der Prostata durch Hochintensiven fokussierten Ultraschall (HIFU

der Prostata durch Hochintensiven fokussierten Ultraschall (HIFU

1
Prüfplan
Prospektive Phase II-Studie zur fokalen Therapie (Hemiablation) der
Prostata durch Hochintensiven fokussierten Ultraschall (HIFU) bei
Patienten mit Eignung zur Active Surveillance
Protokoll Nr. AP 68/11 der AUO (Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie)
Stand:
27.10.2013
2
Leiter der klinischen Prüfung (LKP):
Priv.-Doz. Dr. med. Roman Ganzer
Klinik und Poliklinik für Urologie der Universität Regensburg
Am Caritaskrankenhaus St. Josef
Landshuter Straße 65
93053 Regensburg
Tel: 0941-7823504
FAX: 0941-7823515
Email: [email protected]
3
1. Abkürzungen .............................................................................................................................. 4
2. Synopsis der Studie .................................................................................................................... 5
3. Einleitung .................................................................................................................................... 7
4. Klinischer Hintergrund ............................................................................................................. 8
4.1 Das Prostatakarzinom ............................................................................................................ 8
4.2 Prognose und Risikogruppen ................................................................................................. 8
4.3 Therapieoptionen ................................................................................................................... 8
4.4 Nebenwirkungsspektrum nach radikaler Therapie ................................................................ 8
4.5 Übertherapie ........................................................................................................................... 8
4.6 Active Surveillance ................................................................................................................ 9
4.7 Hochintensiver fokussierter Ultraschall (HIFU) .................................................................. 10
4.8 Ergebnisse der HIFU-Therapie ............................................................................................ 10
4.9 Rationale der fokalen Therapie beim Prostatakarzinom ...................................................... 11
4.10 Therapie des Prostatakarzinoms mittels Hemiablation ...................................................... 12
4.11 Tumorlokalisation zur Planung einer fokalen Therapie ..................................................... 12
5. Aufbau der Studie .................................................................................................................... 13
5.1 Studienziele .......................................................................................................................... 13
5.1.1 Primäres Studienziel ......................................................................................................... 13
5.1.2 Sekundäre Studienziele ..................................................................................................... 13
5.2 Studienpopulation ................................................................................................................ 14
5.3 Einschlusskriterien ............................................................................................................... 14
5.4 Ausschlusskriterien .............................................................................................................. 15
5.5 Studiengerät ......................................................................................................................... 15
5.6 Studiendauer......................................................................................................................... 16
6. Patientenselektion und Rekrutierung .................................................................................... 17
6.1 Aufklärung ........................................................................................................................... 17
6.2 Eignungsuntersuchung ......................................................................................................... 17
6.3 Multiparametrisches MRT der Prostata ............................................................................... 17
6.4 Befundung des multiparametrischen MRT mittels PI-RADS Score ................................... 18
7. Behandlung ............................................................................................................................... 21
7.1 Ablauf der Hemiablation...................................................................................................... 21
7.2 Postoperatives Management ................................................................................................ 21
8. Mögliche Nebenwirkungen ..................................................................................................... 21
8.1 Nebenwirkungen im Rahmen der Diagnostik ................................................................... 21
8.2 Nebenwirkungen im Rahmen der Therapie ...................................................................... 22
9. Anhang ................................................................................................................................... 23
10. Literatur............................................................................................................................... 23
4
1. Abkürzungen
AE
Nebenwirkung (Adverse Event)
AS
Active Surveillance
AUO
Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie
CT
Computer-Tomographie
cT
Klinisches Tumorstadium
DK
Dauerkatheter
DGU
Deutsche Gesellschaft für Urologie
DRU
Digitale rektale Untersuchung
HADS
Fragebogen zur psychischen Belastung
HIFU
Hoch intensiver fokussierter Ultraschall
ICIS-SF 2004
Fragebogen Inkontinenz
IIEF-5
Fragebogen Erektionsfähigkeit
IPSS
Fragebogen Internationaler Prostata Symptomen-Score
MRT
Magnetresonanztomographie
PC
Prostatakarzinom
PI-RADS
Prostate Imaging Reporting and Indexing
PSA
Prostataspezifisches Antigen
QLQ-30
Fragebogen Lebensqualität von Krebspatienten
RPE
Radikale Prostatektomie
RTX
Externe Bestrahlung
SPK
Suprapubischer Blasenkatheter
TRUS
Transrektaler Ultraschall
TUR-P
Transurethrale Resektion der Prostata
5
2. Synopsis der Studie
Titel:
Prospektive Phase II-Studie zur fokalen Therapie (Hemiablation) der
Prostata durch Hochintensiven fokussierten Ultraschall (HIFU) bei Patienten
mit Eignung zur Active Surveillance
Studienleiter:
Teilnehmer an
der Studie:
Priv.-Doz. Dr. med. Roman Ganzer
Priv.-Doz. Dr. med. Roman Ganzer
Klinik und Poliklinik für Urologie der Universität Regensburg
Priv.-Doz. Dr. med. Andreas Blana
Klinikum Fürth, Klinik für Urologie und Kinderurologie
Dr. med. Stefan Thüroff
Klinikum Harlaching
Prof. Dr. med. Martin Schostak
Universitätsklinikum Magdeburg, Klinik für Urologie und Kinderurologie
Indikation:
Weitere Zentren nach Vereinbarung
Patienten mit unilateralem Prostatakarzinom, die für eine Active Surveillance
qualifizieren
Studienentwurf:
Anzahl der
Patienten:
Dauer der
Studie:
Prospektive multizentrisch Phase II Studie
Ziel der
Studie:
Einschlusskriterien:
Proof of principle nach Hemiablation der Prostata durch HIFU
50 Patienten
1 Jahr Nachbeobachtung nach Behandlung
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ausschlusskriterien:
•
•
Patienten mit Alter >18 Jahre
Bioptisch gesichertes Prostatakarzinom
Klinisches Stadium T1c – T2a
PSA ≤10 ng/ml
Gleason Score ≤ 7a (3+4)
Einseitiger Tumorbefall
Anteil tumorbefallener Stanzen an der Gesamtzahl der entnommenen
Stanzen < 30% und größter zusammenhängender Tumorherd < 5 mm
Höhe der zu behandelnden peripheren Zone der Prostata im TRUS:
o ≤ 30 mm bei Behandlung mit Ablatherm Integrated Imaging
o ≤ 40 mm bei Behandlung mit Focal One
Kein Hinweis auf signifikantes Karzinom der Gegenseite im
multiparametrischen MRT (definiert als PI-RADS Score 4 und 5)
Dicke der Rektumwand < 6 mm im TRUS
Bereitschaft des Studienteilnehmers, an allen Follow-up Visiten
teilzunehmen (während 12 Monaten)
Vorausgegangene Therapie des Prostatakarzinoms wie Bestrahlung,
Hormontherapie inkl. bilaterale Orchiektomie und plastische
Orchiektomie
Voroperationen von Prostata und Urethra innerhalb der letzten 6 Monate
6
(TUR-Prostata, Harnröhrenschlitzung, Blasenhalsschlitzung)
Einnahme von 5-Alpha-Reduktasehemmern (Finasterid oder Dutasterid)
innerhalb der letzten sechs Monate
Rektumstenose
Akuter Harnwegsinfekt
Akute Blutgerinnungsstörung
Latexallergie
Teilnahme an einer anderen klinischen oder pharmakologischen Studien
während der letzten 30 Tage
•
•
•
•
•
•
Primärer
Endpunkt:
•
Sekundäre
Endpunkte:
•
•
•
•
•
•
Keine Initiierung einer definitiven Therapie (radikale Prostatektomie,
Bestrahlung, komplette HIFU, Kryotherapie, Hormontherapie) nach
Ablauf eines Jahres
Kriterien, nach denen der Studienteilnehmer innerhalb des
Beobachtungszeitraums nach wie vor für eine Active Surveillance
qualifiziert. Nach folgenden Kriterien muss eine AS verlassen werden:
o Gleasonscore >7a (3+4)
o PSA-Verdopplungszeit <3 Jahre
o Entscheidung des Patienten für eine definitive Therapie
(radikale Prostatektomie, Bestrahlung, komplette HIFU,
Kryotherapie, Hormontherapie)
o Stadienprogression >T2a
Bioptische Tumorfreiheit nach 1 Jahr
o Der behandelten Prostatahälfte
o Der unbehandelten Prostatahälfte
Gesamtüberleben (definiert als Zeitpunkt zum Tod jeglicher Ursache)
Prostatakarzinom-spezifisches Überleben (definierte als Zeitpunkt zum
Tod aufgrund eine Prostatakarzinoms)
Morbidität:
o Kontinenz:
 Änderungen im ICS-male SF-Score
o Miktion:
 Änderungen im IPSS-Score
o Potenz:
 Änderungen im IIEF 5-Score
o Lebensqualität:
 Änderungen im EORTC QLQ 30 (Version 3.0)
o Angst und psychische Belastung:
 Änderung im HADS (Hospital Anxiety and Depression
Scale)
Sicherheit:
o Das Auftreten aller mit der Behandlung einhergehenden
Nebenwirkung während und nach Behandlung
7
3. Einleitung
Das Prostatakarzinom (PC) nimmt in der westlichen Welt die erste Stelle der bösartigen
Krebserkrankungen beim Mann ein. Allein in Deutschland liegt die Inzidenz bei über 60000
Neuerkrankungen pro Jahr. Die Eckpfeiler der Therapieoptionen mit kurativem Ansatz bestehen aus
der radikalen Prostatektomie (RPE) sowie der Strahlentherapie (RTX). Beide Therapieoptionen
können für den Patienten eine signifikante Einbuße an Lebensqualität zu Folge haben, was in erste
Linie durch Einschränkungen von Kontinenz und Potenz bedingt ist. Es liegen zunehmend Daten
vor, dass durch die Verbreitung der Früherkennung des PC vermehrt Tumore diagnostiziert werden,
die aufgrund geringer Progressionstendenz auch ohne Therapie keine Gefährdung für das
Individuum bedeuten würden. Durch die weltweite Behandlung solcher Patienten scheint ein hohes
Maß an Übertherapie vorzuliegen. Diese Erkenntnisse führten zur Etablierung der Active
Surveillance (AS), bei welcher Patienten mit einem PC niedrigen Progressionsrisikos engmaschig
überwacht, und im Falle eines Tumorprogresses verzögert und mit kurativem Ansatz therapiert
werden. Das Konzept der AS ist jedoch mit Einschränkungen verbunden: bisher besteht weder
Sicherheit in der Bestimmung des individuellen Tumorstadiums und der Voraussage des
biologischen Verhaltens, noch bestehen verlässliche Methoden, den exakten Zeitpunkt des
Tumorprogresses zu erfassen. Daneben konnte für viele Patienten eine psychische Belastung durch
die Gewissheit der Krebsdiagnose gemessen werden, die oftmals die Entscheidung für eine radikale
Therapie triggert. Nicht zuletzt scheint die Anzahl der unter AS vorgesehenen Kontrollbiopsien mit
einer kontinuierlichen Abnahme der Potenz zu korrelieren1. Die genannten Gründen sind
mitverantwortlich für die Tatsache, dass sich nur ein Bruchteil der Patienten mit Eignung für eine
AS für diese Option entscheidet und stattdessen eine radikale Therapie bevorzugt. Das Konzept der
fokalen Therapie ist zwischen den Polen der radikalen Therapieoptionen und der AS angesiedelt
und basiert auf der Idee einer Teilbehandlung der Prostata unter Minimierung der Schädigung
umliegender Strukturen. Im Rahmen der vorliegenden prospektiven Phase II-Studie soll die
Machbarkeit der Hemiablation der Prostata mittels Hochintensivem fokussiertem Ultraschall
(HIFU) bei Patienten mit einseitigem PC untersucht werden, die für eine AS qualifizieren. Neben
dem primären Endpunkt der Einleitung einer sekundären Therapie nach einem Jahr sollen
Nebenwirkungen, Lebensqualität, psychische Belastung und Sicherheit als sekundäre Endpunkte
untersucht werden.
8
4. Klinischer Hintergrund
4.1 Das Prostatakarzinom
Das Prostatakarzinom (PC) ist der häufigste maligne Tumor des Mannes in der westlichen Welt. In
Deutschland wurden im Jahr 2006 60120 Neuerkrankungen registriert (Robert Koch-Institut 2010).
Die Inzidenz des PC hat in den letzten Jahren signifikant zugenommen. Hierfür ist neben einer
steigenden Lebenserwartung die Krebsfrüherkennung durch eine Verbreitung des Screenings
mittels Bestimmung des Prostata-spezifischen Antigens (PSA) verantwortlich zu machen. Lag die
relative 5-Jahres-Überlebensrate des PC in den USA zwischen 1975 und 1977 bei nur 69%, stieg
diese zwischen 1996 und 2004 auf 99% an 2.
4.2 Prognose und Risikogruppen
Das PC ist lokal begrenzt, wenn es die Prostatakapsel nicht überschreitet und nicht lymphogen oder
hämatogen metastasiert ist. Während der letzten 10 Jahre hat der prozentuale Anteil der Patienten,
die mit lokal begrenztem PC diagnostiziert wurden, kontinuierlich zugenommen. Das PC wird
anhand des Risikos einer Rezidivierung nach lokaler Behandlung in drei Risikogruppen eingeteilt
(low-risk, intermediate-risk, high-risk). Das low-risk PC wird nach d’Amico (2003) definiert durch:
Klinisches Stadium ≤T2a, Gleasonscore ≤6, PSA ≤10 ng/ml 3.
4.3 Therapieoptionen
Die Eckpfeiler kurativer Therapieoptionen des PC bilden die radikale Prostatektomie (RPE) und die
perkutane Strahlentherapie (RTX) 4. Mit beiden Therapiearten werden bei lokal begrenztem PC
exzellente Langzeit-Überlebensraten erzielt. In einer Serie von 11000 Patienten lag die Karzinomspezifische Mortalität 15 Jahre nach RPE bei 4-7%
5
und in einer anderen Serie 10 Jahre nach
Bestrahlung bei 3- 6 % 6.
4.4 Nebenwirkungsspektrum nach radikaler Therapie
Beide Therapieoptionen (RPE und RTX) sind mit nicht unerheblicher Morbidität verbunden. Dies
betrifft nach RTX insbesondere Toxizität von Darm und Blase und nach RPE Einschränkungen von
Harnkontinenz und Potenz7. In einer repräsentativen Patientenserie der aktuellen Literatur betrug
die Rate der Patienten, die zwei Jahre nach Nerv-schonender RPE neben Tumorfreiheit keine
Einschränkungen von Potenz und Kontinenz zu beklagen hatte, lediglich 44% 8.
4.5 Übertherapie
Es wird vermutet, dass bis zu 50% aller Patienten mit neu diagnostiziertem PC übertherapiert
werden 9. Aus zwei großen Studien der letzten Zeit lässt sich ableiten, dass die Anzahl der
9
Patienten, die behandelt werden muss, um einen Patienten vor dem Tod zu bewahren, zwischen 37
und 100 liegt 10, 11.
4.6 Active Surveillance
Aus den oben genannten Gründen (Übertherapie, Nebenwirkungen nach radikaler Therapie) wurde
das Konzept der “Active Surveillance” (AS) beim PC etabliert. Hierunter versteht man die
Selektion derjenigen Patienten, die ein PC mit niedrigem Risiko einer Tumorprogression aufweisen,
und daher primär ohne Therapienotwendigkeit engmaschig überwacht werden können. Ziel ist es,
im Falle einer Tumorprogression verzögert eine noch kurative Therapie einzuleiten
12
. Durch ein
solches Vorgehen sollen diesen Patienten so lange wie möglich Therapie-bedingte Einschränkungen
der Lebensqualität erspart bleiben. Es existieren keine einheitlichen Einschlusskriterien für eine AS.
Nach den deutschen interdisziplinäre S3-Leitlinien (Qualität S3 zur Frü̈herkennung, Diagnose und
Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms) gelten Patienten mit folgenden
Einschlusskriterien für eine AS als geeignet: PSA-Wert ≤10 ng/ml, Gleasonscore ≤6, ≤2 befallene
Prostatastanzzylinder mit ≤50% Tumorbefall, klinisches Stadium T1c und T2a. Das Monitoring bei
AS beinhaltet PSA-Kontrollen alle 3 bis 6 Monate sowie erneute Stanzbiopsien der Prostata im
Abstand von 12 bis 18 Monaten. Eine Therapienotwendigkeit wird dann gesehen, wenn eine PSAVerdopplungszeit ≤ 3 Jahre oder eine Progression zum Gleasonscore >6 vorliegt oder > 2 Biopsien
oder mehr als 50% der einzelnen Stanzen vom Tumor befallen sind. Im Rahmen der PREFEREStudie ist für die Active Surveillance ein Gleasonscore von ≤ 7a (3-4) zugelassen. Es darf der Anteil
der tumorbefallenen Stanzen an der Gesamtzahl der entnommenen Stanzen ≤30% und der größte
zusammenhängende Tumorherd ≤5 mm betragen. PREFERE ist eine von der Deutschen
Krebsgesellschaft unterstützte großangelegte bundesweite Multizenterstudie, bei welcher 4
Optionen des lokal begrenzten Prostatakarzinoms hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit
miteinander verglichen werden (Operation, Bestrahlung, Brachytherapie und Active Surveillance).
Das Konzept der AS weist jedoch Einschränkungen auf: mit den heute zur Verfügung stehenden
diagnostischen Mitteln ist es nicht mit ausreichender Sicherheit möglich, das exakte lokale
Tumorstadium vorherzusagen. Dies bedeutet, dass der Zeitpunkt der Progression zu einem
aggressiveren bzw. höhergradigen Tumorstadium unter Umständen verpasst wird, was zur Folge
haben kann, dass in solchen Fällen eine Kuration des Tumors nicht mehr möglich ist. Weiterhin
liegen Daten vor, dass die psychische Belastung der Patienten durch die Gewissheit der
Krebsdiagnose in bis zu 20% der Fälle die Entscheidung zu einer definitiven Therapie (Bsp. RPE
oder RTX) triggert 13. Aus den genannten Gründen scheiden ca. 34% aller Patienten innerhalb von
zwei Jahren aus der AS aus
12
. In einer Untersuchung an 333 Patienten nach AS konnte weiterhin
gezeigt werden, dass eine zunehmende Anzahl an Kontrollbiopsien einen negativen Effekt auf die
10
erektile Funktion besitzt 1. Die genannten Faktoren geben möglicherweise eine dafür, dass sich von
46.4% der Patienten mit Eignung für eine AS nur 10.2% für diese Option entscheiden 14.
4.7 Hochintensiver fokussierter Ultraschall (HIFU)
Die HIFU-Therapie ist eine alternative Therapieoption des lokal begrenzten PC. Über eine
transrektal
eingeführte
Behandlungssonde
wird
über
einen
integrierten
diagnostischen
Ultraschallkopf die Prostata gescannt und das zu behandelnde Volumen definiert. Über einen
parabolförmigen Behandlungsschallkopf wird hochintensivierter fokussierter Ultraschall gezielt auf
Punkte der Prostata abgegeben, wodurch es durch thermische (Temperaturen bis 90°C) und
mechanische (Kavitation) Effekte zur Ausbildung zigarrenförmiger Koagulationsnekrosen des
Prostatagewebes kommt. Das umliegende Gewebe wird hierbei weitgehend geschont. Durch
Aneinanderreihen der Läsionen wird in der Regel eine komplette Behandlung der Prostata
angestrebt. Aktuell existieren zwei kommerziell erhältliche HIFU-Systeme: Ablatherm (EDAPTMS, Lyon, Frankreich) und Sonablate (Focus Surgery, Inc., Indianapolis, USA). Die Geräte
unterscheiden sich primär durch die Lagerung des Patienten, sowie die Bildgebung und Art des
Behandlungsplans. Beim Ablatherm-Gerät liegt der Patient in Seitenlage und erhält meist eine
Spinalanästhesie. In Europa wird hauptsächlich das Ablatherm-Gerät verwendet. Daher existieren in
der Literatur zu diesem Gerät auch die größten Patientenserien mit dem längsten Follow-up.
Zur HIFU-Therapie beim PC liegen mittlerweile Erfahrungen von über 15 Jahren in Europa vor.
Nachdem 1993 die erste klinische Testphase mit einem Ablatherm-Prototyp begann, erhielt das
erste kommerzielle Gerät (Ablatherm-Maxis) im Jahr 2000 CE-Zulassung zur Behandlung des lokal
begrenzten
PC.
Im
Jahr
2005
wurde
mit
dem
Ablatherm-Integrated
Imaging
eine
Weiterentwicklung eingeführt, bei welcher während der Behandlung eine simultane transrektale
Ultraschalldarstellung der Prostata ermöglicht wird.
Mit dem Focal One© wurde 2013 von EDAP ein komplett überarbeitetes System eingeführt. Durch
die Möglichkeit multiparametrische MRT Bilder der Prostata einzulesen und mit dem transrektalen
Ultraschallbild zu fusionieren, soll die Durchführung einer fokalen Behandlung der Prostata
optimiert werden. Die einzelnen Läsionen haben eine Länge von 5 mm, wodurch eine präzisere
Ablation
einzelner
Läsionen
möglich
ist.
Durch
technische
Weiterentwicklungen
des
Behandlungsschallkopfes (dynamische Fokussierung) wird die Eindringtiefe des fokussierten
Ultraschalls auf 40 mm erhöht, was im Vergleich zum Integrated-Imaging die Behandlung größerer
Prostaten zulässt.
4.8 Ergebnisse der HIFU-Therapie
In den letzten 15 Jahren wurden weltweit über 25000 HIFU-Behandlungen der Prostata
durchgeführt. Die Rate an negativen Kontroll-Biopsien der Prostata nach HIFU-Therapie liegt
11
zwischen 72,6% und 95,4%. Die Rate des biochemisch Rezidiv-freien Überlebens lag bei 77% nach
5 Jahren and nach 7 Jahren bei 69% 15. Die Therapie ist im Vergleich zur RPE und zur RTX durch
ein moderates Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet. So lag die Inkontinenzrate in einer
europäischen multizentrischen Studie bei ca. 6% (fast ausschließlich Belastungsinkontinenz Grad1)
15
. Die Datenlage zur erektilen Dysfunktion nach HIFU ist uneindeutig, da vornehmlich Patient
höheren Alters behandelt wurden, die bereits vor Therapie Einschränkungen der Potenz aufwiesen.
In der multizentrischen Studie von Blana et al. (2008) berichteten von 100 präoperativ potenten
Patienten 25,9% über eine komplette und 17,3% der Patienten über eine höhergradige erektile
Dysfunktion.
Durch die
Einführung weiterer Sicherheitsvorrichtungen beim Ablatherm-Integrated Imaging
(kontinuierliche elektronische Lokalisation der Rektumwand) konnte die Rate an rekto-urethralen
Fisteln auf ca. 0,5% reduziert werden. Eine HIFU-typische Nebenwirkung ist die Ausbildung einer
narbigen Blasenauslassobstruktion, die mittels transurethraler Blasenhalsschlitzung behoben werden
kann. Die Rate liegt bei bis zu 25% 16. Das bisher längste Follow-up wurde 2013 an 538 Patienten
von Ganzer et al. publiziert und beträgt im median 8,1 Jahre (2-14 Jahre)17. Trotz der Zulassung
fallen die Empfehlungen der primären HIFU-Therapie in den europäischen Fachgesellschaften
unterschiedlich aus: es liegen Empfehlungen von der französischen, italienischen und britischen
Fachgesellschaft vor. Hingegen wird die HIFU in den deutschen S3-Leitlinien und den Leitlinien
der European Urologic Association (EAU) noch als experimentell bezeichnet und sollte nur
innerhalb von Studien eingesetzt werden.
4.9 Rationale der fokalen Therapie beim Prostatakarzinom
Wie oben beschrieben existieren beim PC im frühen Stadium und bei niedrigem Risiko einer
Tumorprogression zwei gegensätzliche Optionen: auf der einen Seite steht die radikale Therapie
(RPE und RTX), auf der anderen Seite die AS. Die erste Option ist durch ein hohes Ausmaß an
Übertherapie bei gleichzeitig möglicher Einschränkung der Lebensqualität aufgrund von
Nebenwirkungen charakterisiert, wobei die AS durch psychische Belastung des Patienten und die
Gefahr der Tumorprogression bei unterschätztem Tumorstadium limitiert ist. Nach minimalinvasiver, alternativer Therapie einer kompletten Behandlung der Prostata mittels HIFU werden
zwar niedrige Raten an Inkontinenz, jedoch signifikante Raten an erektiler Dysfunktion und
narbiger Blasenauslassobstruktion beobachtet.
Im Rahmen der geplanten Studie soll untersucht werden, ob eine Halbseitenbehandlung der Prostata
mittels HIFU (fokale Therapie) bei einem selektionierten Patientengut eine sinnvolle Option als
Alternative zur AS darstellt.
12
4.10 Therapie des Prostatakarzinoms mittels Hemiablation
Das Prinzip der fokalen Therapie im Allgemeinen basiert auf der Idee der Therapie des Tumors und
nicht des gesamten Organs. Neben einer onkologisch sicheren Behandlung soll der
„Kollateralschaden“
des
angrenzenden
Gewebes
reduziert
werden,
wodurch
das
Nebenwirkungsprofil reduziert wird. Ein vergleichbarer Paradigmenwechsel hat sich während der
letzten Jahre in der Chirurgie verschiedener Tumore vollzogen.
Beim Mammakarzinom gilt die „Lumpectomy“ als die Therapie der primären Wahl bei singulären
kleineren Tumoren. Beim Nierenzellkarzinom hat die Exzision von Tumoren <4 cm eine
vergleichbar gute onkologische Effektivität wie die radikale Nephrektomie bei verbesserter
Nierenfunktion und gilt daher mittlerweile als Standard
18
. Daher erscheint es logisch, ein
vergleichbares Vorgehen beim PC in sorgfältig ausgewählten Fällen zu etablieren, auch wenn
dieses kein paariges Organ ist. Eine solche Behandlungsoption soll dem Patienten eine minimale
Therapie unter maximalem Erhalt der Lebensqualität ermöglichen. Im Falle eines Tumorrezidivs
oder -progresses wäre die Möglichkeit einer zusätzlichen bzw. definitiven Therapie durch
verschiedene Optionen gegeben.
Die HIFU-Therapie gehört zu den Techniken, mit denen eine fokale Therapie (Teilbehandlung) der
Prostata möglich ist. Das Prinzip der Hemiablation („male lumpectomy“) beim PC wurde erstmals
von Onik et al. 2002 mittels Kryotherapie beschrieben 19.
4.11 Tumorlokalisation zur Planung einer fokalen Therapie
Es besteht Konsens, dass eine alleinige Randombiopsie zur exakten Tumorlokalisation nicht
ausreichend ist. Eine Möglichkeit der Diagnoseverbesserung besteht in einer perinealen TemplateBiopsie der Prostata. Bei dieser Methode werden in Vollnarkose über ein perineal aufgelegtes
Template im Abstand von 5 mm Biopsien der Prostata entnommen, wodurch 98% aller Karzinome
>0,5 cc und 95% aller Karzinome >0,2 cc detektiert werden
20
. Diese Methode übersteigt jedoch
signifikant Invasivität und Aufwand des Goldstandards einer randomisierten 12-fach Biopsie in
Lokalanästhesie und hat sich daher bei der Planung einer fokalen Therapie europaweit nicht
durchsetzen können.
Von den bildgebenden Verfahren gilt das multiparametrische MRT der Prostata als das Verfahren
mit der höchsten Sensitivität und Spezifität zur bildlichen Lokalisation eines PC (T2-gewichtetes
MRT
mit
mindestens
einer
weiteren
Zusatzuntersuchung
wie:
Diffusionswichtung,
Kontrastmittelverstärkung oder MR-Spektroskopie).
In einem Expertenkonsens aus dem Jahre 2010 wurde für die Planung von Studien zur fokalen
Therapie empfohlen, dass zur Diagnostik entweder eine Template-gesteuerte Mappingbiopsie oder
13
alternativ eine standardisierte Randombiopsie in Kombination mit einem multiparametrischen MRT
durchgeführt wird 21.
Obwohl nach Deutscher S3 Leitlinie eine Randombiopsie zur Patientenselektion für eine AS
ausreichend ist, soll im Rahmen der Studie die Diagnostik zum Nachweis eines PC mit unilateralem
Befall durch ein multiparametrisches MRT der Prostata ergänzt werden.
5. Aufbau der Studie
5.1 Studienziele
Ziel der Studie ist die Gewinnung von Daten des onkologischen, klinischen und psychologischen
Outcome von Patienten nach fokaler Therapie (Hemiablation) mittels HIFU, die nach S3 Leitlinie
für eine Active Surveillance qualifizieren und bei denen Hinweis auf Vorliegen eines unilateralen
PC besteht.
5.1.1 Primäres Studienziel
Keine Initiierung einer definitiven Therapie (radikale Prostatektomie, Bestrahlung, komplette
HIFU, Kryotherapie, Hormontherapie) nach Ablauf eines Jahres.
5.1.2 Sekundäre Studienziele
•
Kriterien, nach denen der Studienteilnehmer innerhalb des Beobachtungszeitraums nach wie
vor für eine Active Surveillance qualifiziert. Nach folgenden Kriterien muss eine AS
verlassen werden:
o Gleasonscore >7a (3+4)
o PSA-Verdopplungszeit <3 Jahre
o Entscheidung des Patienten für eine definitive Therapie (radikale Prostatektomie,
Bestrahlung, komplette HIFU, Kryotherapie, Hormontherapie)
o Stadienprogression >T2a
•
Bioptische Tumorfreiheit nach 1 Jahr
o Der behandelten Prostatahälfte
o Der unbehandelten Prostatahälfte
•
Gesamtüberleben
o Definiert als Zeitpunkt zum Tod jeglicher Ursache
•
Prostatakarzinom-spezifisches Überleben:
o Definierte als Zeitpunkt zum Tod aufgrund eine Prostatakarzinoms
•
Morbidität:
o Kontinenz:
14

Änderungen im ICS-male SF-Score
o Miktion:

Änderungen im IPSS-Score
o Potenz:

•
Änderungen im IIEF 5-Score
Lebensqualität:
o Änderungen im EORTC QLQ 30 (Version 3.0)
•
Angst und psychische Belastung:
o Änderung im HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale)
•
Sicherheit:
o Das Auftreten aller mit der Behandlung einhergehenden Nebenwirkung während und
nach Behandlung
5.2 Studienpopulation
Eingeschlossen werden sollen Patienten mit lokal begrenztem PC, bei denen stanzbioptisch und
mittels MRT gesichert nur ein Seitenlappen befallen ist und die für eine Active Surveillance
qualifizieren.
5.3 Einschlusskriterien
•
Patienten mit Alter >18 Jahre
•
Bioptisch gesichertes Prostatakarzinom
•
Klinisches Stadium T1c – T2a
•
PSA < 10 ng/ml
•
Gleason Score < 7a (3+4)
•
Einseitiger Tumorbefall
•
Anteil tumorbefallener Stanzen an der Gesamtzahl der entnommenen Stanzen < 30% und
größter zusammenhängender Tumorherd < 5 mm
•
Höhe der zu behandelnden peripheren Zone der Prostata im TRUS:
o ≤ 30 mm bei Behandlung mit Ablatherm Integrated Imaging
o ≤ 40 mm bei Behandlung mit Focal One
•
Kein Hinweis auf signifikantes Karzinom der Gegenseite im multiparametrischen MRT
(definiert als PI-RADS Score 4 und 5)
•
Dicke der Rektumwand < 6 mm
15
•
Bereitschaft des Studienteilnehmers an allen Follow-up Visiten teilzunehmen (während 12
Monaten)
5.4 Ausschlusskriterien
•
Tumorbefall >30% der entnommenen Stanzzylinder
•
Beidseitiger Tumorbefall
•
Prostatakarzinom > T2a
•
PSA >10 ng/ml
•
Gleasonscore >7a (3+4)
•
Hinweis auf signifikantes Karzinom der Gegenseite im multiparametrischen MRT (definiert
als PI-RADS Score ≥4
•
Vorausgegangene Therapie des Prostatakarzinoms wie Bestrahlung, Hormontherapie inkl.
bilaterale Orchiektomie und plastische Orchiektomie
•
Voroperationen von Prostata und Urethra innerhalb der letzten sechs Monate (TUR-Prostata,
Harnröhrenschlitzung, Blasenhalsschlitzung)
•
Einnahme von 5-Alpha-Reduktasehemmern (Finasterid oder Dutasterid) innerhalb der
letzten sechs Monate
•
Rektumstenose
•
Harnröhrenstriktur und/oder Blasenauslassverengung
•
Akuter Harnwegsinfekt
•
Akute Blutgerinnungsstörung
•
Latexallergie
•
Teilnahme an einer anderen klinischen oder pharmakologischen Studien während der letzten
30 Tage
5.5 Studiengerät
5.5.1 Ablatherm Integrated Imaging©
Das Ablatherm Integrated Imaging© (EDAP-TMS, Lyon, Frankreich) besteht aus dem
Behandlungsmodul und dem Bedienpult. Auf dem Behandlungsmodul wird der Patient in RechtsSeitenlage positioniert. Am Behandlungsmodul befindet sich der Applikatorschlitten mit der
Behandlungssonde. Die auf den Schlitten montierte piezo-elektronische HIFU-Sonde enthält neben
dem therapeutischen Ultraschall (3 MHz) einen diagnostischen Ultraschallkopf zu Bildgebung der
Prostata (7,5 MHz).
Am Bedienpult wird die Therapie geplant und während der Behandlung überwacht. Während der
Behandlung erfolgt eine real-time Darstellung von Prostata und Rektumwand sowie eine Justierung
16
(Autofokus) der Sonde. Bei einer Fokustiefe von 45 mm kann eine variable Läsionslänge von 19-28
mm, sowie ein variabler Abstand von der Rektumwand von 3-8 mm in jeder Planungsschnittebene
gewählt werden.
Während des Behandlungsablaufes erfolgt eine kontinuierliche Detektion der Rektumwand mit
automatischer Applikatorpositionierung (robotischer HIFU mit Autofokus). Durch verschiedene
Sicherheitsfunktionen
wie
Kontrolle
von
Rektaltemperatur,
Rektalballondruck,
Applikatorpositionsbestimmung im Verhältnis zur Rektalwand, sowie automatischer Abgleich mit
dem Therapieplanungsmodel (+-1mm) wird das Risiko des Auftretens einer Rektumläsion
minimiert. Drei verschiedene Softwares (Standard / Wiederholungsbehandlung / Salvage) erlauben
durch Veränderung der Behandlungsparameter (Schuss-/ Pauserelation und Powerreduktion 50/40
Watt) eine Adaptation an vorbehandelte oder nicht vorbehandelte Organe und erlauben auch bei
vorbestrahltem Gewebe eine effektive und nebenwirkungsarme Behandlung. Für diese Studie wird
die Standard Software gewählt. Bei der fokalen HIFU-Behandlung wird nur der Tumor befallene
Seitenlappen meanderförmig Schicht-um-Schicht (1,7mm) von apikal nach basal komplett
behandelt.
Im Jahr 2000 erhielt das Ablatherm-Gerät die CE-Kennzeichnung mit der Zulassung zur
Behandlung des lokal begrenzten Prostatakarzinoms.
5.5.2 Focal One©
Das Focal One (EDAP-TMS) wurde 2013 eingeführt und ist sowohl für die Durchführung einer
fokalen Therapie als auch einer kompletten HIFU-Behandlung der Prostata geeignet. Folgende
Merkmale erweitern die Eigenschaften des Integrated Imaging:
o Bildfusion von multiparametrischem MRT und TRUS
o Läsionshöhe: 5mm
o Behandlungshöhe der Prostata: bis 40 mm
o Möglichkeit der Durchführung einer transrektalen Kontrastmittelsonographie am Ende der
Behandlung zur Validierung des Behandlungsergebnis
5.6 Studiendauer
Die Studiendauer beträgt 12 Monate. Nach Ablauf dieser Zeit werden alle aktiven
Studienteilnehmer im Rahmen einer jährlichen Visite nach beobachtet.
17
6. Patientenselektion und Rekrutierung
6.1 Aufklärung
Bei potentiellem Interesse eines Patienten mit bioptisch gesichertem Prostatakarzinom zur
Teilnahme an der Studie erfolgt nach erster Prüfung der Einschlusskriterien eine Information des
Patienten über Art, Ziel und Umfang der Studie. Hierzu wird dem Patienten eine
Patienteninformation überlassen. Erst nach schriftlicher Einwilligung zur Teilnahme an der Studie
und Bereitschaft zum Einschluss erfolgen alle weiteren Untersuchungen, die über Eignung oder
Nicht-Eignung zum Studieneinschluss entscheiden. Erst nach Abschluss aller Untersuchungen kann
über einen definitiven Einschluss in die Studie entschieden werden.
6.2 Eignungsuntersuchung
Alle Patienten müssen die unter 5.3 genannten Einschlusskriterien erfüllen, um in die Studie
eingeschlossen zu werden.
Bei an der Studie interessierten Patienten, bei denen innerhalb bzw. außerhalb der Studien-Zentren
ein einseitiges Prostatakarzinom in einer Leitlinien-gerechten Biopsie festgestellt wurde, wird im
Abstand von mindestens vier Wochen zur Biopsie ein multiparametrisches MRT der Prostata
durchgeführt. Die Befundung erfolgt standardisiert unter Angabe des PI-RADS Scores in
Anlehnung an die „ESUR Prostate MR guidelines 2012“. Sollte im multiparametrischen MRT der
Verdacht eines signifikanten Karzinoms der Gegenseite geäußert werden (definiert als PI-RADS
Score ≥4), so gilt dies als Ausschlusskriterium. Nur bei Erfüllen der Einschlusskriterien (s. oben)
kann der Patient zur Behandlung in die Studie eingeschlossen werden. Eine detaillierte Übersicht
des Studienablaufes ist dem Anhang „Studienplan“ zu entnehmen.
6.3 Multiparametrisches MRT der Prostata
Sollte der Patient alle Einschlusskriterien erfüllen, wird im Abstand von vier Wochen zur letzten
Biopsie der Prostata ein multiparametrisches MRT der Prostata durchgeführt. Hiermit soll geklärt
werden, ob dringender Hinweis auf Vorliegen eines signifikanten Karzinoms der Gegenseite
besteht.
Die Untersuchung wird nach entsprechender Aufklärung und Einverständnis des Patienten an einem
MRT mit einer Feldstärke von 3 Tesla, oder alternativ 1,5 Tesla in Kombination mit einer
Endorektalspule durchgeführt. Bei 1,5T wird eine kombinierte Endorektal-Body-Phased-Array
Spule angewandt. Bei Untersuchungen an einem 3T Gerät kann auf die Endorektalspule verzichtet
werden.
18
Das Untersuchungsprotokoll besteht aus je einer axialen, coronaren und sagittalen T2 gewichteten
Turbospinecho Sequenz mit langem TR und 3mm Schichtdicke (z.B. TR: 2500ms, TE: 92ms, SL:
3mm, Flipwinkel: 180°, Matrix: 403 x 448, FOV: 250mm, 2 Acquisitionen), einer axialen T1gewichteten Pulssequenz und einer 3D Gradienten-Echo-Pulssequenz mit schneller zeitlicher (ein
Bild in 1,5 Sekunden, 8 Bildserien mit einer Dauer von 36s ) und räumlicher Auflösung im mmBereich. Die i.v. Injektion von Kontrastmittel (1mmol/kg KG) (Gadovist, Schering) erfolgt über
eine Kubitalvene. Die Auswertung der funktionellen Untersuchung mit Kontrastmittel kann
qualitativ und quantitativ erfolgen je nach Softwareausstattung des Magneten. Zusätzlich
Durchführung einer diffusionsgewichteten Sequenz (z.B. TR: 4000ms, TE: 78ms, Matrix: 160
x102, Epifaktor: 102, B-Werte: 0 / 100 /800, FOV: 260mm und errechnetem ADC Bild ). Optional
kann eine 3D-H1-Spektroskopie mit computerunterstützter Auswertung durchgeführt werden.
6.4 Befundung des multiparametrischen MRT mittels PI-RADS Score
Zur Vereinheitlichung der MRT Befunde der Prostata soll eine Einteilung der Läsionen nach dem
PI-RADS Score erfolgen. Im Jahr 2012 wurde von der ESUR (European Society of Urologic
Radiology) die „ESUR Prostate MR guidelines 2012“ herausgegeben 22. Ziel war die Anleitung für
ein strukturiertes Befundungsschema für die multiparametrische MRT der Prostata (Prostate
Imaging Reporting and Indexing „PI-RADS“ Score). Dabei wurde die Ausprägung der einzelnen
Methoden (T2-Wichtung, Diffusionswichtung und dynamische Kontrastmittelgestützte MRT) auf
einer Skala von 1-5 angegeben. Die Verwendung der Spektroskopie ist optional. Von Röthke et al.
wurden 2012 die Grundlagen der technischen Durchführung sowie Scoring Intervalle für den
deutschsprachigen Raum im multizentrischen Konsens festgelegt23. Für die klinische Arbeit wird
empfohlen, anhand der erstellten Scoringtabelle ab einem PI-RADS Score von 4 (≥10 Punkte bei
Verwenden von 3 Methoden, ≥13 Punkte bei Verwenden von 4 Methoden) den Verdacht auf ein
Prostatakarzinom zu stellen. Die Zusammensetzung des Scores sowie eine Tabelle mit
Bildbeispielen zu jeder Methode ist im Folgenden nach Röthke et al. widergegeben.
19
20
21
7. Behandlung
7.1 Ablauf der Hemiablation
Die Behandlung kann wahlweise und je nach Ausstattung des Behandlungszentrums mit dem
Ablatherm Integrated-Imaging oder dem Focal One erfolgen.
In der Regel erfolgt die Therapie in Spinalanästhesie. Alternativ kann vom Patienten auch im
Narkosegespräch eine Allgemeinanästhesie gewählt werden. Nach Patientenlagerung und Einlage
eines transurethralen Dauerkatheters sowie der transrektalen Behandlungssonde erfolgt die
Therapieplanung anhand eines automatisch erstellten zweidimensionalen Prostatamodells
(ProstaScan). Am Behandlungsmodul wird am Monitor das Behandlungsvolumen festgelegt,
welches auf den Tumor-tragenden Prostatalappen begrenzt ist. Das Behandlungsgebiet wird auf
folgende anatomischen Landmarken begrenzt: Apex der Prostata (mit Sicherheitsabstand 6 mm),
Basis der Prostata, laterale Grenze der Prostata, mediale Grenze des transurethralen Katheters. Nach
kompletter Behandlung des Zielvolumens wird die transrektale Behandlungssonde entfernt.
7.2 Postoperatives Management
Der zu Anfang der Behandlung eingelegte transurethrale Dauerkatheter wird nach zwei Tagen unter
stationären Bedingungen entfernt. Zur Kontrolle einer restharnfreien Blasenentleerung werden nach
Entfernung des DK sonographische Restharnkontrollen durchgeführt. Im Falle erhöhter
Restharnmengen (>100 ml) wird erneut ein transurethraler Dauerkatheter eingelegt. Für den
Zeitraum von zwei Wochen nach Therapie wird zur Prophylaxe von Harnwegsinfekten die
Einnahme von Cotrimoxazol Tbl. 906 mg 1-0-1 sowie als abschwellende Maßnahme ein
Antiphlogistikum (Arcoxia Tbl. 90 mg 1-0-0) empfohlen, solange gegen beide Substanzen keine
Kontraindikationen vorliegen.
8. Mögliche Nebenwirkungen
8.1
Nebenwirkungen im Rahmen der Diagnostik
Zu den Risiken und Nebenwirkungen der Prostatastanzbiopsie liegt ausreichend Literatur vor. Die
häufigste leichtgradige Nebenwirkung ist die Hämatospermie (37,4%) gefolgt von urethralen
Blutungen (14,5%) und selten rektalen Blutungen. Schwerwiegende Nebenwirkungen sind selten.
Hierunter fallen Fieber (0,8%), Urosepsis (0,3%) und in 0,2% der akute Harnverhalt 4.
22
8.2
Nebenwirkungen im Rahmen der Therapie
Für die Hemiablation der Prostata mittels HIFU müssen alle Patienten über potentiell dieselben
Risiken und Nebenwirkungen wie nach kompletter Behandlung der Prostata mittels HIFU
aufgeklärt werden.
Miktion:
Die meisten Patienten berichten über eine passagere Obstruktion der Miktion: Durch die Hitze
kommt es zu einem Ödem der Prostata, wodurch die Miktion anfangs erschwert wird. In der Regel
können Patienten nach einer kompletten Behandlung nach vier Tagen spontan miktionieren. Falls
dies nicht möglich ist, kann eine Entlassung mit liegendem Katheter erfolgen, welcher nach ca.
einer Woche ambulant entfernt werden kann.
Inkontinenz:
Nach kompletter HIFU-Behandlung liegt die Rate einer Inkontinenz Grad 1 bei ca. 5%. Eine
höhergradige Inkontinenz wird selten beobachtet.
Impotenz:
Nach kompletter HIFU-Behandlung liegt die Impotenzrate bei ca. 40-50%. Es ist zu erwarten, dass
diese bei Halbseitenbehandlung niedriger ist.
Blasenauslassobstruktion:
Die Rate an Blasenauslassobstruktionen, die nach kompletter HIFU eine transurethrale
Blasenhalsschlitzung erforderlich macht, liegt bei bis zu 25%.
Rekto-urethrale Fistel:
Die Rate an Rekto-urethralen Fisteln konnte durch die Einführung des Ablatherm-Integrated
Imaging und dessen Sicherheitsmodulen auf ca. 0,5% reduziert werden. Zur Fistelrate nach
Behandlung mit Focal One existieren noch keine Daten.
23
9.
Anhang
9.1 Studienplan
9.2 Patienteninformation
9.3 Patienteneinwilligung
9.4 Liste Ein- und Ausschlusskriterien
9.5 Patientenfragebogen
9.6 PI-RADS Score
10.
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