Allergische Entzündungserkrankungen am Darm

14. Umweltmedizinische Jahrestagung in Berlin
13. und 14. November 2015
Allergische Entzündungsreaktionen am Darm:
Immunologische und nicht-immunologische
Ursachen für Nahrungsmittelunverträglichkeiten
Martin Raithel
Waldkrankenhaus St. Marien gGmbH, Erlangen
Gastroenterologie, Interventionelle Endoskopie, Hämato-Onkologie,
Diabetes und Stoffwechselerkrankungen
www. waldkrankenhaus. de
www.vaem.eu
Krankheitsspektrum bei
Nahrungsmittelallergien & -unverträglichkeiten
Extremvariante
viele Symptome
(systemisch)
Anaphylaxie,
Angioödem, . . .
Keine Entzündung
Mastocytose
Eosinophile
Gastroenteritis
+ Atopie
NMA &
GI – Allergie
+ Atopie
M. Crohn
Colitis ulcerosa
+ Atopie
Atopie = Asthma, Heuschnupfen,
Neurodermitis, IgE > 100KU/L
Minimalvariante
Einzelne Symptome
(lokal)
Bauchschmerz
Durchfall, Juckreiz, . . .
KH-Unverträglichkeit
& viele Intoleranzen
+ Atopie
Reizdarm,
mikr. Colitiden
+ Atopie
Schwere Entzündung
Klassifikation
Nahrungsmittelunverträglichkeiten
Immunologisch
vermittelte Genese
Nicht-Immunologisch
vermittelte Genese
(NM - Allergie)
(NM - Intoleranz)
Enzymmangel
Diverse
Erkrankungen
Psychogen
Antigen-spezifisch
Toxisch
Infektiös
Pharmakologisch
Pseudoallergisch
Antigen-unspezifisch
Klassifikation und Mechanismen bei
Nahrungsmittelunverträglichkeiten
Funktionelle
verursachte NMU
Nicht - toxisch
Immunol.
(Allergie)
Nicht-immunol.
(Intoleranz)
2-8%
> 20-25%
Strukturelle
verursachte NMU
toxisch
Toxinwirkung
OrganVeränderungen
Pearson M et al. Food intolerance and Crohn's disease. Gut. 1993 Jun; 34(6):783-7
Johannson et al. A revised nomenclature for allergy for global use. J Allergy Clin Immunol 2004;113: 832 – 836
Stein J, Kist M, Raithel M. Erkrankungen durch Nahrungsmittel (Food-borne diseases). Wiss. Verlagsgesellschaft
Stuttgart 2011; 1. Auflage: 1-472
Häufigkeiten von
NM-Allergie und NM–Intoleranz
Immunologisch
vermittelte Genese
(NM - Allergie)
Gruppe
Nicht-Immunologisch
vermittelte Genese
(NM - Intoleranz)
Allergie [%]
Intoleranz [%]
2-8%
> 20 - 25%
M. Crohn,
Colitis ulcerosa 5 - 10%
> 35 - 75%
Bevölkerung
Alun-Jones Lancet 1985, Pearson Gut 1993, Ballegaard Scand J Gastroenterol 1997
Berin MC Trends in Immunology 2013
Skypala I. Adverse food reactions–an emerging issue for adults. J Am Diet Assoc 2011; 111: 1877 - 1891
Funktionelle, nicht-toxische NM-Reaktionen
Immunologisch-vermittelt
(NM-Allergie & Zölliakie)
2 – 8%
IgE
akute Urtikaria,
OAS, GIvermittelte
NM-Allergie
Nicht-IgE
Eiweißinduzierte
Enteropathie,
Zöliakie
Gemischt IgE
& nicht-IgE
eosinophile
GITErkrankungen
Zellulärvermittelt
Kontaktdermatitis,
GI-vermittelte NMAllergie, FPIES
Nicht-immunologisch
vermittelt (NM-Intoleranz)
20 - 25%
Metabolisch/
enzymatisch
Lactase,
Aldolase B,
S-Isomaltose, ...
Pharmakolog.
Koffein,
Histamin,
Salicylate, …
Malassimilation
Fruktose,
Sorbit, …
Andere/
idiopathisch/
nicht definiert/, …
Ethanol, Fett,
Sulfite, psycholog.
Boyce et al. Guidelines for diagnosis and management of food allergy in the US. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:S1-S58
Raithel M et al. The malabsorption of commonly occuring mono- and disaccharides – levels of investigations and
differential diagnoses. Dtsch Aerztbl Int 2013; 110(46): 775 – 782
Beispiele definierter Reaktionen aus der Literatur
bei einigen CED-Patienten
Nicht-immunologisch
Immunologisch
Nicht-allergische
Hypersensitivität
Allergische
Hypersensitivität
IgE
Typ I
Nicht-IgE
Typ II – IV
Milch ?
Milch
Jewell GUT
1972
Ginsberg
Dig Dis Sci 1989
Nüsse
Raithel
Dtsch Ärztebl
2002
Intoleranzreaktion
Alkohol
Ballast- & Faserstoffe
Teahon GUT 1993
Swanson Digestion 2011
Fruktose/Sorbit
Barrett Alim. Pharmacol Ther 2009
Histamin
Wantke Lancet 1994
FODMAPs
Weizen/Ei
Salicylate, 2 – 8%
Gibson Alim. Pharmacol Ther 2005
Gearry J Crohns Colitis 2009
Moneret-Vautrin
Allergy 2001
Teahon 1993 GUT
Raithel 2005
J Physiol & Pharmacol
NM-Reaktionen oft variabel
Fette, Laktose
Bogaerde
Aliment PharmacolTher 2002
-
Zitrusfrüchte, Hefe
Antigen-spezifisch
individuell
Mais, Pilze (OCTN1 – IBD5)
abhängig Krankheitsverlauf
Petermann Br J Nutr 2009
inkonstant im Langzeitverlauf
verschiedene Lebensmittel
Antigen-unspezifisch
Anamnese zur DD von
Nahrungsmittelunverträglichkeiten
Laktase
Diaminoxidase
Eiweiße
Fette
Fettunverträglichkeitssyndrom
Reflux
Gallenblase
Pankreas
Gastrokolischer
Reflex
Kohlenhydrate
Lactose,
Fruktose
& Sorbit
etc.
Gluten
Kuhmilch
Sojaprotein
etc.
Biogene
Amine
Histamin,
Serotonin
etc.
AUTO
Intoleranz
Wantke et al. Dietary treatment of Crohn‘s Disease by histamine-free diet. Lancet 1994; 343: 113
ANA
Allergie
Anamnese – wichtige Hinweise zur DD
Praktisch wichtige Unverträglichkeiten (Intoleranzen)
food group
examples of typical foods
biogenic amines
(cadaverine, putrescine, tyramine,
serotonin)
capsaicin
fructose
glutamate
vinegar
salami, cheese
banana, walnut
chili, red pepper, paprika
fruits, - juices, potato
Asian foods, soup, finished products
like sauces, dressings,
cheese, red wine, tuna, pickled
cabbage, vinegar
dairy products, condensed milk,
cream cheese, cappuccino
curry, spices, pepper, pineapple,
raisins, berries, potato
fruits (grapes, pears), sugar
substitutes
drugs, wine, canned food
histamine
lactose
salicylates
(NSAID, aspirin)
sorbitol
sulfite
others, e.g. fat, caffeine,
methylxanthine, nitrate, . . .
Nicht-immunologische Intoleranzen
Was ist anders bei CED ?
1) Grund-Nahrungsmittel – keine Unterschiede zwischen M. Crohn-Colitis ulc.
Gemüse Früchte Milch Fleisch Brot
Sonstige
CED
(n=53/77)
40%
28% 27%
25% 23%
35%
Kontrollen (n=70)
7%
1%
0%
6%
1%
1%
2) Salizylate – unterschiedliche Häufigkeiten bei M. Crohn-Colitis ulc.
M. Crohn
Colitis ulcerosa
Kontrolle (KH-Mal.)
7/332 (2.1%)
16/225 (7.1%)
1/176 (0.6%)
 Variierende Schwellengrenzwerte bei CED für nicht-immunologische
Intoleranzen
Alkohol, biogene Amine, Histamin, Salizylate
Mono- & Disaccharide & FODMAPs
 Verlust unspezifischer schleimhautprotektiver Mechanismen
Diaminoxidase, Defensine, intestinale Mikrobiota, Muzine etc
 Erhöhter Aktivierungsgrad immunologischer Effektorzellen
Ballegaard M et al. Gut 1997;32:569
Raithel M et al. J Phys Pharmacol 2005; 56, S5: 89 – 102
Tolerierte Substratmenge
[g bzw. mg]
Variierende Grenz-Schwellenwerte bei CED
Transparente LM
Komplexe Mahlzeiten
oder
Zusammengesetzte LM
Fruktose
30-40g
Fruktose
20-25g
Remission
Entzündung
25-30g
Fruktose
+
Salicylate
Histamin, …
Remission
15-20g
Fruktose
+
Salicylate
Histamin, …
Entzündung
Klassifikation
Nahrungsmittelunverträglichkeiten
Immunologisch
vermittelte Genese
(NM – Allergie)
IgE
Nicht
- IgE
Zöliakie
anti-TG-Ak
Nicht-Immunologisch
vermittelte Genese
(NM - Intoleranz)
Entstehung von gastrointestinalen Allergien
Hygiene
Allergene
Toleranzverlust, DC-Aktivierung
Sensibilisierung
Infektionen
Barriere
RDS, . . .%
Normaler gesunder
immunkompetenter
Darm
Expansion
lymphatisches
Gewebe
Mikrobiota
Genetik
ENS
. . .
TGFb ↓
Nicht-erosive
& erosive
Entzündung
ø IL-6
ø...
Einfache
GI-Allergie
+ IL-6
...
CED, . . .%
Analyse
Immunregulation - Krankheitsverlauf
IL-10
IL-4
Tregs
...
Intestinale
nicht-IgE vermittelte
Immunaktivierung
Intestinale
IgE vermittelte
Allergie
Krauss E, Raithel M. Clinical significance of lymphoid hyperplasia of the lower gastrointestinal tract. Endoscopy 2010;
42: 334 – 337 Paajanen L et al. Increased IFN secretion from duodenal biopsy samples in delayed type cow‘s milk
allergy. Pediatr Allergy Immunol 2005; 16: 439 – 444
Quantitative Störung der Barrierefunktion
Permeabilität der intestinalen Barriere
CD 11b
CX3CR1+
CD 103+
CX3CR1-
Normale Darmschleimhaut Nahrungsmittelallergie
Gigante G et al.
Dig Dis 2011;29:540-549
Fries W et al.
Am J Gastroenterol
2005; 100: 2730-2736
CED
Klassifikation & Problematik der
NM - Allergietypen
Immunologisch
vermittelte Genese
(NM - Allergie)
Typ IV
Zelluläre Überempfindlichkeit
(TNF, IFN)
→
systemisch (Blut)
lokal (Mukosa)
Typ III
Immunkomplexe*
aus Antigen + Ak
Typ I
IgE-Antikörper
systemisch (Blut- Atopie)
lokal (Mukosa- Entopie1)
→
„Sofort-Typ
Allergie“
Typ II
C3a, C5a
Komplement*
→
→
systemisch (Blut)
lokal (Mukosa)
systemisch (Blut)
lokal (Mukosa)
„Verzögert ablaufende
Allergie-Typen“
Eigenmann PA. Mechanisms of food allergy. Pediatr Allergy Immunol 2009; 20: 5 – 11
1Rondon C et al. Evolution of patients with nonallergic rhinitis supports conversion to allergic rhinitis. J Allergy Clin
Immunol 2009; 123: 1098 – 1102 * Arnold J. A young woman with petechiae. Lancet 1998; 352: 618
Manifestationsebenen bei
Nahrungsmittelallergien (EK 1 – 3b)
L ä n g s - Ausdehnung
Immunologische Kompartimente
Mund - Rachen Ösophagus - Magen Entopie
Tiefenausdehnung
Atopie
Dünndarm -
Dickdarm - Mastdarm
Ebene 1
Schleimhaut
Mund - Darm
- Intestinal
Ebene 2
Blutsystem
- Vaskulär
36 Varianten
4 Varianten
Ebene 3
Periphere Organe:
- Extraintestinal
Auge, Haut, Lunge, . . .
pro Organ 4 Varianten
Plötzliche Freisetzung von Allergie- u.
Entzündungsstoffen
Kontrolle
Colitis ulcerosa Endoskopie der unterECP-Freisetzung
suchten Schleimhaut
[ng/mg Frischgew.]
30 Allergen
Ca. 3-4 fach erhöhte
Freisetzung
25 (Lebensmittel)
+
20 spezifischer
Antikörper
15
10
5
*
0
0 60
120
*
*
**
*
240 0 60 120 240
Zeit [Minuten]
Pathophysiologie akuter Histamineffekte bei
NMA & Histamin-Intoleranz
NERD
Histamin
Biolog. Aktivität
0 - 1ng/ml
Physiol. Funktionen
[Histamin ng/ml x m2 KOF]
0.15 - 0.45
Normalwert Plasma
0.5 - 1.2
Erhöhte Magensäureu. Mukussekretion,
Kontraktion glatte
Muskulatur
0.5 - 2.5
Tachykardie
Arrhythmien
Hautreaktionen
1.5 - 6
Hypotonie
2-9
Bronchospasmus
 10
Schock, Herzstillstand
15.0
12.5
10.0
7.5
0.11
Urin-Methylhistamin & Lactulose/Mannitol-Quotient
Klinischer Beschwerdeindex (Score)
1.
Voraussetzung
G I T p=0.01
Haut p=0.01
2.
Allergengabe
0.09
0.07
0.05
5.0
0.03
2.5
0.01
Urin-Histamin
0.0
0
0.0
1
2
3
4
5
Weidenhiller M et al Inflamm Res 2002, Jalonen T J Allergy Clin Immunol 1991
6
7
Darmpermeabilitätsindex
Lactulose/Mannitol-Quotient
µg Mediatorausscheidung/mmol Krea x m2 KOF
Objektive Mediatordiagnostik bei DBPCFC
zum Nachweis von NMA
Sekundäre Beteiligung des ZNS bei MCAD
ZNS
Veränderte
Efferenzen
Mediatoren,
Zytokine,
Aktivierte
Immunzellen
Keine Gewebshomöostase
Vegetative Stressperzeption
Psychosomatische Veränderung
Somatoforme Störungen
Neuronale Afferenzen
Aktivierte Zellen
Blut
Peripherer Stress
Verändertes
Verhalten
KnochenDarm
mark
Mastzell-Aktivierung
MCAD
Pöhlau D, Raithel M, Molderings GF. Z Neurotransmitter 2015 (in press)
Gewebe
Allergie im Darm
Führt die gastrointestinal lokalisierte
Allergie
zur Darmentzündung ?
J a,
→ allergische Darmentzündung (!),
aber nicht zur
→ (idiopathischen) C E D
„Mast cells as initiators, orchestrators and amplifiers of innate immune responses“
Galli StJ, Maurer M, Lantz Chs. Curr Opin Immunol 1999; 11: 53 - 59
Entzündungsinduktion und –amplifikation durch
Allergiemechanismen
Befunde Menschen
TLR 1- 13
H1-4
- in vivo1,2
- ex vivo
- Provokation
(Goldstandard)
Tierexperimentell
- Allergen-induzierte IgE- &
Mastzell/Basophilen-abhängige
Darmentzündung3 in einem
humanisierten Mausmodell4
1 Jones KD et al. Near-fatal protein-induced enterocolitis syndrome. Allergy 2010; 65: 1061 – 1063
2 Raithel M et al. Klinik und Diagnostik von Gastrointestinal vermittelten Allergien Grad I–IV°, Dtsch Ärztebl 2002; 99:
A 780 – 86
3 Yang PC et al. A murine model of UC induced with sinusitis-derived superantigen and food allergen. BMC Gastroenterology 2005; 5: 6 1-11
4 Bellinghausen I et al. 6. Deutscher Allergiekongress Wiesbaden 2011, Allergo J 2011; 20: V18
Gefährdung durch Provokation
47 jähr. Hautärztin
Allerg. Rhino-Konjunktivitis
Asthma bronchiale
Pollen-assozierte NMA inkl.
Haselnuss
Reizdarm-Symptomatik
3 x Ileo-Koloskopie
Selbstständige
offene Provokation
9 Stunden nach
Allergenaufnahme
zu Hause
2 Scheiben Roggenbrot
Reis & Mineralwasser
Intest. spez. IgE
0.18–0.70 Roggenmehl
(n < 0.35)
Seronegative Typ I Allergie,
Notfallaufnahme
Hämatochezie, blutige
Diarrhoe
Hypotonie
Bauchschmerzen
Gering Pruritus
delayed phase (> 12h-72h):
Chemotaxine ECF, NCF, TNFalpha, Tryptase, ECP, Zytokine
C. descendens
C. ascendens
14 Stunden nach
14 Stunden nach
Provokation
Provokation
Raithel M. Orale Provokationen bei NMA. 6.Deutscher Allergiekongress Wiesbaden 2011
C. ascendens
vor Provokation
Gefährdung durch Provokation
•
Schwere allergische Enterocolitiden selten, Frequenz unklar
Acute ischemic colitis due to milk allergy
Sacca JD. Ann Allergy 1971
Smart HL et al. Atopy, food allergy and
ulcerative colitis. Hepatogastroenterology 1986
Raithel M et al. Colitisinduktion nach DBPCFC
durch Nüsse, Remission nach Karenz
Dtsch. Ärztebl. 2002; 99: A 780 – 786
Kurz- und Langzeiteffekte von Allergiestoffen am GIT
Erosiver Typ
Nicht-erosiver Typ
Akute Symptome
Kurzzeiteffekte
- Bürstensaumschädigung
(GLUT-Tr, Enzyme, DAO)
- Motilitätsstörung, Dysbiose
- Wasser-Elektrolytsekretion
- Blut- & Eisenverlust
- . . . & Funktionsstörungen
Chron. Symptome
Langzeiteffekte
- Entzündung – Geschwüre
- Schleimhautverlust
- Malabsorption andere NM
- Eiweiß- Immunglobulinverlust
- . . . & Funktionsstörungen
Fokale, partielle Zottenatrophie
Hagel AF, Raithel M. Small bowel capsule
endoscopy in patients with gastrointestinal
food allergy. Allergy 2012; 67(2):286-92
Komplette Zottenatrophie
Malabsorption
Moderne Diagnostikmöglichkeiten: Überblick
Allergische oder nicht-allergische
Hypersensitivität
E-Tagebuch,
Diff- BB, G-IgE, spez.
IgE-Allergie-AK
Hauttests
IgE-negativ Blut
Methylhistamin
(MH) Urin
IgE-positiv Blut Haut positiv
Weitere nichtimmunologische
Diagnosen
Interdisziplinäre Abklärung
Salicylattest (Blut)
Histaminprovokation
Sulfitprovokation
Endoskopische
Lavage
Immunhistochemie
Entzündung
IEL, Lympho
CD 3, CD 25,
Klinische Relevanz überprüfen
Eosinophile MBP, EPX, ECP
Mastzellen
CD 117 (c-Kit)
ggf. MH Urin, endoskopische
DAO
Lavage
Orale Provokation oder
Klinische Relevanz überprüfen (Elimination – Exposition - Dokumentation)
Reaktionstypen, Organabschnitte und wichtige
Allergene bei NMA
Organabschnitt
Typ
Allergene (A)
Orales Allergiesyndrom (OAS)
Typ I, IgE
(syst. > lokal)
Pflanzliche, hitze-labile A
Pollen-kreuzreaktive A
z.B. Birke, Soja, Apfel …
Allergische & eos.
Ösophagitis
Gemischt IgE
(syst./lokal) &
nicht-IgE
(EGID)
Allergische Gastritis
& - Ulkusleiden
Typ I (lokal),
Gemischt-IgE
& nicht-IgE,
Typ IV zellulär
Enteritis allergica
Enterocolitis allergica
NM-induz. Enterocolitissyndrom
Allergische Proktitis
Pollen-kreuzreaktive A
Inhalativa
Stabile Grund-NM
z.B. Milch, Ei, Nüsse, Weizen
Stabile Grund-NM
Resistente Speicherproteine
z.B. Milch, Fleisch, Soja …
Nicht-IgE, Typ IV Sojaprotein, (Mutter)Milch,
Fleisch
Stabile Grund-NM, SpeicherIgE (lokal)
proteine, Soja, Weizen …
nicht-IgE
Rolle der Endoskopie für Immunologie
1. Ausschluss anderer Erkrankungen
2. Lokalisation unspezifischer Allergie& Entzündungszeichen im GIT
- Nicht-erosive vs erosive Entzündung
- Expansion lymphatisches Gewebe1
- Eos, Mastzellen, IEL etc)
3. Wichtigstes Instrument zur lokalen
Gewebediagnostik (endoskop. gest.
segmentale Lavage) & lokalen
Provokation
4. Objektivierung von klinischen
Symptomen nach Provokation
Polypoider Typ LH1
1 Krauss E, Raithel M. Endoscopy 2010
2 Schwab D, Raithel M. Am J
Gastroenterol 2003; 98: 1525 - 1534
Flacher Typ LH1
Raithel et al. DBE for GMA. Endoscopy 2014
Importance of endoscopy for immunology
identifcation of allergic & inflammatory signs, exclusion /proof of other
underlying disease
localisation of hyperplastic lymphoid
tissue (ileum – cecum – rectum)1
biopsy for histology & immunohistochemistry;
mucosa oxygenation, histamine
degradation, microbiology, virology,
culture gene expression
luminal immunodiagnostics
lavage: intestinal IgE, cytokines2
local allergen
provocation
1 Krauss E, Raithel M. Endoscopy 2010
2 Schwab D, Raithel M. Am J
Gastroenterol 2003; 98: 1525 - 1534
Flacher Typ LH1
polypoide type LH1
Raithel et al. DBE for GMA. Endoscopy 2014
Locations for endoscopically guided lavage
5
6
4
6
1
2
3
Lower GI tract (usually adults)
1 terminal ileum
2 cecum/appendix
3 recto-sigmoid
Upper and midth GI tract
4 jejunum/ileum
5 stomach
6 duodenum
4
Raithel M, Hahn E.G. Funktionsdiagnostische Tests zur
Objektivierung von gastrointestinal vermittelten Allergieformen.
Allergologie 1998; 21/2: 51 – 64
Schwab D, Raithel M et al. Immunoglobulin E and
eosinophilic cationic protein in segmental lavage fluid
of the small and large bowel identifies patients with
food allergy. Am J Gastroenterol 2001; 96: 508 – 514
Raithel M. Hahn EG, Baenkler HW. Gastrointestinal allergies.
Dtsch Ärzteblatt Int 2002; 99: A 780 – 786
Detection of intestinal IgE by endoscopically
guided segmental lavage
total IgE [U/mg protein, mean + SD]
0.20
intestinal
food-antigen
specific IgE
gastrointestinal allergy
controls
0
- staple foods
0.15
- high allergenic
or stable epitopes
0.10
p = 0,19
p = 0,009
p = 0,009
- cross reactive
allergens
- rare allergens
0.05
0.00
- anaphylaxis
(Tri a 19, α-Gal)
45%
19%
term. ileum
64%
5%
cecum
64%
26%
recto-sigmoid
Schwab D, Raithel M et al. Am J Gastroenterol 2001; 96: 508 – 514
% IgE-pos.
patients
Gold standard
Double blind, placebo-controlled food challenge
Fresh allergens are
given at
- 9.00 (1/20)
- 11.30 (1/10)
- 14.00 (1)
Evaluation 0 - 72h
- subjective score
- objective score
- mediators
Allergens identified
in 32 DBPCFCs
- wheat, rye, oat
- egg, soy, nuts
- apple, pork etc.
Symptomatik und häufigste Allergene bei NMA
Symptome
im Erwachsenenalter Häufige Allergene
...
Aphten im Mund
Augentränen
Blutdruckabfall
Bauchschmerz
Blähungen, Luftnot
Nasenschwellung
Halsschwellung
Hautreaktionen
Gelenkschmerzen
Herzrhythmusstörungen
Kopfschmerzen
Migräne, Juckreiz
Müdigkeit
Durchfall
Großflächige akute urtikarielle
...
...
Cerealien (H/R/W)
Soja
Pollen-assoziierte
Lebensmittel
(Nüsse, Obst etc.)
Sellerie & Gewürze
DBPCFC
DBPCFC
Hautreaktion bei NMA
Ei
Fleisch
Fisch
Milch
Guar, Lupinenmehl
Johannisbrotkernmehl
...
Recurrent bleeding in gastrointestinal allergy
stomach
antrum
intestinal IgE from
endoscopic lavage
[U/mg protein, normal <0.35]
total IgE 12.6
food-specific IgE
nuts 1.26
rye 0.62
pork 0.60
wheat fluor 0.55
beef 0.46
bulbus
duodeni
history: > 4 yr rec. ulcerations, anemia requiring transfusions
without proton pump inhibitors
lab: IgE 289 U/ml, no food-specific IgE in serum, eosinophils 15%
serum ECP and urine methylhistamine increased
Raithel M et al. Nutrition Journal 2014 DOI: 10.1186/1475-2891-13-93
Recurrent bleeding in gastrointestinal allergy
- atopic individual
without specific
IgE in serum
- allergen avoidance
according to local
specific IgE results
16
serum IgE
330
[U/ml]
hemoglobin
[g/dl]
14
hemoglobin
12
230
10
8
no further GI-bleeding
ulcer healing
6
decrease of IgE !
4
Increase of Hb !
serum IgE
130
recurrent GI bleeding
allergen avoidance
ulcer healing
2
30
0
2007
2009
2010
2011
1) education: occurrence of the allergens, allergen-specific diet & avoidance
2) nutritional therapy: hypoallergenic formula (Modulen IBD) & recommendations for
alternative nutrition with maize, millet, rice, – poultry, venison, fish
3) drug therapy: desloratadine 2 x 5mg/d, pancreatic enzymes 40.000IE to each meal
Reaktionstypen, Organabschnitte und wichtige
Allergene bei NMA
Organabschnitt
Orales Allergiesyndrom (OAS)
Typ
Allergene (A)
Typ I, IgE
(syst. > lokal)
Pflanzliche, hitze-labile A
Pollen-kreuzreaktive A
z.B. Birke, Soja, Apfel …
(Bet v1, Gly m4, Ara h8 … )
Lipid-Transfer-Proteine (LTP)
Allergische & eos.
Ösophagitis
Allergische Gastritis
& - Ulkusleiden
Enteritis allergica
Enterocolitis allergica
NM-induz. Enterocolitissyndrom
Allergische Proktitis
Gemischt IgE
(syst./lokal) &
nicht-IgE
(EGID)
Typ I (lokal),
Gemischt-IgE
& nicht-IgE,
Typ IV zellulär
Pollen-kreuzreaktive A
Inhalativa
Stabile Grund-NM
z.B. Milch, Ei, Nüsse, Weizen
(Bos d4,5,8; Gal d1,6; Tri a19)
Stabile Grund-NM
Resistente Speicherproteine
z.B. Milch, Fleisch, Soja …
(Gly m5/6, α-Gal, Tri a19 …)
Nicht-IgE, Typ IV Sojaprotein, (Mutter)Milch,
Fleisch
Stabile Grund-NM, SpeicherIgE (lokal)
proteine, Soja, Weizen …
nicht-IgE
Intestinales Immunglobulin E am unteren GIT bei
50 chron. entzündlichen Darmerkrankungen
Gesamt – IgE [U/mg Protein]
Intestinale IgE-Sensibilisierung
40
Keine Korrelation zu Serum-IgE oder Hauttests
Lokale IgE-Produktion (Entopie) induzierte
klinische Symptome bei Provokation:
30
M. Crohn
3/22 (13.6%)
Colitis ulc.
3/19 (15.7%)
M. Crohn
6/22 27%
Col. ulcerosa
6/19 32%
Mikros.Colitis
2/27 (7.4%)
20
10
0
Kontrollen
2/35 6%
Mikr. Colitiden*
5/27 19%
Moneret-Vautrin DA et al. U C possibly due to hypersensitivity to wheat and egg. Allergy 2001; 56: 458 – 459
* Weidenhiller M, Hahn EG, Raithel M. Microscopic colitis triggered by food allergy. Gut 2005; 54: 312-313
Weidenhiller Gastroenterology 1999; 116; No 4: G3475 (A), Pearson Gut 1993
Allergenkarenz basierend auf intest. IgE-Befund
und Krankheitsaktivität im Verlauf
2011
2002
[Zeitpunkte
Verlauf]
Langzeitreduktion der Krankheitsverläufe (ohne Schübe nach Lavage)
M. Crohn
Colitis ulcerosa
5/27 (18.5%)
4/29 (13.7%)
Einige mit schwankender Aktivität
Mehrere ohne Aktivitätsbeeinflussung
Zusamenfassung
Unverträglichkeit oder Allergie bei CED
1. D
Verlauf C E D
25 - 35%
2. D
Verlauf C E D
35 - 75%
Nahrungsmittelunverträglichkeit
3. D
Verlauf C E D
ca. 5 - X%
Gastrointestinal vermittelte Allergie
4.
D
Gastrointestinal vermittelte Verlauf C E D Beobachtet
ja - ? %
Allergie
Virta LJ. Cow‘s milk allergy, asthma and pediatric IBD. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013; 56(6): 649-651
Fortbildungsveranstaltung 18. Juli 2015
Umwelt – Darm – Allergien – Endoskopie - Psyche - Intoleranzen
Samstag 18. 07. 2015 Erlangen
Darm
Mikrobiota
T-cell
Interaktionen
Effekte auf
die Psyche
Veranstalter:
Med. Klinik 1 und 3, Univ. Erlangen
Hörsaalzentrum INZ, Erlangen, 18. 07. 2015
•
Darmflora, Probiotika
•
Psyche, Umwelt, Vererbung
•
Allergiestoffe, moderne Diagnostik
•
Patientenbeispiele - Gelenkbefall
•
Vitamin C Studie, Ernährung
•
Chronische Darmentzündung
Kurzdarmsyndrom
•
Workshops, Tipps & vieles mehr
Spendenaufruf VAEM:
Unterstützen Sie durch Ihre Spende die Versorgung und Forschung von Personen mit Allergien,
Unverträglichkeiten oder die Endoskopien benötigen auf das Konto DE93 7636 0033 0002 5980 00,
BIC GENODEF1ER1 bei der VR-Bank Erlangen-Höchstadt. Besuchen Sie uns auf www.vaem.eu
Allergenkarenz basierend auf intest. IgE-Befund
und Krankheitsaktivität im Verlauf
Langzeitreduktion der Krankheitsverläufe (ohne Schübe nach Lavage)
M. Crohn
Colitis ulcerosa
5/27 (18.5%)
4/29 (13.7%)
Einige mit schwankender Aktivität
Mehrere ohne Aktivitätsbeeinflussung
Zusamenfassung
Unverträglichkeit oder Allergie bei CED
1. D
Verlauf C E D
25 - 35%
2. D
Verlauf C E D
35 - 75%
Nahrungsmittelunverträglichkeit
3. D
Verlauf C E D
ca. 5 - X%
Gastrointestinal vermittelte Allergie
4.
D
Gastrointestinal vermittelte Verlauf C E D Beobachtet
ja - ? %
Allergie
Virta LJ. Cow‘s milk allergy, asthma and pediatric IBD. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013; 56(6): 649-651
Moderne NMA-Diagnostik in Zukunft
Atopie, Polysensibilisierung
Extraintestinales Kompartiment
Entopie, IBS, GI-Allergie
Intestinales Kompartiment
Kutanes oder serologisches IgE
Orale
Provokation
Definiertes
Allergen-Epitop
Spezifisches IgE
Blut - Serum
Spezifisches IgE
Haut Prick-Test
Atopy Patch
Epikutan
Lokales IgE
Schleimhaut
Biopsientestung
Mukosaoxygenation
Definiertes
Allergen-Epitop
Spezifisches IgE
Komponenten
basierte Diagnostik
Immunocap ISAC
Allergenchip 145 Allergene
Darm - Gewebe
Spezifisches IgE
Extrakt basierte Diagnostik
Hauttests – spez. IgE Serum
Methylhistamin Urin
Anamnese-Basisdiagnostik-Intoleranzen
Raithel et al World J Gastroenterol 2006; 12(29): 4699 - 4705
(Colap-Test)
Zusammenfassung
• Nicht-immunologische NMU finden sich bei vielen CED-Patienten, sind
z.T. variabel und von Krankheitsaktivität abhängig, sollten aber soweit
wie möglich interdisziplinär abgeklärt werden,
am besten im inaktiven Krankheitsstadium
• Atopische Erkrankungen und Allergien nehmen bei CED zu
• Frühphase der GI-Allergie zeigt Toleranzverlust (TGFb ↓, Expansion
lymphatisches Gewebe, veränderte Immunregulation. . . )
• Nicht-IgE vermittelte Mechanismen und später folgende IgE-vermittelte
Mechanismen induzieren Darmentzündungen
• Entwicklung zum nicht-erosive RDS oder zur erosiven CED ist u. a.
stark von (intestinalen) Präsenz von IL-6, Genetik, . . . abhängig
• Erkennung der NMA bei CED erfordert eine schwierige Differentialdiagnostik, benötigt interdisziplinäre Abklärung mit
Hauttests, spez. IgE, Methylhistamin Urin,
lokaler Allergiediagnostik (endoskopische Lavage, Biopsientests),
oder orale Provokationen und Eliminationsdiät
Nahrungsmittelprotein-induziertes Enterocolitissyndrom
•
•
•
•
Nicht-IgE vermittelte Reaktion (Typ IV)
Blutige Stühle, Malabsorption, Hautreaktionen
Co-Lokalisation Lymphozyten-Eosinophilen
Prompte Besserung auf Hydrolysat-Nahrung
oder Aminosäuren bei Kindern
Lucarelli S et al. Allergic proctocolitis refractory to maternal hypoallergenic diet in exclusively breast-fed infants:
a clinical observation. BMC Gastroenterology 2011; 11:82 (1-7)
T‐Zellplastizität am Gastrointestinaltrakt
TH0
Leitzytokine
Mikromileu
IL-4
IL 5
IL13
IL-12
IL 18
Th1
Th2
Th9
TGFb
IL-6
Th17
TNF
IL-6
TGFB
IL-2
Th22
...
Adenosin
ATRA
protektive
Zytokine
...
CD25
CD39
iTreg
Ernährung
IL-22
IL-17A
Darmflora
IL-21, IL-22 TNF, FGF Dendritische Zellen