Jahresbericht
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Jahresbericht
Deutsches Zentrum für Infektionsforschung Jahresbericht 2012 1 Das DZIF auf einen Blick Das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) koordiniert translationale Infektionsforschung in Deutschland und richtet sie strategisch aus. Ziel ist es, Ergebnisse aus der biomedizinischen Grundlagenforschung systematisch in die klinische Forschung zu überführen. Damit leisten alle 32 DZIF-Forschungseinrichtungen bundesweit einen wichtigen Beitrag, der weltweiten Bedrohung durch Infektionskrankheiten gemeinsam wirksam zu begegnen. 2 Inhalt Editorial 3 Über das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung 4 Wissenschaft – Translation im Fokus Neu auftretende Infektionskrankheiten 6 Tuberkulose 8 Malaria 10 HIV 12 Hepatitis 14 Gastrointestinale Infektionen 16 Infektionen im immungeschwächten Wirt 18 Krankenhauskeime und Antibiotika-resistente Bakterien 20 Neuartige Antiinfektiva 22 Forschungsinfrastrukturen Biobanken 24 Bioinformatik 25 Natürliche Wirkstoff-Bibliothek 26 Produktentwicklung 27 Klinische Studienzentren 28 Afrikanische Partner-Institute 29 Nachwuchsförderung DZIF-Academy 30 Zusammenarbeit im DZIF 31 Infektionen im Fokus 32 Deutsche Zentren der Gesundheitsforschung 34 Daten und Fakten Finanzen 35 Personal und Auszeichnungen 36 Organisation und Gremien 37 Standorte und Mitgliedseinrichtungen 38 Publikationen 40 Prof. Martin Krönke Infektionskrankheiten bleiben für die Medizin auch im 21. Jahrhundert eine enorme Herausforderung: Sie gehören weltweit nach wie vor zu den häufigsten Todesursachen. Im Kampf gegen die Infektionserreger kann keine Organisation auf sich allein gestellt erfolgreich sein. Vielmehr ist Kooperation gefragt. Unter dem Leitgedanken „Gemeinsam gegen Infektionen“ vernetzt das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) deshalb seit 2011 mehr als 150 Wissenschaftler aus 32 Einrichtungen bundesweit. Die Fortschritte in der translationalen Forschung werden es dem DZIF selbst, aber auch anderen Institutionen des öffentlichen und privaten Gesundheitswesens ermöglichen, neue Diagnostika, Antiinfektiva und Impfstoffe zu entwickeln. Schnelle Erfolge sind möglich: Das beste Beispiel dafür ist die maßgebliche Mitwirkung des DZIF an der Entwicklung eines diagnostischen Nachweissystems und eines Impfstoffes für bzw. gegen das neue „Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus“ (MERS-CoV). Das DZIF versteht sich als neues komplementäres, nicht aber konkurrierendes Element im öffentlichen wie auch privaten Gesundheitswesen. Seine Mission ist die translationale Infektionsforschung – die Entwicklung innovativer Methoden und Technologien sowie der Aufbau von Strukturen, um neue Ansätze in Prävention, Diagnostik und Therapie von Infektionskrankheiten schneller als bisher in die klinische Anwendung zu bringen. Im DZIF arbeiten Großforschungseinrichtungen und Universitäten zusammen; es bindet die Industrie und auch gemeinnützige Patientenorganisationen und Selbsthilfegruppen in seine Arbeit ein. Mit diesem kooperativen Ansatz will das DZIF die derzeit existierende Lücke zwischen Grundlagenforschung und Klinik schließen. Die Aufbauphase des DZIF ist jetzt nahezu abgeschlossen: Gemeinsam haben die DZIF-Partner die Aufgabenverteilung zwischen den 32 beteiligten Forschungseinrichtungen abgestimmt. Die Forschungsgebiete wurden auf die Standorte verteilt und jedem Standort thematische Schwerpunkte zugeordnet. Das Ergebnis dieser Anstrengung kann sich sehen lassen – denn ehemals konkurrierende Wissenschaftler arbeiten nun zusammen an Projekten im DZIF: Gemeinsam gegen Infektionen. Prof. Dr. M. Krönke, Vorstandsvorsitzender DZIF e.V. Editorial 3 Editorial 4 Über das DZIF Über das DZIF Gemeinsam gegen Infektionen Das DZIF bündelt bundesweite Expertise im Bereich Infektionsforschung. Infektionen sind Ursache für eine immense Zahl an Erkrankungen und Todesfällen weltweit – und das obwohl Mediziner seit Jahrzehnten sehr erfolgreich Antibiotika und Impfstoffe einsetzen. Zu den großen Herausforderungen gehören neben chronischen und armutsassoziierten Infektionskrankheiten insbesondere neu auftretende mikrobielle und virale Infektionen. Sie können sich über moderne Transportwege innerhalb weniger Tage global ausbreiten. Eine ernste Bedrohung stellen zudem Resistenzen dar, die Krankheitserreger gegenüber gebräuchlichen Antiinfektiva entwickeln. Ein weiteres Problem: Gerade in den Industrieländern hat die moderne Hochleistungsmedizin speziell auf dem Gebiet der Transplantation und Onkologie eine Kehrseite ihrer heilenden Kraft – sie bahnt Infektionen den Weg, die bei immunsupprimierten Patienten auftreten, also bei Menschen mit medikamentös heruntergeregeltem Immunsystem. Um diesen Herausforderungen und den damit verbundenen Bedrohungen für die Gesundheit wirksam begegnen zu können, sind neue integrative und interdisziplinäre Forschungsansätze erforderlich: Experten auf den Gebieten der translationalen, auf die Bedürfnisse der Patienten ausgerichteten Grundlagenforschung, der Epidemiologie und der Klinik müssen enger als bisher zusammenarbeiten. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) hat deshalb im Jahr 2011 das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) gegründet, in dem Universitäten, Universitätskliniken, Leibniz- und Max-Planck-Institute, Helmholtz-Zentren sowie Bundesforschungseinrichtungen mit ausgeprägtem Profil auf dem Gebiet der Infektionskrankheiten zusammengeführt werden: Die deutsche Infektionsforschung soll den wichtigsten Herausforderungen mit einem integrativen Ansatz begegnen. Translationale Infektionsforschung strategisch ausrichten Ziel des DZIF ist es, die translationale Infektionsforschung in Deutschland – also die Forschung an der Schnittstelle zwischen Präklinik und Klinik – zu koordinieren und strategisch auszurichten. So leistet das DZIF einen sichtbaren Beitrag dazu, effektiv und effizient neue diagnostische, präventive und therapeutische Verfahren in der Behandlung von Infektionskrankheiten zu entwickeln. Präklinik und Klinik weiterzuentwickeln. Die bestehenden Strukturen müssen genutzt und sinnvoll ergänzt werden, um dieses Ziel zu erreichen. Um seine Ziele zu erreichen, hat das DZIF neun thematisch fokussierte sogenannte Translations-Einheiten (Thematic Translational Units, TTUs) gebildet, die sich gezielt einem spezifischen Erreger bzw. einer Infektionskrankheit widmen. Experten auf den Gebieten der Epidemiologie, Translation und Klinik kommen in den TTUs themenspezifisch zusammen, vernetzen sich und schaffen so Synergieeffekte. Dadurch entwickeln sich die TTUs zu translationalen Kompetenzzentren mit internationaler Sichtbarkeit. Wichtiger Meilenstein auf diesem Weg ist – wo nicht bereits vorhanden – die Etablierung spezialisierter, infektiologischer Kliniken, die neben spezifischen Indikationen – von HIV über Tuberkulose bis Hepatitis – vor allem die Resistenzentwicklung von Erregern im Blick haben und bei seltenen oder neu auftretenden Infektionen als lokale Ansprechpartner dienen. Nur so kann es möglich werden, nach wissenschaftlichen Kriterien analysierbare und ausreichend große Patientenkohorten zu bilden. Sie sind ein zentrales Element für eine erfolgreiche Translationsforschung. Von ebenso großer Bedeutung ist, dass das DZIF den Rahmen und die Strukturen für klinische Studien stellt, sogenannte Clinical Trial Units in Deutschland und „Partner Sites“ in Afrika und Osteuropa. Gerade neuen Infektionskrankheiten lässt sich nur begegnen, wenn Wissenschaftler die Erreger schnell identifizieren und ebenso schnell Antiinfektiva oder Impfstoffe gegen sie entwickeln können. Diese Forschungsdimension ergänzt das DZIF um einen kommunikativen Aspekt: Menschen müssen wissen, welche Risiken auf sie zukommen und wie sie ihnen begegnen können. Das DZIF wird deshalb Strategien für professionelle Risikokommunikation im Kontext der Infektionserkrankungen entwickeln und entsprechende Maßnahmen implementieren – und sich auch auf diesem Weg als das Zentrum für Infektionsforschung in Deutschland mit internationaler Bedeutung etablieren. International vernetzt Große Bedeutung hat im DZIF die Zusammenarbeit über Ländergrenzen hinweg: Da Infektionen die Gesundheitssysteme gerade von Schwellen- und Entwicklungsländern vor große Probleme stellen und eine nachhaltige Entwicklung behindern, bindet das DZIF systematisch Partner aus internationalen Organisationen und aus Ländern insbesondere des afrikanischen Kontinents in seine Arbeit ein. Dabei ist es wichtig, nicht nur den akademischen Blickwinkel einzunehmen. Das DZIF dient auch als Bindeglied zwischen Grundlagenforschung und Biotech- bzw. Pharmaindustrie: Regeln der Guten Herstellungspraxis (GMP), Laboranalysen (GLP) und validierte Tiermodelle oder professionell gestaltete klinische Studien sind wichtige Bausteine des DZIF-Konzepts, um neue antimikrobiotische und antivirale Diagnose-, Präventions- und Therapieverfahren erfolgreich in die Klinik zu bringen. Dabei versteht sich das Zentrum auch als Gesprächspartner für nationale Behörden wie Robert Koch-, Friedrich-Löffler- oder Paul-Ehrlich-Institut und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, mit denen Forschungsaktivitäten abgestimmt oder gemeinsam durchgeführt werden. Das DZIF setzt auf etablierten und leistungsfähigen Institutionen auf. Das Neue ist der integrative Ansatz, mit dem die deutsche Infektionsforschung translationsfähig gemacht wird: Sie wird in die Lage versetzt, zielgerichtet Ergebnisse aus der Grundlagenforschung in Richtung Über das DZIF 5 6 Neu auftretende Infektionskrankheiten Wissenschaft – Translation im Fokus Vorbereitung für den Fall des Falles Im Marburger S4-Labor gilt die höchste Sicherheitsstufe. Koordinator: Prof. Dr. Stephan Becker, Marburg Vor ungefähr zehn Jahren entwickelte sich von China aus eine Epidemie mit einem bis dahin unbekannten Erreger, einem Coronavirus. Dieses verursachte eine Atemwegserkrankung, die unter dem Namen „Schweres Akutes Respiratorisches Syndrom“ – kurz: SARS – für Aufregung sorgte. Im Verlauf der Epidemie erkrankten weltweit rund 8.000 Menschen, etwa 800 starben. Im vergangenen Jahr tauchte dann ein neues Coronavirus auf, genannt MERS (Middle East Respiratory Syndrome), das sich seitdem vor allem auf der Arabischen Halbinsel verbreitet. Das Auftreten solcher unbekannter Erreger lässt sich nicht vermeiden, aber man kann sich darauf vorbereiten. Genau daran arbeitet die Thematische Translations-Einheit (TTU) „Neu auftretende Infektionskrankheiten“. Ihr Ziel ist es, Lösungen für Ausbrüche neuartiger Infektionen zu erarbeiten und deren Erforschung zu beschleunigen. Zu diesem Zweck arbeiten Wissenschaftler aus Universitäten, Unikliniken und dem öffentlichen Gesundheitsdienst eng zusammen. 2012 wurde der Grundstein für die Arbeit gelegt und die organisatorische Basis der TTU etabliert. Ein Schwerpunkt der TTU liegt darin, Methoden zu entwickeln, mit denen sich neuartige Erreger schnell und sicher diagnostizieren lassen. „Dies ist die zentrale Voraussetzung für eine frühe und effektive Bekämpfung drohender Epidemien“, erläutert TTU-Koordinator Prof. Stephan Becker von der Universität Marburg. Vor diesem Hintergrund entwickelten Forscher unter Leitung von Prof. Christian Drosten am Standort Bonn-Köln 7 Die Erreger neuer Infektionskrankheiten sind häufig Viren, die von Wildtieren auf den Menschen übertragen Coronavirus oder HIV. Auch Influenza-Viren haben im vergangenen Jahrhundert ihr Erbmaterial mehrmals so stark verändert, dass sie Epidemien mit außergewöhnlich schweren Krankheitsverläufen verursachten. Epidemien neuer Viruserkrankungen treten meist unerwartet auf. Sie erfordern ein rasches Eingreifen, um die Ausbreitung zu verhindern. Wichtig sind dabei eine schnelle Information der Bevölkerung sowie die Etablierung von Diagnostika, Impfstoffen und antiviralen Medikamenten. Algorithmen, mit deren Hilfe bislang unbekannte Viren aufgrund genetischer Sequenzen ausfindig gemacht werden können. Gleichzeitig arbeiten die DZIF-Wissenschaftler daran, Strategien für die Entwicklung neuer Medikamente und Impfstoffe zu entwerfen. Die bisher verfügbaren antiviralen Therapeutika wirken sehr spezifisch gegen einzelne Viren. Um bei Ausbruch einer Epidemie durch ein neuartiges Virus gewappnet zu sein, werden aber Medikamente benötigt, die gegen unterschiedliche Viren wirken – ähnlich wie die Breitband-Antibiotika bei bakteriellen Erkrankungen. Koordiniert vom Standort Heidelberg haben DZIF-Forscher deshalb zunächst alle viralen Inhibitoren zentral erfasst, die an den beteiligten Standorten bereits bekannt sind. Nun wollen sie die Hemmstoffe auf ihre Wirksamkeit gegen Viren wie Lassa-, Ebola- oder Influenza-Viren untersuchen. Neben wirksamen Arzneimitteln werden zur Kontrolle neuartiger Erreger zudem dringend Impfstoffe benötigt. Normalerweise vergehen von der Entwicklung bis zur Zulassung eines neuen Impfstoffes etwa zehn Jahre – viel zu lange, um aufkeimende Epidemien in den Griff zu bekommen und zu stoppen. „Wir müssen uns überlegen, wie wir die Zulassung neuer Impfstoffe verkürzen können, ohne die Sicherheit zu vernachlässigen“, erläutert Stephan Becker. In diesem Zusammenhang untersuchen die DZIFForscher, wie etablierte Impfstoff-Plattformen genutzt werden können, um beim Auftreten neuer Erreger möglichst schnell einen passenden Impfstoff zu entwickeln. Wissenschaftler am Standort Hamburg erarbeiteten darüber hinaus Richtlinien, die den Umgang mit infizierten Patienten standardisiert regeln sollen. Abseits der wissenschaftlichen Erforschung neuartiger Erreger und möglicher Abwehrstrategien gehört zur Vorbereitung auf eine drohende Epidemie eine funktionierende Risiko- und Krisenkommunikation – und zwar sowohl innerhalb der TTU als auch nach außen. Aus diesem Grund erarbeiten die Experten mithilfe externer Berater eine Kommunikations-Strategie. Deren Ziel ist es, Informationen und Wissen zu bündeln und für alle Wissenschaftler in der TTU zugänglich zu machen. Nach außen soll das DZIF als verlässliche Informationsquelle dienen. Im Sinne von „Was sagt das DZIF dazu?“ sollen Bevölkerung, Medien, Kollegen und Behörden die Experten der TTU als Ansprechpartner nutzen – nicht nur während, sondern auch schon vor einer eventuellen Krise. Wissenschaft – Translation im Fokus werden. Viele sind harmlos, manchmal aber mutieren sie zu aggressiven Varianten. Beispiele dafür sind das SARS- 8 Tuberkulose Erst analysieren, dann angreifen Tuberkulose ist eine Infektionskrankheit, die durch Tuberkulosebakterien (verschiedene Varianten des sogenann- Wissenschaft – Translation im Fokus ten Mycobacterium tuberculosis-Komplexes) hervorgerufen wird. Ein Drittel der Weltbevölkerung ist Träger des Erregers, wobei nicht bei allen Infizierten die Krankheit ausbricht. Weltweit geht die Zahl der Neuinfektionen und Todesfälle langsam zurück. Aber noch immer erkranken jedes Jahr gut acht Millionen Menschen an Tuberkulose; etwa 1,4 Millionen Menschen sterben daran. Den Experten bereiten seit einigen Jahren vor allem multi-resistente Bakterienstämme Sorge, die sich hauptsächlich in Osteuropa, aber auch in Subsahara-Afrika und in Asien ausbreiten. Die durch sie ausgelösten Tuberkulose-Erkrankungen sind besonders schwer zu behandeln. Koordinator: PD Dr. Stefan Niemann, Borstel Keine Impfung, zu wenige wirksame Medikamente, eine zu lange Therapie, multi-resistente Erreger – das sind wohl die größten Hürden, die der Bekämpfung der Tuberkulose (TB) im Weg stehen und auch deutschen TuberkuloseForschern Sorge bereiten. Problematisch sind vor allem Diagnose, Therapie und Überwachung multi-resistenter Stämme. Obwohl deutsche Wissenschaftler in der molekularen Grundlagenforschung viel Erfahrung und eine große Expertise besitzen, gab es beispielsweise lange Zeit keine direkte Verknüpfung zwischen der TB-Kontrolle und modernen molekularbiologischen Verfahren. Mit der Thematischen Translations-Einheit (TTU) „Tuberkulose“ schließt das DZIF diese Lücke in der deutschen Forschungslandschaft. Die Ergebnisse aus der Grundlagenforschung fließen nun unmittelbar in die Verbesserung der TB-Überwachung, die Entwicklung von Diagnostika, Therapien und Medikamenten gegen Tuberkulose ein – und in die Kontrolle ihrer Wirksamkeit. Im Fokus der DZIF-Forschungen stehen dabei multi- und hochresistente Erreger, gegen die herkömmliche Antibiotika wirkungslos sind. Die Folge: Mediziner müssen bisher verstärkt auf langfristige Behandlungsstrategien ausweichen. Diese gehen oft mit starken Nebenwirkungen einher und werden deshalb nicht immer von den Patienten akzeptiert. Forscher der TTU „Tuberkulose“ suchen daher nach Wegen, mithilfe genetischer und molekularbiologischer Methoden resistente Bakterien frühzeitig zu erkennen. Dazu analysieren sie das Erbmaterial (Genom) von Bakterien des sogenannten Mycobacterium tuberculosis-Kom- plexes (Mtb-Komplex), in dem alle bekannten Stämme des Tuberkulose-Erregers Mycobacterium tuberculosis zusammengefasst sind. Nach Charakterisierung des Erbguts lassen sich schließlich Resistenzgene identifizieren, mit deren Hilfe die Ausbreitung resistenter Bakterien überwacht werden kann. Auch neu auftretende Genotypen, also Varianten des Erbguts, können durch solche Analysen ausfindig gemacht und beschrieben werden. Um das Erbgut der Tuberkulose-Erreger zu analysieren, hat das DZIF im Rahmen eines Infrastrukturprojektes am Forschungszentrum Borstel 2012 zwei leistungsstarke Sequenziermaschinen in Betrieb genommen. „Mit dieser Laboreinheit verfügen wir über die Kompetenz, Expertise und die analytische Performance, um klinische Isolate in epidemiologischen Studien, in klinischen Studien oder bei Fragen der Grundlagenforschung mit den neuesten Methoden zu analysieren“, erläutert TTU-Koordinator Dr. Stefan Niemann vom Forschungszentrum Borstel. Die Plattform zur Gesamt-Genomsequenzierung wurde in Die Identifizierung von Resistenzgenen steht im Fokus. Zusammenarbeit mit Prof. Dag Harmsen, einem externen DZIF-Partner von der Universität Münster, evaluiert und verbessert. Basierend auf optimierten Verfahren konnten die DZIF-Forscher bereits erste klinische Proben untersuchen. Resistenzen durch ineffektive Therapien Gemeinsam mit der European and Developing Countries Clinical Trials Partnership (EDCTP) starteten die DZIFWissenschaftler 2012 zwei Projekte im Kampf gegen die Tuberkulose. Die EDCTP will die Entwicklung von Medikamenten, Impfstoffen und Diagnostika gegen die drei verheerendsten Infektionskrankheiten HIV/AIDS, Tuberkulose und Malaria beschleunigen und fortgeschrittene klinische Versuche der Phase II und III in Subsahara-Afrika unterstützen. Das erste Kooperationsprojekt befasst sich mit der Analyse von Resistenzmechanismen gegen das Tuberkulose-spezifische Antibiotikum Pyrazinamid. Im zweiten Vorhaben sollen Biomarker identifiziert werden, mit denen sich Verlauf und Erfolg einer TB-Behandlung überwachen lassen. In der Pyrazinamid-Studie wollen die DZIF-Forscher Erkenntnisse über die molekularen Grundlagen der Pyrazinamid-Resistenz gewinnen, um künftig Fehlbehandlungen mit diesem Antibiotikum vermeiden zu können. Eine nicht effektive Therapie gilt als eine Ursache für die Entwicklung resistenter Stämme und die weitere Ausbreitung der TB. Auch das Biomarker-Projekt hat die Therapie im Blick: Mithilfe von Markern könnte beispielsweise geprüft werden, wie lange ein Patient gegen Tuberkulose behandelt werden muss. „Die Ergebnisse der Projekte können vor allem das Management der multi-resistenten Tuberkulose beeinflussen und durch eine Optimierung des Medikamenten-Regimes die Lage der Patienten verbessern“, sagt Prof. Michael Hoelscher von der Ludwig-MaximiliansUniversität in München. Der Standort München vertritt die internationalen Aktivitäten der TTU „Tuberkulose“ und hat die Projektanträge eingereicht. Erarbeitet wurden sie mit DZIF-Forschern aus Borstel, Tübingen/Lambaréné, Mbeya (Tansania) und externen internationalen Partnern. Wissenschaft – Translation im Fokus 9 10 Malaria Wissenschaft – Translation im Fokus Kampf gegen das Sumpffieber Kontrollierte Infektion mit Malaria-Erregern zu Studienzwecken. Koordinator: Prof. Dr. Peter Kremsner, Tübingen Nur in einigen Gebieten ließ sich die Malaria, die auch als Sumpf- oder Wechselfieber bekannt ist, in den vergangenen Jahrzehnten zurückdrängen. Einer wirksamen Bekämpfung der Infektion stehen etliche Hürden im Weg. So unterscheiden sich die auftretenden Erreger von Region zu Region. Komplikationen bereiten zudem Co-Infektionen mit anderen Krankheiten. Das größte Problem aber stellen Resistenzen dar, die den Erreger gegen bisherige Medikamente unempfindlich machen. Die Entwicklung neuer Wirk- und Impfstoffe ist deshalb dringend erforderlich. Mit der Thematischen Translations-Einheit (TTU) „Malaria“ will das DZIF die Bekämpfung der Krankheit voranbringen. Dazu werden die in Deutschland und Afrika vorhandenen Kompetenzen und Erfahrungen gebündelt und koordiniert. Durch gezieltes Verbessern möglicher Impfstoffe soll die Grundlage für eine effektive Immunisierung geschaffen werden. Die Entwicklung und klinische Prüfung von neuartigen Wirkstoffen soll zudem die Behandlung der Malaria verbessern. Epidemiologische Studien, die etwa zeigen, wann und wo die Parasiten auftreten und wie sie sich verbreiten, sollen bei der Planung von therapeutischen Maßnahmen helfen. An der TTU beteiligen sich drei deutsche Forschungseinrichtungen: Die Universitätsklinik Heidelberg hat eine große Expertise in der Malaria-Forschung auf molekularer Basis sowie in der Entwicklung neuer Therapie- und Impfstoffkandidaten. Die Wissenschaftler am Institut für Tropenmedizin der Universität Tübingen sind führend bei der klinischen Erprobung solcher Substanzen. Am DZIF-Standort Hamburg-Lübeck-Borstel, zu dem das Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin gehört, beschäftigen sich die Experten mit Malaria-Epidemiologie. Im Fokus der Hamburger Forscher stehen auch Co-Infektionen, die eine Diagnose der Malaria häufig erschweren, weil sich die Symptome der Erkrankungen überlagern. Eine elementare Stütze der TTU ist die Zusammenarbeit mit Partner-Instituten in afrikanischen Ländern. 11 Seit vielen Jahren versuchen Wissenschaftler, die Malaria auszurotten – bislang mit wenig Erfolg. Zwar sank die um ein Drittel, doch die Zahl der Neuerkrankungen und Todesfälle ist nach wie vor hoch: 2010 wurden weltweit rund 216 Millionen Malaria-Fälle registriert, 655.000 Menschen starben an der Infektionskrankheit – die meisten davon in Afrika. Betroffen sind dort vor allem Kinder unter fünf Jahren, bei denen Malaria eine der häufigsten Todesursachen ist. Jede Minute stirbt in Afrika ein Kind an der Krankheit. Hervorgerufen wird sie von Plasmodium-Parasiten – einzellige Mikroorganismen, die von Stechmücken auf den Menschen übertragen werden. Kooperationen mit Einrichtungen in Burkina Faso, Gabun und Ghana eröffnen den deutschen Wissenschaftlern die Möglichkeit, auf Proben und Daten zuzugreifen, die unmittelbar aus den Malaria-Gebieten in Afrika stammen. Zudem lassen sich Wirksamkeit und Verträglichkeit neuer Malaria-Mittel direkt in Risikogebieten testen. Zwei 2012 realisierte Projekte stehen exemplarisch für die Vielfalt der Forschung in der TTU „Malaria“. Ein Projekt, das Dr. Benjamin Mordmüller von der Universität Tübingen koordiniert, hat zum Ziel, ein humanes Malaria-Infektions-Modell in Malaria-naiven Probanden zu entwickeln, basierend auf der Injektion von lebenden Sporozoiten – der durch Mücken übertragenen Form der Malaria-Parasiten. Hierzu werden Erreger vom Typ Plasmodium falciparum freiwilligen Versuchspersonen in einer bestimmten Dosis intravenös injiziert. Malaria wird so kontrolliert hervorgerufen, um neue Wirkstoffe testen zu können. In einer durch das DZIF geförderten klinischen Studie ging es zunächst darum, die optimale Parasitendosis zur Infektion zu ermitteln: Sie sollte sicher und gut verträglich sein und ausreichen, um bei allen Probanden einer Gruppe Malaria auslösen zu können. Zudem wollten die Forscher herausfinden, ob sich die sogenannte Parasitämie, der Nachweis von Blutstadien im dicken Tropfen, durch eine höhere Sporozoitendosis schneller hervorrufen lässt. Die in Tübingen durchgeführte Studie, unter Beteiligung der Standorte München, Hamburg und Heidelberg und unterstützt von der Firma Sanaria Inc., lieferte ein klares Ergebnis: „Ab einer Dosis von 3.200 verabreichten Parasiten entwickelten alle Testpersonen einer Gruppe Malaria. Noch vor dem Auftreten bedrohlicher Symptome der Tropenkrankheit wurden alle Probanden mit Standardmedikation erfolgreich behandelt“, erklärt TTUKoordinator Prof. Peter Kremsner. Damit konnten die Wissenschaftler ein Infektionsmodell realisieren, mit dem sich neue Medikamente und Impfstoffe gegen Malaria schnell und effizient erproben lassen. Einen potenziellen Impfstoff mit einem sehr breiten Wirkungsspektrum entwickeln Heidelberger und Münchner Forscher um Prof. Hermann Bujard von der Uniklinik Heidelberg. Er basiert auf dem Parasitenprotein MSP-1 und löst Immunantworten gegen die Leber- und Blutstadien im Malaria-Infektionszyklus aus. Das neuartige Präparat ist nach erfolgreichen präklinischen Studien nun auf dem Weg zu ersten klinischen Tests. Wissenschaft – Translation im Fokus Sterblichkeitsrate an der Infektionskrankheit seit dem Jahr 2000 um etwa 25 Prozent, in afrikanischen Ländern sogar 12 HIV HIV-Forschung: vorbeugen, begleiten, heilen HIV, das AIDS verursachende Humane Immunschwäche-Virus, ist ein Pathogen in Bewegung: Es ist genetisch Wissenschaft – Translation im Fokus äußerst variabel und entzieht sich bisher jedem Ansatz, Menschen durch Impfung zu schützen oder bereits infizierte Menschen von dem Virus zu befreien. Wirksame antiretrovirale Therapien – Medikamente, die die Vermehrung des Virus verlangsamen – sind in der westlichen Welt und inzwischen auch in Schwellen- und Entwicklungsländern zunehmend verfügbar. Dies spiegelt sich in einem Rückgang der AIDS-Todesfälle. Bei global 34 Millionen Infizierten, 70 Prozent davon in Subsahara-Afrika, sind jedoch weitere Anstrengungen zu Vorbeugung, Behandlung und bestenfalls Heilung der HIV-Infektion dringend erforderlich. Koordinator: Prof. Dr. Hans-Georg Kräusslich, Heidelberg Die bekannteste Seuche unserer Zeit ist AIDS, das „Acquired Immune Deficiency Syndrome“. Verursacht durch das Humane Immundefizienz-Virus (HIV) zählt AIDS weltweit zu den häufigsten Todesursachen. Über 30 Jahre nach Entdeckung der Krankheit AIDS gibt es weder eine Impfung noch eine Heilung der HIV-Infektion, allerdings kann die Vermehrung des Virus und das Fortschreiten der Krankheit durch antivirale Medikamente stark verlangsamt oder aufgehalten werden. Ohne angemessene Behandlung führt eine HIV-Infektion fast immer zu AIDS und in der Folge zum Tod. Betroffen sind vor allem Menschen in ärmeren Ländern, die den Großteil der weltweit mit HIV-Infizierten ausmachen. In Ländern mit ausreichender Gesundheitsversorgung kann die HIV-Infektion aufgrund der Fortschritte in der Therapie heute als chronische Krankheit angesehen werden, die dauerhaft behandelt werden muss. Die Thematische Translations-Einheit (TTU) „HIV“ stellt sich damit drei Herausforderungen in der Forschung: • Vorbeugung neuer HIV-Infektionen, • Erhöhung der Lebensdauer und -qualität für HIV-Infizierte und • Heilung von HIV-Infektionen. Zu allen drei Aspekten wird das DZIF seine Forschungsanstrengungen intensivieren und mit dem Ziel der klinischen Anwendung weiterentwickeln. Ein Impfstoff gegen HIV stellt weltweit eines der großen Ziele der AIDS-Forschung dar. Wissenschaftler der TTU „HIV“ sind an mehreren internationalen Impfstudien beteiligt. Dies wird im DZIF weiter ausgebaut. Dabei konzentriert sich die TTU „HIV“ darauf, wesentliche Faktoren der angeborenen Immunantwort zu identifizieren und zu charakterisieren sowie sogenannte Restriktionsfaktoren zu erkennen. Diese behindern eine HIV-Infektion und führen so dazu, dass bestimmte Patienten länger symptomfrei mit dem Virus leben können. In Übereinstimmung mit der internationalen Entwicklung gehen die Forscher davon aus, dass eine erfolgreiche Impfstoffentwicklung mehrere Arme des Immunsystems erreichen muss. Für derartige Studien ist die Verfügbarkeit von Proben HIVinfizierter Patienten mit unterschiedlichem Krankheitsverlauf und deren Dokumentation von größter Bedeutung. Solche Daten und Proben erhalten Wissenschaftler in Patientenkohorten, die es besser zu vernetzen gilt. Dies für das DZIF zu erreichen, ist eines der wesentlichen Schneideenzyme im Genom sollen die Heilung einer HIV-Infektion ermöglichen. Ziele der TTU „HIV“ in den ersten Jahren. Es wird in enger Zusammenarbeit mit dem HIV-Register am Robert Koch-Institut in Berlin verfolgt. Zentrale strukturelle Maßnahmen sind die Einrichtung einer neuen Arbeitsgruppe für HIV-Kohortenstudien in Köln sowie die Einrichtung einer „International Clinical Study Unit“ mit einer neuen Professur in München. Die Untersuchung definierter Patientengruppen hat auch große Bedeutung für die Frage, welche Folgen eine medikamentös kontrollierte HIV-Infektion für die Lebensqualität der Patienten und für eventuelle Begleiterkrankungen hat. Wissenschaftler der TTU „HIV“ sind an zahlreichen klinischen Studien zur Einführung neuer HIV-Medikamente oder Kombinationstherapien beteiligt. Eine bessere Vernetzung klinischer Kohorten wird es möglich machen, schädliche Begleiterscheinungen unter Therapie zu erkennen und zu verhindern. In diesem Zusammenhang bestehen enge Kontakte zur TTU „Hepatitis“ und zur TTU „Tuberkulose“, da viele HIV-Patienten gleichzeitig mit diesen Erregern infiziert sind und sowohl Wechselwirkungen der Erreger als auch der Therapien klinisch von großer Bedeutung sind. Ein Projekt der TTU beschäftigt sich mit den häufig auftretenden Leberschädigungen bei therapierten HIV-Patienten. HIV-Infektionen zu heilen, ist die derzeit ambitionierteste Aufgabe in der AIDS-Forschung. Dazu muss die Erbinformation des Erregers aus allen infizierten Zellen entfernt oder zumindest zum Schweigen gebracht werden. Im DZIF gibt es bereits vielversprechende Ansätze im Bereich der Grundlagenforschung, doch hat deren Umsetzung in die klinische Anwendung noch einen weiten Weg vor sich. Im Rahmen der TTU „HIV“ werden in Köln eine neue Professur für Gentherapie und in Heidelberg eine Arbeitsgruppe für präklinische HIV-Forschung etabliert, die entsprechende Ansätze für die klinische Anwendung verbessern und im Tierexperiment testen werden. Wissenschaft – Translation im Fokus 13 14 Hepatitis Wissenschaft – Translation im Fokus Forschen mit Kohorten und Individuen Resistenzen sind auch bei der Hepatitis-Behandlung ein großes Problem. Koordinator: Prof. Dr. Michael Manns, Hannover Tätowierungen oder Piercings sind schmerzhaft. Dass man sich dabei auch mit einem Hepatitis-Virus infizieren kann, ist nur den wenigsten bewusst. Zum Beispiel mit dem Hepatitis-C-Virus: Es ist hoch infektiös und überträgt sich beispielsweise beim Piercing mit dem Blut, das an unzureichend desinfizierten Stechwerkzeugen haften kann. Eine Impfung gibt es nicht. Auch die HepatitisTypen B und D werden durch Blut oder andere Körperflüssigkeiten übertragen, etwa bei sexuellem Kontakt oder durch den gemeinsamen Gebrauch von Spritzen. In Weltregionen, in denen Hepatitis dauerhaft gehäuft vorkommt, wechseln Hepatitis-B-Viren oft während der Geburt von der Mutter auf das Kind. Dies ist zum Beispiel in vielen Schwellen- und Entwicklungsländern der Fall. Kommt es zu einer chronischen Hepatitis, verursacht durch die Typen B, C oder D, kann die Vermehrung der Viren zwar oft gehemmt werden. Eine gute Chance auf Heilung gibt es bisher aber nur bei Hepatitis C, die verfügbaren Therapien sind nebenwirkungsreich und teuer. Diesen und weiteren medizinischen Herausforderungen stellt sich die Thematische Translations-Einheit (TTU) „Hepatitis“ des DZIF. Beobachtungen der Forscher weisen darauf hin, dass es offenbar ethnische Unterschiede bei Hepatitis-Infektionen gibt. So leiden beispielsweise in Deutschland Menschen mit einem Migrationshintergrund besonders häufig unter Hepatitis B, D, C oder E. Im Rahmen der Nationalen Kohorte mit rund 200.000 Teilnehmern sollen nun anhand einer Subkohorte die Krankheitshäufigkeit bei ausgewählten Migrantengruppen bestimmt und weitere Fragestellungen geklärt werden. Die Vorbereitungen für die Rekrutierung der Subkohorte laufen seit 2011. Diesem Projekt sollen weitere vergleichbare Studien mit internationalem Ansatz folgen. Auch innerhalb einer Ethnie verlaufen Hepatitis-Infektionen bei jedem Patienten anders – abhängig von Virusvariante und der individuellen Situation des Patienten können die Unterschiede erheblich sein. Für eine Abschätzung der Prognose und den optimalen Einsatz neuartiger Therapiekonzepte sind deshalb spezifische 15 Infektiöse Hepatitis ist eine entzündliche Lebererkrankung, die von verschiedenen Viren ausgelöst wird. Die beoder Nahrungsmittel übertragen; die Infektionen heilen in der Regel spontan aus. Gefährlicher sind die Hepatitisviren B, C und D, die durch Kontakt mit Blut infizierter Personen übertragen werden. An Hepatitis D erkranken nur Menschen, die mit Hepatitis B infiziert sind. Die Hepatitiden B, C und D können einen chronischen Verlauf nehmen und Leberzirrhose und Leberkrebs nach sich ziehen. Weltweit leiden mehr als eine halbe Milliarde Menschen an einer chronischen Virushepatitis. Die Therapiemöglichkeiten sind begrenzt. Schutzimpfungen sind bisher nur für die Formen A und B/D verfügbar. immunologische Merkmale und geeignete Biomarker von entscheidender Bedeutung. Sie ermöglichen die Verlaufskontrolle der Erkrankung, eine gezielte Therapie und die Überwachung des Behandlungsfortschritts. Ein Ziel der TTU „Hepatitis“ ist es, derartige Biomarker für die Hepatitis B und C zu identifizieren und in die klinische Anwendung zu bringen. Genetische Muster identifizieren Die Wirkstoffentwicklung gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) schreitet voran. „Mit neuartigen Medikamenten könnte künftig ein großer Teil der Patienten geheilt werden“, sagt Prof. Michael Manns, Koordinator der TTU. Ihr Nachteil: Sie verursachen häufig Resistenzen, da das HCV sehr schnell mutieren kann. Dadurch verliert das Medikament an Wirksamkeit, der Therapieerfolg ist gefährdet. Vor einer Behandlung ist es daher wichtig zu wissen, ob der Patient bereits resistente Virusvarianten in sich trägt und ob bestimmte genetische Muster eine Resistenzbildung begünstigen könnten. Spezifische genetische Merkmale von Patient und Virus werden daher künftig zu einer wichtigen Entscheidungshilfe für den behandelnden Arzt. Deshalb identifizieren und charakterisieren DZIFForscher genetische Muster resistenter HCV-Varianten. Die erhobenen Ergebnisse fließen in ein webbasiertes Analysesystem ein, das Ärzten und Wissenschaftlern weltweit frei zur Verfügung steht. Auf dem Weg zu einer heilenden Behandlung der Hepatitisformen B und D haben Forscher der TTU „Hepatitis“ 2012 ebenfalls Fortschritte erzielt. Im Projekt „Inhibition des Viruseintritts leberspezifischer Viren“ konnten neue Erkenntnisse über den bereits präklinisch entwickelten Wirkstoff Myrcludex B gewonnen werden. Co-Koordinatorin der TTU, Prof. Ulrike Protzer: „Die Ergebnisse haben Bedeutung für eine künftige klinische Anwendung. Sie sind essenziell, um die anstehenden klinischen Effizienzstudien gezielter planen zu können.“ Wissenschaft – Translation im Fokus kanntesten sind die Hepatitisviren A, B, C, D und E. Die Virustypen A und E werden meist durch verunreinigtes Wasser 16 Gastrointestinale Infektionen Erreger vertreiben, Magen und Darm schützen Gastrointestinale Infektionen – also infektiöse Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes – sind weltweit verbreitet Wissenschaft – Translation im Fokus und verursachen jedes Jahr mehr als drei Millionen Todesfälle, vor allem in ärmeren Ländern. Durchfallerkrankungen durch Bakterien oder Viren können besonders für kleine Kinder und abwehrgeschwächte Personen lebensbedrohlich sein. Der wichtigste Krankheitserreger im Magen ist Helicobacter pylori. Etwa die Hälfte aller Menschen auf der Erde ist mit diesem Bakterium infiziert. Eine Infektion kann völlig unbemerkt verlaufen, sie kann aber auch Komplikationen wie Geschwüre und Magenkrebs zur Folge haben. Allein Helicobacter pylori ist weltweit für mehr als eine halbe Million Krebsfälle pro Jahr verantwortlich. Koordinator: Prof. Dr. Sebastian Suerbaum, Hannover Jedes Jahr sterben weltweit etwa drei Millionen Menschen an einer Infektion des Magen-Darm-Traktes. In erster Linie ist die Bevölkerung von Entwicklungs- und Schwellenländern betroffen. Doch auch in Deutschland treten schwerwiegende Erkrankungen durch Durchfallerreger wie Clostridium difficile, EHEC oder Noroviren sowie Helicobacter pylori auf. Bisher gibt es gegen keinen dieser Erreger einen Impfschutz. Auch die Behandlungsmöglichkeiten im Falle einer Erkrankung sind vielfach unzureichend, langwierig und aufwendig. Ziel der Thematischen Translations-Einheit (TTU) „Gastrointestinale Infektionen“ am DZIF ist es deshalb, Diagnose, Behandlung und Vorbeugung bakterieller Magen-Darm-Infektionen zu verbessern. Dabei konzentrieren sich die DZIF-Wissenschaftler an den Standorten Hannover-Braunschweig, Tübingen und München sowie in weiteren beteiligten Gruppen in Köln und Münster vor allem auf die Infektionen durch Bakterien wie EHEC, Helicobacter pylori, Campylobacter, Yersinia und Salmonella. Zur Vorbeugung und Behandlung einer Erkrankung durch Helicobacter pylori forschen Wissenschaftler in München und Hannover an der Entwicklung eines Impfstoffs. Derzeit wird eine Erkrankung durch Helicobacter pylori in erster Linie durch eine mehrtägige Behandlung mit Antibiotika therapiert. Dies ist aufwendig und fördert die Bildung von Antibiotika-Resistenzen. Das Team um Prof. Markus Gerhard von der Technischen Universität München will deshalb zunächst einen therapeutischen Impfstoff entwickeln. Die Wissenschaftler setzen dabei auf eine Kombination aus wichtigen Bestandteilen des Bakteriums (Antigenen) und einem spezifischen Adjuvans, das die Immunantwort auf die Antigene verstärken soll. Der Impfstoff wird zunächst in zwei präklinischen Tiermodellen getestet. „Die Erkenntnisse, die hier gewonnen werden, sind von essenziellem Wert für die Entwicklung eines therapeutischen Impfstoffs für den Menschen“, sagt Markus Gerhard. Die ersten Ergebnisse in Rennmäusen zeigen, dass das Immunsystem der Tiere deutlich auf die Vakzine reagiert. Abschließende Auswertungen sowie die Tests zur Wirksamkeit der Impfung in weiteren Tiermodellen stehen noch aus. Fragen zu Infektionsrisiken, Antibiotika-Resistenzen und neuen Interventionsstrategien wollen die TTUWissenschaftler beispielsweise auch mithilfe keimfrei gezüchteter Mäuse klären. Dafür wurde in Tübingen in der DZIF-Förderphase 2011/12 eine zentrale Einrichtung für präklinische Studien an gnotobiotischen Mäusen errichtet und die Kapazitäten an anderen Standorten erweitert. Gnotobiotisch nennen Experten Tiere, die nur In den Laboren der MHH werden Patientenproben auf Risikokeime überprüft. wenige und genau definierte Bakterienstämme und andere Mikroorganismen in sich tragen. „Die Mausmodelle ermöglichen es uns, die Grundlagen gastrointestinaler Infektionen besser zu verstehen“, erläutert TTU-Koordinator Prof. Sebastian Suerbaum von der Medizinischen Hochschule Hannover. „Das ist die Voraussetzung, um neue und dringend benötigte Strategien für die Behandlung erkrankter Menschen zu entwickeln.“ Bei Durchfall-Infektionen haben die aktuellen Antibiotika meist nur geringe Wirksamkeit. In manchen Fällen – etwa bei einer Infektion mit EHEC – kann eine Behandlung mit Antibiotika sogar das Risiko für schwerwiegende Komplikationen erhöhen. Dies ist vermutlich darauf zurückzuführen, dass Antibiotika nicht nur die Krankheitserreger, sondern auch die gesunde Darmflora schwächen, die eine wichtige Schutzfunktion für den Darm erfüllt. Die DZIFForscher setzen daher neue Strategien ein, um pathogene Darmbakterien gezielter zu bekämpfen. Ein Ansatzpunkt ist die Entwicklung kleiner Wirkstoffmoleküle, die sich direkt gegen die krankmachenden Eigenschaften der Bakterien wie Sekretionssysteme, Toxine oder Beweglichkeit richten. Die TTU arbeitet in diesem Projekt eng mit den Wissenschaftlern der Translationalen Infrastruktur „Natürliche Wirkstoff-Bibliothek“ zusammen. Ein weiterer Schwerpunkt der TTU ist es, die Zusammensetzung der Darmflora, des Mikrobioms, sowie ihre Rolle für die Gesundheit des Magen-Darm-Traktes und des gesamten Organismus zu untersuchen. An allen TTU-Standorten wurden die technischen und personellen Rahmenbedingungen für die Mikrobiomanalytik etabliert beziehungsweise ausgebaut. Infektionen mit Clostridium difficile und multi-resistenten Keimen stellen in Krankenhäusern eine erhebliche Bedrohung dar. Vor allem bei immungeschwächten Patienten können sie zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen. Ziel der DZIF-Forscher ist es, im Rahmen einer multizentrischen klinischen Studie mithilfe mikrobieller Biomarker Patienten zu identifizieren, die ein erhöhtes Risiko tragen, sich mit diesen Pathogenen zu infizieren, und zu klären, welchen Verlauf die Erkrankung nimmt. Wissenschaft – Translation im Fokus 17 18 Infektionen im immungeschwächten Wirt Wissenschaft – Translation im Fokus Maßgeschneiderte Hilfe bei Immunschwäche Translation heißt: Erkenntnisse aus dem Hightech-Labor zum Wohle des Patienten nutzen. Koordinator: Prof. Dr. Dirk Busch, München In Deutschland existieren zahlreiche Forschungsgruppen, die sich mit Infektionen bei Menschen mit einem geschwächten Immunsystem befassen. Bisher fehlte jedoch eine organisatorische Basis, um das Know-how der Forscher zusammenzuführen. Die Thematische Translations-Einheit (TTU) „Infektionen im immungeschwächten Wirt“ des DZIF ändert das. Mit ihr entsteht eine nationale Plattform, auf der sich Wissenschaftler verschiedener Institutionen und Fachbereiche dem Problem widmen. Die Ziele sind entsprechend hoch gesteckt: Die Wissenschaftler wollen gemeinsam Ursachen und Folgen der Immunschwäche ergründen und Biomarker aufspüren, mit denen sich das individuelle Infektionsrisiko abschätzen lässt. Sie arbeiten an der Entwicklung neuer Arzneien und vorbeugender Maßnahmen gegen Infektionen bei immungeschwächten Menschen. Dazu gehören Impfungen vor einer Organtransplantation oder auch eine Immunmodulation, also eine gezielte Beeinflussung des Immunsystems durch Medikamente. Eine der großen Aufgaben der TTU ist der Aufbau eines nationalen Transplantationsregisters als Basis für spätere Forschungsprojekte. Der Grund: Empfänger von Spenderorganen oder Knochenmark sind wegen der für die Transplantation erforderlichen Schwächung des Immunsystems besonders stark von infektiösen Erregern bedroht. Doch über die zugrundeliegenden Mechanismen ist bislang wenig bekannt. Umso wichtiger das Register: Von Patienten, die einer Aufnahme in das Register zugestimmt haben, werden medizinische Daten und biologische Proben gespeichert. Dazu gehören zum Beispiel Blutplasma-, Gewebe- und Urinproben, die die Mediziner vor und nach der Organübertragung entnehmen und analysieren. Ein besonderes Augenmerk richten die Forscher dabei auf Infektionen und Folgeerkrankungen. Aus den Daten und Bioproben lassen sich Zusammenhänge und Besonderheiten erschließen, etwa von Krankheitsrisiken und -verläufen in verschiedenen Patientengruppen. Diese Erkenntnisse können entscheidende Hinweise für die Entwicklung von Medikamenten und Vorsorgekonzepten bei immunge- 19 Menschen mit einem geschwächten Immunsystem sind besonders anfällig für Infektionskrankheiten. Davon betrofkungen leiden sowie Transplantationspatienten. Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten, deren Angriff das Immunsystem eines gesunden Menschen mühelos abwehren kann, können bei immungeschwächten Menschen teils lebensbedrohliche Krankheiten auslösen. Besonders problematisch sind Infektionen durch Herpes-Viren oder Pilze. Konventionelle Antiinfektionsmittel helfen in dieser klinischen Situation kaum. Deswegen ist es erforderlich, speziell auf solche Patienten zugeschnittene Therapeutika zu entwickeln. schwächten Patienten liefern. Der Aufbau des Transplantationsregisters, das in seinem Umfang deutschlandweit beispiellos ist, hat 2012 begonnen. Daran beteiligt sind die Standorte München mit der Technischen Universität (TUM), dem Klinikum rechts der Isar der TUM und der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU), Hannover-Braunschweig mit mehreren Institutionen sowie das Universitätsklinikum Heidelberg. Die Datenbasis des Transplantationsregisters wird auch anderen DZIF-Einheiten und externen Forschern zur Verfügung stehen. Parallel zum Aufbau des Registers haben mehrere Forschergruppen innerhalb der TTU Projekte gestartet, die zu Verbesserungen in unterschiedlichen Bereichen der Behandlung von Menschen mit Immunschwäche führen sollen. Zum Beispiel ein Team um Prof. Dirk Busch von der TUM: Sein Fokus liegt auf einer Strategie zur Behandlung von Infektionen mithilfe von T-Lymphozyten, kurz T-Zellen. Durch den Transfer von Erreger-spezifischen T-Zellen, einer speziellen Form von weißen Blutkörperchen, lässt sich bei immungeschwächten Patienten die körpereigene Abwehr gegenüber Infektionskrankheiten stärken. Diesen aussichtsreichen Ansatz, den Experten als adoptive Zelltherapie bezeichnen, wollen die Wissenschaftler nun zu einem breiten klinischen Einsatz führen. In Zusammenarbeit mit den DZIF-Standorten Tübingen und Hannover-Braunschweig stellten sie den Kontakt zu bereits laufenden klinischen Studien her, die sich mit der Behandlung verschiedener Virusinfektionen (Cytomegalie-, Epstein-Barr- oder Adeno-Viren) mit Antigen-spezifischen T-Zellen befassen. Diese Zellen stammen aus dem Spendermaterial einer Knochenmarkstransplantation und wurden für die therapeutische Anwendung mittels hochkomplexer Apparaturen besonders sorgfältig gereinigt und aufbereitet. In dem Projekt wollen die Forscher mit Unterstützung des DZIF herausfinden, unter welchen Bedingungen sich die T-Zellen besonders gut für die Behandlung von Infektionserkrankungen eignen. Dazu analysierten sie systematisch die Immunreaktionen, die eine adoptive Zelltherapie gegenüber unterschiedlichen Arten von Viren auslöst. Sie identifizierten mehrere neue Epitope – Bereiche auf einem Antigen, an denen ein T-Zell-Rezeptor andocken kann. Und sie begannen damit, Testmethoden (Assays) für die diagnostische Bestimmung der Aktivität bestimmter T-Zellen einzurichten. Die bisherigen Ergebnisse sind vielversprechend und lassen hoffen, dass die hochgradige Reinigung von T-Zellen zu einer weiteren Verbesserung der adoptiven Zelltherapie führt – und darüber hinaus das Anwenden dieser Therapie in der klinischen Praxis ermöglicht. Wissenschaft – Translation im Fokus fen sind neben Patienten mit angeborenen Immundefekten vor allem Ältere und Personen, die an chronischen Erkran- 20 Krankenhauskeime und Antibiotika-resistente Bakterien Infektionen im Krankenhaus: Erreger bekämpfen, Patienten schützen Nosokomiale, also im Krankenhaus erworbene Infektionen sind eines der größten Probleme des Gesundheitswe- Wissenschaft – Translation im Fokus sens. Allein in Deutschland infizieren sich jährlich einige hunderttausend Patienten während eines Klinikaufenthaltes mit einem sogenannten Krankenhauserreger. Meist handelt es sich um Bakterien, sehr viel seltener um Viren oder Pilze. Am häufigsten verursachen die Bakterien Wundinfektionen, Harnwegsinfekte oder Lungenentzündungen, welche zu lebensbedrohlichen Blutvergiftungen führen können. Gesunden Menschen bereiten Krankenhauserreger meist keine Probleme; für schwerkranke Klinikpatienten stellen sie jedoch eine erhebliche Gefahr dar. Hinzu kommt: Bakterielle Krankenhauserreger sind oft multi-resistent, das heißt, sie sind unempfindlich gegen gängige Antibiotika und deshalb nur schwer zu behandeln. Koordinator: Prof. Dr. Andreas Peschel, Tübingen In den vergangenen zehn Jahren lag die Zahl der Infektionen, die sich Patienten während eines Krankenhausaufenthaltes zugezogen haben, trotz vielfältiger Bemühungen auf unverändert hohem Niveau. Hauptverursacher sind Erreger aus der Familie der Enterobakterien, sogenannte „Extended Spectrum β-Lactamase“ (ESBL)-produzierende Enterobakterien sowie Methicillin-resistente Staphylococcus-aureus-(MRSA)-Stämme, die gegen die meisten der verfügbaren Antibiotika unempfindlich sind. Zwar gibt es in Deutschland große Expertise in der Erforschung bakterieller Zielstrukturen für neue Antiinfektiva, doch es fehlte bisher an translationalen Forschungsaktivitäten, die die Grundlagenforschung mit klinischen Studien und somit der Entwicklung innovativer Medikamente verbindet. Zudem ist häufig unklar, wo sich die Reservoire der Antibiotika-resistenten Bakterien befinden, wie sich die Erreger verändern und ausbreiten und mit welchen Hygienemaßnahmen man sie am besten bekämpfen kann. Diese Lücken schließt die Thematische Translations-Einheit (TTU) „Krankenhauskeime und Antibiotika-resistente Bakterien“ unter dem Dach des DZIF. Ein besonders aktuelles Problem stellt die kontinuierlich ansteigende Zahl von Infektionen mit den Produzenten des Enzyms ESBL dar. In einer bereits seit 2011 geförderten Pilotstudie unter der Federführung des DZIF am Standort Köln wurde dazu eine Kohortenstudie mit Krebskranken durchgeführt. Bei Patienten unter Chemotherapie verringert sich die Zahl bestimmter Immunzellen, was zu einer Schwächung des Immunsystems und entsprech- ender Anfälligkeit für Infektionen führt. Besonders gefürchtet sind bei Chemotherapie-Patienten Infektionen mit resistenten ESBL-Bildnern, da diese über Enzyme verfügen, die eine Vielzahl von Antibiotika wirkungslos machen. Diese Erreger kommen gewöhnlich im Darm vor, können aber auch ins Blutgefäßsystem übergehen. Solche Blutstrominfektionen sind für Chemotherapie-Patienten besonders gefährlich. Erhöhtes Risiko für Blutstrominfektionen Um herauszufinden, wie häufig Infektionen mit multiresistenten ESBL-Produzenten in dieser Patientengruppe auftreten, erfassten die DZIF-Forscher zwischen November 2011 und Dezember 2012 an den beteiligten Klinikstandorten Köln, Bonn, Hamburg und Tübingen etwa 750 Klinikaufenthalte von knapp 500 Patienten mit Krebserkrankungen. Alarmierendes Ergebnis: Patienten, deren Darm mit ESBL-Bildnern besiedelt war, hatten ein Krankenhauspatienten werden heute standardmäßig auf multi-resistente Keime getestet. erheblich höheres Risiko, sich eine schwere Blutstrominfektion mit dieser Bakteriengruppe zuzuziehen. Allerdings konnte eine molekulare Typisierung nicht belegen, dass die resistenten Erreger innerhalb des Krankenhauses übertragen wurden. Dennoch zeigen die Untersuchungen, dass es in Deutschland große regionale Unterschiede in der Darmbesiedlung durch ESBL-Bildner gibt. Vor allem die Infektionen durch ESBL-Bildner aus der Gattung Klebsiella lassen die Experten aufhorchen. Prof. Harald Seifert von der Uniklinik Köln: „Weltweit zeichnet sich ein deutlicher Anstieg der Inzidenz ab. Doch wir sind jetzt in einer Phase, in der wir auf die zu erwartende epidemiologische Entwicklung noch Einfluss nehmen können.“ Wie eine Einflussnahme aussehen könnte, soll in der zweiten DZIF-Förderphase von 2013 bis 2015 in zwei klinischen Studien zu Infektionen mit ESBL-Bildnern geprüft werden. In weiteren Forschungsschwerpunkten evaluieren die Wissenschaftler um TTU-Koordinator Prof. Andreas Peschel aus Tübingen, Prof. Harald Seifert vom Standort Bonn-Köln und Prof. Trinad Chakraborty vom Standort Gießen-Marburg-Langen spezielle Programme, mit deren Hilfe die Gabe von Antibiotika grundsätzlich verbessert und der Einsatz von Breitband-Antibiotika reduziert werden soll. Dadurch soll das Auftreten von Infektionen mit multi-resistenten Erregern im Krankenhaus vermindert werden. Darüber hinaus forschen die Experten daran, die weitere Verbreitung der multi-resistenten Erreger durch ein verbessertes Hygienemanagement und eine Sanierungstherapie einzudämmen. Im Fokus stehen außerdem neue antibakterielle Strategien, die die Entstehung von Resistenzen weniger stark fördern als herkömmliche Antibiotika. Am Beispiel pathogener Staphylokokken sollen unter anderem sehr schnell wirkende bakteriolytische Enzyme weiterent-wickelt und erprobt werden, ebenso neuartige Inhibitoren, die wichtige Virulenzmechanismen der Erreger blockieren. Wissenschaft – Translation im Fokus 21 22 Neuartige Antiinfektiva Wissenschaft – Translation im Fokus Mit neuem Schwung gegen Infektionen Bei der Suche nach neuen Antibiotika-Klassen sind innovative Lösungsansätze gefragt. Koordinator: Prof. Dr. Hans-Georg Sahl, Bonn Das Interesse der Pharmaindustrie an der Entwicklung neuer Antiinfektiva schwindet – und damit auch der Elan der Wissenschaftler an öffentlichen Forschungseinrichtungen. Neben hohen Forschungs- und Entwicklungskosten bremsen bürokratische Hürden Innovationen auf diesem Gebiet. Mit der Thematischen Translations-Einheit (TTU) „Neuartige Antiinfektiva“ will das DZIF eine Brücke schlagen zwischen der Grundlagenforschung und den Aktivitäten der pharmazeutischen Industrie – und damit neuen Schwung in die Entwicklung von Therapeutika gegen Infektionskrankheiten bringen. Das ist dringend notwendig, denn der heutige hohe Standard in der medizinischen Versorgung lässt sich langfristig nur mithilfe neuer Klassen von antibiotischen Wirksubstanzen und innovativen Behandlungsmethoden sichern, die die verbreiteten Resistenzen überwinden können. Durch intensive Forschung in einem frühen Stadium und vorklinische Tests, die die prinzipielle Nützlichkeit neuer Wirkstoffe belegen, verringert die TTU das finanzielle Risiko für Unternehmen, die diese weiterentwickeln wollen. Die neue Plattform ist damit ein Scharnier für eine ertragreiche Partnerschaft zwischen Industrie und öffentlicher Forschung in Deutschland – und bietet die Chance, die Bekämpfung einer Vielzahl von Infektionskrankheiten deutlich voranzubringen. Besonders groß ist das Potenzial für neue Antiinfektiva im Pool der natürlichen Wirkstoffe. Auch die meisten existierenden Mittel basieren auf Substanzen, die von lebenden Organsimen wie Bakterien oder Pilzen produziert werden – diese konnten sich bereits in Millionen von Jahren der Evolution bewähren. Daher ist die Erforschung der Eigenschaften solcher Stoffe ein Schwerpunkt der TTU, 23 Antibiotika gehören zu den erfolgreichsten Waffen der Mediziner. Ihre Anwendung gegen Infektionen hat maßgebgestiegen ist. Viele moderne Behandlungsmethoden sind durch den Einsatz von Antibiotika erst möglich geworden, etwa in der Intensiv- und Transplantationsmedizin. Allerdings: Multi-Resistenzen – die Widerstandsfähigkeit von Erregern gegen diverse Antibiotika – sind inzwischen weit verbreitet und lassen die Wirkungskraft dieser Arzneimittel schwinden. Problematisch ist außerdem die schrumpfende Zahl von Wirkstoff-Kandidaten, die die Pharmaforscher ausfindig machen. Als Folge davon sinkt seit Jahren auch die Zahl innovativer Medikamente, die neu auf den Markt kommen. an der sich Wissenschaftler an den Standorten Bonn-Köln, Hannover-Braunschweig und Tübingen beteiligen. Mit der natürlichen Wirkstoff-Bibliothek, einer Infrastruktureinheit, die das DZIF in Braunschweig eingerichtet hat, steht den Forschern eine breite Basis von Substanzen aus natürlichen Quellen zur Verfügung. Diese können sie nutzen, um nach Verbindungen zu suchen, die gegen infektiöse Erreger wirken, und um neue Wirkmechanismen zu erkunden. Als sehr erfolgversprechend hat sich Corallopyronin A (CorA) erwiesen – ein Naturprodukt, das ein Forscherteam um Prof. Achim Hörauf von der Universität Bonn an einem Tiermodell bereits erfolgreich gegen Filariose-Erreger getestet hat. Von dieser Gruppe von Infektionen, die von Fadenwürmern ausgelöst werden, sind weltweit ca. 150 Millionen Menschen betroffen. Ein Vorteil von CorA: Die Substanz ist primär nicht wirksam gegen TuberkuloseBakterien und trägt somit nicht zur Verbreitung von Resistenzen bei diesen Mikroben bei. In einem DZIF-Projekt untersuchten mehrere Gruppen von Wissenschaftlern nun, ob sich CorA auch gegen andere häufig auftretende Erreger nutzen lässt. Mit Erfolg: Die Substanz wirkt gegen mehrere wichtige Gruppen von Bakterien, darunter gegen hochresistente Stämme von Staphylokokken (Staphylococcus aureus). Das eröffnet ein großes Marktpotenzial für künftige Antiinfektiva auf der Basis von CorA und könnte helfen, Lücken in der Versorgung mit Antibiotika zu schließen. Ein besonderer Pluspunkt des Naturstoffs: Er zeigt nicht nur bei einer Injektion eine hohe Wirksamkeit, sondern auch, wenn er oral, zum Beispiel in Tablettenform, verabreicht wird. Nebenbei konnten die Forscher in dem Projekt Aufwand und Kosten für die biologische Herstellung von CorA deutlich verringern. Eine andere Arbeitsgruppe, die Prof. Martin Krönke von der Universität Köln leitet, hat ebenfalls die wegen ihrer Multi-Resistenz problematischen Bakterien vom Typ Staphylococcus aureus im Blick. Ziel dieses Projektes ist es, einen menschlichen Antikörper, der gegen ein neu entdecktes Oberflächen-Antigen der Staphylokokken wirkt, in einer klinischen Studie der Phase I zu testen. An Mäusen konnten die Forscher die Wirksamkeit von drei unterschiedlichen Antikörpern als Schutz gegen eine Infektion bereits nachweisen. Außerdem gelang es ihnen, erste Einblicke in die Funktionsweise der schützenden Antikörper zu gewinnen. Ausgehend von diesen experimentellen Resultaten identifizierte das Team um Martin Krönke einen der drei getesteten humanen Antikörper als besonders aussichtsreich. Gemeinsam mit Partnern aus der pharmazeutischen Industrie wollen die Wissenschaftler nun einen Impfstoff gegen Staphylococcus aureus entwickeln, der langfristig als neues Medikament auf den Markt gelangen soll. Wissenschaft – Translation im Fokus lich dazu beigetragen, dass die durchschnittliche Lebenserwartung der Menschen in den letzten Jahrzehnten deutlich 24 Biobanken Forschungsinfrastrukturen Zentrale Plattform für sichere und hochwertige Biomaterialien Die Aufbewahrung von Biomaterialien erfordert ein hohes Maß an Sorgfalt. Koordinator: Prof. Dr. Peter Schirmacher, Heidelberg Der Zugang zu geeignetem biologischen Material ist eine entscheidende Voraussetzung für die translationale Forschung des DZIF. Patientenproben oder charakterisierte Stämme von Mikroorganismen tragen dazu bei, neue wissenschaftliche Erkenntnisse zu gewinnen und sie in Richtung innovativer diagnostischer und therapeutischer Ansätze weiterzuentwickeln. „Bislang fehlte in Deutschland eine Biobank mit infektiologischem Fokus. Mit dem Aufbau der harmonisierten DZIF-Biobanken-Plattform wird diese Lücke geschlossen“, sagt Koordinator Prof. Peter Schirmacher. Die Plattform wird als eine der zentralen DZIF-Ressourcen sichere, qualitativ hochwertige, authentifizierte und standardisierte Biomaterialien für DZIF-Projekte und -Partner zur Verfügung stellen. Die DZIF-Biobank steht auf drei Säulen: Die Deutsche Sammlung für Mikroorganismen und Zellkulturen (DSMZ) in Braunschweig bietet den Zugang zu gut charakterisierten, zertifizierten Kultursammlungen infektiöser Pathogene und mikrobieller Wirkstoffproduzenten. Flüssige biologische Proben wie Blutplasma, Urin und andere Körperflüssigkeiten werden mit den zugehörigen klinischen Daten am DZIF-Standort München gesammelt. Das Pathologische Institut des Universitätsklinikums Heidelberg ist für die Sammlung von Gewebeproben sowie für die Koordination der Biobanken-Infrastruktur des DZIF verantwortlich. Diese drei Bereiche haben 2012 ihren Betrieb aufgenommen. Nach der Gründung der DZIF-Gewebebank und ihrer organisatorischen Integration in die BioMaterialBank Heidelberg bauen die DZIF-Experten nun ein umfassendes Qualitätsmanagement auf und stellen für bestimmte Infektionskrankheiten spezifische Gewebekollektive zusammen. Erste DZIF-Projekte sind angelaufen. Die DSMZ hat 2012 mit dem auf DZIF-Bedürfnisse abgestimmten Ausbau ihrer Pathogensammlung begonnen. So konnte der Bestand an Isolaten spezieller Erreger von Magen-Darm-Infektionen erweitert werden. Zudem wurde am Standort München die Internetseite „www.dzif-biobanken.de“ eingerichtet. Diese liefert einen schnellen Überblick über die in der DZIF-Biobank verfügbaren Biomaterialien, ethische und rechtliche Rahmenbedingungen sowie Zugangsregelungen. 25 Bioinformatik Die Bioinformatik unterstützt die Infektionsforschung mit enormer Rechenkapazität und flexibler Software. Koordinatoren: Prof. Dr. Trinad Chakraborty, Gießen, Dr. Hansjörg Hauser, Braunschweig In der medizinischen Forschung wächst die Bedeutung der Informationstechnologie (IT). Computeranalysen ersetzen heute viele Experimente, die früher im Reagenzglas, an Zellen oder lebenden Organismen stattgefunden haben. Der Einzug der IT senkt die Kosten und verbessert die Qualität der experimentellen Ergebnisse – doch er sorgt auch dafür, dass eine Fülle von digitalen Daten anfällt, die es zu speichern, zu verwalten, zu klassifizieren und auszuwerten gilt. Dafür sind aufwendige und teure Bioinformatik-Systeme erforderlich, über die viele Forschungslabore nicht verfügen. Um allen Partnern des DZIF Zugang zu einer breiten Palette von Bioinformatik-Werkzeugen zu ermöglichen, hat das DZIF die Translationale Infrastruktur (TI) „Bioinformatik“ gegründet. Dazu wurden leistungsfähige Hardware aufgebaut und flexible Software-Werkzeuge installiert, die moderne Datenverarbeitungs- und Analyseverfahren nutzbar machen. „Die technische Ausstattung ist inzwischen einsatzbereit“, sagt Dr. Hansjörg Hauser vom Braunschweiger Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung, der das Projekt zusammen mit Prof. Trinad Chakraborty von der Universität Gießen koordiniert. Neben dem Handling von Daten und der Entwicklung statistisch-mathematischer Methoden, um diese effizient auszuwerten, hat sich die TI „Bioinformatik“ ein weiteres wichtiges Ziel gesetzt: Die Forscher wollen eine Lücke schließen, die bislang zwischen der etablierten GenomBioinformatik und medizinischen Daten aus der klinischen Forschung klafft – und damit eine Brücke schlagen zwischen Forschungslabor und ärztlicher Praxis. Ein eindrucksvolles Beispiel für die Bedeutung der Bioinformatik in der Infektionsforschung ist der Aufbau einer zentralen Pathogenomik-Plattform, an der Forscher aus Gießen, Hamburg, Hannover und Lübeck beteiligt waren. „Entsprechend werden wir unsere Expertise sowie die für das DZIF bereitgestellten Ressourcen nutzen, um neu oder erneut auftretende Krankheitserreger auf molekularer Ebene zu detektieren und zu identifizieren“, erläutert Prof. Trinad Chakraborty. Zukünftig werden zahlreiche Genomdaten aus Analysen von mehreren Instituten in eine Datenbank einfließen, um bei einem Ausbruch einer Krankheit eine rasche Reaktion zu ermöglichen. Forschungsinfrastrukturen Bioinformatik für alle 26 Natürliche Wirkstoff-Bibliothek Forschungsinfrastrukturen Mehr Wissen über Wirkstoffe aus der Natur High-Tech-Roboter ermöglichen, innerhalb kürzester Zeit Tausende Substanzen zu analysieren. Koordinator: Prof. Dr. Rolf Müller, Saarbrücken Natürliche Wirkstoffe sind die wichtigste Grundlage für die Entwicklung von Medikamenten gegen Infektionskrankheiten. Sie bestehen meist aus kleinen Molekülen, die von Mikroben produziert werden und die Aktivität von Krankheitserregern im menschlichen Körper hemmen. Rund 80 Prozent aller Arzneimittel gegen Infektionen basieren auf solchen Substanzen aus der Natur. Ihr Potenzial ist immens und längst nicht ausgeschöpft, was gerade jetzt, im Rahmen der molekularen Biodiversitätsforschung, immer deutlicher wird. Bisher haben die Forscher erst wenige taxonomische Klassen von Pilzen und Bakterien auf ihre Eignung als Lieferanten von Medikamenten-Grundstoffen untersucht. Der hohe Aufwand lohnt sich für Pharmaunternehmen meist nicht. Mit einer möglichst umfassenden Wirkstoff-Bibliothek will das DZIF nun die Suche nach natürlichen Heilmitteln intensivieren. Ein wichtiges Ziel der Translationalen Infrastruktur ist es dabei, neue Organismen, die für die Produktion von medizinisch wirksamen Substanzen besonders nützlich sind, aufzuspüren, zu isolieren und zu untersuchen. Dazu adaptieren die DZIF-Forscher Metho- den, die etwa in der Funktionalen Genomik oder der Systembiologie bereits angewendet werden. Darüber hinaus entwickeln sie neue Testverfahren wie das „Bioprofiling“, das auf moderne statistische Algorithmen in Kombination mit einer ausgereiften chemischen Hochleistungs-Analytik setzt. Nach und nach soll so ein Katalog entstehen, der Kenntnisse über zahlreiche mikrobielle Naturstoffe und deren Gewinnung enthält – und allen Forschungsinstituten des DZIF zur Verfügung steht. Für erste ScreeningKampagnen stehen bereits mehrere hundert Reinstoffe und mehrere tausend Extrakte aus natürlichen Quellen bereit. Einen wichtigen Meilenstein haben die Wissenschaftler um Projektkoordinator Prof. Marc Stadler vom Braunschweiger Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung schon erreicht: Sie konnten 200 Milligramm Elansolid herstellen – ein neuartiges Antibiotikum, das von Chitinophaga-Bakterien produziert wird. 27 Produktentwicklung Wenige potenzielle Wirkstoffe schaffen es zum zugelassenen Arzneimittel. Koordinator: Prof. Dr. Klaus Cichutek, Langen Der Weg eines Medikaments vom Forschungslabor bis zu einem Produkt, das es in der Apotheke zu kaufen gibt, ist lang und kostenintensiv. Im Schnitt dauert es rund 13 Jahre bis die Entdeckung eines neuen Zielmoleküls oder eines therapeutischen Ansatzes die Zulassung als Arzneimittel bekommt. Gelangt ein Medikament schließlich auf den Markt, haben Forschung, Entwicklung und Tests bis dahin im Mittel bis zu einer Milliarde Euro gekostet. Allerdings: Nur einer von 20 Wirkstoffen, die sich zunächst als hoffnungsvoll erweisen, schafft es zum zugelassenen Arzneimittel. Die meisten Substanzen und Therapiekonzepte scheitern schon vor oder während der präklinischen und klinischen Testphasen. Der Grund liegt häufig darin, dass der Prozess der Überführung eines neuen Heilmittels vom Labor in die Klinik – die sogenannte Translation – falsch durchgeführt wird. Dieses Hemmnis soll die Translationale Infrastruktur (TI) „Produktentwicklung“ des DZIF beseitigen. Sie besteht aus zwei Büros: dem „Office for Scientific and Regulatory Advice“ (OSRA) am Paul-Ehrlich-Institut in Langen bei Frankfurt am Main und dem „Translational Project Management Office“ (TPMO) am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig. Die Einheit soll dabei helfen, aussichtsreiche Ansätze aus der medizinischen Forschung an den Partner-Instituten zu erkennen und die Chancen der Weiterentwicklung realistisch zu bewerten. Durch intensive Trainings und fachkundige wissenschaftliche oder juristische Beratung unterstützen die Experten Wissenschaftler, die vielversprechende Innovationen in ein zugelassenes Medikament überführen wollen. Dabei kann die TI „Produktentwicklung“ bereits erste Erfolge verbuchen. So verhalf sie einem potenziellen neuen Medikament für Kinder zu einer erfolgreichen Beratung am Paul-Ehrlich-Institut und brachte es auf den Weg durch die Zulassungsinstanzen bei der Europäischen Arzneimittelagentur EMA in London. Neben der beratenden Tätigkeit wollen die Mitarbeiter der Einheit ergründen, welche Hindernisse einem Eintritt neuer pharmazeutischer Konzepte in die klinische Prüfung besonders häufig entgegenstehen – und Lösungen dafür entwickeln. Forschungsinfrastrukturen Sicherer und schneller zum Medikament 28 Klinische Studienzentren Forschungsinfrastrukturen Deutschlandweite Vernetzung für neue Antiinfektiva In den Klinischen Studienzentren werden neue Wirkstoffe geprüft. Koordinator: Prof. Dr. Oliver Cornely, Köln Klinische Studien bilden die Brücke zwischen der Erforschung neuer Wirkstoffe und ihrer Anwendung in der Praxis. In den klinischen Studien der Phase I – der Erstanwendung am Menschen – stehen vor allem ihre Verträglichkeit und Sicherheit auf dem Prüfstand. In den Phasen II und III müssen neue Substanzen unter verschiedenen Bedingungen ihre Wirksamkeit beweisen. Für diese späten Entwicklungsstufen ist am DZIF die Translationale Infrastruktur (TI) „Klinische Studienzentren“ verantwortlich. Unter dem Dach einer koordinierenden Zentrale am Zentrum für klinische Studien in Köln bilden die sieben DZIF-Studienzentren ein deutschlandweites Netzwerk, in dem Experten aus allen Bereichen klinisch-infektiologischer Indikationen zusammenarbeiten. Hauptaufgabe im Jahr 2012 war es, die Vernetzung der Studienzentren zu stärken. Dazu zählen unter anderem Vereinbarungen zur Gewährleistung eines uneingeschränkten Informationsaustausches, die technische Vernetzung über ein online-basiertes „Site Management System“ sowie Planungen zur Einführung eines einheitlichen Qualitätsmanagementsystems, das standardisierte Arbeitsanweisungen einschließt. Dies trägt entscheidend dazu bei, Ergebnisse aus Grundlagenforschung und klinischer Forschung in die Anwendung am Patienten zu übertragen. „Eine Vereinheitlichung der Prozessstrukturen an den Standorten der TI ‚Klinische Studienzentren‘ wird langfristig eine reibungslose und zügige Durchführung deutschlandweiter multizentrischer Studien mit hoher Datenqualität ermöglichen“, sagt Koordinator Prof. Oliver Cornely vom Universitätsklinikum Köln. Zwei derartige DZIF-geförderte Studienvorhaben sind bereits in Planung. Mit ihrer Infrastruktur empfehlen sich die „Klinischen Studienzentren“ nicht nur für die klinische Testung von Substanzen aus der DZIF-Forschung, sondern auch für internationale Studienvorhaben mit Partnern aus der Industrie. Zum Beispiel bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe zur Behandlung seltener Infektionskrankheiten. Durch die Vernetzung wird es einfacher, geeignete Patienten in ausreichender Anzahl als Teilnehmer an klinischen Studien zu gewinnen und dadurch die Entwicklung zu beschleunigen. 29 Afrikanische Partner-Institute Enge Zusammenarbeit zwischen europäischen und afrikanischen Forschern am DZIF. Koordinator: Prof. Dr. Jürgen May, Hamburg Infektionskrankheiten spielen auf dem afrikanischen Kontinent eine prägende Rolle. Viele tödliche Erkrankungen wie Malaria, Tuberkulose und das Dengue-Fieber treten in verschiedenen Ländern des afrikanischen Kontinents dauerhaft und weit verbreitet auf und fordern Jahr für Jahr Millionen Todesopfer. Das macht Afrika zugleich zu einem idealen Terrain, um die Ursachen sowohl bekannter als auch neuer und noch unbekannter ansteckender Erkrankungen zu ergründen – und wirksame Mittel dagegen zu entwickeln und zu testen. An mehreren renommierten Forschungseinrichtungen widmen sich afrikanische Forscher dieser Aufgabe. Dazu gehören das Kumasi Centre for Collaborative Research in Ghana, das Centre de Recherche en Santé de Nouna in Burkina Faso, das tansanische Mbeya Medical Research Center (NIMR) und das Centre de Recherche Médicale Lambaréné (CERMEL) in Gabun. Mit allen vier Institutionen arbeiten deutsche Wissenschaftler der Unikliniken Heidelberg und München, der Universität Tübingen und des Hamburger Bernhard-Nocht-Instituts für Tropenmedizin bereits seit Jahrzehnten zusammen. Diese bilatera- len Kooperationen sollen nun durch eine neue Infrastruktureinheit des DZIF ausgebaut und auf eine einheitliche Basis gestellt werden. Ein erstes Ziel der Translationalen Infrastruktur (TI) „Afrikanische Partner-Institute“ ist es, zu untersuchen, wie sich Infektionskrankheiten in den betroffenen Ländern verbreiten und unter welchen Bedingungen sie besonders häufig auftreten. Gewebeproben, die vor Ort von Patienten genommen wurden, werden afrikanische und deutsche Forscher künftig gemeinsam auswerten. Diese enge Zusammenarbeit soll es ermöglichen, besser als bisher zu erfassen, welche Arten von Erregern in den verschiedenen Regionen auftreten. Neu aufkommende Krankheiten können so frühzeitig identifiziert und erforscht werden. Das hilft nicht nur der von Epidemien bedrohten Bevölkerung in Afrika, sondern auch den Menschen in Deutschland und Europa. Denn die meisten Krankheiten, deren Infektionsherde auf dem afrikanischen Kontinent liegen, gelangen – zum Beispiel durch Reisende – früher oder später auch in andere Regionen der Erde oder kommen dort in geringeren Fallzahlen vor. Forschungsinfrastrukturen Partnerschaft mit Afrika 30 DZIF-Academy Nachwuchsförderung Nachwuchs für die Translationsforschung Die DZIF-Academy fördert medizinische Nachwuchskräfte. Die Translation der Infektionsforschung braucht ein besonderes Verständnis der Biomedizin: Forschungsergebnisse sollen systematisch den Weg aus den Laboren in die Präklinik und Klinik gehen, klinische Befunde sollen mithilfe der Forschung ihre Erklärung finden. Erforderlich dafür sind forschungsorientierte Mediziner, die Labor und Klinik gleichermaßen kennen. Idealerweise lernen sie schon während der ersten Karriereschritte, was Grundlagenforschung leisten kann, was Translation bedeutet und wie sie funktioniert. Dieser Aufgabe wird das DZIF mit seiner DZIF-Academy gerecht. Sie fördert medizinische Nachwuchskräfte in der Infektionsforschung und unterstützt Frauen in ihrer Karriere, um den Anteil an weiblichen Führungskräften in der Infektionsforschung zu erhöhen. Die Academy hat mehrere Module etabliert, um diese Ziele zu erreichen. Über „Doctor-of-Medicine“-Stipendien will das DZIF schon Medizinstudenten im Rahmen ihrer medizinischen Doktorarbeit für die Infektionsforschung begeistern. Sie werden an Medizin-Doktoranden vergeben, die bereit sind, sich für mindestens ein Semester inklusive der Semesterferien vom Medizinstudium freistellen zu lassen, um eine anspruchsvolle experimentelle Dissertation anzufertigen. Die Studenten werden in strukturierte Promotionsprogramme integriert, was an den meisten DZIF-Standorten bereits realisiert, an weiteren in Vorbereitung ist. Die „Clinical-Leave“-Stipendien des DZIF ermöglichen es Ärzten, während eines Abschnitts der Facharztausbildung ihre Forschungstätigkeit im Bereich der Infektiologie frei von klinischen Verpflichtungen in einem Institut ihrer Wahl zu intensivieren. Das Programm findet sehr großen Anklang: Bereits 2012 konnten in einem kompetitiven Auswahlverfahren zwölf „Clinical-Leave“-Stipendien vergeben werden. „Maternity-Leave“-Stipendien helfen jungen Müttern, ihre Projekte im DZIF nach der Mutterschutz- oder Elternzeit fortzusetzen. Sie erhalten auf Antrag 50 Prozent ihrer Stelle aus Mitteln der DZIF-Academy. Das gibt ihnen Flexibilität bei der Wiederaufnahme ihres Berufs und hilft, längere Unterbrechungen der Forschungstätigkeit und damit einen Karriereknick zu vermeiden. 2012 hat das DZIF drei „Maternity-Leave“-Stipendien vergeben. Die Stipendiatinnen haben bereits drei DZIF-Publikationen verfasst – ein klares Zeichen, dass ein erfolgreicher Wiedereinstieg möglich ist. Im Sommer 2012 fand die erste „Summer School“ der DZIF-Academy in Zusammenarbeit mit dem HelmholtzZentrum für Infektionsforschung statt. Die DZIF-Standorte hatten insgesamt 45 jungen Forschern aus 15 Nationen eine Teilnahme ermöglicht. Diese wichtige AustauschPlattform wird in Zukunft durch eine zweite, translational ausgerichtete Schule ergänzt werden. 31 Zusammenarbeit im DZIF Gemeinsam neue Krankheitserreger bekämpfen. Das DZIF bringt Wissenschaftler aus Grundlagenforschung, Diagnostik und Klinik zusammen, die bisher ohne Berührungspunkte nebeneinander geforscht haben. Mit dieser engen, disziplinübergreifenden Kooperation statuiert das DZIF ein Exempel und hat dabei ein Ziel vor Augen: dem Patienten möglichst rasch neue Impfstoffe und Medikamente anbieten zu können. Schnelle Diagnose- und Therapieansätze bereits wenige Monate nach dem ersten Auftreten eines neuen Erregers sind das Ergebnis. Gelungen ist dies beim Kampf gegen das „Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus“, kurz MERS-CoV, das 2012 bekannt wurde. Gleich mit dem Start des DZIF hatten die richtigen Partner zusammengefunden, um schnell auf neue Viren reagieren zu können. Prof. Stephan Becker von der Universität Marburg und Leiter des DZIF-Projekts „Novel Coronavirus“ bestätigt: „Auf den DZIF-Treffen haben wir festgelegt, wie wir in solchen Fällen zusammenarbeiten wollen und entsprechende Strukturen eingerichtet. Im Sommer 2012 konnten wir deshalb sofort Diagnostik, Impfstrategie und Therapieansätze gegen MERS-CoV entwickeln.“ Den Anfang machte die Diagnostik: Als die Gensequenz des MERS-CoV bekannt war, schuf das Team um Prof. Christian Drosten von der Universität Bonn innerhalb einer Woche einen anwendungsfähigen Test, der rasch vielen Forschungslaboren zur Verfügung gestellt wurde. Um Möglichkeiten für eine Vakzinierung zu entwickeln, verfolgten die Wissenschaftler zwei parallele Ansätze: Prof. Gerd Sutter von der Universität München und Forscher vom Paul-Ehrlich-Institut in Langen setzten je eine etablierte Impfstoff-Plattform ein: Die Wissenschaftler modifizierten erprobte Impfviren molekularbiologisch derart, dass sie Proteine des MERS-CoV als Impfantigene produzierten. Mit den Impfviren aus beiden Plattformen konnten sie erfolgreich Mäuse immunisieren. Stephan Becker beschreibt die nächsten Arbeiten in Marburg: „Wir haben das Virus in großen Mengen hergestellt, Kaninchen damit immunisiert und diese zur Antikörperproduktion angeregt. Darauf aufbauend konnten wir einen Neutralisierungsassay entwickeln und die Blutseren der in München immunisierten Mäuse untersuchen.“ Ergebnis: Das Team hält einen guten Impfstoffkandidaten in Händen. Stephan Becker: „Jetzt entwickeln wir ein Tiermodell, mit dem wir die Funktionsfähigkeit des Vakzinekandidaten eindeutig nachweisen können.“ Bleibt noch der therapeutische Ansatz: Prof. Rolf Hilgenfeld von der Universität Lübeck hatte früher bereits gegen das SARS-Coronavirus einen sehr wirksamen Inhibitor entwickelt. Tests mit MERS-CoV zeigten, dass die Substanz auch den neuen Erreger blockiert und somit weiter in Richtung Medikament gegen MERS-CoV entwickelt werden kann. Zusammenarbeit im DZIF Die schnelle Eingreiftruppe gegen Viren 32 Wissenschaft und Öffentlichkeit Wissenschaft und Öffentlichkeit Infektionen im Fokus Prof. Martin Krönke Dr. Georg Schütte Forschung braucht Öffentlichkeit. Translationsforschung erfordert ein besonderes Augenmerk, denn der Begriff muss sich erst im Bewusstsein der Politiker, Medien und der Bevölkerung verankern: Forschung, die Ergebnisse aus der biomedizinischen Grundlagenforschung in die klinische Anwendung bringt. Das DZIF hat dieser Aufgabe von Beginn an hohe Priorität beigemessen – mit proaktiver Medienarbeit, einem professionellen Webauftritt und Veranstaltungen, die wahrgenommen werden. Auch für regelmäßige Besucher von parlamentarischen Abenden oder Empfängen war die Eröffnungsveranstaltung des DZIF Mitte Dezember 2012 in der Hauptstadtrepräsentanz der Deutschen Telekom in Berlin ein beson- Prof. Ernst Rietschel deres Highlight. Unter dem Motto „Gemeinsam gegen Infektionen“ gab der Staatssekretär im Bundesministerium für Bildung und Forschung, Dr. Georg Schütte, den offiziellen Startschuss für das Zentrum. Nach kurzen Grußworten und einem unterhaltsamen Science Talk – in dem Wissenschaftler ihre Arbeit im DZIF vorstellten – spannte Prof. Ernst Rietschel in seinem Festvortrag den Bogen zwischen Infektionen und Kunst. Zeitgleich mit der Eröffnungsveranstaltung ging die neue Webseite des DZIF „www.dzif.de“ online. Sie informiert über aktuelle Ereignisse im Zentrum sowie an den beteiligten Einrichtungen und beleuchtet mit ihrer Partnerwebsite „www.infection-research.de“ die aktuellen Aspekte Wissenschaft und Öffentlichkeit 33 der Infektionsforschung. Hier erhalten Wissenschaftler, Wissenschaftsjournalisten und interessierte Laien breit gefächerte Informationen, die den Zugang zur Infektionsforschung erschließen. Tue Gutes und rede darüber: Über Pressemitteilungen hält das DZIF die Medien über herausragende Ergebnisse auf dem Laufenden, die die Translationsforschung hervorgebracht hat. Berichterstattung in überregionalen Medien und in Fachmedien sind ein erster Auftakt für eine langfristige Medienpräsenz, die das DZIF in den kommenden Jahren ausbauen wird. 34 Über die DZGs Über die DZGs Deutsche Zentren der Gesundheitsforschung Wesentliches Ziel des Gesundheitsforschungsprogramms der Bundesregierung ist es, die besonders häufigen Krankheiten (Volkskrankheiten) wirksamer bekämpfen zu können. Mit dem Aufbau Deutscher Zentren der Gesundheitsforschung als langfristig angelegte, gleichberechtigte Partnerschaften von außeruniversitären Forschungseinrichtungen und Universitäten mit Universitätskliniken schafft das Bundesministerium für Bildung und Forschung dafür die Voraussetzungen. Die Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung bündeln vorhandene Kompetenzen und leisten so einen maßgeblichen Beitrag zur Schließung von Wissenslücken und zur Verbesserung von Prävention, Diagnose und Therapie der genannten Krankheitsbilder. Forschungspolitisches Ziel ist die enge Zusammenarbeit der Grundlagenforschung mit der klinischen Forschung, die sich stets an den Indikationen und dem Bedarf der Patienten orientiert. Durch die enge Vernetzung und den damit verbundenen Ausbau vorhandener Forschungsstrukturen wird ein schnellerer Transfer von Forschungsergebnissen in den klinischen Alltag ermöglicht (Translation). Die strategische Zusammenarbeit der führenden Wissenschaftler in den Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung stärkt den Wissenschaftsstandort Deutschland im internationalen Wettbewerb nachhaltig und erhöht dessen Attraktivität für den wissenschaftlichen Nachwuchs im In- und Ausland deutlich. Bereits im Jahr 2009 wurden das „Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen“ und das „Deutsche Zentrum für Diabetesforschung“ gegründet. 2012 gingen neben dem DZIF auch das „Deutsche Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung“, das „Deutsche Konsortium für translationale Krebsforschung“ sowie das „Deutsche Zentrum für Lungenforschung“ an den Start. Die sechs Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung arbeiten von Beginn an zusammen, um gerade auch in der Aufbauphase Erfahrungen auszutauschen und Synergien zu nutzen. 35 Finanzen DZIF-Finanzdaten 2012 Ist-Ausgaben 2012 in Euro Nach Arbeitsfeldern 22+10+191117 6+65+29 Gießen-Marburg-Langen 869.095 Hannover-Braunschweig 2.087.411 Heidelberg 1.039.833 München 1.596.148 Tübingen 1.037.433 Hamburg-Lübeck-Borstel 927.593 426.603 Tuberkulose 100.094 Malaria 633.688 HIV 210.263 Gastrointestinale Infektionen Bonn-Köln 1.730.620 Infektionen im immungeschwächten Wirt Personal 6.053.886 1.335.478 818.915 1.010.532 Krankenhauskeime und Antibiotika-resistente Bakterien 177.061 Neuartige Antiinfektiva 378.957 Produktentwicklung Investitionen 555.056 Euro Neu auftretende Infektionskrankheiten Hepatitis Nach Aufgabenart Sachmittel 2.679.191 Arbeitsfeld 46.867 Klinische Studienzentren 194.018 Afrikanische Partner-Institute 371.145 Biobanken 429.400 Natürliche Wirkstoff-Bibliothek 402.614 Bioinformatik 677.749 DZIF-Academy 1.050.356 Administration 1.024.394 Summe 9.288.133 Zuwendungen von Bund und Ländern in Euro Land Euro Baden-Württemberg 207.727 Bayern 155.700 Hamburg 68.072 Hessen 76.802 Niedersachsen 208.775 Nordrhein-Westfalen 173.062 Schleswig-Holstein 24.687 Bund 8.373.308 Summe 9.288.133 Die Ist-Ausgaben des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung betrugen 2012 insgesamt rund 9,3 Millionen Euro. Die Finanzierung erfolgt größtenteils zu 90% aus Bundes- und zu 10% aus Landesmitteln. Lediglich die Vorhaben der beteiligten Ressort-Forschungseinrichtungen werden vollständig aus Bundesmitteln finanziert. Das Fördermittelmanagement am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig leitet die Bundesmittel im Rahmen der Projektförderung an die DZIF-Partnereinrichtungen weiter. Die Ausgaben wurden von den Partnern im Rahmen der Zwischennachweise für 2012 erstellt und vom Fördermittelmanagement geprüft. Da der DZIF e.V. erst im Jahr 2012 gegründet wurde und noch nicht operativ tätig war, entfiel ein regulärer Jahresabschluss des Vereins für 2012. Daten und Fakten Nach Standorten 36 Personal und Auszeichnungen Mitarbeiter im DZIF 70+30 Durch das DZIF finanziertes Personal 2012 30% 30 Männer 37 gesamt 70 Wissenschaftler 63 Frauen 32 68 Ärzte 45 Doktoranden 55 Technische Assistenten 4 96 Daten und Fakten 70% 36 0% Sonstige Personal 64 50% 100% Preise und Auszeichnungen Preisträger Auszeichnung Auszeichnung durch Prof. Dr. Maura Dandri, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Heisenberg-Professur Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) Prof. Dr. med. Gunther Hartmann, Universitätsklinikum Bonn Leibniz-Preis 2011 Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) Prof. Dr. med. Gunther Hartmann, Universitätsklinikum Bonn Wahl zum Mitglied Nationale Akademie der Wissenschaften Leopoldina Prof. Dr. Mathias Heikenwälder, Helmholtz Zentrum München Walter und Christine Richtzenhain-Preis Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Dr. Tobias Klein, Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung EFMC-Best-Poster-Prize European Federation for Medicinal Chemistry (EFMC) Dr. Benjamin Mordmüller, Universitätsklinikum Tübingen DTG-Preis Tropenmedizin 2012 Deutsche Gesellschaft für Tropenmedizin (DTG) Dr. Ann-Kristin Mueller, Dr. Ron Dzikowski, Universitätsklinikum Heidelberg Arches Award der Minerva Stiftung 2012 Bundesministerium für Bildung und Forschung und Max-Planck-Gesellschaft Prof. Dr. Rolf Müller, Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung Aufnahme als Mitglied acatech (Deutsche Akademie der Technikwissenschaften) Prof. Dr. Rolf Müller, Dr. Xiaoying Bian, Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung Arthur E. Schwarting Preis für die beste Veröffentlichung Journal of Natural Products Dr. Ewa Musiol, Universität Tübingen DECHEMA Doktoranden-Preis für Naturstoff-Forschung 2012 DECHEMA Gesellschaft für Chemische Technik und Biotechnologie e.V. Dr. Ewa Musiol, Universität Tübingen Promotionspreis Reinhold-und-Maria-Teufel-Stiftung Dr. Dominik Pistorius, Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung Doktoranden-Preis für Naturstoff-Forschung DECHEMA Gesellschaft für Chemische Technik und Biotechnologie e.V. PD Dr. Sabine Specht, Dr. Kenneth Pfarr, Universitätsklinikum Bonn Wolfgang Stille-Preis 2012 Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) Prof. Sebastian Suerbaum, Medizinische Hochschule Hannover Heinz P. R. Seeliger-Preis Heinz P. R. Seeliger-Stiftung Prof. Sebastian Suerbaum, Medizinische Hochschule Hannover Wahl zum Mitglied Nationale Akademie der Wissenschaften Leopoldina Organisation und Gremien Struktur des DZIF Kommission der Zuwendungsgeber Vorstand Wissenschaftlicher Beirat Die Kommission der Zuwendungsgeber (Bund und Sitzländer) beschließt wesentliche finanzielle, organisatorische und personelle Fragen. Der Vorstand sowie der Geschäftsführer unterrichten die Kommission über alle Fördermaßnahmen. Der Vorstand vertritt das DZIF nach außen. Er führt die Beschlüsse der Mitgliederversammlung aus, erledigt Aufgaben und die Geschäfte der laufenden Verwaltung. Der Verein wird von einem Wissenschaftlichen Beirat, bestehend aus international renommierten Experten auf dem Gebiet der Infektionsforschung, unterstützt. Der Beirat berät den Vorstand und die Mitgliederversammlung in allen wissenschaftlichen und programmatischen Fragen. Geschäftsstelle Interner Beirat Die Geschäftsstelle hat ihren Sitz in Braunschweig und unterstützt den Vorstand bei seiner Arbeit. Zu ihren Aufgaben zählen die Organisation der Forschungsinitiativen und die Presse- und Öffentlichkeitsarbeit des DZIF. Die Mitglieder des Internen Beirats sind Wissenschaftler des DZIF, die alle Bereiche und Standorte des Zentrums vertreten. Der Beirat berät den Vorstand in allen wissenschaftlichen, programmatischen und technischen Angelegenheiten und nimmt repräsentative Aufgaben wahr. Thematische Translations-Einheiten (TTU) Translationale Infrastrukturen (TI) Die Thematischen Translations-Einheiten bündeln die Forschung des Zentrums. Jede Einheit widmet sich jeweils einem Erreger oder einer bestimmten Fragestellung innerhalb der Infektionsforschung. Für eine strategisch ausgerichtete translationale Infektionsforschung sind moderne Infrastrukturen notwendig. Diese werden durch die Translationalen Infrastrukturen bereitgestellt und können von allen DZIF-Mitgliedern genutzt werden. Neu auftretende Infektionskrankheiten Tuberkulose Malaria HIV Produktentwicklung Klinische Studienzentren Hepatitis Gastrointestinale Infektionen Afrikanische Partner-Institute Biobanken Infektionen im immungeschwächten Wirt Krankenhauskeime und Antibiotika-resistente Bakterien Natürliche Wirkstoff-Bibliothek Bioinformatik Neuartige Antiinfektiva DZIF-Academy Standorte Das DZIF forscht in 32 Forschungseinrichtungen an bundesweit sieben Standorten. Für jeden Standort sind zwei Wissenschaftler benannt, die die Zusammenarbeit vor Ort koordinieren und die Geschäftsstelle beraten. Außerdem sind verschiedene externe Forschungspartner in DZIFProjekte involviert. Bonn-Köln Gießen-Marburg-Langen Hamburg-Lübeck-Borstel Hannover-Braunschweig Heidelberg München Tübingen Externe Partner Mitgliederversammlung Die Mitgliederversammlung ist das zentrale Entscheidungsorgan des DZIF. Sie setzt sich zusammen aus Vertretern der Forschungseinrichtungen, die dem DZIF beigetreten sind. Die Mitgliederversammlung wählt den Vorstand und den Vorstandsvorsitzenden und entscheidet über die Zuteilung von Fördermitteln an die TTUs und TIs. 37 Vorstand Interner Beirat > Prof. Dr. M. Krönke, Universität und Universitätsklinikum, Köln (Vorsitzender) > Prof. Dr. U. Protzer, Technische Universität München und Helmholtz Zentrum München (Stellv. Vorsitzende) > Prof. Dr. D. Heinz, Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung, Braunschweig > Prof. Dr. I. Autenrieth, Universität und Universitätsklinikum Tübingen > Prof. Dr. K. Cichutek, Paul-Ehrlich-Institut, Langen > Prof. Dr. C. Drosten, Universität und Universitätsklinikum Bonn > Prof. Dr. M. Hoelscher, Ludwigs-MaximiliansUniversität München und Klinikum der Universität München > Prof. Dr. R. Horstmann, Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin, Hamburg (Stellv. Vorsitzender) > Prof. Dr. H.-G. Kräusslich, Universität und Universitätsklinikum Heidelberg (Vorsitzender) > Prof. Dr. T. Schulz, Medizinische Hochschule Hannover > Prof. Dr. T. Welte, Medizinische Hochschule Hannover Geschäftsführer > Dr. T. Jäger, DZIF e.V. Wissenschaftlicher Beirat > Prof. Dr. P. Alonso, Universitat de Barcelona, Spanien > Prof. Dr. R. Burger, Robert Koch-Institut, Deutschland > Prof. Dr. H. Feldmann, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, USA > Prof. Dr. B. B. Finlay, University of British Columbia, Kanada > Prof. Dr. A. Friedrich, Universitair Medisch Centrum Groningen, Niederlande > Prof. Dr. B. Kampmann (Vorsitzende), Imperial College London, Großbritannien > Prof. Dr. J. M. Pawlotsky, Université de Paris XII, Frankreich > Prof. Dr. C. Rooney, Baylor College of Medicine, USA > Prof. Dr. H. J. Schmitt, Johannes Gutenberg Universität Mainz, Deutschland, und Pfizer Vaccines, Frankreich > Prof. Dr. A. Telenti, Université de Lausanne, Schweiz > Prof. Dr. S. Ward, Liverpool School of Tropical Medicine, Großbritannien > Prof. Dr. R. G. Werner, Universität Tübingen, Deutschland Organisation und Gremien Zentrale Gremien Zentrale Gremien 38 Standorte und Mitgliedseinrichtungen Daten und Fakten Deutschlandweite Infektionsforschung Baden-Württemberg Bayern Hamburg/Schleswig-Holstein In Heidelberg forschen Experten in den TTUs Hepatitis, HIV (Koordination), Infektionen im immungeschwächten Wirt, Malaria und Neu auftretende Infektionskrankheiten sowie der TI Biobanken (Koordination). Sie analysieren etwa Faktoren des angeborenen Immunsystems, um eine HIV-Infektion zu kontrollieren und suchen nach Stellen im Erbmaterial, in die virale DNA integriert werden kann. Der Tübinger Fokus liegt dagegen auf der Translation von Forschungsergebnissen in die Medikamentenund Impfstoffentwicklung sowie auf Infektionsmodellen und der Epidemiologie. Die Forscher sind Teil der TTUs Gastrointestinale Infektionen, Infektionen im immungeschwächten Wirt, Krankenhauskeime und Antibiotika-resistente Bakterien (Koordination), Malaria (Koordination) sowie Neuartige Antiinfektiva und in die TI Afrikanische Partner-Institute integriert. Die Schwerpunkte der Münchner Einrichtungen liegen in den Bereichen Gastrointestinale Infektionen, Hepatitis, HIV, Infektionen im immungeschwächten Wirt (Koordination) und Tuberkulose. Die Wissenschaftler beschäftigen sich dabei insbesondere mit der Immunkontrolle von Infektionen. Die Zunahme von Resistenzen gegen die heute verfügbaren Antiinfektiva erfordert dringend die Entwicklung neuer Therapieverfahren. Zusätzlich sind die Wissenschaftler in München an der TI Biobanken beteiligt. Der Standort Hamburg-LübeckBorstel beteiligt sich mit klinischen, epidemiologischen sowie zell- und molekularbiologischen Studien zu neu auftretenden Infektionen sowie zu Infektionen von globaler Bedeutung an den translationalen Zielen des DZIF. Ein weiterer Fokus liegt auf der medizinischen Chemie für die Entwicklung neuer Wirkstoffe. Am Standort wird innerhalb der TTUs Hepatitis, Malaria, Neuartige Antiinfektiva und Tuberkulose (Koordination) geforscht, die TI Afrikanische PartnerInstitute wird von Hamburg-LübeckBorstel koordiniert. Zu den wichtigen Infrastrukturen des Standorts gehören die Nationalen Referenz-Zentren für Tuberkulose und tropische Pathogene, Labore und Insektarien der Sicherheitsklassen 3 und 4 sowie Infektionsmodelle. Heidelberg Sprecher: Prof. Dr. Hans-Georg Kräusslich (Universität Heidelberg) Einrichtungen: Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg (www. dkfz.de), Ruprecht-Karls-Universität (www.uni-heidelberg.de), Universitätsklinikum Heidelberg (www. klinikum.uni-heidelberg.de) Tübingen Sprecher: Prof. Dr. Ingo Autenrieth (Universität Tübingen) Einrichtungen: Eberhard Karls Universität Tübingen (www.unituebingen.de), Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie, Tübingen (www.eb.tuebingen.mpg.de), Universitätsklinikum Tübingen (www. medizin.uni-tuebingen.de) München Sprecher: Prof. Dr. Dirk Busch (Technische Universität München) Einrichtungen: Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (www.helmholtz-muenchen.de), Institut für Mikrobiologie der Bundeswehr, München (www.sanitaetsdienst-bundeswehr.de), Klinikum der Universität München (www.klinikum. uni-muenchen.de), Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München (www.med.tum.de), Ludwig-Maximilians-Universität München (www.uni-muenchen.de), Technische Universität München (www.tum.de) Hamburg-Lübeck-Borstel Sprecher: Prof. Dr. Rolf Horstmann (Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin) Einrichtungen: Bernhard-NochtInstitut für Tropenmedizin in der Leibniz-Gemeinschaft, Hamburg (www.bni-hamburg.de), Forschungszentrum Borstel – Leibniz-Zentrum für Medizin und Biowissenschaften (www.fz-borstel.de), Heinrich-PetteInstitut – Leibniz-Institut für Experimentelle Virologie, Hamburg (www. hpi-hamburg.de), Universität Hamburg (www.uni-hamburg.de), Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (www.uke.de), Universität zu Lübeck (www.uni-luebeck.de) Hessen Niedersachsen Nordrhein-Westfalen Der Standort Gießen-MarburgLangen ist an den TTUs Hepatitis, HIV, Krankenhauskeime und Antibiotika-resistente Bakterien, Neu auftretende Infektionskrankheiten (Koordination) und Neuartige Antiinfektiva beteiligt. Die Institutionen bringen ihre Expertise in den Bereichen der Infektionsforschung und Arzneimittelentwicklung bzw. Arzneimittelzulassung sowie bestehende Infrastrukturen wie das BSL-4-Hochsicherheitslabor in Marburg und das BSL-3-Labor am Paul-Ehrlich-Institut in Langen in das DZIF ein. Wirk- und Impfstoffe sollen identifiziert und in qualitätsgesicherten Produktionsabläufen für wissenschaftliche und industrielle Partner hergestellt werden. Der Standort koordiniert zusammen mit dem Standort Hannover-Braunschweig die TIs Bioinformatik und Produktentwicklung. Sechs niedersächsische Partnerinstitutionen arbeiten im DZIF in Hannover beziehungsweise Braunschweig in den TTUs Gastrointestinale Infektionen (Koordination), Hepatitis (Koordination), Infektionen im immungeschwächten Wirt und Neu auftretende Infektionskrankheiten. In der Hepatitis-Forschung stehen ein besserer Zugang zu Therapien, neue diagnostische Marker für den Infektions- und Therapieverlauf sowie die Eliminierung von HepatitisViren im Vordergrund. In der TTU Gastrointenstinale Infektionen haben die Wissenschaftler dagegen neue erregerspezifische Medikamente gegen Pathogene wie EHEC, Helicobacter pylori oder Salmonellen im Visier und treiben die Entwicklung eines Impfstoffs gegen den Magenkrebserreger H. pylori maßgeblich voran. Wissenschaftler des Standorts beteiligen sich darüber hinaus an den TIs Natürliche Wirkstoff-Bibliothek (Koordination), Biobanken und Bioinformatik. Die Universitätsklinika und Universitäten Bonn und Köln tragen mit ihrem Know-how zu den TTUs Neu auftretende Infektionskrankheiten, HIV, Krankenhauskeime und Antibiotikaresistente Bakterien sowie Neuartige Antiinfektiva (Koordination) bei. Im Bereich Neu auftretende Infektionskrankheiten entwickeln die Wissenschaftler schnellere und effizientere Methoden, um unbekannte virale Krankheitserreger ausmachen zu können. Deutschlandweit einzigartig sind auch die Patientenkohorten zu HIV- und HCV-Infektionen sowie HIV-/HCV-Doppelinfektionen. Innerhalb der TTU HIV bringen die Forscher ihre Expertise in der Gentherapie ein. Sie wollen Gentherapiebasierte Strategien für die Kontrolle und Prophylaxe dieser Infektionen in die Translation bringen. Darüber hinaus koordiniert der Standort für das DZIF die TI Klinische Studienzentren. Hannover-Braunschweig Sprecher: Prof. Dr. Sebastian Suerbaum (Medizinische Hochschule Hannover) Einrichtungen: Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung, Braunschweig (www.helmholtz-hzi.de), Leibniz-Institut DSMZ – Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, Braunschweig (www. dsmz.de), Medizinische Hochschule Hannover (www.mh-hannover.de), Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (www.tiho-hannover.de), Technische Universität Braunschweig (www.tu-braunschweig.de), TWINCORE – Zentrum für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung, Hannover (www.twincore.de) Bonn-Köln Sprecher: Prof. Dr. Achim Hörauf (Universität Bonn) Einrichtungen: Rheinische FriedrichWilhelms-Universität Bonn (www3. uni-bonn.de), Universitätsklinikum Bonn (www.ukb.uni-bonn.de), Universität Köln (www.uni-koeln. de), Universitätsklinikum Köln (www. medizin.uni-koeln.de) Gießen-Marburg-Langen Sprecher: Prof. Dr. Trinad Chakraborty (Universität Gießen) Einrichtungen: Justus-Liebig-Universität Gießen (www.uni-giessen. de), Paul-Ehrlich-Institut, Langen (www.pei.de), Philipps-Universität Marburg (www.uni-marburg.de), Technische Hochschule Mittelhessen (www.thm.de) Daten und Fakten 39 40 Publikationen Wissenschaftliche Erfolge 2012 1. Abdullah Z, Schlee M, Roth S, Mraheil MA, Barchet W, Böttcher J, Hain T, Geiger S, Hayakawa Y, Fritz JH, Civril F, Hopfner KP, Kurts C, Ruland J, Hartmann G, Chakraborty T, Knolle PA (2012) RIG-I detects infection with live Listeria by sensing secreted bacterial nucleic acids. EMBO J, 31:4153-64 Daten und Fakten 2. Altiner A, Berner R, Diener A, Feldmeier G, Köchling A, Löffler C, Schröder H, Siegel A, Wollny A, Kern WV (2012) Converting habits of antibiotic prescribing for respiratory tract infections in German primary care - the cluster-randomized controlled CHANGE-2 trial. BMC Fam Pract, 13:124 3. Anadol E, Beckebaum S, Radecke K, Paul A, Zoufaly A, Bickel M, Hitzenbichler F, Ganten T, Kittner J, Stoll M, Berg C, Manekeller S, Kalff JC, Sauerbruch T, Rockstroh JK, Spengler U (2012) Orthotopic liver transplantation in human-immunodeficiencyvirus-positive patients in Germany. AIDS Res Treat, 2012:197501 4. Arendt E, Jaroszewicz J, Rockstroh J, MeyerOlson D, Zacher BJ, Mederacke I, Manns MP, Wedemeyer H, Cornberg M, Wursthorn K (2012) Improved immune status corresponds with long-term decline of quantitative serum hepatitis B surface antigen in HBV/HIV co-infected patients. Viral Immunol, 25(6):442-7 5. Asdonk T, Motz I, Werner N, Coch C, Barchet W, Hartmann G, Nickenig G, Zimmer S (2012) Endothelial RIG-I activation impairs endothelial function. Biochem Biophys Res Commun, 420:66-71 6. Baldauf HM, Pan X, Erikson E, Schmidt S, Daddacha W, Burggraf M, Schenkova K, Ambiel I, Wabnitz G, Gramberg T, Panitz S, Flory E, Landau NR, Sertel S, Rutsch F, Lasitschka F, Kim B, König R, Fackler OT, Keppler OT (2012) SAMHD1 restricts HIV-1 infection in resting CD4(+) T cells. Nat Med, 18(11):1682-7 7. 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