Mikrobiologisches Monitoring von aseptischen Prozessen

Transcription

Wissenschaft und Technik
Originale
Mikrobiologisches Monitoring
von aseptischen Prozessen
Neufassung des Kapitels <1116> in der USP 35
Hanfried Seyfarth
Korrespondenz: Dr. Hanfried Seyfarth, Kirschenweg 12, 88400 Biberach, Germany
Z U S A M M E N FA S S U N G
Nach mehr als zehnjähriger Überarbeitung ist in der USP 35
das informelle Kapitel <1116> mit dem neuen Titel „Microbiological Control and Monitoring of Aseptic Processing Environments“ erschienen.
Dieses Kapitel ist ein Informationskapitel, das im Hinblick auf
die praktische Umsetzung von GMP-Regulierungen von Interesse ist. Die FDA fühlt sich allerdings nicht daran gebunden.
In dem Beitrag wird auf die wichtigsten Änderungen
gegenüber der bisherigen Fassung eingegangen: mikrobiologisch kontrollierte Umgebung, Raumklassifizierung, Anforderungen, Abweichungen, Methoden, Probenahmestellen und
Probenahmefrequenz.
ABSTRACT
Microbiological Monitoring of Aseptic Processes/New
Version of the Chapter <1116> in the USP 35
After more than ten years of discussions, the informal chapter
<1116> in the USP 35 was published with the new title
„Microbiological Control and Monitoring of Aseptic Processing Environments“.
This chapter is only for information, nevertheless it is of
interest with regard to the practical realization of GMP-regulations. However, it is not binding for the FDA.
In the publication are described the most important changes:
microbiological controlled environment, room classification,
requirements, deviations, sampling points and frequencies.
1. Einleitung
Seit mehr als 10 Jahren befand sich das informelle Kapitel
<1116> „Microbiological Evaluation of Clean Rooms and
Other Controlled Environments“ des amerikanischen Arzneibuchs USP [1], in Überarbeitung. Nach eingehenden
Diskussionen [2, 3] wurde im Pharmacopeial Forum 36,
Heft 6/2010, die überarbeitete Fassung des Kapitels mit
dem (neuen) Titel „Microbiological Control and Monitoring of Aseptic Processing Environments“ veröffentlicht [4]
mit dem Plan, dieses in die USP 35 aufzunehmen.
In der USP 35 findet sich das überarbeitete Kapitel nun
nahezu textgleich mit der Vorabpublikation im Pharma-
490
Seyfarth · Mikrobiologisches Monitoring
copeial Forum [5]. Die überarbeitete Fassung enthält
zahlreiche Änderungen gegenüber der bisherigen Fassung, zudem sind einige völlig neue Denkansätze in der
Neufassung enthalten. Diese Änderungen werden im Folgenden dargestellt und diskutiert.
2 . Ve rb i n d l i c h k e i t
Es erhebt sich zunächst die Frage, ob die USP-Vorschläge
in Europa verbindlich sind. Natürlich gelten zunächst die
Regulierungen des Europäischen Arzneibuchs. Allerdings
sucht man im Arzneibuch vergeblich nach einem entsprechenden Kapitel zu aseptisch hergestellten Arzneimitteln.
Weiter führt hier der Anhang 1 „Herstellung steriler Arzneimittel“ des EU-GMP-Leitfadens [6]. Die hier enthaltenen Regelungen sind verbindlich. Exportiert man in die
USA, so ist die Frage doch relevant.
Richard Friedman und Jon Clark vom Center for Drug
Evaluation and Research (CDER) haben zu der Frage
Stellung genommen, inwieweit sich die FDA an Regelungen der USP gebunden fühlt:
„FDA is the only source of policy on pharmaceutical CGMPs
and quality. CGMP requirements are found in statutes and
regulations, and FDA’s current thinking on these requirements
is explained in the Agency’s guidance documents. The USP is a
private, non-governmental organization. While products labeled as USP are required to meet the criteria in product
monographs when tested by the methods of analysis outlined
in the tests and assays section, the suggestions found in General Chapters above <999> are only informational. The views
expressed in these chapters are solely USP’s. As with all information sources, these
chapters might include
KEY WORDS
some recommendations
that may help a firm meet
. Arzneibuchanforderungen
CGMPs.“ [7]
. Aseptische Betriebe
Demnach sind zwar
. Mikrobiologisches
die
Informationen der
Monitoring
USP besonders auch im
Pharm. Ind. 75, Nr. 3, 490–500 (2013)
Hinblick auf die praktiPharm. Ind. 75, Nr. 3, 490–500 (2013)
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Originale
sche Umsetzung von GMP-Regulierungen von Interesse.
Die FDA fühlt sich allerdings nicht daran gebunden. Falls
sie etwas regeln will, publiziert sie eine entsprechende
Guidance. Hier soll die entsprechende FDA-Richtlinie
„Guidance for Industry – Sterile Products Produced by
Aseptic Processing – Current Manufacturing Practice“ [8]
zum gleichen Thema erwähnt werden.
3 . Mi k r o b i o l o g i s c h ko n t r o l l i e r t e Um g e b u n g
4. Mo nitor ing
Fand man bislang in der USP 34 allgemein den Hinweis,
dass ein Monitoringprogramm Informationen über den
allgemeinen Status eines Raumes gibt:
„Microbial monitoring programs for controlled environments should assess the effectiveness of cleaning and sani-
492
Pharm. Ind. 75, Nr. 3, 490–500 (2013)
Das allgemeine Informationskapitel <1116> gibt Informationen und Empfehlungen für Umgebungen, in denen das
Risiko einer mikrobiellen Kontamination eines aseptischen Prozesses kontrolliert wird. Produkte, die in einer
solchen Umgebung hergestellt werden, schließen sterile
pharmazeutische Zubereitungen, Bulks von sterilen
Wirkstoffen, sterile Zwischenprodukte und, in bestimmten Fällen, medizinische Geräte ein:
„Microbiologically controlled environments are used for
a variety of purposes within the health-care industry. This
general information chapter provides information and recommendations for environments where the risk of microbial
contamination is controlled through aseptic processing.
Products manufactured in such environments include pharmaceutical sterile products, bulk sterile drug substances,
sterile intermediates, excipients, and, in certain cases, medical devices.“ [5]
In diesem Kapitel werden die Prozesse nach Anwesenheit und Abwesenheit von Personal differenziert. Die Anwesenheit von Personal beinhaltet immer das Risiko einer
mikrobiellen Kontamination:
„In any environment where human operators are present, microbial contamination at some level is inevitable.
Even the most cautions clean-room environment design and
operation will not eliminate the shedding of microorganisms if human operators are present.“ [5]
Dagegen werden aseptische Prozesse ohne Personal
als „advanced aseptic processing“ bezeichnet:
„Advanced aseptic technologies can be defined as those
that do not rely on the direct intervention of human operators during processing. At present, technologies such as
isolators, blow/fill/seal, and closed RABS (designs that are
never opened during set-up or operation) may be considered advanced aseptic technologies, provided that direct
intervention by gowned personnel is disallowed during processing.“ [5]
tization practices by and of personnel that could have an
impact on the bioburden of the controlled environment. ...
routine microbial monitoring should provide sufficient information to ascertain that the controlled environment is
operating within an adequate state of control.“ [1],
so findet sich zwar auch in USP 35 der Hinweis, dass
das Monitoring eine grundlegende Bedeutung hat:
„Routine microbial monitoring should provide sufficient
information to demonstrate that the aseptic processing
environment is operating in an adequate state of control.
The real value of a microbiological monitoring program lies
in its ability to confirm consistent, high-quality environmental conditions at all times. Monitoring programs can detect
changes in the contamination recovery rate that may be
indicative of changes in the state of control within the
environment.“ [5],
aber sowohl das Fehlen der Präzision der Zählmethoden als auch das tatsächlich untersuchte begrenzte Probenvolumen zeigt, dass das Umgebungsmonitoring keine
direkten quantitativen Informationen über die Sterilitätssicherheit zur Verfügung stellen kann:
„Microbiological monitoring of a clean room is technically
a semi quantitative exercise, because a truly quantitative
evaluation of the environment is not possible, given the limitations in sampling equipment. Both the lack of precision of
enumeration methods and the restricted sample volumes
that can be effectively analyzed suggest that environmental
monitoring is incapable of providing direct quantitative information about sterility assurance.“ [5]
Es wird gleichzeitig darauf hingewiesen, dass ein mikrobiologisches Monitoring auf keinen Fall alle mikrobiellen Kontaminanten finden kann:
„Microbial monitoring cannot and need not identify and
quantify all microbial contaminants in these controlled
environments.“ [5]
Dennoch sollte ein Monitorinprogramm in der Lage
sein, Änderungen vom validierten Kontrollstatus in einem Betrieb zu finden, damit geeignete Gegenmaßnahmen ergriffen werden können:
„Routine microbial monitoring should provide sufficient
information to demonstrate that the aseptic processing environment is operating in an adequate state of control. The
real value of a microbiological monitoring program lies in its
ability to confirm consistent, high-quality environmental
conditions at all times. Monitoring programs can detect
changes in the contamination recovery rate that may be
indicative of changes in the state of control within the environment.“ [5]
Dabei sollte allerdings dem Untersucher klar sein, dass
kein mikrobiologischer Probenahmeplan die Abwesenheit
von mikrobiologischen Kontaminationen sicherstellen
kann, auch dann nicht, wenn keine lebenden Mikroorganismen gefunden wurden. Die Abwesenheit von Wachstum in einer mikrobiologischen Probe bedeutet lediglich,
dass Wachstum nicht entdeckt wurde; es bedeutet nicht,
dass die Umgebung frei von Kontaminationen ist:
5 . R au m k l as si f i z i e r u n g
Enthielt das Kapitel <1116> in Anlehnung an den U.S.
Federal Standard 209E [9] bisher insgesamt 13 Reinraumklassen (M 1, M 1.5, M 2, M 2.5 usw. bis M 7) [1], findet
man nun die ISO-Klassifizierung (ISO 5 bis ISO 8) [10].
Die ISO-Klassen entsprechen vier der bisherigen U.S.-Federal-Standard-209E-Klassen:
„The four ISO 14644-1 classes correspond closely to former classifications. The relationships are ISO 5/Class 100,
ISO 6/Class 1000, ISO 7/Class 10,000, and ISO 8/Class
100,000.“ [5] Siehe auch Tab. 1.
Dabei entspricht im Betriebszustand Klasse A des EUGMP-Leitfadens [6] der ISO-Klasse 5/100, Klasse B der
ISO-Klasse 7/10 000 und Klasse C der ISO-Klasse 8/
100 000. Die Klasse D hat in der USP keine Entsprechung.
6 . A nfo r d er u ng e n
In einer aseptischen Prozessumgebung und besonders in
einer Umgebung der ISO-Klasse 5 werden Kontaminationen selten beobachtet. In Isolatoren sind Verunreinigungen wegen der zuverlässigen Vermeidung von Kontaminationen humanen Ursprungs noch seltener. Dabei muss ein
einzelnes nicht ausreichendes Ergebnis an einem Tag nicht
signifikant sein, wenn man die methodische Limitierung in
Verbindung mit der aseptischen Probenahmetechnik be-
denkt. Wegen der großen Variabilität mikrobiologischer
Sammelmethoden, schlägt die USP 35 Kontaminationswiederfindungsraten (Zwischenfallsrate) als ein Maß für ein
Ergebnistrending vor, anstelle einer Fokussierung auf eine
Kolonienzahl, die in einer Probe gefunden wurde:
„Because of the limited accuracy and precision of microbial id recovery assays, analysts can consider the frequency
which contamination is detected rather than absolute
numbers of cfu detected in any single sample. Also, a cfu
is not a direct enumeration of microorganisms present but
rather is a measure of contamination that may have originate from a clump of organisms ... Because of the inherent
variability of microbial sampling methods, contamination
recovery rates are a more useful measure of trending results
than is focusing on the number of colonies recovered from a
given sample.“ [5]
Die USP 35 macht Vorschläge für solche Kontaminationswiederfindungsraten (Tab. 2).
Als Zwischenfallsrate (incident rate) wird die Rate bezeichnet, bei der Monitoringproben mit einer mikrobiellen Kontaminationen gefunden wurden. Eine Zwischenfallsrate von z. B. 1 % bedeutet demnach, dass nur in 1 %
der Proben eine Kontamination gefunden werden darf,
ohne Rücksicht auf die Kolonienzahl – 99 % der Proben
müssen vollständig frei von Kontaminationen sein:
„The incident rate is the rate at which environmental
samples are found to contain microbial contamination. For
example, an incident rate of 1 % would mean that only 1 %
of the samples taken have any contamination regardless of
colony number. In other words, 99 % of the samples taken
are completely free of contamination.“ [5].
Diese Änderung stellt eine deutliche Verschärfung der
Anforderungen dar. Ob diese Änderung von Inspektoren
mitgetragen wird, bleibt abzuwarten. In der FDA Aseptic
Guidance wird noch von Leveln gesprochen und solche
werden vorgeschlagen [8].
7. A bweic hu ng en
Obwohl in der USP 35 postuliert wird, dass einzelne Abweichungen, ohne Rücksickt auf die Kolonienzahl toleriert werden können:
Tab e ll e 1
Raumklassifizierung nach ISO [10]/U.S Federal Standard 209E [9].
Partikel 0,5 μm/m3
Klassifizierung
ISO Klasse
U.S. Federal Standard 209E
ISO Klasse
U.S. Federal Standard 209E
ISO 5
100
3 520
3 530
ISO 6
1 000
35 200
35 300
ISO 7
10 000
352 000
353 000
ISO 8
100 000
352 000 000
353 000 000
Pharm. Ind. 75, Nr. 3, 490–500 (2013)
493
„Analysts should remember that no microbiological
sampling plan can prove the absence of microbial contamination, even when no viable contamination is recovered.
The absence of growth on a micro-biological sample means
only that growth was not discovered; it does not mean that
the environment is free of contamination.“ [5]
Schließlich wird noch betont, dass ein Monitoring kein
Ersatzsteriltest ist:
„Surface sampling is not a sterility test and should not be
a criterion for the release or rejection of product. Because
samples must be taken aseptically by personnel, it is difficult
to establish with certainty that any contamination recovered is product related.“ [5]
Originale
Tab e ll e 2
Vorschläge in der USP 35 [5] für Kontaminationswiederfindungsraten (Zwischenfallsrate) im Vergleich zu
herkömmlichen Leveln in der USP 34 [1].
USP 35 Kapitel <1116>
Raumklasse
USP 34 Kapitel <1116>
Kontaminationswiederfindungsrate
Raumklasse
Aktionslevel
Luft – Aktivsammler
Isolator/RABS (ISO 5 oder besser)
< 0,1 %
<1%
M 3.5 (100)
ISO 6
<3%
M 4.5 (1 000)
–
ISO 7
<5%
M 5.5 (10 000)
< 100 KBE/m3
ISO 8
< 10 %
M 6.5 (100 000)
–
Luft – Sedimentationsplatten
–
< 0,1 %
ISO 5
<1%
M 3.5 (100)
–
ISO 6
<3%
M 4.5 (1 000)
–
ISO 7
<5%
M 5.5 (10 000)
–
ISO 8
< 10 %
M 6.5 (100 000)
–
Oberflächen
–
< 0,1 %
ISO 5
<1%
M 3.5 (100)
3 KBE/25 cm2
(einschl. Fußboden)
ISO 6
<3%
M 4.5 (1 000)
–
ISO 7
<5%
M 5.5 (10 000)
5 KBE/25 cm2
ISO 8
< 10 %
M 6.5 (100 000)
–
Fußboden
10 KBE/25 cm2
Handschuhe
< 0,1 %
M 3.5 (100)
–
ISO 5
<1%
M 3.5 (100)
3 KBE/25 cm2
ISO 6
<3%
M 4.5 (1 000)
–
ISO 7
<5%
M 5.5 (10 000)
10 KBE/25 cm2
ISO 8
< 10 %
M 6.5 (100 000)
–
Kleidung
< 0,1 %
M 3.5 (100)
–
ISO 5
<1%
M 3.5 (100)
5 KBE/25 cm2
ISO 6
<3%
M 4.5 (1 000)
–
ISO 7
<5%
M 5.5 (10 000)
20 KBE/25 cm2
ISO 8
< 10 %
M 6.5 (100 000)
–
„… an incident rate of 1 % would mean that only 1 % of
the samples taken have any contamination regardless of
colony number.“ [5],
wird darauf hingewiesen, dass es keineswegs gleichgültig ist, wenn bei Einzelmessungen unangemessen hohe
Keimzahlen gefunden werden:
„Excursions beyond approximately 15 cfu recovered from
a single sample, whether from airborne, surface, or person-
494
nel sources, should happen very infrequently. When such
excursions do occur, they may be indicative of a significant
loss of control, particularly when they occur within the ISO 5
critical zone in close proximity to product and components.
Thus, any excursion > 15 cfu should prompt a careful and
thorough investigation. A key consideration for an abnormally high number of recovered colonies is whether this
incident is isolated or can be correlated with other rePharm. Ind. 75, Nr. 3, 490–500 (2013)
< 20 KBE/m3
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Originale
8 . Me t h o d e n
Als Geräte zur aktiven Sammlung von Luftproben werden
in der USP 35, ebenso wie in den bisherigen Auflagen, der
Slit-to-Agar Air Sampler (STA), der Sieve Impactor, der
Centrifugal Sampler, das sterilisierbare mikrobiologische
Atrium, der Oberflächen-Luft-Sammler und der GelatineFilter-Sampler genannt und beschrieben. Für die Auswahl
ist der Anwender zuständig:
„The selection, appropriateness, and adequacy of using
any particular sampler are the responsibility of the user.“ [1,
5]
Neu ist, dass diese Methoden nun ohne die Präferenz
eines speziellen Sammlers aufgelistet werden. In der
496
USP 34 wurde noch dem Slit-to-Agar Air Sampler (STA)
ein gewisser Vorrang gegeben. Die genannten Level für
Luft bezogen sich auf diesen Sammler:
„Air Cleanliness Guidelines in Colony-Forming Units
(cfu) in Controlled Environments (Using a Slit-to-Agar Sampler or Equivalent)“ [1].
Als weitere Methode wird die Sedimentationsplatte
beschrieben. Während in der USP noch darauf hingewiesen wird, dass diese Methode nicht geeignet ist, um quantitative Aussagen über die mikrobiologische Qualität kritischer Umgebung zu machen:
„Settling Plates: … The exposure of open agar-filled Petri
dishes, or settling plates, is not to be used for quantitative
estimations of the microbial contamination levels of critical
environments.“ [1],
findet man in der USP 35, dass die Sedimentationsplatte besonders in kritischen Zonen hilfreich sein kann,
wenn eine aktive Probenahme die aseptische Operation
gefährden könnte:
„Settling plates may be particularly useful in critical
areas where active sampling could be intrusive and a hazard to the aseptic operation.“ [5]
Diese Aussage ist nachvollziehbar, wenn man die geänderten Anforderungen (Zwischenfallsraten, s. Tab. 2)
einsetzt und keine quantitativen Aussagen benötigt. Verwendet man herkömmliche Level und benötigt deshalb
quantitative Aussagen, muss man einen aktiven Sammler
verwenden. Sedimentationsplatten kann man in diesem
Fall nur als Ergänzung zu quantitativen Methoden einsetzen. Darauf wird auch seitens der FDA hingewiesen:
„Passive Air Monitoring (Settling Plates) – Because only
microorganisms that settle onto the agar surface are detected, settling plates can be used as qualitative, or semiquantitative, air monitors. Their value in critical areas will
be enhanced by ensuring that plates are positioned in locations posing the greatest risk of product contamination ...
The data generated by passive air sampling can be useful
when considered in combination with results from other
types of air samples.“ [8]
Zur Untersuchung von Oberflächen und Personal werden wiederum die Tupfermethode und die Kontaktplatte
genannt und beschrieben.
Wie schon die USP 34 schlägt die USP CaseinpeptonSojamehlpepton-Agar als Monitoringmedium vor. Im Bedarfsfall können inaktivierende bzw. neutralisierende Zusätze beigegeben werden. Hat man Probleme mit bestimmten Keimarten, z. B. Pilzen, so sollte man Spezialmedien einsetzen:
„A general microbiological growth medium such as soybean-casein digest medium (SCDM) is suitable for environmental monitoring in most cases because it supports
the growth of a wide range of bacteria, yeast, and, molds.
This medium can be supplemented, with additives to overcome or to minimize the effects of sanitizing agents or of
antibiotics. Manufacturers should consider the specific detection of yeasts and molds. If necessary, general mycologicPharm. Ind. 75, Nr. 3, 490–500 (2013)
coveries. Microbiologists should review recovery rates for at
least two weeks before the incident of abnormally high
recovery so that they can be aware of other recoveries that
might indicate an unusual pattern. Microbiologists should
carefully consider all recoveries, including those that are in
the more typical 1- to 5-cfu range. The identity of the organisms recovered is an important factor in the conduct of
this investigation.
In the case of an isolated single excursion, establishing a
definitive cause probably will not be possible, and only
general corrective measures can be considered. It is never
wise to suggest a root cause for which there is no solid
scientific evidence. Also, there should be an awareness of
the variability of microbial analysis. Realistically, there is no
scientific reason to treat a recovery of 25 cfu as statistically
different from a recovery of 15 cfu. One should not consider
A value of 15 cfu should not be considered significant in
terms of process control, because realistically there is no
difference between a recovery of 14 cfu and one of 15 cfu.
Microbiologists should use practical scientific judgment in
their approach to excursions.“ [5]
Es sind demnach unverzüglich investigations durchzuführen. Im Rahmen dieser investigations soll auch eine
Keimidentifizierung erfolgen, wobei verwendete Kits validiert werden müssen:
„A successful environmental control program includes
an appropriate level of identification of the flora obtained
by sampling. A knowledge of the flora in controlled environments aids in determining the usual microbial flora anticipated for the facility and in evaluating the effectiveness of
the cleaning and sanitization procedures, methods, agents,
and recovery methods. The information gathered by an
identification program can be useful in the investigation
of the source of contamination, especially when recommended detection frequencies are exceeded.
Identification of isolates from critical and immediately adjacent areas should take precedence over identification of
microorganisms from noncritical areas. Identification
methods should be verified, and ready-to-use kits should
be qualified for their intended purpose.“ [5]
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Originale
498
Damit ist die Gesamtbebrütungszeit gegenüber der
USP 34 auf mindestens 72 Stunden verlängert worden.
Auch diese Zeit ist sicherlich zu kurz bemessen. Gerade
auf Flächen, die desinfiziert werden, rechnet man mit
teilgeschädigten Organismen, die eine relativ lange LagPhase haben; zudem sollen auch Pilze nachgewiesen werden. Deshalb sollte man sich bei der Bebrütungsdauer an
den Vorschlägen der FDA Aseptic Guidance orientieren.
Die FDA Aseptic Guidance legt für das Umgebungsmonitoring zum Nachweis von Aerobier eine Bebrütung von 48
bis 72 Stunden bei 30 bis 35 °C und für den Nachweis von
Hefen und Schimmelpilzen von 5 bis 7 Tagen bei 20 bis
25 °C fest:
„The microbiological culture media used in environmental monitoring should be validated as capable of detecting
fungi (i. e., yeasts and moulds) as well as bacteria and
incubated at appropriate conditions of time and temperature. Total aerobic bacterial count can be obtained by incubating at 30 to 35 °C for 48 to 72 hours. Total combined
yeast and mould count can generally be obtained by incubating at 20 to 25 °C for 5 to 7 days.“ [8].
Es ist sinnvoll, eine Gesamtbebrütungszeit von 7 Tagen
sowohl für Bakterien als auch für Pilze vorzusehen. Eine
solche Verlängerung der Bebrütungszeit ist auch von der
USP 35 vorgesehen:
„Longer incubation times may be considered when contaminants are known to be slow growing.“ [5]
In der USP 35 findet man nun auch ausführlich Angaben zum Thema Monitoring auf Anaerobier. Sie folgt
dabei der gängigen Praxis:
„In general, monitoring for strict anaerobes is not performed, because these organisms are unlikely to survive in
ambient air. However, micro-aerophilic organisms may be
observed in aseptic processing Should anoxic conditions
exist or if investigations warrant (e. g., identification of these
organisms in sterility testing facilities or Sterility Tests <71>
results), monitoring for micro-aerophiles and organisms
that grow under low-oxygen conditions may be warranted,
the ability of any media used in environmental monitoring,
including those selected to recover specific types of organisms, must be evaluated for their ability to support growth,
as indicated in <71>.“ [5]
9 . P r o b e n a h m e st e l l e n u n d
P r o b e n a h m e f re q u e n z
Da die USP 35 als Hauptkontaminationsursache das Personal sieht, schlägt sie vor, die Probenahmestellen unter
Berücksichtigung der Personalaktivitäten festzulegen:
„Microbiological sampling sites are best selected with
consideration of human activity during manufacturing operations. Careful observation and mapping of the clean room
during the qualification phase can provide useful information concerning the movement and positioning of personnel.
Such observation can also yield important information
Pharm. Ind. 75, Nr. 3, 490–500 (2013)
al media such as Sabouraud's, modified Sabouraud's, or
inhibitory mold agar can be used.“ [5]
Allerdings muss der Prüfer vor dem Hintergrund der
Probenahmetechnik und dem Equipment festlegen, welches Medium er benutzen will. Der Typ des Mediums
sollte auf seine Eignung hinsichtlich des vorgesehenen
Zweckes beurteilt werden.
„The type of medium, liquid or solid, used for sampling or
plating microorganisms depends on the procedure and
equipment used. Any medium used should be evaluated
for suitability for the intended purpose. The most commonly
used all-purpose solid microbiological growth medium is
soybean-casein digest agar. As previously noted, this medium can be supplemented with chemicals that counteract
of various antimicrobials.“ [5]
Die USP 35 lenkt auch den Blick auf den kritischen
Punkt der Nährmediensterilisation, da die Gefahr besteht,
Keime mit kontaminierten Nährmedien in den Sterilraum
einzuschleppen:
„Sterilization processes for preparing growth media
should be validated. When selective media are used for
monitoring, incubation conditions should reflect published
technical requirements. Contamination should not be introduced into a manufacturing clean room as a result of using
contaminated sampling media or equipment. Of particular
concern is the use of aseptically prepared sampling media.
Wherever possible, sampling media and their wrappings
should be terminally sterilized by moist heat, radiation, or
other suitable means. If aseptically prepared media must be
used, analysts must carry out preincubation and visual
inspection of all sampling media before introduction into
the clean room.“ [5]
Im USP-Kapitel <1117> „Microbiological Best Laboratory Practice“ wird ebenfalls diese Vorbebrütung vorgeschlagen:
„Media used for environmental monitoring of critical
areas should preferably be double-wrapped and terminally
sterilized. If terminal sterilization is not performed, media
should be subjected to pre-incubation and 100 % inspection
prior to use within a critical area. This will prevent extraneous contamination from being carried into controlled
environment and will prevent false-positive results.“ [11]
Der Vorbebrütung sollte man kritisch gegenüberstehen, da dadurch die Gesamtbebrütungszeit verlängert
wird und die Austrocknungsgefahr der Medien deutlich
erhöht wird. Entsprechende Validierungen müssen
durchgeführt werden.
Die Bebrütung gehört zu den kritischen Parametern
bei der Bestimmung von Mikroorganismen aus Monitoringproben. Die USP 35 schlägt vor:
„Time and incubation temperatures are set once the
appropriate media have been selected. Typically, for general
microbiological growth media such as SCDM, incubation
temperatures in the ranges of 22.5 ± 2.5° and 32.5 ± 2.5°
have been used with an incubation time of not less than
72 hours.“ [5]
environments that are used only to provide a lower overall
level of bioburden in nonsterile product manufacturing
areas require relatively infrequent environmental monitoring. Classified environments in which closed manufacturing
operations are conducted, including fermentation, sterile
API processing, and chemical processes, require fewer monitoring sites and less frequent monitoring because the risk
of microbial contamination from the surrounding environment is comparatively low. Microbiological monitoring of
environments in which products are filled before terminal
sterilization is generally less critical than the monitoring of
aseptic processing areas. The amount of monitoring required in filling operations for terminal sterilization
depends on the susceptibility of the product survival and
the potential for proliferation of microbial contamination.
The identification and estimated number of microorganisms that are resistant to the subsequent sterilization
may be more critical than the microbiological monitoring of
the surrounding manufacturing environments.“ [5]
In der USP 35 werden entsprechende Monitoringfrequenzen vorgeschlagen, die gegenüber der USP 34 an die
geänderten Raumklassen angepasst wurden (Tab. 3).
Weiterhin wird in der USP 35 darauf hingewiesen, dass
bei der Festlegung der Frequenzen aufgrund von Risikoabschätzungen z. B. die beobachtete Kontaminationsrate
berücksichtigt werden soll.
„Environmental monitoring sampling plans should be
flexible with respect to monitoring frequencies, and sample
plan locations should be adjusted on the basis of the observed rate of contamination and ongoing risk analysis. On
Tab e ll e 3
In der USP 35 vorgeschlagene Untersuchungsfrequenzen für eine kontrollierte Umgebung* [5].
Sampling Area/Location
Frequency of Sampling
Clean Room/RABS
Critical zone (ISO 5 or better)
Active air sampling
Each operating shift
Surface monitoring
At the end of the operation
Aseptic area adjacent critical zone
All sampling
Each operating shift
Other nonadjacent aseptic areas
All sampling
Once per day
Isolators
Critical zone (ISO 5 or better)
Active air sampling
Once per day
Surface monitoring
At the end of the campaign
Nonaseptic areas surrounding the isolator
All sampling
Once per month
* All operators are aseptically gowned in these environments (with the exeption of background environment for isolators). These recommendations
do not apply to production areas for nonsterile products or other classified environments in which fully aseptic gowns are not donned.
Pharm. Ind. 75, Nr. 3, 490–500 (2013)
499
about the most frequently conducted manipulations and
interventions. The location and movement of personnel
within the clean room correlate with contamination risk
to the environment and to the processes conducted within
that environment. Sample sites should be selected so that
they evaluate the impact of personnel movement and work
within the area, particularly interventions and manipulations within the critical zone.“ [5]
Als weitere kritische Stellen werden genannt:
„Other areas of concern are entry points where equipment
and materials move from areas of lower classification to
those of higher classification. Areas within and around doors
and airlocks should be included in the monitoring scheme. It
is customary to sample walls and floors, and indeed sampling at these locations can provide information about the
effectiveness of the sanitization program. Sampling at these
locations can take place relatively infrequently, because contamination there is unlikely to affect product.“ [5]
Als Beispiele nennt die USP:
„Locations considered should include those in proximity
to the exposed product, containers, closures, and product
contact surfaces. In aseptic processing, the area in which
containers, closures, and product are exposed to the environment is often called the critical zone. For aseptic operations the entire critical zone should be treated as a sterile
field.“ [5]
Die USP 35 beschäftigt sich in Kapitel <1116> ausführlicher mit dem Thema Probenahmefrequenz:
„The frequency of sampling depends on the manufacturing process conducted within an environment. Classified
Originale
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
L I T E R AT U R
[1] <1116> Microbiological Evaluation of Clean Rooms and Other Controlled Environment. In: USP 34 and NF 29 Volume 1. Rockville, MD:
United States Pharmacopeial Convention, Inc.; 2010. p. 633–646.
[2] <1116> Microbiological Evaluation of Clean Rooms, Isolator Environments Used for the Manufacture of Aseptically Manufactured
500
[11]
Sterile Drug Products, and Other Controlled Environments Pharm.
Forum. 1999;25:8264–8279.
PDA Comments on Proposed Revisions to USP Chapter <1116>.
PDA Letter. 1999;25(9) 1;7–9.
<1116> Microbiological Control and Monitoring of Aseptic Processing Environments. Pharm. Forum. 2010;36.
<1116> Microbiological Control and Monitoring of Aseptic Processing Environments. In: USP 35 and NF 30 Volume 1. Rockville,
MD: United States Pharmacopeial Convention, Inc.; 2011. p. 697–
707.
EU-GMP-Leitfaden Teil I; Leitfaden der Guten Herstellpraxis –
Anhang 1: Herstellung steriler Arzneimittel, November 2008. In:
Maas A, Peither B, Peither Th, Hrsg. GMP-Berater, Nachschlagewerk
für Pharmaindustrie und Lieferanten, Band B, H.6.1. Schopfheim:
Maas & Peither AG – GMP-Verlag; 2012. S. 1–45.
Friedman R, Clark J. Questions and Answers on Current Good
Manufacturing Practices, Good Guidance Practices, Level 2 Guidance, General Provisions. Unter: http://www.fda.gov/Drugs/Gui
danceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm124747.htm
(Date: 6/14/2007), letzter Zugriff: 27.04.2012.
Guidance for Industry – Sterile Products Produced by Aseptic
Processing – Current Manufacturing Practice, FDA Pharmaceutical
cGMP. 2004.
U.S. Federal Standard 209E – “Airborne Particulate Cleanliness
Classes in Clean Rooms and Clean Zones“. 1992.
ISO-Norm 14644-2 “Clean rooms and associated environments, part
2: specifications for testing and monitoring to prove continued
compliance with 14644 part 1. 2000.
<1117> „Microbiological Best Laboratory Practice“ In: USP 35 – The
United States Pharmacopeia and NF 30 – The National Formulary,
Volume 1, S. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention, Inc.; 2011. 707–712.
Pharm. Ind. 75, Nr. 3, 490–500 (2013)
the basis of long-term observations, manufacturers may
increase or decrease sampling at a given location or eliminate a sampling location altogether. Oversampling can be as
deleterious to contamination control as undersampling,
and careful consideration of risk and reduction of contamination sources can guide the sampling intensity.“ [5]
Da das Monitoring einen Eingriff in das aseptische
Umfeld darstellt, wird in der USP 35 darauf hingeweisen,
dass die Probenahme auf Oberflächen in der Regel am
Ende des Prozesses stattfinden soll:
„Manufacturers typically monitor surfaces within the
critical zone, although this should be done only at the end
of operations. Residues of media or diluent from wet swabs
should be avoided on surfaces, because they could lead to
microbial proliferation. Also, cleaning surfaces to remove
diluent or media requires personnel intervention and movements that can result in release of microbial contamination
into the critical zone and can disrupt airflow.“ [5]
ES GIBT
NICHT VIEL,
WAS WIR
NOCH NICHT
GESEHEN
HABEN.
Es ist kein Märchen, dass mikrobiologische
Kontaminationen in Ihrem Produktionsumfeld
lauern. Aber mit der branchenführenden validierten
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Mikrobiologisches Monitoring von aseptischen Prozessen

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