `14
Kaufmann et al, Arch Int Med 2003, CID 2005, Battegay & Kaufmann, Lancet Inf Dis, 2006;
Wolbers et al, HIV Medicine, 2008, Mocroft et al, Lancet 2007, Sabin et al, AIDS, 2008,
Khanna et al, CID, 2008
IRIS - Inflammatory Immune
Reconstitution Syndrome
•  Inzidenz bis 25%, v.a. bei später HIV -Infektion
•  Paradoxe klinische Verschlechterung von
opportunistischen Infektionen durch Inflammation nach
Start der ART (Tage - Wochen)
•  Häufig bei Tuberkulose, PcP, Kryptokokken
•  Prozedere:
– 
– 
– 
– 
Zuerst Behandeln der opportunistischen Infektion
Baldiger ART Start bei tiefer CD4 Zahl trotz IRIS Risiko
Tb, Kryptokokken:
nach 2-8 Wochen
PcP
nach 1 Woche
•  Antiinflammatorische Therapie (Steroide) falls IRIS, 1mg/
Kg/KG
medArt basel `14
Hirsch et al, CID 2004, 2004, http://eacsociety.org/Guidelines.aspx
Fast kein Mortalitätsunterschied
•  80’642 HIV-neg. und 3’280 HIV-pos. Personen
•  Kein signifikanter Unterschied der Mortalität zu
‘General Population’, falls
– 
– 
– 
– 
HIV Therapie
Gut kontrolliert, d.h. Virulast unterdrückt
Kein aktiver Drogenkonsum
Keine vorherige AIDS-Diagnose
Implikationen für Betreuung,
Lebensversicherungen
medArt basel `14
Lewden et al, Int J Epidemiol 2012, Rotger et al, AIDS, 2013
Monitoring
•  Safetylabor: Blutbild, ALT, Bilirubin, Krea, Chol, TG
–  Toxizität, v.a. Leber, Niere, Kardiovaskulär
•  Abfall der HI-Viruslast
–  nach 12 Wochen < 400 Kopien/ml
–  nach 24 Wochen <50 Kopien/ml
•  Adherence
•  Medikamenteninteraktionen
•  Medikamentenkonzentrationen
–  Proteaseblocker, Nicht-Nukleosid Reverse
Transkriptaseblocker, Integraseblocker
–  HIV Resistenztest
medArt basel `14
Pitfalls bei HIV
•  HIV-Test: Daran denken
•  AIDS-Krankheiten: CD4 als Surrogatmarker
•  HIV-Therapie: Wann, wie, Prognose, Monitoring
•  Komorbiditäten: Alter, Medikamenteninteraktionen
•  Ende von HIV in Reichweite? Prävention, Heilung
medArt basel `14
Alter und Todesursache
100
Age [years]
80
50-64
60
<50
20
400
AIDS associated death
Not AIDS associated death
300
Causes of death unknown
200
100
0
19
8
19 8
9
19 0
9
19 2
9
19 4
9
19 6
9
20 8
0
20 0
0
20 2
0
20 4
0
20 6
0
20 8
1
20 0
12
0
Number of deaths per year
40
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
Percent of patients seen per year
65+
medArt basel `14
Hasse B et al, Clin Infect Dis 2011 (updated)
Weber R et al, HIV Medicine 2013 (updated)
Mögliche Ursachen der Komorbiditäten
Traditionelle Risiko Faktoren
Nicht modifizierbare Risikofaktoren
- Rauchen
- 
- Hypertonie
- 
- Diabetes
- 
Alter
Geschlecht
Genetische Disposition
- Alkohol
- Physische
Inaktivität
HIV
Koinfektionen
- HIV
- 
Replikation
- CD4 Immundefizienz
- Entzündung
- 
- 
- 
HCV, HBV
STI
Tuberkulose
CMV
Antiretrovirale Therapie
Substanz Abusus
- Metabolische
- 
NW
- Dyslipidämie
- 
- Lipodystrophie
- 
Chronische Inflammation
medArt basel `14
- 
Rauchen
Alkohol
i.v. Drogen
Nicht - i.v. Drogen
Dia freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Prof. Rainer Weber, USZ
Komedikation in der SHCS
1497 Patienten
68% mit ≥ 1 Komedikation
40% ≥ 1 Med.-interaktion
Immunsuppressiva 4%
Hormone 3%
10%
Bronchodilatatoren 3%
Antihistaminika 2%
Kardiovaskulär/
Diabetes
11%
Herbals 1%
Analgetika
11%
56%
Mehr Interaktionen
bei >50-Jährigen
11%
12%
ZNS
31%
www.eacsociety.org/guidelines www.hiv-­‐druginterac0ons.org HIV ichart als App medArt basel `14
Marzolini & Battegay et al, Antiviral Therapy, 2010, Marzolini C et al J Antimicrob Chemother 2011
Pitfalls bei HIV
•  HIV-Test: Daran denken
•  AIDS-Krankheiten: CD4 als Surrogatmarker
•  HIV-Therapie: Wann, wie, Prognose, Monitoring
•  Komorbiditäten: Alter, Medikamenteninteraktionen
•  Ende von HIV in Reichweite? Prävention, Heilung
medArt basel `14
Prävention der HIV Infektion
‘life is sexually transmitted’
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Enthaltsamkeit, Treue
Kondome
Prävention Mutter-Kind-Transmission
Männliche Beschneidung
Pre-Expositions Prophylaxe (PreP)
Mikrobizide vaginal
Wirkung
100%
95%
99%
51-60%
40-70%
40%
Keine neuen AIDS-Fälle/Tod durch AIDS
< 100’000 pro Jahr (5%)
Keine HET und PWUD Transmission
< 350’000 pro Jahr (10%)
Keine Transmissionen Mutter-Kind 2015
medArt basel `14
PARTNER study
HIV transmission risk through condomless sex if the HIV
positive partner is on suppressive ART
Teilnahme
• Sexualkontakte auch ohne Kondome mit Langzeitpartner
• Keine Post- (PEP) oder Pre-Expositionsprophylaxe (PrEP)
• HIV Viruslast <200 Kopien (innert letzter 12 Monate)
1,110 serodiskonkordante Paare: HIV+ / HIV894 ‘Paar-Jahre Beobachtungszeit’
Keine ‘linked’ Transmission bei ~ 44’400 Sexualkontakten,
d.h. Risiko der Übertragung, falls HIV supprimiert extrem klein,
aber Vertrauensintervalle v.a. bei MSM noch gross
medArt basel `14
Rotger et al, CROI 2014
Personen, mit antiretroviraler Therapie
in ‘Low- and Middle-Income’ Länder, 2003-2012
~ 20 Mia USD / pro Jahr
medArt basel `14
Über 101,000 Menschen im ländlichen KwaZulu-Natal,
Südafrika
2003: vor ART: Lebenserwartung
2011: mit ART: Lebenserwartung
49.2 years;
60.5 years: +11.3
Die verlängerte Lebenserwartung zeigt auch den sozialen Wert der HIV-Therapie
auf und die Implikationen für das Individuum und die Gesellschaft.
medArt basel `14
Bor J. et al Science 2013
Das Kontinuum der HIV - Betreuung
Anteil nicht identifizierter
HIV-pos. Personen nahm
von 49% 1996 auf 29%
2011 ab
Anteil HIV-pos.
Personen mit HIV
Suppression nahm
auf 35% 2011 zu
§ Retention and
Adherence
§ Retention
HIV
Testing &
Counseling
§ Linkage
to Care
Enrolment
in Care
§ HIV Prevention
§ HIV Care
§ Preparing People
for ART
§ Managing Coinfections, Comorbidities
Frühe Diagnose durch Testen!
medArt basel `14
ART
Initiation
(first
line)
•  Managing ART
Response
•  Monitoring
ART Toxicity
Second,
third ART
Optimale Betreuung/Therapie!
Bohdan N. Lancet Infectious Diseases, 2014
Keine Heilung, keine Impfung
•  Virus wird in das Genom integriert
•  Noch keine Möglichkeiten Virus ‘herauszuschneiden’
V1V2 loop
V: variable loop
V3
gp120
gp41
MPER = membrane proximal
external region
viral
membrane
medArt basel `14
very few env spikes per
virion
Zhou, Nature 2006
Zusammenfassung
• 
An HIV häufiger denken (Primoinfektion und späte Präsentation).
• 
Häufiger auf HIV testen (Information).
• 
Die HIV-Therapie führt zu fast normaler Lebenserwartung, aber ‘Lost to Follow
up’, v.a. in Entwicklungsländer, schränkt diese ein.
• 
Mit Intensivtherapie und antiretroviraler Therapie ist die Prognose auch von
AIDS Patienten gut (ohne Therapie infauste Prognose).
• 
Komorbiditäten und Medikamenteninteraktionen spielen bei alternder
Patientenpopulation ein zunehmend wichtige Rolle.
• 
TASP = Treatment as Prevention ist eine neue, wirksame (nicht alleinige!
Prävention) - die Implementierung ist anspruchsvoll.
• 
Impfung und Heilung wird Jahre/Jahrzehnte beanspruchen = die grösste
Herausforderung an die Forschung.
medArt basel `14