EEG und Frühdiagnostik der Demenz vom Alzheimer - prof

EEG und Frühdiagnostik der Demenz vom Alzheimer - prof

Elektroenzephalographische
Frühdiagnose
des
neurodegenerativen Krankheitsprozesses bei der
Demenz vom Alzheimer Typ (DAT) durch ipsative
Trendermittlung (Ipsative Trend Assessment)
Nach einem eingeladenen Vortrag im Rahmen des Symposions
„Neurobiologische Horizonte psychiatrischer Forschung“
in der Psychiatrischen Universitätsklinik Leipzig am 3./4. April
2008
Gerald Ulrich
Charité-Berliner Universitätsmedizin
Mit dem pathogenetisch vieldeutigen Begriff der Demenz bezeichnen wir
das klinische Erscheinungsbild der Alzheimer Krankheit.
Trotz intensiver Forschung gibt es bis heute kein Verfahren, die
asymptomatische Phase dieser Krankheit, die mit einem progredienten
kortikalen Neuronenschwund gleichzusetzen ist, zu diagnostizieren.
Zwar gibt es große Fortschritte, den Beginn der geistigen Desintegration
immer zeitiger nachzuweisen, was irrtümlich bzw. irreführend als
Fortschritt in der Frühdiagnose der Krankheit ausgegeben wird (55, 58,
69). Aufgrund vielfach bestätigter neuropathologischer Befunde aus den
frühen 90ern wissen wir aber, dass
zwischen Krankheitsbeginn und
Ausbruch des Leidens eine 10-15 jährige symptomfreie Phase liegt (13,
2
14, 43, 48, 55, 62, 71). Wenn in neueren Publikationen auch der
Anschein erweckt werden mag, so ist diese zeitliche Inkongruenz doch
ist alles anderer als eine Erkenntnis der modernen Neurologie. Derartige
symptomfreie Initialphasen bei Prozessen mit geringer Progredienz
(„Momentum“) werden schon seit wenigstens 100 Jahren durch die
funktionelle Plastizität des Gehirns erklärt werden (z.B. 45, 56). Wie ein
roter Faden zieht sich der Hinweis durch die Literatur, dass alle stetig
und langsam progredient verlaufenden Hirnerkrankungen durch eine
mehrjährige symptomfreie Phase charakterisiert sind. Diese Phase geht
einher mit einer Verminderung des neuroplastischen Potentials. Bei
Überschreiten einer bestimmten Schwelle treten Symptome auf. Allein
schon die Vielzahl der im Laufe der Jahrzehnte abwechselnd
bevorzugten synonymen Begriffe wie etwa „Elastizität“, „Kompensation“,
„Anpassung“,
„funktionelle
Reorganisation“,
„Neuroadaptation“,
„Neuroplastizität“ verweist auf deren Unverzichtbarkeit zur Erklärung
klinischer Beobachtungen. Für die Parkinson-typischen Symptome hat
man beispielsweise eine sich über wenigsten 7 Jahre erstreckende
Degeneration von wenigstens 80% der dopaminergen Zellen der
Substantia nigra gefordert. Es stellt sich die Frage, warum dieser
zentrale pathogenetische Aspekt in der inzwischen äußerst umfänglichen
Alzheimer-Literatur Krankheit kaum Erwähnung findet.
Das
unbestreitbare
Faktum
langjähriger
symptomfreier
Krankheitsphasen lässt sich nur durch adaptive Mechanismen erklären,
wie sie auch in einer Reihe von eindrucksvollen tierexperimentellen
Studien demonstriert wurden (22, 23). Finger (22) vermutet hinter dem
skeptischen Desinteresse der Alzheimer-Forschung am Phänomen der
Neuroadaptation die Besorgnis, dass dadurch die seit Jahrzehnten
dominierenden
modulär-lokalisationistischen
Modellvorstellungen
in
Frage gestellt werden könnten. Dies würde darüber hinaus das
3
inzwischen
fest
etablierte
Methodenmonopol
des
Neuroimaging
tangieren.
So wird heute mehr denn je „Neurophysiologie“ mit Neuroimaging (MRI)
gleichgesetzt. Die Vorherrschaft der bildlichen Darstellung hat das
Wissenschaftsverständnis unserer Nachwuchsforscher entscheidend
verändert. Anstatt sich mit großem Zeitaufwand und Mühen die Methodik
der Hirnphysiologie erarbeiten zu müssen, wird beim Neuroradiologen,
der in der Regel kein eigenes Forschungsinteresse hat, die Anfertigung
eines Bildes in Auftrag gegeben. Die wissenschaftliche Leistung des
Auftraggebers beschränkt sich in der Regel auf die (gemeinsame)
Betrachtung des Fremdprodukts. Diejenigen Areale, die wie beim MRI
eine höhere Protonendichte oder eine vermehrte Glucoseanreicherung
(wie bei PET) erkennen lassen, werden den bekannten anatomischen
Strukturen zugeordnet. Damit ist der Boden bereitet für eine moderne
Hirnmystik, die aufgrund der eingesetzten hochmodernen Technologie
gegen jede Kritik gefeit zu sein scheint. Zieht man die, alle
mechanistischen Modellvorstellungen sprengende Komplexität unseres
Zentralorgans in Betracht, dann erscheint es ziemlich aussichtslos, durch
eine
derartige
Simplifizierung
jemals
zu
erkenntnisrelevanten
Fragestellungen bzw. Antworten zu gelangen. Wenn der Kulturkritiker
Neil Postman die moderne Herrschaft des Bildes als Ausdruck einer
Infantilisierung der Gesellschaft versteht, dann gilt dies in ganz
besonderer
Weise
für
eine
zum
Neuroimaging
degenerierte
Neurophysiologie. So ist es auch nicht verwunderlich, dass man derzeit
im Begriffe ist, noch hinter das vorwissenschaftlich-scharlataneske
Niveau der Gallschen Phrenologie zurückzufallen. In renommierten
Fachzeitschriften müssen wir
neuerdings lesen, es sei gelungen
„Religiöses Erleben“ (2), bzw. „Romantische Liebe“ und „Mutterliebe“ zu
lokalisieren (3, 4). Als einer der wenigen Kritiker dieser kollektiven
4
Verirrung wagte W.R. Uttal (82) die Anmerkung, dass es extrem
schwierig geworden sei, in prestigeträchtigen Journalen wie Science ein
Manuskript ohne Hirnbildchen unterzubringen:
„These wonderful machines are not omnipotent, however, and one of the
places where their application has run ahead of a thoughtful and rigorous
analysis is in localizing notoriously ill-defined mental activities in what
may be non-existent modules of the brain (p. 208).
Wird aber das moduläre Hirnmodell in Frage gestellt, dann gerät so
ziemlich
alles
ins
Schwimmen,
worauf
die
modernen
Neurowissenschaften gegründet sind. Wir werden dann zurückverwiesen
auf die von vielen längst als obsolet betrachtete Lehre von der globalintergrativen Konnektivität neuronaler Funktionshierarchien, wie sie vor
über 100 Jahren von dem großen Kliniker und Visionär John Hughlings
Jackson inauguriert wurde. Im Unterschied zum modulären Modell
vermag diese Lehre zwanglos die vom Kliniker zu beobachtenden
funktionellen Reorganisationen des Systems zu erklären, da jeder
einzelne Zelluntergang sich prinzipiell auf das gesamte System auswirkt.
Die
funktionelle
Reorganisation
hat
natürlich
einen
bestimmten
Zeitbedarf. Dieser wird immer dann ausreichend sein, wenn der
Schädigungsprozess sehr langsam fortschreitet, denn dann können die
Reorganisationspotenzen optimal ausgeschöpft werden. Es resultieren
mehrjährige symptomfreie Krankheitsphasen und dies trotz erheblicher,
mitunter grotesker Verluste an funktionstragenden Strukturen. Zu
erwähnen
wären
hier
etwa
jene,
oft
nur
zufällig
entdeckten
symptomlosen Ventrikulomegalien bei Aquäduktstenosen. Ganz anders
verhält es bei sehr rasch einwirkenden Noxen, etwa beim Apoplex, wo
es häufig trotz vergleichsweise geringen Substanzverlusts schlagartig zu
länger
anhaltenden
schlaffen
Halbseitenlähmungen
kompletten Ausfälle kommt („Diaschisis“).
und
anderen
5
Mehr denn je gilt in den Drittmittel-verwöhnten “Centres of Excellence”
der Computational - bzw. Clinical Neuroscience
(ehedem schlicht unter experimenteller Psychologie firmierend) der
Modulcharakter
des
Gehirns
als
keiner
Begründung
bedürftige
wissenschaftliche Tatsache. Mit dem vielzitierten Titel des vor einem
viertel
Jahrhundert
erschienenen
Buchs
der
Bostoner
Wissenschaftstheoretikers J. Fodor (24) „The Modularity of Mind“,
scheint das Gehirn ein für alle mal bestimmt zu sein als „a rigid mosaic of
independently encapsulated modules“ (17).
Zur Frage nach der kritische Schwelle jenseits der bei der DAT mit
Frühsymptomen gerechnet werden kann, finden sich in der Literatur
lediglich Grobschätzungen. So müssten wenigsten 90% wenn nicht mehr
der Neurone zerstört sein, wobei man für den Degenerationsprozess
eine Dauer zwischen 7 und 30 Jahren annimmt (13, 14). Nachdem vor
10 Jahren Knopman (48) als erster auszusprechen wagte, dass die
klinische Frühdiagnose der Demenz tatsächlich eine Spätdiagnose der
Krankheit ist, scheint ein Tabu gebrochen zu sein (28, 43, 52, 69,70, 75).
Damit wurde mit durchaus vermeidbarer Verzögerung ein neues Kapitel
der Alzheimer-Forschung aufgeschlagen. Gegenwärtig befinden wir uns
in
einem
Umbruch,
der
Merkmale
eines
Kuhnschen
Paradigmenwechsels aufweist. Während noch vor wenigen Jahren die
Struktur-Funktions-Leistungs Äquivalenz als Basis der MRI- basierten
„Neophrenologie“ unantastbar erschien, wird in einem brandneuen Buch
führender anglophoner Alzheimer-Experten das neue Ziel formuliert:
„… to detect in the living brain the lesions, that until now have only be
detected by histological analysis; to detect them quantitatively, so that
the amount of rate of change of the lesions, can be used to guide the
development of therapeutics, and to guide their use“ (43).
Doch damit nicht genug:
6
“The critical issue is to develop technologies that will enable us not
simply diagnose Alzheimer’s disease once it is already established but to
predict with accuracy those individuals who are at risk for developing
clinical symptoms” (43).
Ob
solcher
unvermuteter
visionärer
Kühnheit
eines
Mainstream
Exponenten reibt sich der Leser verwundert die Augen. Hat Hyman
vielleicht gar schon konkrete Vorstellungen von den ihm notwendig
erscheinenden „new technologies“ und wenn ja, was genau könnte ihm
vorschweben ? Könnte sich hinter seiner kryptischen Formulierung nicht
der
Aufruf
zu
einer
Rückbesinnung
auf
neuro-
bzw.
psychophysiologische Modelle stehen, die heute hinter dem alles
beherrschenden Neuroimaging unsichtbar geworden sind?
Es hat den Anschein, dass Hyman mit seinen „new technologies“
weniger Technisches als vielmehr Theoretisches im Sinn hat, haben sich
doch
die
Neurowissenschaften
mit
ihrer
scheuklappenartigen
Blickverengung auf die jeweils neuesten und aufwendigsten Methoden in
eine
Sackgasse
manövriert.
Das
zeigt
sich
auch
in
den
Lösungsvorschlägen von Hyman’s Mitautoren, die allesamt dem Prinzip
des Neuroimaging verhaftet sind. Nachdem die mit der konventionellen
Gruppenmittelwertstatistik
sectional) zur Beantwortung
verquickte
Querschnittsanalyse
(cross-
der neuerdings interessierenden Fragen
ungeeignet erscheint, werden die Befürworter von „dynamic studies“
immer zahlreicher (z. B. 15, 26, 27, 43, 44, 68).
„Dynamic studies“ anstelle von „longitudinal studies“ soll offensichtlich
die
Nähe
letzterer
zur
immer
noch
verpönten
Einzelfallstudie
camouflieren. Wie es scheint, wirkt auch heute noch das Verdikt nach,
das Duffy (19) vor zwei Jahrzehnten über die qualitative Forschung
insgesamt verhängt hat: „ As is evident to all clinicians, single case
demonstrations – even when data are consistent across repetitions and
7
are non-artifactual – cannot be used to prove the value of a laboratory
procedure“.
Besonders
aufschlussreich
hinsichtlich
der
neuerdings
avisierten
Forschungsstrategie sind die Anmerkungen von Thompson et al. (75). „A
more recent trend in dementia research has been to move from crosssectional to dynamic measures. Serial MRI scans … can provide much
greater power to detect pathological atrophy, as they provide a baseline
reference point to calculate change. A key limitation
with single time-
point measures is their poor power to detect incipient process. Then
large inter – and intraindividual variability in brain structure leads to an
overlap of AD and normal aging”.
Die Autoren bekennen sich nachdrücklich zu dieser neuen Strategie –
ungeachtet der von ihnen erkannten und benannten ungelösten
Probleme. So weisen sie darauf hin, dass Längsschnittdaten ungleich
schwerer zu gewinnen und zu interpretieren seien als Daten aus einer
Einmalmessung.
Ungelöst
sei
das
Problem
der
beträchtlichen
interindividuellen Varianz der anatomischen Hirntopographie, was die
Bildung homogener Vergleichs-Gruppen erheblich erschwere, wenn
schon
nicht
ausschließe.
Da
es
keine
altersadaptierten
Referenzpopulationen gebe und wohl auch nie geben werde, sei es
äußerst schwierig, die an Untersuchungsstichproben gemessenen Werte
gruppenstatistisch auf Überzufälligkeit zu prüfen. Schließlich wurde auch
noch auf den vergleichsweise hohen Zeitbedarf solcher Studien von
wenigstens 3-5 Jahren hingewiesen (44).
Derartige und noch weitere methodische Restriktionen gelten allerdings
für jede Längsschnittanalyse. Eine Längsschnittanalyse zu fordern
bedeutet
daher,
sich
von
der
vertrauten
gruppenstatistischen
8
Signifikanzbestimmung zu verabschieden. Die Chancen, dass das
Manuskript im Peer-Review Verfahren akzeptiert wird tendieren damit
allerdings gegen Null. Die Einzelfallstatistik (Zeitreihenanalysen etc.) hilft
hier erfahrungsgemäß kaum weiter. Zu unbekannt sind diese Verfahren
und zu unrealistisch hoch ist deren Anspruch an die Messhäufigkeit. Nur
vor diesem Hintergrund wird die irreale bzw. irrationale Hoffnung auf ein
solche Probleme aus der Welt schaffendes „ appropriate complex
mathematical framework“ (15) verständlich. Mathematische Strukturen,
wie komplex auch immer sie sein mögen , können aber niemals eine
naturwissenschaftliche
Theorie
ersetzen!
Mathematik
wird
hier
missverstanden als höchstrangiges Erkenntnisprinzip, sozusagen als
Urquell jeder Heuristik.
Aber
selbst
wenn
man
das
Neuroimaging
unter
Verzicht
auf
Gruppenmittelwertvergleiche als ipsativ-longitudinale Einzelfallanalyse
betriebe, muss die Frage gestattet sein, ob wir nicht über physiologische
Messverfahren
verfügen,
die
dem
Gegenstand
von
Grund
auf
angemessener sind als das Neuroimaging.
Einer
der
wenigen,
die
es
bisher
wagten
diese
auch
wissenschaftspolitisch bzw. - soziologisch immer brisanter gewordene
Frage überhaupt anzusprechen, ist Walter Freeman (30), wenn er
fordert:
„ … to break with the reductionistic view that the behavior of an system
can be explained in terms of the properties and relationships between
individual components that constitute the system”.
Und weiter:”… information that is related with behaviour exists in the
cooperative activity of many millions of neurons and not in the favored
few….Neurons are involved constantly in widespread activity with other
neurons, some at great distances … constant, ceaseless, ever
9
fluctuating activity of masses of nerve cells that start talking and never
stop (30).
Damit distanziert sich Freeman unmissverständlich von der aktuellen
pseudowissenschaftlichen neo-phrenologischen Strömungen und weist
den Weg zurück zu einer seriösen, um Erkenntniserweiterung bemühten
Psychophysiologie, die von ihren Anfängen an auf biolelektrische
Phänomene gegründet war und damit gegenüber der Neuroanatomie
völlig neue Erkenntniswelten erschloss.
Für die Methode des EEG spricht zunächst einmal, dass sie dem heute
nicht mehr in Frage zu stellenden Modell der schwerpunktmäßig
akzentuierten globalen Konnektivität
(„Vernetzung“) angemessen ist,
wohingegen die Imaging-Befunde in ein neuroanatomisches ProkrustesBett blockdiagrammartiger verknüpfter Module gezwängt werden. Wenn
etwa Thompson et al. (75) als Verfechter des „dynamic mapping“
fordern:
„… our goal is to use imaging data, to … discriminate AD from normal
aging”, dann ist hierfür das f-MRI methodisch sicherlich nicht die erste
Wahl. Demgegenüber weiß man heute definitiv, dass gesundes Altern
sich nicht in einer EEG-Veränderung reflektiert (s.u.). Des weiteren
spricht für das EEG und gegen das f-MRI, dass bei den autoptisch
verifizierten DAT-Fällen die pathologischen Veränderungen fast immer
nur
auf
die
Hirnrinde
als
dem
unmittelbaren
Generator
der
hirnelektrischen Massenaktivität beschränkt sind (42). Wenn schließlich
Gomez-Isla et al. (37) resümieren;
„In summary, changes observed in normal aging may primarily reflect
substantial neuronal loss“ und Jack (44) feststellt:“ Therefore, brain
atrophy, is certainly not specific for AD“,
dann sind das starke Argumente dafür, dass sich das EEG zur
Erreichung des formulierten Ziels weit besser eignen sollte, als
10
irgendeine der Imaging-Techniken. Bedenken grundsätzlicher Art gegen
die Monopolstellung des Imaging in der klinischen Forschung scheinen
Hyman (43) zu bewegen, wenn er für so manche seiner Kollegen wohl
kryptisch, dabei aber auf längst vergessene Erkenntnisse der klinische
Neurologie anspielend, sagt:
„Whether the presence of lesions means the presence of disease can be
debated…”. Imaging of the living brain may well lead to a dis-association
between the diagnosis of Alzheimer changes on radiologic imaging from
Alzheimer dementia” (43).
Diese
Aussage
stellt
eine
Neuformulierung
des
von
der
deutschen
Gestaltpsychologie der 20er Jahre experimentell untermauerten Diktums dar,
wonach stets zwischen Funktion und Leistung zu unterscheiden sei, da nicht von
einer umkehrbar-eindeutigen Zuordenbarkeit (wechselseitigen Reduzierbarkeit)
ausgegangen werden könne. „Lesions“ steht bei Hyman für Funktionsdefizit,
„disease“ für Leistungsdefizit. Wie sich speziell bei den neurodegenerativen
Demenzen erweist, kann ein Funktionsdefizit über viele Jahre hinweg ohne
nachweisbares
Leistungsdefizit
existieren.
Grundsätzlich
gilt,
dass
Funktion
(Physiologie) und Leistung (Psychologie) durch intervenierende Variablen „vermittelt“
sind. Eine kausale Reduktion ist ausgeschlossen. Möglich ist lediglich eine
korrelative Zuordnung der den beiden Beschreibungsbereichen zugehörigen
Phänomene. Diese erfordert jedoch eine psychophysiologische Theorie, die auf
einem höheren Abstraktionsniveau (Metaebene) angesiedelt sein muss als die
beiden empirisch beschreibbaren Bereiche.
Worum es bei der Früherkennung der Krankheit allein gehen kann sind
also Funktionsdefizite, insoweit sie mit neurophysiologischer Methodik
am „Living Brain …“ (43) messbar sind. Um es mit anderen Worten zu
wiederholen: Es ist ungleich wichtiger, den Krankheitsbeginn zu
erkennen als den Beginn der klinisch inapparenten Phase, da jede
sinnvolle
Prävention
und
Pharmakotherapie
eine
Mindestmenge
funktionstüchtiger Neurone voraussetzen. Was wir brauchen ist ein
zuverlässiger, vor allem aber einfach anzuwendender und preiswerter,
11
für das Massenscreening geeigneter Indikator des Neuronenuntergangs.
Was ließe sich hier außer dem bereits Gesagten noch zugunsten des
EEG als eines sensitiven Funktionsindikators anführen? Diese Frage ist
umso berechtigter als es bisher keine einzige EEG-Untersuchung gibt,
bei der Personen im klinisch inapparenten kompensierten Vorstadium
mit manifest Erkrankten und mit Gesunden verglichen worden wären.
Somit lassen sich hierzu nur Mutmaßungen anstellen. Die von uns
favorisierte Arbeitshypothese basiert zum einen auf dem EEG als der
Massenaktivität kortikaler Neurone (9, 16. 29, 30, 60, 78). Zum anderen
sehen
wir
im
EEG
Organisationsniveaus
einen
und
Makroindikator
damit
einer
des
hirnelektrischen
Verbesserung
oder
Verschlechterung der Hirnfunktion. Diese Arbeitshypothese lässt es
plausibel erscheinen, dass sich eine numerische Verminderung der
diese Massenaktivität konstituierenden Elemente
in
Parametern
reflektiert, die für das aktuelle Organisationsniveau und die Dynamik des
spontanen Ruhe-EEG entscheidend sind.
Von der Zielsetzung her wäre es widersinnig, die Akzeptanz eines
solchen – mutmaßlichen - physiologischen Indikators von einer externen
Validierung durch die ihrem Wesen nach weit weniger trennscharfe
Testpsychologie (z.B. 28) abhängig zu machen. Dessen ungeachtet
besteht
man
–
in
Ermangelung
einer
allgemein
akzeptierten
psychophysiologischen Theorie des EEG - auf einer Validierung der
Funktions- durch die Leistungsebene. Die geringsten theoretischen
Schwierigkeiten scheinen die Neurochemiker zu haben. Ihre auf den
ersten Blick einleuchtend einfache Theorie besagt, daß sich mit dem
Ingangkommen der neuronalen Degeneration bestimmte neurotoxische
Substanzen im Liquor vermehrt nachweisen lassen. Trotz weltweit
fleißiger Arbeit ist der Ertrag - gerade was das eigentliche Ziel, nämlich
das Massenscreening angeht - eher mager geblieben. Solange man fast
12
nur Patienten in der Prodromalphase untersucht und dabei die
Gesunden, beginnend mit dem 50. Lebensjahr ausklammert, zu denen ja
die uns in erster Linie interessierenden klinisch inapparent Erkrankten
gehören, wird man hinsichtlich einer Frühdiagnose von der Neurochemie
auch in Zukunft nicht allzuviel erwarten dürfen.
Wenn, wie bei unseren Bemühungen um eine Frühdiagnose, gesundes
Altern
von
der
hochgradig
alterskorrelierten
Alzheimer-Krankheit
unterschieden werden muss, dann bedarf es einer Methodik, die diesen
Unterschied hinreichend deutlich macht. Für das spontane Ruhe-EEG
wäre demnach eine weitestgehende Altersunabhängigkeit zu fordern.
Dies impliziert, dass diese Methodik, die ja den progredienten
Neuronenschwund erfassen soll nur dann zielführend sein kann, wenn
gesundes Altern mit keinem oder allenfalls einem sehr geringen
Neuronenschwund einhergeht. Dass diese Vorbedingungen einer
elektroenzephalographischen Frühdiagnose heute tatsächlich als erfüllt
gelten können, verdanken wir verschiedenen neueren, methodisch
unanfechtbaren Untersuchungen (20, 32, 39, 41, 47, 49, 59, 63, 77).
Dennoch
wird
es
wohl
noch
eine
Weile
dauern,
bis
EEG-
Befundformulierungen wie „altersentsprechend verlangsamtes EEG“
verschwunden sein werden. Vergleichsweise neu sind aber die mit
stereologisch-histologischer Zähltechnik erhobenen Befunde, wonach
die alterskorrelierte und sich im MRI so eindrücklich darstellende
Hirnatrophie keineswegs
eine
Verminderung
der Neuronendichte
einzuschließen braucht. So zeigen Personen, die hochbetagt ohne
Anzeichen einer Demenz verstarben bei der Obduktion
einen
gewissen
Grad
an
Rindenatrophie,
jedoch
zwar immer
kaum
einen
Neuronenschwund (1, 12, 25, 33, 38, 57, 64, 68, 70, 71, 74, 84, 85). Die
Rindenatrophie beruht hier auf Zellschrumpfung infolge Verminderung
des Wasseranteils, vom 65. Lebensjahr an etwa 1% jährlich. Somit ist im
13
Zweifelsfall
von
einer
Überlagerung
von
physiologischer
und
pathologischer Atrophie auszugehen (37, 38, 44).
Ziehen wir ein vorläufiges Resümé, dann spricht vieles dafür, endlich
das dem EEG innewohnende, bisher aber nicht einmal ansatzweise
ausgeschöpfte Erkenntnispotential zu nutzen. Der Schlüssel zum
„Spontanen Ruhe-EEG“ besteht in einer Theorie (z. B. 6, 7, 8, 9, 10, 16,
29, 30, 50, 53, 60, 61, 65, 67, 72, 78, 79, 80). Wie es scheint, reicht es in
einem theorieabstinenten, stramm empiristisch ausgerichteten Umfeld
nicht, einen solchen Schlüssel einfach nur zu präsentieren. Man muss
ihn wohl schon selber in die Hand nehmen, ihn ins Schloss stecken und
coram publico die Tür öffnen.. aber selbst damit wird man Jene nicht
überzeugen können, die nicht überzeugt werden wollen.
Schließlich wäre es ja auch ganz unrealistisch zu erwarten, dass man
altgediente Forscher, Opinion leaders zumal, deren Status in der
Wissenschaftswelt
Mikrodetailforschung
aufs
engste
verknüpft
mit
ist,
einer
für
kompromisslosen
erkenntnistheoretische
Alternativkonzepte interessieren könnte.
Die gerade verfügbar gewordene neueste Technik wird wohl auch
weiterhin als Theorieersatz betrachtet werden, ebenso wie bloße
mathematische Transformationen von Messwerten (etwa die schnelle
Fourier-Transformation, FFT oder die nicht-lineare Komplexitätsanalyse,
oder – schon seit längerem - statistische Verfahren, die auf
Datenreduktion abzielen, wie etwa die Hauptkomponentenanalyse, ganz
zu schweigen von ANOVAS und MANOVAS).
Aktuell wie eh und je ist, was Künkel (50) vor einigen Jahrzehnten in
einem Handbuchbeitrag zum Thema EEG und Psychiatrie formulierte:
„Es fragt sich also, ob überhaupt die Suche nach Frequenzbändern der
richtige Weg ist …oder, ob wir uns etwas anderes ausdenken
14
müssen….Solange dieses Problem nicht vorangebracht werden kann,
wird die zur Zeit zu beobachtende Stagnation der EEG-Analyse weiter
andauern… Und wir werden der Tatsache ins Auge sehen müssen, dass
unsere Modellvorstellungen wesentlich komplizierter werden müssen,
wenn
wir
die
topographische
Differenzierung
und
die
zeitliche
Variabilität, die Verlaufsdynamik des EEG in Betracht ziehen. Und
solange wir dieses nicht tun, können wir nicht den Anspruch erheben,
von einem Modell zu sprechen, das die EEG-Aktivität auch nur
annähernd beschreiben kann“.
Die
zum
Thema
EEG
und
DAT-Frühdiagnose
vorliegenden
Negativresultate sind nicht dem EEG als solchem anzulasten. Sie waren
aus unterschiedlichen Gründen geradezu unvermeidlich. Der Druck zur
Generierung von immer mehr und neuen Daten hat dazu geführt, daß
die Frage nach der Rechtfertigung bestimmter Analyseverfahren kaum
noch
gestellt
wird.
Wo
vermeintlich
theoriefreies
durch
methodengeleitetes Forschen verdrängt wurde, wird meist auch weniger
streng oder gar nicht geprüft, ob die Voraussetzungen für die spezielle
Art der Datenverarbeitung überhaupt gegeben sind. Das eigentliche
Problem aber liegt in den den Messungen zugrunde liegenden
Modellvorstellungen, also der Theorie, die entweder nicht näher
expliziert oder aber mit der Meßtechnologie in Eins gesetzt wird.
Der meine Arbeit bestimmende Theorierahmen gründet in den zwischen
1960 und 1980 (5, 6, 7, 8, 9, 10) weit überwiegend in Deutsch
publizierten und daher in den USA unbekannt gebliebenen Arbeiten von
Dieter Bente. Er läßt sich wie folgt umreißen. Beim spontanen RuheEEG handelt es sich:
1) Um
den
integralen
kortikalen Neurone;
Ausdruck
der
Massenaktivität
der
15
2) Um
einen
Makroindikator
des
aktuellen
Niveaus
der
„cerebralen Gesamtfunktion“, die sich visuell als eine
bestimmten
Regeln
folgende,
nicht-stationäre
„Verlaufsgestalt“ zwischen den Polen voller Wachheit und
Einschlafen erfassen läßt und auch als die spontane
Zyklusdynamik
des
Proportionierung
Ruhe-EEG
zu
kennzeichnen
und
Dynamik
elektroenzephalographischen
Vigilanzstadien
ist.
dieser
stellen
die
psychophysiologisch relevante Information dar, die indes in
der Regel durch Mittelwertbildung eliminiert wird;
3) Um
ein
synergetisches
Systemdynamik
(d.h.
stochastischen
Prozeß,
verhaltensirrelevante
Phänomen
eben
gerade
also
„elektrische
mit
nicht
„Noise“
non-linearer
um
einen
bzw.
eine
Begleitmusik“
der
Rindenneurochemie;
4) Zu
der
regelhaften,
von
der
Ableitezeit
abhängigen
intraindividuellen Variabilität (Non-Stationarität), kommt eine
erhebliche, sich ebenfalls visuell bekundende interindividuelle
Variabilität mit Trait- Charakter.
Diesen vier Essentials wurde bisher nur ansatzweise Rechnung
getragen. Akzeptiert man, daß es das normale EEG – auch bei
Gesunden - nicht gibt (5, 31, 36, 51, 54, 66, 73, 78, 83), dann muss man
konsequenter Weise sowohl von jeglicher primär-gruppenstatistischer
Datenverarbeitung
Abstand
nehmen,
wie
auch
von
Auswertungssoftwares, die sich eines Vergleichs mit einer Normative
Data Base bedienen. Übrig bleiben dann nur Einzelfallstudien in Gestalt
quantitativer Vergleiche zwischen zeitlich versetzt abgeleiteten EEGs. Es
liegt auf der Hand, daß man bei der Befolgung der Forderung, weg vom
16
Ideal möglichst großer Vergleichsgruppen und hin zur Einzelfallanalyse,
spätestens beim Publikationsversuch scheitern wird. Die Situation
scheint verfahren. Die anhaltenden Mißerfolge mit dem klinischen EEG
haben nicht etwa zum Umdenken angeregt, sondern die Methode als
solche diskreditiert.
Vor einem Jahrzehnt haben wir damit begonnen, ein quantitatives
Verfahren zu entwickeln, das den genannten Essentials – speziell der
intra- wie auch interindividuellen Variabilität - Rechnung zu tragen
versucht. Ziel ist dabei die numerische Bestimmung einer Anhebung
oder Absenkung des zerebralen Organisationsniveaus, numerisch
ausgedrückt in einem Differenzscore (79). Ein derartiger serieller oder
ipsativer Längsschnittvergleich erfordert natürlich die Ableitung
mehrerer EEGs in festzulegenden Intervallen. Berechnet wird eine Reihe
unterschiedssensitiver,
soweit
möglich
voneinander
unabhängiger
Parameter. Deren Auswahl erfolgte auf der Grundlage des oben
skizzierten Rahmenkonzepts. Das Verfahren nutzt die FFT, allerdings
nur als Instrument zur Quantifizierung der morphologischen Qualitäten
und ohne die Information über die Verlaufsdynamik zu zerstören. Es liegt
auf der Hand, dass in Ermangelung entsprechender empirischer
Befunde nicht behauptet werden kann, dass mit diesem neuartigen EEGVerfahren (ITA steht für Ipsative Trend Assessment)) das Problem der
Früherkennung des M. Alzheimer gelöst wäre. Erforderlich wäre hierfür
eine prospektive Studie an kognitiv unbeeinträchtigten, der Altersgruppe
zwischen 50 und 70 Jahren (12) zugehörigen Personen, von denen sich
schätzungsweise 20% in der klinisch inapparenten Phase der Krankheit
befinden (12).
„The optimal subjects in whom to intervene therapeutically are those who
are destined but not yet manifest“(44).
17
Eine solche Studie wird es vermutlich aus einer Reihe von Gründen so
schnell nicht geben. Nachdem bisher fast ausschließlich theoretisch
argumentiert wurde erscheint die praktisch-empirische Frage überfällig,
ob sich die dem Krankheitsprozess inhärente Progredienz bei Patienten
mit fortgeschrittener Alzheimer-Krankheit elektroenzephalographisch
(ITA) objektivieren lässt. Diese Frage lässt sich aufgrund einer Anzahl
individueller Verlaufsanalysen mit Ableitungsintervallen von 3 Monaten
uneingeschränkt
bejahen.
Einer
abschließenden
exemplarischen
Befunddemonstration sei noch ein kurzer Ausblick vorangestellt:
Hält man die hier vorgetragenen Argumente für überzeugend, dann gibt
es zu der eigentlich gebotenen, aber aus verschiedenen Gründen kaum
zu realisierenden prospektiven Studie nur die Alternative, sich mit einem
Vorsorgeangebot
(„Präventiv-Screening“)
an
die
Öffentlichkeit
zu
wenden. Es müsste dabei klar gemacht werden, dass es sich um eine
Pilot-Studie handelt, die durch keinerlei finanzielle Interessen seitens der
Anbieters
motiviert
ist
Dies
könnte
etwa
in
Absprache
und
Zusammenwirken mit Alzheimer-Angehörigenverbänden geschehen,
deren Mitglieder schon in eigenem Interesse an einer aktiven Mitwirkung
und Unterstützung interessiert sein sollten.
Kasuistik
Abb. 1
18
I
18
(MMSE)
II
17
III
16
IV
14
V
11
VI
9
Verlaufsdokumentation des spontanen Ruhe-EEG; Abl. in 12wöchigem Abstand;
Kurvenbeispiele vom Ableitebeginn von jeweils 9 s Dauer; visuell keine Unterschiede
zwischen I (MMSE=18), II (MMSE=17) und III (MMSE=16); ab IV (MMSE=14) über
V (MMSE=11) zu VI (MMSE=9) diskrete Zunahme desd Delta-Anteils
Abb. 2
Ipsative Trend Assessment (ITA)
Variablen und Scorierungstabelle
19
Patienten-ID:
Patient:
029-300498
W., G.
Geboren am: 01.01.1940
01
Untersuchungs-ID:
Abgeleitet am: 30.04.1998
um:
13:24:19
1. Alpha-Leistung, Ln[ Wert( 8 - 13Hz ) x 100 ], µV2
O1 - Av
O2 - Av
2. Baryzentrische Frequenz ( 2,5 - 15Hz )
O1 - Av
O2 - Av
06
03.08.1999
10:16:18
Sensitivität I Sensitivität II
∆ - Score
∆ - Score
1,23
0,88
0,33
0,36
-4
-4
-7
-7
3,70
3,75
2,75
3,00
-4
-3
-4
-3
3,85
4,01
4,06
4,06
-1
0
-2
0
5,68
5,70
0
0
0
-1
-1
-2
-20
0
-3
-2
-3
-31
3. Anteriorisierungsquotient AQ, Ln[ Wert x 100 ]
(als Mittelwert aus 300 konsekutiven 2s - Segmenten)
AQL
AQR
4. Anzahl der NonA-Segmente Ln[ Wert ]
( NonA-Kriterium: 20% )
5. Delta-/Theta-Leist., Ln[ Wert( 3 - 7,5Hz ) x 100 ], µV2
F3 - Av
F4 - Av
O1 - Av
O2 - Av
3,30
3,48
3,05
3,57
3,68
3,82
2,96
3,67
∆ - Totalscore:
Der quantitative Vergleich der im Abstand von ca. 14 Monaten abgeleiteten RuheEEG (siehe dazu Abb. 1 mit Originalauschrieben aus der ersten Ableiteminute) zeigt
eine deutliche Befundverschlechterung nahezu aller Variablen (Absenkung des
globalen
hirnelektrischen
Organisationsniveaus),
entsprechend
einer
testpsychologischen Verschlechterung des MMSE von 18 auf 9.
Abb.3
Verlauf der ITA-Gesamtdifferenz-Scores, bezogen auf das Ausgangs-EEG
QUEIDA
-Totalscore Verlauf
Pat. W. G., 58 Jahre, m.
IvsII
I vs II
I:
II:
III:
IV:
V:
VI:
IvsIII
I vs III
IvsIV
I vs IV
29.04.1998
30.07.1998
29.10.1998
28.01.1999
22.04.1999
03.08.1999
IvsV
I vs V
20
IvsVI
I vs VI
0
EEG
I
II
III
IV
V
VI
-1 -1
-5
-3
-3
-6
-10
-10
-13
-15
Sens. I
Sens. II
-15
-20
MMSE
18
17
16
14
11
9
-21
-25
Epikrise Pat. W. G.
6 Verlaufsuntersuchungen in fixen 3-Monatsintervallen zeigen einen stetigen
elektronenzephalographischen Verschlechterungstrend, dem ein ebensolcher des
kognitiven Leistungsniveaus (MMSE) entspricht.
Wenn
sich
ITA
als
geeigneter
Indikator
des
Alzheimerschen
Neuronenschwunds erweist, bleibt noch die entscheidende Frage offen,
ob sich das Verfahren auch für ein Massenscreening eignet. Es darf
keinesfalls verschwiegen werden, daß die mehrkanalige Messung über
wenigstens 10 min hinweg artefaktanfällig ist und daher vom Personal
viel Expertise und Konzentration verlangt. Der Zeitaufwand liegt pro
Ableitung bei etwa einer Stunde. Da zu gewärtigen ist, daß das Interesse
am ITA-EEG mit der Auflistung der einzuhaltenden Kautelen abflaut,
kann fürs erste eine erheblich vereinfachte, den an ein Massenscreening
zu stellenden Anforderungen genügende Variante (als „ITA-light“)
hilfreich sein. So wäre eine Beschränkung auf die Baryzentrischen
Frequenz (BF), also des Frequenzmedians des Power-Spektrums
denkbar. Dieser bereits anfangs der 70er Jahre für neurologische
Verlaufsfragestellungen als aussagekräftig propagierte geometrische
Deskriptor verhielt sich in allen bisherigen Analysen gleichsinnig zur
Änderungsrichtung der Totalscores. Der technische Aufwand wie auch
die Artefaktanfälligkeit ließen sich so entscheidend reduzieren, reicht
doch hierfür ein symmetrisch gesetztes Elektrodenpaar bei 1 minütiger
21
Ableitezeit.
Überdies
können
Filterung
sowie
visuelle
Artefakteliminierung entfallen, wenn man die langsamen Frequenzen
unterhalb von 2.5 Hz als Bereich der Bewegung-, Schwitz- und
Pulsartefakte und die raschen Frequenzen oberhalb von 15 Hz als
Bereich
der
Muskelpotentiale
und
Sedativaeffekte
von
der
Variablenberechnung ausschließt.
Das die EEG- Information natürlich viel besser ausschöpfende ITAProgramm könnte zum Einsatz kommen, wenn sich beim Grobscreening
ein Anhalt für einen in Gang gekommenen Neuronenuntergang ergeben
hat oder wenn es um wissenschaftliche Fragen geht, etwa im Hinblick
auf den Erfolg präventiver oder neuroprotektiven Maßnahmen.
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