Aus der Urologischen und Neurourologischen Klinik des Klinikums Marienhospital Herne

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Aus der Urologischen und Neurourologischen Klinik
des Klinikums Marienhospital Herne
- Universitätsklinik der Ruhr – Universität Bochum
–
( Direktor: Prof. Dr. med. Th. Senge )
Der Stellenwert verschiedener PSA-abhängiger
Parameter zur Optimierung der präoperativen
Diagnostik bei Patienten mit symptomatischer
Prostatahyperplasie
Inaugural–Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr – Universität Bochum
vorgelegt von
Silke Zey
aus Trier
2002
1
Dekan:
Prof. Dr. med. G- Muhr
Referent:
Prof. Dr. med. Th. Senge
Koreferent:
Prof. Dr. med. M. Krieg
Tag der mündlichen Prüfung:
2
3.06.2003
Inhaltsverzeichnis
1.
Einleitung
6
1.1
Epidemiologische Daten–Prostatakarzinom
6
1.2
Ätiologische Faktoren
6
1.3
Klinik des Prostatakarzinoms
7
1.4
Diagnostische Maßnahmen und Früherkennung
9
1.4.1
Digitorektaler Untersuchungsbefund
9
1.4.2
Transrektale Prostatasonographie
10
1.4.3
Prostataspezifisches Antigen
12
1.4.3.1
Entwicklung der Tumormarker für Prostatakarzinome
12
1.4.3.2
12
1.4.3.3
Freies Prostataspezifisches Antigen
14
1.4.4
PSA–abhängige Parameter
15
1.4.4.1
Quotient „freies zu Gesamt-PSA“-Ratio
15
1.4.4.2
PSA–Volumendichtemessung – PSA–Density
17
1.4.4.3
Altersabhängige PSA-Werte
18
1.4.4.4
PSA–Anstiegsgeschwindigkeit – PSA–Velocity
19
1.4.5
fPSA–Volumendichtemessung – fPSA–Density
19
1.5
2.
Zielsetzung
Materialien und Methoden
20
21
2.1
Patientenklientel
21
2.2
Histologie – Präparate und Untersuchungsmethoden
22
2.3
Volumenmessung
23
2.4
23
2.5
24
2.6
Quotient aus freiem und Gesamt-PSA,PSA-Volumendichte,
Volumendichte des freien PSA
3
25
2.7
3.
Statistische Auswertung
Auswertung
25
27
3.1
Altersverteilung
27
3.2
Prostataspezifisches Antigen – PSA
27
3.3
Freies Prostataspezifisches Antigen – fPSA
30
3.4
Quotient „freies – zu Gesamt-PSA“ – Ratio
33
3.5
Prostatavolumen
37
3.6
PSA-Volumendichte
39
3.7
Freies PSA-Volumendichte
42
3.8
Tabellarische Zusammenfassung
45
3.9
Untergruppen
47
3.9.1
Aufteilung nach Höhe des Prostataspezifischen Antigens
47
3.9.1.1
Patienten mit PSA-Werten von 2,0 – 3,9 ng/ml
47
3.9.1.2
Patienten mit PSA-Werten von 4,0 – 5,9 ng/ml,6,0 – 7,9 ng/ml
und 8,0 – 10,0 ng/ml
49
3.9.1.3
Tabellarische Zusammenfassung – Untergruppen
50
3.9.2
Aufteilung nach dem Prostatavolumen
51
3.10
Zusammenfassung
52
Diskussion
54
4.1
Altersverteilung
54
4.2
55
4.3
Anstiegsgeschwindigkeit des PSA
58
4.4
Altersabhängige PSA-Referenzwerte
59
4.5
60
4.6
Quotient „freies - zu Gesamt-PSA“ – Ratio
62
4.7
Prostatavolumen
66
4.8
PSA-Volumendichte
69
4.
4
4.9
Freies PSA-Volumendichte
73
4.10
Untergruppen
77
4.10.1
77
4.10.2
77
5.
Zusammenfassung
79
6.
Literaturverzeichnis
81
5
1.
Einleitung
1.1
Epidemiologische Daten – Prostatakarzinom
Das Prostatakarzinom ist heute die zweithäufigste maligne Tumorerkrankung des
Mannes. Der Häufigkeitsgipfel liegt zwischen dem 70. und 80. Lebensjahr, die Inzidenz
steigt mit zunehmendem Alter an.
Während das Prostatakarzinom vor dem 40. Lebensjahr eine Rarität darstellt, steigt die
Inzidenz von 20/100000 bei 55-jährigen Männern auf 500/100000 um das 85.
Lebensjahr.
Die Inzidenz des Prostatakarzinoms weist ethnische und geographische Unterschiede
auf. Während bei der chinesischen Bevölkerung die Morbidität bei 1/100000 liegt,
konnte für die schwarze Bevölkerung Nordamerikas eine Erkrankungshäufigkeit von
65-102/100000 nachgewiesen werden, hier steht das Prostatakarzinom an erster Stelle
der malignen Erkrankungen.1 In Deutschland liegt die Inzidenz bei etwa 50/100000.2
In den letzten Jahren ist die Inzidenz deutlich angestiegen, was am ehesten auf die
verbesserten
Früherkennungsmaßnahmen
und
diagnostischen
Hilfsmittel
zurückzuführen ist
1.2
Ätiologische Faktoren
Ursächlich werden mehrere Faktoren für das Auftreten eines Prostatakarzinoms
diskutiert. Wesentliche unbeeinflussbare Risikofaktoren sind das Alter und die
ethnische Zugehörigkeit. Des weiteren besteht eine familiäre Häufung, was als Hinweis
auf eine genetische Disposition gewertet werden kann.
Als zusätzliche ätiologische Faktoren werden Ernährungsgewohnheiten diskutiert.
Vegetarischer Ernährung wird ein Gehalt an Phytoöstrogenen zugesprochen, welche
einen tumorprotektiven Effekt ausüben sollen. Aufgrund der Östrogenaktivität binden
die Phytoöstrogene an den Östrogenrezeptor und können so die Synthese des
sexualhormonbindenden Globulins der Leber erhöhen, welches dann zur einer
Erniedrigung des freien Plasmatestosteronspiegels führt.3
6
Die Ernährungsweise in den westlichen Industrienationen ist durch einen hohen Gehalt
an Fetten und Proteinen tierischen Ursprungs und einem geringem Gehalt an
Ballaststoffen gekennzeichnet. Wie von Fair et al. nachgewiesen wurde, führt der
übermäßige Konsum von tierischem Fett zu einem relativen Risiko der Erkrankung an
einem Prostatakarzinom von 1,54. Pflanzliche Fette führten hingegen nicht zu einer
Erhöhung des relativen Erkrankungsrisikos.3, 4
1.3
Klinik des Prostatakarzinoms
Das Prostatakarzinom zeichnet sich wie viele andere maligne Tumoren durch eine sehr
spät einsetzende Symptomatik aus. Im Frühstadium, mit lokal begrenztem Befund,
klagen die Patienten kaum über klinische Beschwerden.
Man unterscheidet vom klinisch manifestem Prostatakarzinom das latente Karzinom,
welches erst im Rahmen einer Obduktion als Zufallsbefund entdeckt wird, man findet
bei etwa 40% der über 80-jährigen Männer ein solches Karzinom.
Klinisch symptomatisch wird das Prostatakarzinom erst im fortgeschrittenem Stadium.
Bei lokalem Progress ist die Symptomatik ähnlich wie bei der benignen
Prostatahyperplasie
durch
eine
obstruktive
Miktionssymptomatik
mit
Harnstrahlabschwächung, Nykt- und Pollakisurie und Restharnbildung bis hin zum
akuten Harnverhalt gekennzeichnet.
Häufig, in bis zu 40% der Fälle, wird das Prostatakarzinom erst durch symptomatische
Fernmetastasen diagnostiziert. Hierbei ist das Skelettsystem, besonders das tragende
Achsenskelett, der häufigste hämatogene Absiedlungsort für Metastasen.
Die Patienten klagen daher über Knochenschmerzen, meist im LWS-Bereich,
gelegentlich als einziges Symptom des Prostatakarzinoms.5
Die lymphogene Metastasierung erfolgt im ersten Schritt in die obturatorischen
Lymphknoten. Als klinisches Symptom zeigen sich hier Lymphödeme der unteren
Extremität, die aber häufig erst im weit fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung
entstehen und selten als Erstsymptom auftreten.
Die Prognose des Prostatakarzinoms ist stark von seiner lokoregionären Ausbreitung
und dem Vorhandensein von Metastasen bestimmt.
In der folgenden tabellarischen Darstellung sei die aktuelle TNM-Klassifikation der
UICC, 5. Auflage, aus dem Jahre 1997 dargestellt.
7
Tabelle 1: TNM-Klassifikation
UICC6
Tx
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0
Kein Anhalt für Primärtumor
T1
Tumor weder tastbar noch in bildgebenden Verfahren sichtbar
T1a
Zufälliger Befund, < 5% des Gewebes
T1b
Zufälliger Befund, > 5% des Gewebes
T1c
Diagnose durch Nadelbiopsie
T2
Tumor begrenzt auf Prostata
T2a
Tumor auf ein Lappen begrenzt
T2b
Tumor auf beide Lappen begrenzt
T3
Extrakapsuläre Ausbreitung
T3a
Samenblasen frei
T3b
Samenblasen mitbefallen
T4
Tumor fixiert oder mit Infiltration anderer Nachbarstrukturen als der
Samenblasen
N
Lymphknotenmetastasen
Nx
Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0
Keine regionäre Lymphknotenmetastasen
N1
Regionäre Lymphknotenmetastasen
M
Fernmetastasen
Mx
Fernmetastasen können nicht beurteilt werden
M0
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen
M1a
Nicht regionäre Lymphknoten
M1b
Knochenmetastasen
M1c
Andere Lokalisation(en)
Nur das lokal begrenzte Prostatakarzinom, T1 –T3, ohne Nachweis von Fernmetastasen
und tumorfreien obturatorischen Lymphknoten, ist einer kurativen Therapie, wie der
operativen Entfernung im Sinne einer radikalen Prostatovesikulektomie zuzuführen.
8
Nach Radikaloperation liegt die 10-Jahres-Überlebensrate für die Stadien T1 und T2 bei
80 – 90%, dagegen beträgt sie im Stadium T3 bei Diagnosestellung nur noch 30%.5
Hieraus lässt sich erkennen, dass eine frühzeitige Diagnosesicherung für die kurative
Zielsetzung und Überlebenszeit eine entscheidende Rolle spielt. Daher sollte das
Hauptaugenmerk auf gründlichen Früherkennungsmaßnahmen bei Männern ab dem 45.
Lebensjahr gerichtet sein.
1.4
Diagnostische Maßnahmen und Früherkennung
In den letzten Jahren wurde durch die neueren diagnostischen Methoden die
Früherkennung des Prostatakarzinoms verbessert. Ziel der Früherkennung ist es,
Patienten mit lokal begrenztem Befund zu diagnostizieren, da nur in diesem Stadium
eine Therapie unter kurativen Gesichtspunkten durchgeführt werden kann.
Im Rahmen der Früherkennung von Prostatakarzinomen wurden in den letzten Jahren
einige neue Methoden eingeführt oder bereits vorhandene Methoden verbessert.
Als Grundpfeiler der heute üblichen Routinediagnostik dienen die digitorektale
Untersuchung (DRU), die Bestimmung des Serumspiegels des Prostataspezifischen
Antigens (PSA) und die transrektale Prostata-Sonographie (TPS = transrektale
Prostatasonographie, international TRUS = transrectal ultrasound).
Zur endgültigen histologischen Sicherung der Diagnose ist die Stanzbiopsie Methode
der Wahl. Diese kann als Sextantenbiopsie aus definierten Arealen der Prostata
entnommen werden oder bei palpatorischem oder sonographischem Hinweis auf ein
karzinomsuspektes Areal zusätzlich gezielt aus diesem Bezirk. Indikationen zur Biopsie
stellen ein erhöhtes PSA, ein suspekter Tastbefund und/oder ein auffälliges Areal in der
TRUS dar.
1.4.1
Digitorektaler Untersuchungsbefund (DRU)
Diese einfach durchzuführende Untersuchung sollte bei allen Patienten über 45 Jahren
routinemäßig im Rahmen der Vorsorge erfolgen. Tumoröse Veränderungen finden sich
häufig im Außenbereich der Drüse, daher vom Rektum aus meist gut palpabel.
9
Die Untersuchung der Prostata erfolgt anhand von verschiedenen Kriterien. Beurteilt
werden
Größe
und
Konsistenz
der
Prostata,
die
Verschieblichkeit
der
Rektumschleimhaut und die Abgrenzung der Vorsteherdrüse gegen das benachbarte
Gewebe. Das Prostatakarzinom zeichnet sich in der DRU durch eine knochenharte
Drüse
aus,
bei
fortgeschrittenen
Tumoren
besteht
meist
eine
verminderte
Verschieblichkeit der Schleimhaut.
Anhand des Tastbefundes kann eine Stadieneinteilung erfolgen: bei T2 handelt es sich
um einen auf die Vorsteherdrüse beschränkten Befund, während in den Stadien T3-T4
eine Infiltration der Samenbläschen, bzw. der Nachbarorgane besteht.
Die digitorektale Untersuchung ist als Früherkennungsmaßnahme einfach und
kostengünstig durchführbar, zeigt aber eine geringere Entdeckungsrate im Vergleich zur
transrektalen Prostata-Sonographie.
Eine derbe Verhärtung der Prostata gilt solange als karzinomsuspekt bis das Gegenteil
bewiesen ist. Differentialdiagnostisch ist an eine granulomatöse Prostatitis, eine
Prostatolithiasis, eine Tuberkulose oder an fibrotische Parenchymknoten zu denken.
Diese Früherkennungsmaßnahme erlaubt demgemäss keine eindeutige Aussage über
das Vorhandensein eines Karzinoms.
Lee et al. wiesen eine zweifach höhere Sensitivität für die TRUS im Vergleich zur DRU
nach. Bei 784 Männern wurde in 77 Fällen eine Biopsie durchgeführt, bei 83%
aufgrund eines auffälligen Befundes in der TRUS und nur 38% der Biopsien sind
aufgrund eines suspekten Tastbefundes nötig geworden.7
1.4.2
Transrektale Prostatasonographie (TPS)
Die Untersuchung der Prostata mit Hilfe von hochauflösenden Ultraschallsonden
erlaubt eine genaue Beurteilung des sonographischen Echomusters des Prostatagewebes
und eine bessere Volumenbestimmung als im transabdominellen Ultraschall.
Typischerweise präsentieren sich Karzinome in der Peripherie der Vorsteherdrüse als
Bezirke verminderter Echogenität, hypodense Areale. Dieses sonographische Bild muss
nicht zwingend vorhanden sein, sondern kann fehlen, oder Ausdruck regressiver
Veränderungen im Rahmen einer benignen Hyperplasie sein.
10
Die
Volumenbestimmung
Höhe*Breite*Tiefe*phi/6,
erfolgt
aber
durch
diese
die
Formel
häufig
führt
verwendete
schon
bei
Formel
geringer
Meßungenauigkeit zu erheblichen Abweichungen im Prostatavolumen.
In einer Studie von Carter et al. über die Durchführung von Prostatastanzen aufgrund
auffälliger Befunde bei der transrektalen Prostata-Sonographie zeigte sich, dass die
TRUS alleine keine gut geeignete Methode zur Erkennung von nicht tastbaren Tumoren
sei, da es zu einer unnötig häufigen Durchführung von Stanzen käme. Die Sensitivität
für die TRUS beträgt 52% und ist nicht mit der Tumorgröße korrelierbar.8
Jedoch auch in Kombination mit der digitorektalen Untersuchung ist die transrektale
Prostata-Sonographie keine ausreichend sensitive Screeningmethode in bezug auf
Sensitivität und Spezifität.8
Wenn man nun das Prostataspezifische Antigen (s. Kapitel 1.4.3) in die
Früherkennungsmaßnahmen
miteinbezieht,
verbessert
sich
die
Erkennungsrate
signifikant.
Catalona et al.9 verglichen 1994 die DRU mit dem Prostataspezifischen Antigen zur
Früherkennung des Prostatakarzinoms bei 6630 Männern. Insgesamt 1167 Biopsien
wurden bei einem PSA-Wert >4,0 ng/ml oder/und einem suspekten Tastbefund,
unabhängig von dem Befund des transrektalen Ultraschalls durchgeführt. Histologisch
war eine maligne Entartung bei 264 Patienten nachzuweisen. Es zeigte sich, dass durch
den PSA-Wert signifikant mehr Karzinome entdeckt werden konnten, 82% im
Vergleich zu 55% durch die DRU. Allerdings war die Erkennungsrate für die DRU
alleine 3,2%, was aber in Kombination mit PSA eine Verbesserung auf 5,8% brachte.9
Gohji et al. verglichen DRU, TRUS und PSA 1995 in einer Studie und fanden heraus,
dass der positive prädiktive Wert für die Kombination dieser drei Parameter 64,3%
beträgt und sinnvoll für die Erkennung eines klinisch lokal begrenzten Befundes ist.10
Es wurde durch mehrere Studien bewiesen, dass die Bestimmung des Serumwertes des
Prostataspezifischen Antigens die Sensitivität der Prostatakarzinomdiagnostik erhöht,
jedoch stark abhängig von der jeweiligen Höhe des PSA-Wertes ist.11, 12
11
1.4.3
1.4.3.1
Entwicklung der Tumormarker für Prostatakarzinome
Am Beginn der Entwicklung eines Markers für das Prostatakarzinom steht Anfang des
20. Jahrhunderts die Entdeckung der Prostataspezifischen Phosphatase. Es handelt sich
um ein etwa 100 kd schweres Glykoprotein, welches in der Prostata, im Urin und der
Samenflüssigkeit nachgewiesen werden konnte. Seit 1948 galt die PAP als der
Tumormarker für das Prostatakarzinom.13, 14
In den 1980er Jahren begann mit der Entdeckung des Prostataspezifischen Antigens im
Serum durch Papsidero et al.15 und ihrer Bestätigung, dass es sich um das gleiche
Antigen handelt, welches durch Wang et al.16 im Prostatagewebe identifiziert wurde,
eine neue Ära der Tumormarker für das Prostatakarzinom.
Als nicht organspezifisches Enzym verlor die Prostataspezifische Phosphatase an
Bedeutung, da das PSA eine doppelt so hohe Sensitivität wie die PAP aufwies,
insbesondere in den frühen Stadien der Erkrankung.
Somit löste das Prostataspezifische Antigen die Prostataspezifische Phosphatase
aufgrund seiner besseren Sensitivität ab. Wie Stamey und Kabalin bei 209 Patienten
nachweisen konnten, stieg der PSA-Wert proportional mit dem klinischen Stadium an
und war schon in histologisch frühen Stadien über dem Referenzniveau, während der
PAP-Wert bei der Unterscheidung früher klinischer Stadien schlecht differenzieren
konnte.17
Seit Ende der 80er Jahre wird das Prostataspezifische Antigen als Erkennungs- und
Verlaufsparameter für das Prostatakarzinom eingesetzt, nachdem Studien den Wert der
PSA-Bestimmung für die Diagnostik des Prostatakarzinoms bestätigten.18
1.4.3.2
Das Prostataspezifische Antigen ist eine 34 kDa schwere Serin-Protease aus der Familie
der Kallikreine. Obwohl es nicht nur von Epithelzellen der Prostata exprimiert wird,
sondern auch in geringen Konzentrationen in Brustdrüsengewebe, Speicheldrüsen,
duktalen Pankreaszellen und Endometrium zu finden ist19, gilt das Antigen als
organspezifisch.
12
Als Bestimmungsmethode des PSA-Wertes im Serum entwickelte Kuriyama et al.20
einen Enzymimmunoassay, der mit einem Kaninchen-Anti-IgG-Antikörper gegen das
Prostataspezifische Antigen ausgestattet war. Hiermit konnten sie die höchsten
Serumkonzentrationen bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom finden,
während sich die Serumkonzentration bei Männern mit lokal begrenztem Karzinom
nicht
eindeutig
von
den
PSA-Konzentrationen
bei
Patienten
mit
benigner
Prostatahyperplasie unterschied.
Denn der Serumwert des Prostataspezifischen Antigens ist nicht nur beim Vorliegen
eines Prostatakarzinoms erhöht, sondern die benigne Hyperplasie der Prostata führt
auch zur einer PSA-Elevation.
Ein deutlich erhöhter PSA-Serumwert (>20 ng/ml) lässt mit hoher Wahrscheinlichkeit
auf das Vorhandensein einer malignen Entartung der Prostata schließen.
In der sogenannten Grauzone zwischen 4,0 und 10,0 ng/ml kann der Tumormarker auch
durch die benigne Hyperplasie beeinflusst sein, sodass hier eine Unterscheidung
zwischen Prostatakarzinom und benigner Prostatahyperplasie aufgrund des PSA-Wertes
allein nicht möglich ist.18
Schließlich kann eine Erhöhung des Prostataspezifischen Antigens neben dem
Prostatakarzinom und der benignen Prostatahyperplasie andere Ursachen haben, dazu
zählen eine Prostatitis und Zustände nach Anlage eines transurethralen Katheters oder
Manipulation an der Prostata durch digitorektale Untersuchung.
Dieser Zusammenhang wurde bereits 1992 von Yuan et al. bei 199 Patienten untersucht.
Er konnte nachweisen, dass die digitorektale Untersuchung sowohl nach 5 Minuten und
90 Minuten keinen signifikanten Effekt auf die Höhe des Prostataspezifischen Antigens
hat. Nach transrektaler Ultraschalluntersuchung der Prostata hatten 11% einen höheren
PSA-Wert als vor der Untersuchung. Die Prostatastanzbiopsie führte bei 92 von 100
Patienten zu erhöhten Serumwerten des Prostataspezifischen Antigens.21
Im diagnostischen Grauzonenbereich müsste bei allen Patienten eine diagnostische
Sextantenstanzbiopsie zur Gewinnung einer Histologie durchgeführt werden, hierbei
handelt es sich um einen invasiven Eingriff und eine für den Patienten unangenehme
Maßnahme, die Komplikationen mit sich bringen kann.
Zu den Komplikationen gehört einerseits die transrektale Blutung, die meist gut durch
eine Rektaltamponade beherrschbar ist. Am häufigsten jedoch sind hochfieberhafte
Infektionen durch Keimverschleppung, was man mit einer antibiotischen Prophylaxe zu
13
verhindern sucht. Dennoch kann eine Prostatitis bis hin zur Urosepsis provoziert
werden. Ferner kann es zur transurethralen Blutung kommen.
Die Bemühungen sollten demgemäss bestrebt sein, weitere Diagnostikmethoden und –
parameter zu entwickeln, um die Anzahl der unnötig durchgeführten Stanzen möglichst
gering zu halten.
Daher besteht immer noch die Notwendigkeit weitere Indikatoren für das
Vorhandensein eines Prostatakarzinoms zu bestätigen oder zu entdecken.
Weitere Verwendung findet der PSA-Wert in neuen Berechnungen als Kriterium zur
Differentialdiagnose zwischen Prostatakarzinom und benigner Prostatahyperplasie.
Hierzu zählen die PSA-Dichte (Density), die Veränderung des PSA-Wertes in einem
definierten Zeitraum (Velocity) und des freien-zu-Gesamt-PSA-Ratio.
1.4.3.3
Bei der weiteren Untersuchung des Verhaltens von Prostataspezifischem Antigen im
Serum konnte festgestellt werden, dass ein Teil des PSA enzymgebunden vorliegt,
während ein anderer Anteil ungebunden, als freies PSA im Serum zu finden ist.
Wie Christensson und Mitarbeiter22 1990 herausfanden, zirkuliert PSA im Blut
hauptsächlich
an
Proteinase-Inhibitoren
gebunden,
vor
allem
an
Alpha-1-
Antichymotrypsin (ACT) und Alpha-2-Makroglobulin (AMG). Nur eine ganz geringe
Fraktion des totalen PSA (tPSA) existiert frei zirkulierend im Serum (fPSA), als
enzymatisch aktive Form mit bisher unbekannter Funktion.
Während die Bindung mit AMG alle Epitope des Prostataspezifischen Antigens belegt,
lässt die Verbindung mit Alpha-1-Antichymotrypsin einige Epitope frei. Aus diesem
Grunde erfassen die bis 1997 entwickelten Immunoassays nur den freien PSA- und den
an ACT-gebundenen Anteil.
Im Jahre 1996 zeigte Morgan et al. anhand einer Untersuchung bei 77 Patienten, dass
die selektive Bestimmung von freiem PSA die Möglichkeit steigert bei Patienten
zwischen benigner Prostatahyperplasie (BPH) und Prostatakarzinom bei erhöhten PSAWerten (> 4,0 ng/ml) zu unterscheiden. Außerdem scheint ein relativ niedriger freier
PSA-Anteil (< 10%) eine Vorhersagekraft für das Prostatakarzinom zu besitzen.23
Auch Lieberman wies einen signifikanten Unterschied des freien PSA-Anteils bei 250
Patienten (63 mit Prostatakarzinom, 187 benigne Prostatahyperplasie) nach. In der
14
Karzinomgruppe war der Wert des ungebundenen PSA insgesamt geringer als in der
Vergleichsgruppe.24
Die Arbeitsgruppe um Hofer und Sauerstein25 bestätigte die in zahlreichen Studien
vermutete These, dass die Bestimmung des freien Anteils des Prostataspezifischen
Antigens helfen kann die Biopsierate zu verringern. Die Untersuchung umfasste 188
Patienten, davon 114 mit benigner Prostatavergrößerung und 74 mit einem Karzinom
der Prostata, und zeigte, dass die Bestimmung des fPSA bei einem Serumwert des
Prostataspezifischen Antigens zwischen 4,0-10,0 ng/ml unnötige Stanzen zu verhindern
mag. Des weiteren konnte bei 6 von 7 Patienten mit Prostatakarzinom und PSA < 4,0
ng/ml mit Hilfe des freien PSA diagnostiziert werden.
Leung et al. veröffentlichte 1997 eine Studie, in der auch er eine signifikante
Verbesserung in bezug auf Spezifität und Sensitivität in der Diagnose von
Prostatakarzinomen, speziell bei Serumwerten des PSA zwischen 4,0-10,0 ng/ml, durch
Zuhilfenahme des freien Anteils des Prostataspezifischen Antigens verdeutlichte.26
Diese Frage überprüften Carlson, Calvanese und Childs27 in ihrer Untersuchung zum
unteren Grenzwert des Gesamtanteils des Prostataspezifischen Antigens, um die Höhe
des Serumwertes des Gesamt-PSA festzustellen ab dem die Bestimmung des freien
Anteils sinnvoll erscheint. Sie fanden heraus, dass bei einer Erhöhung des Serumwertes
des totalen PSA das freie PSA bei malignen Erkrankungen schneller abfällt als bei
benignen Hyperplasien. Signifikant unterschiedlich zwischen Karzinom und BPH wird
die Bestimmung des freien PSA-Wertes nach Carlson erst ab einer Serumhöhe des
Prostataspezifischen Antigens von 4,0 ng/ml.
1.4.4
PSA-abhängige Parameter
1.4.4.1
Quotient „freies – zu Gesamt-PSA“ - Ratio
Die Bestimmung des Quotienten von freiem PSA zu totalem PSA im Serum ist heute
der einzige verifizierte Parameter, in dem das fPSA in die Diagnostik einbezogen wird.
Luderer et al. schlägt einen Grenzwert des f/t-PSA-Ratios von 0,20 vor, hierbei
resultiert eine Sensitivität von 88% und eine Spezifität von 50%.28
Der Grenzwert des Ratios, welcher eine Sensitivität von 90%; bzw. 95% erzielt, liegt
nach der Arbeit von Catalona et al. bei 0,28; bzw. 0,30 und es wären jeweils 13%; bzw.
15
12% unnötige Biopsien verhindert worden. Diese Ergebnisse beziehen sich auf
Patienten mit einem totalen PSA-Wert zwischen 4-10 ng/ml.29
Chen et al.30 untersuchten das Verhalten des fPSA bei Patienten mit der Serumhöhe des
tPSA zwischen 2,5 und 20,0 ng/ml. Eine Ratio-Bestimmung war hier nur in den
Extremfällen eindeutig für die Diagnostik, kleiner 0,07 für Prostatakarzinom und größer
0,25 für benigne Hyperplasie. Dazwischen ist der f/t-PSA-Quotient abhängig von der
jeweiligen Serumhöhe des totalen PSA und des Alters des Patienten.
Dass die Höhe der Ratio auch eine Aussage über die Aggressivität des Tumors hat,
wenn die alleinige Bestimmung des Serum-PSA noch keine signifikante Höhe erreicht
hat, d.h. im Grauzonenbereich liegt, untersuchten Carter et al.31 1997. Somit kann durch
die fPSA-Messung eine Prognose über das Verhalten des Karzinoms und der jeweilig
günstigen Therapieoptionen gemacht werden.
In einem Vergleich von verschiedenen Studien zum f/t-PSA-Ratio fällt eine hohe
Sensitivität bei geringer Spezifität zur Differentialdiagnose zwischen Karzinom und
benigner Hyperplasie auf. Der Vergleich dreier Studien von Bangma 32, Catalona 33 und
Partin
34
zeigt den gleichen Grenzwert von 0,20, bei einer Bestimmung des freien PSA
im tPSA-Bereich von 4-10 ng/ml. Hier zeigten sich Sensitivitäten zwischen 90-95%, bei
einer Spezifität zwischen 19-38%.
Tabelle 2: Vergleich der Ratio - Grenzwerte
Literatur
PSA-
PCA/
Ratio-
Sensi Spezi
Bereich Kein
Grenz- ti-
(ng/ml) PCA
wert
vität
fität
Catalona33 4-10
63/50
20 %
90 % 38 %
Bangma32 4-10
33/107 20 %
91 % 19 %
2-10
90/205 25 %
90 % 38 %
4-10
139/78 20 %
95 % 20 %
Van
Cagh35
Partin34
Aus den zahlreichen Studien zum diagnostischen Nutzen des Quotienten freies/totales
Prostataspezifischen Antigens wird deutlich, dass immer noch Unklarheit in der
Festlegung des Grenzwertes besteht. Allerdings ist zu beachten, dass solche Daten stark
16
von der jeweilig untersuchten Population abhängig sind und deshalb sollte ihre
Gültigkeit in weiteren Untersuchungen bestätigt werden.
1.4.4.2
PSA-Volumendichtemessung – PSA-Density
Stamey et al. hatte im Jahr 1989 festgestellt, dass pro Gramm Karzinomgewebe der
PSA-Serumspiegel um 3,5 ng/ml ansteigt, während der PSA-Anstieg im Gewebe der
benignen Prostatahyperplasie nur 0,3 ng/ml beträgt.17
Dies ließ den Schluss zu, dass eine Korrelation zwischen dem PSA-Serumwert und dem
Prostatavolumen besteht. Die Bildung eines neuen Parameters, der PSA-Density
(PSAD; PSA-Volumendichte), wurde im folgenden von Benson überprüft und
Normogramme veröffentlicht, die jedem Dichtewert ein definiertes ProstatakarzinomRisiko zwischen 3 und 100% zuordnet.36
Gerade im diagnostischen Grauzonenbereich der Serum-PSA-Werte zwischen 4,0 –
10,0 ng/ml soll so eine bessere Evaluierung des Karzinomrisikos möglich sein.
Morote et al.37 untersuchten 74 Patienten mit unauffälliger DRU und PSA-Serumwerten
zwischen 4,0 –10,0 ng/ml, bei 22 Männern konnte durch eine durchgeführte Biopsie ein
Prostatakarzinom nachgewiesen werden, während bei 52 Männern eine benigne
Prostatahyperplasie diagnostiziert wurde. Bei einem Grenzwert von 0,15 ng/ml/cc, bzw.
0,10 ng/ml/cc betrug die Sensitivität der PSA-Dichtemessung 86,4%, bzw. 90,0%, die
Gesamtbiopsierate könnte hiermit um 41,9%, bzw. 28,4% verringert werden, die Zahl
unentdeckt gebliebener Prostatakarzinome betrug 13,6%, bzw. 9,1%.
Um einen optimalen Unterscheidungswert festzulegen untersuchte Catalona et al.38 161
Männern mit normaler DRU und Serum-PSA-Werten zwischen 4,0 –10,0 ng/ml und
berichtete eine um 74,5% reduzierte Biopsierate bei einem PSAD-Wert von 0,15
ng/ml/cc, bei 48,5% unentdeckten Karzinomen. Bei einem PSAD-Wert von 0,10
ng/ml/cc konnte die Biopsierate um 41,6% reduziert werden, wobei 21,1% der
Karzinome nicht entdeckt werden konnte.
Brawer et al.39 berichteten über 218 Patienten bei denen eine PSA-Bestimmung, eine
PSA-Dichtemessung und eine Sexantenbiopsie durchgeführt wurde. Eine Verbesserung
der Vorhersagekraft für das Bestehen eines Prostatakarzinoms konnte für die PSAD
gegenüber des PSA-Serumwertes nicht nachgewiesen werden. Speziell im diagnostisch
17
schwierigen Serum-PSA-Bereich zwischen 4,0 und 10,0 ng/ml bestand kein
signifikanter Unterschied bei der PSAD zwischen Karzinom und benigner Erkrankung.
Ähnlich der f/t-PSA-Ratio besteht auch bei der PSA-Dichtebestimmung noch weiterer
Forschungsbedarf um einen genauen Unterscheidungspunkt zwischen Prostatakarzinom
und benigner Prostatahyperplasie festlegen zu können. In der Literatur wird heute ein
Grenzwert von 0,15 ng/ml/cc angegeben, der auf Altersabhängigkeit und auf
Abhängigkeit von individueller PSA-Serumhöhe und Prostatavolumen überprüft werden
muss. Besonders die Bestimmung des Prostatavolumens stellt hierbei einen
wesentlichen Unsicherheitsfaktor dar, denn die transrektale Ultraschalluntersuchung zur
Volumenbestimmung der Prostata ist untersucherabhängig und kann deutlichen
interindividuellen Schwankungen unterliegen und sollte somit dem gut geschulten
Untersucher vorbehalten bleiben.
1.4.4.3
Altersabhängige PSA-Werte
Mit der Entdeckung des PSA-Wertes als Tumormarker für das Prostatakarzinom fiel
zusätzlich ein altersabhängiger Anstieg des Prostataspezifischen Antigens auf. Partin
und Mitarbeiter unterstrichen diese Vermutung, indem sie nachweisen konnten, dass
altersabhängige PSA-Werte vor allem bei jungen Männern vermehrt helfen lokal
begrenzte Tumoren zu entdecken.40
Im Gegensatz zu Partins Studie unterstrich Catalona, dass der Serum-PSA-Grenzwert
von 4,0 ng/ml für alle Altersgruppen ausreichend ist.38
Zusammenfassend bleibt zu sagen, dass der Nutzen der altersabhängigen Serum-PSAWerte auf Patienten, die jünger als 60 Jahre alt sind, beschränkt zu sein scheint. Ebenso
wie bei den bisher oben genannten Parametern, freies Prostataspezifisches Antigen und
PSA-Volumendichtebestimmung, sollten bei den altersabhängigen PSA-Werten weitere
klinische Untersuchungen verlangt werden.
18
1.4.4.4
PSA-Anstiegsgeschwindigkeit – PSA-Velocity
Im Vergleich der Serum-PSA-Anstiegsrate zwischen Prostatakarzinom und benigner
Prostatahyperplasie fiel Carter et al.41 in einer Verlaufsstudie über durchschnittlich 17
Jahre bei 54 Patienten eine unterschiedliche Anstiegsgeschwindigkeit auf.
Diese Geschwindigkeit war bei den Männern mit einem Prostatakarzinom schon 9 Jahre
vor Diagnosesicherung beschleunigt und betrug 0,75 ng/ml/Jahr. Mit einer Sensitivität
von 72% und einer Spezifität von 95% erwies sich die PSA-Velocity als prädiktiver
Wert genauer als der PSA-Serumspiegel alleine.
In einer ähnlichen Studie konnten Oesterling et al.42 die Ergebnisse von Carter
bestätigen, aber legten einen etwas höheren Anstiegswert mit 0,8 ng/ml/Jahr fest.
Eine weitere Untersuchung von Carter empfahl eine mehrmalige Wiederholung der
Bestimmung des Prostataspezifischen Antigens in einem Zeitraum von 2 Jahren, bevor
klinische Konsequenzen gezogen werden sollten.43
Dieser Verlaufsparameter empfiehlt sich mehr für die urologische Praxis, da die
Patienten im Rahmen der Vorsorgeuntersuchung regelmäßig gesehen und Serum-PSAWerte bestimmt werden. Da im klinischen Alltag die Abklärung eines PSA-Wertes im
Grauzonenbereich häufig sofort erfolgen muss, wurde die PSA-Velocity in der
folgenden Untersuchung nicht mitberücksichtigt.
1.4.5
fPSA-Volumendichtemessung – fPSA-Density
Die fPSA-Dichtemessung (fPSAD) erfolgt ähnlich der Serum-PSA-Dichtemessung, der
Serumwert des freien PSA wird auf das in der transrektalen Prostata-Sonographie
errechnete Volumen bezogen. Dieser Parameter zur Differentialdiagnose bei SerumPSA-Werten zwischen 4,0 –10,0 ng/ml ist bisher am wenigsten untersucht worden.
Außer den Studien von Morgan et al.23 und Kochanska-Dziurowicz et al.44 über den
Nutzen des freien Prostataspezifischen Antigens zur Vermeidung von unnötigen
Biopsien konnten keine Daten über das Verhältnis von freiem PSA zum
Prostatavolumen in der Literatur gefunden werden.
Morgan et al.23 wiesen bei 67 Patienten mit Serum-PSA-Werten zwischen 4,1-24,8
ng/ml freies PSA und fPSAD als signifikante Prädiktoren für das Vorhandensein eines
Prostatakarzinoms nach. In der Karzinomgruppe, 11 Männer, zeigte sich ein
19
signifikanter Unterschied bezogen auf das f/t-PSA-Ratio (6,7% Ca; 18% BPH) und ein
deutlicher Unterschied in der fPSA-Dichtebestimmung (0,026 Ca; 0,045 BPH).
Da die Patientenanzahl in Morgans Studie nicht sehr hoch war, gilt es diese Aussagen
mit höherer Anzahl zu überprüfen.
So kann vielleicht das freie Prostataspezifische Antigen auf eine weitere Weise in die
Diagnostik des Prostatakarzinoms aufgenommen werden.
1.5
Zielsetzung
Aus diesem Grunde wurden retrospektiv die Serumwerte des Prostataspezifischen
Antigens, seines freien Anteils im Serum und das Prostatavolumen durch transrektale
Prostata-Sonographie bei 558 Patienten erfasst. Anhand dieser Parameter wurde die
Validität der oben genannten Verfahren zur Differentialdiagnose zwischen benigner
Prostatahyperplasie und dem Prostatakarzinom geprüft.
Somit wurden die Daten der 558 Männer nach dem Erhalt der Histologie durch eine
transurethrale
Prostataresektion,
transvesikale
Prostatektomie
oder
radikaler
Prostatovesikulektomie ausgewertet.
Dies unterscheidet diese Untersuchung von allen vorausgegangenen, denn zum ersten
Mal diente die Histologie als Grundlage einer Studie zur PSA-abhängigen Diagnostik
des Prostatakarzinoms.
Im Rahmen dieser Arbeit sollte die Sensitivität und Spezifität der genannten Parameter
nicht wie in den bisher vorliegenden Studien an einem selektionierten Patientengut,
sondern praxisnah an konsekutiven Patienten einer Urologischen Universitätsklinik
eruiert werden. Dadurch soll der Stellenwert dieser Parameter für die klinische Routine
besser definiert werden, um so eine Hilfe zur präoperativen Diagnostik bei Patienten mit
symptomatischer
Prostatahyperplasie
zu
erhalten.
Somit
könnten
unnötige
Prostatastanzbiopsien mit ihren potentiellen Komplikationen vermieden werden, ohne
kurativ behandelbare Prostatakarzinome zu übersehen.
Zusätzlich gilt es weiterhin diagnostische Hilfsmittel für das Prostatakarzinom zu
finden, sodass in dieser Studie das Verhältnis von freiem Prostataspezifischen Antigen
zu dem Drüsenvolumen auf seine Sensitivität und Spezifität geprüft worden ist.
20
2.
Materialien und Methoden
2.1
Patientenklientel
Im Rahmen dieser Studie wurden Alter, Prostataspezifisches Antigen, freies
Prostataspezifisches Antigen, Volumen der Prostata und der histologische Befund aller
Patienten erfasst, die im Zeitraum von August 1997 bis Mai 2000, in der Urologischen
Klinik der Ruhr - Universität Bochum, Marienhospital Herne, eine transurethrale
Resektion der Prostata, bzw. transvesikale Prostatektomie oder eine radikale
Prostatovesikulektomie erhalten haben.
Hierbei handelte es sich insgesamt um 1749 Patienten.
Primäres Einschlusskriterium in die Untersuchung war ein Serumspiegel des
Prostataspezifischen Antigens (PSA) im Bereich zwischen 2,0 und 10,0 ng/ml. In
diesem Bereich, welcher die sogenannte diagnostische Grauzone beinhaltet, ist die
Verwendung des Gesamt-PSA-Wertes für die Differentialdiagnose zwischen benigner
Prostatahyperplasie und Prostatakarzinom problematisch, da Sensitivität und Spezifität
gering sind.
In diesem kritischen Grenzbereich wurde bei allen Patienten der Wert des freien Anteils
des Prostataspezifischen Antigens im klinischen Labor des Marienhospitals Herne
bestimmt, um weitere Hinweise auf die Dignität der Prostata zu erhalten.
Da der PSA-Wert durch androgenoprive Therapie verändert wird, wurden prinzipiell
alle Patienten mit vorausgegangener bilateraler Orchiektomie oder mit medikamentöser
Beeinflussung des Androgenspiegels von der Untersuchung ausgeschlossen.
Hierzu zählen die Gabe von Gn-RH-Analoga (Gonadotropin-Releasing Hormon), wie
z.b. Buserelin, Goserelin oder Leuprorelin, die über eine Bindung an Rezeptoren des
Hypophysen-Vorderlappen als „Super-Agonisten“ erst eine vorübergehende Freisetzung
von Gonadotropinen, dann eine völlige Hemmung der Gonadotropin-Inkretion mit
Sistieren der Produktion von Geschlechtshormonen im Sinne eines negativen FeedbackMechanismus bewirken.45
Ebenso wurden die Patienten mit vorheriger Einnahme von Hormonantagonisten nicht
in die Studie aufgenommen, da durch die Einnahme von peripheren Antiandrogenen
wie Cyproteronacetat oder Flutamid eine kompetitive Hemmung am Androgenrezeptor,
das heißt am intrazellulären Rezeptorprotein mit Dihydrotestosteron besteht und somit
21
ein Testosteronentzug stattfindet.45 Zusätzlich hat das Cyproteronacetat eine gestagene
Wirkung, sodass es auch einen antigonadotropinen Effekt zeigt.
Nach erfolgtem Ausschluss durch die oben genannten Kriterien wurden insgesamt 558
Patienten in die Studie aufgenommen.
141 Patienten wurden uns bereits mit einem histologisch gesichertem Prostatakarzinom
zur Durchführung einer radikalen Prostatovesikulektomie zugewiesen, während bei 417
Männern nach digitorektaler Untersuchung und transrektaler Sonographie kein
klinischer Verdacht auf ein Prostatakarzinom bestand und unter der klinischen Diagnose
einer benignen Hyperplasie der Prostata eine transurethrale Resektion der Prostata
durchgeführt wurde.
Hier ergaben sich durch die feingewebliche Untersuchung der Resektionsspäne sieben
inzidentelle Prostatakarzinome, die somit in die Prostatakarzinomgruppe aufgenommen
wurden.
Es sei noch einmal erwähnt, dass grundlegendes Einschlusskriterium in diese
Untersuchung das Vorliegen einer histologischen Untersuchung des Prostatagewebes
nach einem operativem Eingriff war und nicht wie in allen vorangestellten
Untersuchungen zum Nutzen des Prostataspezifischen Antigens die Höhe des PSAWertes.
Die Gruppe der Patienten mit histologisch gesichertem Prostatakarzinom umfasst
infolgedessen 148 Patienten, während sich bei 410 Patienten eine benigne
Prostatahyperplasie histologisch bestätigte. Der Altersdurchschnitt lag insgesamt bei
68,4 Jahren und zeigte eine Spanne von 47 bis 91 Jahren.
Die Patienten mit Prostatakarzinom waren von 53 bis 88 Jahren alt, mit einem
Altersdurchschnitt von 65,3 Jahren.
Bei den Männern mit benigner Prostatahyperplasie reicht die Altersspanne von 47 bis
91 Jahren und zeigte einen Durchschnittswert von 69,5 Jahren.
2.2
Histologie – Präparate und Untersuchungsmethoden
Sämtliche histologischen Präparate wurden entweder im Pathologischen Institut der
Ruhr-Universität Bochum (Direktor: Prof. K. Morgenroth), oder im Institut für
Pathologie an der Augusta-Krankenanstalt (Direktor: Prof. S. Philippou) untersucht.
22
Dabei handelt es sich bei der transurethralen Resektion der Prostata um die
Resektionsspäne der Prostata, bei der transvesikalen Prostattaadenomenukleation um
das Präparat der enukleierten Innendrüse und bei der Radikaloperation um die
komplette Prostata einschließlich der Samenblasen.
Die feingewebliche, mikroskopische Beurteilung der in Paraffin eingebetteten und mit
Hämatoxylin und Eosin gefärbten Präparate erfolgte nach standardisierten, für alle
Präparate gleichen mikroskopischen Untersuchungsrichtlinien. Bei Nachweis eines
Prostatakarzinoms wurden Tumorstadium und Malignitätsgrad nach der TNMKlassifikation der UICC6 eingestuft.
2.3
Die
Volumenmessung
Messung
des
Prostatavolumens
erfolgte
mittels
transrektaler
Ultraschalluntersuchung der Prostata durch den jeweiligen aufnehmenden Stationsarzt
als Untersuchenden in der Urologischen Klinik.
Zur Volumenbestimmung wurde ein handelsübliches Ultraschallgerät (Kretz Combison
530) mit einem rektalem 7,5 MHz Schallkopf verwendet.
Die Größenbestimmung erfolgte anhand der „elongated ellipse method“ - Formel,
Länge*Breite*Höhe*phi/6.
Folglich wurde bei der Sonographie der größte Durchmesser dargestellt, um diesen als
Länge und Breite in die Formel eingehen zu lassen, die Höhe entspricht demgemäss
dem größten Querdurchmesser.
Das auf diese Weise gemessene Prostatavolumen wurde dann benutzt, um die gesamte
und freie PSA-Prostatavolumendichte (PSAD, fPSAD) zu berechnen.
2.4
Die Blutentnahme erfolgte am Aufnahmetag der Patienten ohne vorangegangene
Manipulation der Prostata durch digitorektale Untersuchung oder Katheterisierung der
Harnblase. Eine akute Prostatitis wurde durch klinische und sonographische
Untersuchung ausgeschlossen.
23
Die Serumröhrchen wurden am gleichen Tag im klinischen Labor der Universitätsklinik
Marienhospital aufgearbeitet.
Bei allen in die Studie eingeschlossenen Patienten erfolgte eine Bestimmung des
Prostataspezifischen Antigens und seines freien Anteils.
Die jeweiligen Gesamt-PSA-Werte wurden durch ein Enzymimmunoassay der Firma
Abbott (AxSYM System) bestimmt. Der AxSYM Gesamt-PSA Assay beruht auf der
Technik des Mikropartikelimmunoassays(MEIA).
Bei diesem Verfahren werden das Patientenserum, die mit anti-PSA beschichteten
Mikropartikel, hierbei handelt es sich um monoklonale Maus-Antikörper, und das
Assay-Verdünnungsmittel gemeinsam inkubiert. Während dieser Inkubationszeit bindet
das in der Patientenprobe enthaltene Prostataspezifische Antigen an die mit anti-PSA
beschichteten Mikropartikel und bildet somit einen Antigen-Anitkörper-Komplex.
Ein Anteil dieser Reaktionsgemisches wird dann auf eine Matrixzelle überführt und
irreversibel gebunden, der Teil an ungebundenem Material wird abgewaschen.
Im Anschluss an diesen Schritt wird ein Konjugat aus anti-PSA und alkalischer
Phosphatase hinzupipettiert und an den Antigen-Antikörper-Komplex gebunden. Das
ungebundene Material wird im folgenden Schritt wiederum abgewaschen.
Das Test-Substrat, 4–Methylumbelliferyl-Phosphat wird zur Matrixzelle gegeben und
die Bildungsrate des Fluoreszenzproduktes wird mit dem optischen Meßsystem für
Mikropartikel-Enzymimmunoassay (MEIA) gemessen.
2.5
Der nicht Protein-gebundene Anteil am Prostataspezifischen Antigen wird aus den
gleichen Serumproben der Patienten im selben klinischen Labor der Universitätsklinik
Marienhospital Herne bestimmt.
Die Messung des Serumspiegels des freien Prostataspezifischen Antigens erfolgte
ebenfalls mit einem Test der Firma Abbott, AxSYM system.
Die Durchführung des Testes entspricht dem für das Gesamt-PSA. Die Patientenprobe
und die mit anti-PSA beschichteten Mikropartikel und das Assayverdünnungsmittel
werden gemeinsam inkubiert, sodass sich ein Antigen-Antikörper-Komplex bilden
kann.
24
Das weitere Testverfahren entspricht dann dem für Gesamt-PSA, nur jetzt wird ein
Konjugat aus Antikörpern gegen freies PSA, dabei handelt es sich ebenfalls um
monoklonale Maus-Antikörper, und alkalischer Phosphatase auf die gewaschene
Matrixzelle pipettiert. Die Messung erfolgt nach Zugabe von 4-MethylumbelliferylPhosphat über die Bildungsrate des Fluoreszenzsignals mit dem optischen Meßsystem
für Mikropartikel-Enzymimmunoassays.
2.6
Quotient aus freiem und Gesamt-PSA, PSA-Volumendichte,
Volumendichte des freien PSA
Die Berechnung der weiteren PSA-abhängigen Parameter, wie das Verhältnis des freien
Prostataspezifischen Antigens zum Gesamt-PSA (f/t-PSA-Ratio), das Verhältnis
Gesamt–PSA zu Prostatavolumen (Gesamt-PSA-Volumendichte) und das Verhältnis
freies Prostataspezifisches Antigen bezogen auf das Prostatavolumen (Freies-PSAVolumendichte) fand durch mathematische Kalkulation mit einem gängigen
Tabellenkalkulationsprogramm (Word Excel 1997 – Microsoft Office 1997) statt.
Die Werte sind auf zwei Dezimalpunkte für die Ratio, beziehungsweise drei
Dezimalstellen für die Gesamt-PSA- und freies-PSA - Volumendichte hinter dem
Komma auf– oder abgerundet worden.
2.7
Statistische Auswertung
Die statistische Auswertung der Daten erfolgte mit SPSS 9.0 for Windows Student
Version Data Editor der Firma SPSS Incorporated.
Die Signifikanz wurde durch einen T-Test für unverbundene Stichproben, also zum
Vergleich zweier Erwartungswerte berechnet. Als Signifikanzniveau für die
Überprüfung wurde Alpha = 5% vorgesehen.
Die Receiver-operating-characteristic Kurven (ROC – Kurven) stellen für alle erfassten,
bzw. errechneten Werte die jeweilige Spezifität und Sensitivität graphisch dar. Sie
wurden mit Hilfe des Statistikprogramms STATA (STATA Systems, Santa Monica,
Kalifornien, USA) berechnet.
25
Die PSA-abhängigen Parameter wurden alle in einer univariaten Analyse einzeln
ausgewertet, sodass die jeweilige Sensitivität und Spezifität nur für den einzelnen
Parameter gilt. Im klinischen Routine-Alltag ist es nicht möglich, die Kombinationen
verschiedener Parameter zu nutzen, da dies nur mit computergestützen Netzwerken
durchführbar ist und somit zu aufwendig für den alltäglichen praktischen Gebrauch ist.
Ziel der Studie war die möglichst unmittelbare Erfassung eines klinischen Parameters
zur Verbesserung der präoperativen Früherkennung von Prostatakarzinomen bei
Patienten mit dem klinischen Bild einer benignen Prostatahyperplasie. Aufgrund der
naturgemäß niedrigen Inzidenz von Prostatakarzinomen in dieser Patientengruppe
dienten
Patienten
mit
klinisch
lokale
begrenztem
Prostatakarzinom
als
Vergleichsgruppe. Die Etablierung eines neuronalen Netzwerks war nicht Inhalt dieser
Arbeit.
26
3.
Auswertung
3.1
Altersverteilung
Der Altersquerschnitt der Patienten reichte im gesamten Patientenklientel von 47 bis 91
Jahren. Der Altersdurchschnitt der in die Studie aufgenommenen Männer lag bei 68,4
Jahren und der Median mit einer Standardabweichung von 7,6 Jahren bei 69,0 Jahren.
Die Männer mit benigner Prostatahyperplasie zeigten einen Altersquerschnitt von 47 bis
91 Jahren. Hier lag der Durchschnitt bei 69,5 Jahren, der Median bei 70,0 Jahren und
die Standardabweichung bei 7,9 Jahren.
Der Altersquerschnitt der Gruppe der Patienten mit Prostatakarzinom ist zwischen 53
bis 88 Jahren.
Der Altersdurchschnitt dieser Männer lag im Alter von 65,3 Jahren mit einem Median
bei 66,0 Jahren und einer Standardabweichung von 5,6 Jahren.
Betrachtet man dabei die Patienten mit inzidentellem Prostatakarzinom gesondert, so
sieht man bei diesen sieben Männern eine Altersspanne von 58 bis 75 Jahren.
Der Mittelwert liegt hier bei 66,4 Jahren, während der Median bei 66,0 Jahren mit einer
Standardabweichung von 6,0 Jahren liegt.
3.2
Die Verteilung der Werte des Prostataspezifischen Antigens liegt sowohl in der Gruppe
der Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (n = 410), als auch bei den Männern mit
Prostatakarzinom (n = 148) zwischen 2,0 bis 10,0 ng/ml, also wird der diagnostische
Grauzonenbereich definitionsgemäß zwischen 4,0 und 10,0 ng/ml umfasst.
Bei den BPH-Patienten liegt der Mittelwert mit 5,1 ng/ml (Standardabweichung ± 2,25
ng/ml) niedriger als mit 6,1 ng/ml (Standardabweichung ± 2,38 ng/ml) bei den
Prostatakarzinom-Patienten.
Der T-Test ergibt einen signifikanten Unterschied (p=0,0001) für die Höhe des
Prostataspezifischen Antigens bei den Patienten mit benigner Prostatahyperplasie und
Prostatakarzinomen.
27
Dieser Unterschied kann ebenfalls durch die Mediane verdeutlicht werden, die für die
benigne Prostatahyperplasie bei 4,50 ng/ml und für die PCA-Gruppe bei 6,20 ng/ml
liegt. Bei einem Grenzwert von 4,0 ng/ml wären 111 der Prostatakarzinom-Patienten
erkannt worden ( 75%), untersucht man die inzidentellen Karzinome, hätte man fünf der
sieben Männer ( 71%) anhand des PSA-Grenzwertes von 4,0 ng/ml entdeckt.
Die histographische Verteilung der Werte des Prostataspezifischen Antigens zeigen die
beiden folgenden Graphiken.
60
50
40
30
20
SD = 2,25
10
0
MW = 5,10
N = 410,00
2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 8,00 9,00 10,0
2,50 3,50 4,50 5,50 6,50 7,50 8,50 9,50
PSA (ng/ml)
Abb. 1: PSA-Verteilung BPH-Patienten
28
16
14
12
10
8
6
4
SD = 2,38
MW= 6,06
2
0
N = 148,00
2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 8,00 9,00 10,00
2,50 3,50 4,50 5,50 6,50 7,50 8,50 9,50
PSA (ng/ml)
Abb. 2: PSA-Verteilung PCA-Patienten
Diese Daten sind noch einmal im Vergleich durch die folgende Graphik dargestellt.
12
10
PSA (ng/ml)
8
6
4
2
0
N=
Histo
410
BPH
Abb. 3: Boxplot Prostataspezifisches Antigen
29
148
PCA
Die im folgenden dargestellte ROC-Kurve zeigt die Sensitivität und Spezifität für den
PSA-Wert an, der Bereich unter der Kurve beträgt 0,6166.
Bereich unter ROC Kurve = 0.6166
1.00
0.75
Sensitivtät
0.50
0.25
0.00
0.00
0.25
0.50
1 - Spezifität
0.75
1.00
Abb. 4: ROC-Kurve Prostataspezifisches Antigen
3.3
Die Höhe der erfassten Werte des freien Prostataspezifischen Antigens schwankt
zwischen 0,10 ng/ml bis 4,0 ng/ml bei der benignen Prostatahyperplasie und 0,10 ng/ml
bis 2,60 ng/ml bei den Patienten mit Prostatakarzinom.
Die Mittelwerte unterscheiden sich signifikant, das mittlere freie Prostataspezifische
Antigen liegt in der BPH-Gruppe mit 1,262 ng/ml (Standardabweichung ± 0,72 ng/ml)
nahezu doppelt so hoch als in der PCA-Gruppe mit 0,747 ng/ml (Standardabweichung ±
0,47 ng/ml).
Dieser Unterschied kann ebenfalls durch die Mediane der beiden Datengruppen
verdeutlicht werden, die bei 1,10 ng/ml (BPH) und 0,70 ng/ml (PCA) lag.
Wie beim Gesamt-PSA soll auch für den freien, ungebundenen Anteil des freien
Prostataspezifischen Antigens durch Histogramme und einen Box-Plot der direkte
Vergleich für die ermittelten Werte zwischen benigner Prostatahyperplasie und dem
Prostatakarzinom erleichtert werden.
30
80
60
40
20
SD = 0,72
MW = 1,26
0
0,00 ,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00
,25 ,75 1,25 1,75 2,25 2,75 3,25 3,75
N = 410,00
fPSA (ng/ml)
Abb. 5: fPSA-Verteilung BPH-Patienten
40
30
20
10
SD = 0,47
MW = 0,75
0
N = 148,00
0,00 ,25 ,50 ,75 1,00 1,25 1,50 1,75 2,00 2,25 2,50
fPSA (ng/ml)
Abb. 6: fPSA-Verteilung PCA-Patienten
31
5
4
503
400
507
fPSA (ng/ml)
415
491
454
408
554
305
3
538
501
365
489
541
513
2
1
0
N
410
148
BPH
Histo
PCA
Abb. 7: Boxplot freies Prostataspezifisches Antigen
Auch hier ergibt sich im T-Test zum Vergleich der beiden Gruppen ein signifikanter
Unterschied des freien Prostataspezifischen Antigens (p=0,0001).
Die Receiver-operating-charcteristic Kurve zeigt die jeweilige Spezifität und
Sensitivität für einzelne Werte des freien Prostataspezifischen Antigens an und hat
einen Bereich von 0,7318 unterhalb der Kurve.
Bereich unter Roc-Kurve = 0.7318
1.00
Sensitivität
0.75
0.50
0.25
0.00
0.00
0.25
0.50
1 - Spezifität
Abb. 8: ROC-Kurve freies Prostataspezifisches Antigen
32
0.75
1.00
3.4
Quotient „freies - zu Gesamt-PSA“ - Ratio
Der Quotient zwischen freiem Anteil und dem gesamten Prostataspezifischen Antigen
zeigte bei den Patienten mit benigner Prostatahyperplasie eine deutlich größere
Schwankungsbreite von 0,01 – 0,76, während der Streuungsbereich bei der Gruppe der
Prostatakarzinome mit 0,02 – 0,48 geringer ist.
Der Mittelwert liegt bei 0,261 für die BPH (Standardabweichung ± 0,12) und der
Median bei 0,241. Die am Prostatakarzinom erkrankten Männer zeigen einen
niedrigeren Mittelwert mit 0,127 (Standardabweichung ± 0,07) und einen Median von
0,111.
Für
den
Quotient
„freies
Prostataspezifisches
Antigen
zu
gesamtem
Prostataspezifischen Antigen“ folgen ebenfalls Histogramme und der Box-Plot, um die
Verteilung der Ratio, bzw. die Mediane und Standardabweichungen bildlich zu
verdeutlichen.
50
40
30
20
SD = 0,12
10
MW = 0,261
0
,0 ,0 ,1 ,1 ,2 ,2 ,3 ,3 ,4 ,4 ,5 ,5 ,6 ,6 ,7
25 75 25 75 25 75 25 75 25 75 25 75 25 75 25
Ratio
Abb. 9: f/t-PSA-Ratio BPH-Patienten
33
N = 410,00
40
30
20
10
SD = 0,07
MW = 0,127
0
N = 148,00
,025 ,075 ,125 ,175 ,225 ,275 ,325 ,375 ,425 ,475
,050 ,100 ,150 ,200 ,250 ,300 ,350 ,400 ,450
Ratio
Abb. 10: f/t-PSA-Ratio PCA-Patienten
1,0
,8
136
84
53
197
231
239
92
151
257
400
11
112
51
142
305
184
19
221
147
207
,6
39
,4
Ratio
365
116
96
236
95
57
58
538
501
489
,2
0,0
N=
Histo
Abb. 11: Boxplot f/t-PSA-Ratio
34
410
148
BPH
PCA
Der T-Test beweist den signifikanten Unterschied (p=0,0001) des Parameters PSARatio zwischen benigner Prostatahyperplasie und Prostatakarzinom.
Um diesen Parameter als zusätzliches diagnostisches Hilfsmittel nutzen zu können, sind
in Multicenter-Studien kritische Grenzwerte für die Differentialdiagnose zwischen
benigner Hyperplasie und Prostatakarzinom festgesetzt worden.46-49 Diese sind für die
vorliegende Studie genutzt und an dem eingeschlossenen Patienten untersucht worden.
Für die Ratio als zusätzliches diagnostisches Hilfsmittel sind für die aus der Literatur
bekannten Grenzwerte die Sensitivität und die Spezifität berechnet worden.
Bei einem Grenzwert von 0,20 für die Ratio ergibt sich eine Sensitivität von 87,84%,
das heißt der Anteil der Patienten mit Prostatakarzinom mit einem Ratio unter diesem
Grenzwert ist richtig erkannt worden.
Die Spezifität für einen Anteil an freiem Prostataspezifischen Antigen von 0,20 liegt bei
69,02%, was den richtig diagnostizierten BPH-Patienten entspricht.
Wählt man einen Grenzwert für das Ratio von 0,25, zeigt sich eine verbesserte
Sensitivität, die hier bei 92,57% liegt. Dies geht allerdings auf Kosten der Spezifität,
welche auf 47,80% absinkt.
Bei einem Grenzwert von 0,15 ergeben sich folgende Werte: die Sensitivität liegt bei
75,68%, die Spezifität beträgt 84,63%.
Wählt man einen Grenzwert von 0,18 für das Verhältnis des freien Prostataspezifischen
Antigens zu seinem gebundenen Anteil erhält man eine Sensitivität von 83,78% und
eine Spezifität von 76,34%.
Die Receiver-operating-characteristic Kurve verdeutlicht Spezifität und Sensitivität für
die
einzelnen
Grenzwerte
zur
Differentialdiagnose
zwischen
benigner
Prostatahyperplasie und Prostatakarzinom bei der Zuhilfenahme des Quotienten von
freien und gesamten Prostataspezifischen Antigen.
Der Bereich unter der Kurve liegt hier bei 0,8523.
35
1.00
0.75
Sensitivität
0.50
0.25
0.00
0.00
0.25
0.50
1 - Spezifität
0.75
1.00
Abb. 12: ROC-Kurve f/t-PSA-Ratio
Zusammengefasst soll die folgende Tabelle die jeweilige Sensitivität und Spezifität
bezogen auf die verschiedenen Grenzwertniveaus zeigen:
Tab. 3: Grenzwerte f/t-PSA-Ratio
36
Grenzwert
0,15
0,18
0,20
0,25
Sensitivität
75,68 % 83,78 % 87,84 % 92,57%
Spezifität
84,63 % 76,34 % 69,02 % 47,80%
3.5
Prostatavolumen
Der Streuungsbereich des Prostatadrüsenvolumens zeigt eine größere Breite bei den
gutartig vergrößerten Drüsen (20 - 130 ml) als bei den Prostatadrüsen mit maligner
Entartung (10 – 70 ml).
Im Mittelwert mit 49,7 ml haben die Patienten mit benigner Prostatahyperplasie eine
wesentlich größere Drüse (Standardabweichung ± 20,81 ml), als die Männer mit
Prostatakarzinom mit 30,6 ml (Standardabweichung ± 10,22 ml).
Ebenso liegt der Median bei den BPH-Patienten mit 45,00 ml im Vergleich höher als
der Median der PCA-Gruppe mit 30,00 ml.
Im T-Test kann ein signifikanter Unterschied in der Prostatadrüsengröße mit p=0,0001
nachgewiesen werden.
Zum besseren und bildlichen Vergleich sollen im folgenden, wie schon für andere
Parameter gezeigt, Histogramme und Box-Plots aufgeführt werden.
120
100
80
60
40
SD = 20,81
20
0
MW = 49,7
20,0
30,0
40,0
N = 410,00
60,0
80,0
100,0 120,0
50,0
70,0
90,0
110,0 130,0
Vol (ml)
Abb. 13: Verteilung Prostatavolumen BPH-Patienten
37
40
30
20
SD = 10,22
10
MW = 30,6
0
N = 148,00
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0 70,0
15,0
25,0
35,0
45,0
55,0
65,0
Vol (ml)
Abb. 14: Verteilung Prostatavolumen PCA-Patienten
140
376
120
171
539
327
418
348
494
100
486
482
507
297
257
286
340
220
87
184
Vol (ml)
80
365
60
324
40
20
0
N=
Histo
Abb. 15: Boxplot Prostatavolumen
38
410
148
BPH
PCA
3.6
PSA – Volumendichte
Die PSA-Volumendichte schwankt bei den Patienten mit benigner Prostatahyperplasie
zwischen 0,027 und 0,417 ng/ml/cc und bei den Patienten mit Prostatakarzinom
zwischen 0,050 und 0,522 ng/ml/cc.
Hier liegt der Mittelwert in der PCA-Gruppe mit 0,217 ng/ml/cc (Standardabweichung ±
0,11 ng/ml/cc) höher als in der BPH-Gruppe mit 0,115 ng/ml/cc (Standardabweichung ±
0,06 ng/ml/cc). Dementsprechend verhalten sich die Mediane mit BPH=0,105 ng/ml/cc
und für PCA=0,200 ng/ml/cc.
Zur graphischen Demonstration werden im folgenden erneut histographische
Darstellungen
getrennt
für
Patienten
mit
benigner
Prostatahyperplasie
und
Prostatakarzinom vorgestellt und mit einem Box-Plot als vergleichende Graphik
ergänzt.
60
50
40
30
20
SD = 0,06
10
MW = 0,115
N = 410,00
0
39
,400
,375
Abb. 16: Verteilung PSA-Volumendichte BPH-Patienten
,350
,325
,300
,275
,250
,225
,200
,175
,150
,125
,100
,075
,050
,025
PSAD (ng/ml/cc)
20
10
SD = 0,11
MW = 0,217
0
N = 148,00
,050 ,100 ,150 ,200 ,250 ,300 ,350 ,400 ,450 ,500
,075 ,125 ,175 ,225 ,275 ,325 ,375 ,425 ,475 ,525
PSAD (ng/ml/cc)
Abb. 17: Verteilung PSA-Volumendichte PCA-Patienten
,6
526
,5
PSAD (ng/ml/cc)
535
,4
516
520
524
469
506
461
509
546
497
422
504
512
443
553
534
335
331
442
,3
,2
,1
0,0
N=
Histo
Abb. 18: Boxplot PSA-Volumendichte
40
410
148
BPH
PCA
Ein signifikanter Unterschied zwischen Karzinom und gutartiger Veränderung für die
PSA-Volumendichte ist mit dem durchgeführten T-Test deutlich nachgewiesen worden
(p=0,0001).
Die für einzelne Grenzwerte berechnete Sensitivität und Spezifität sollen im folgenden
erörtert werden. Dies geschieht wie schon bei den Grenzwerten der Ratio, aufgrund den
ermittelten Daten und Ergebnissen aus bekannten in Multicenterstudien bereits
ermittelten Differenzierungsniveaus.29, 36, 47, 50, 51
Bei einer Höhe von 0,10 ng/ml/cc für den Grenzwert der Volumendichte des
Prostataspezifischen Antigens ergibt sich eine Sensitivität von 89,19%, das hieße es
würden sehr viele PCA-Patienten richtigerweise als erkrankt erkannt werden.
Die Spezifität, die der als richtig diagnostizierten Patientengruppe mit benigner
Prostatahyperplasie entspricht, ist für 0,10 ng/ml/cc relativ gering mit 47,32%.
Eine beinahe 95%ige Sensitivität erzielt man bei einem Grenzwert von 0,08 ng/ml/cc,
die Spezifität verringert sich dabei jedoch auf 31,71%.
Bei einem Grenzwert von 0,15 ng/ml/cc ergibt sich eine Sensitivität von 66,32% und
die Spezifität liegt bei 77,32%.
Diese Parameter wurden ebenfalls für die Differenzierungsniveaus von 0,18; bzw. 0,20
ng/ml/cc für die Volumendichte des Prostataspezifischen Antigens berechnet.
Hierbei ergibt sich eine Sensitivität von 54,73%, bzw. 50,68%, die Spezifität verbessert
sich im Gegensatz dazu auf 86,34%, bzw. 90,72%.
Um die jeweiligen Sensitivitäten und Spezifitäten zusammengefasst darzustellen, soll
die folgende Tabelle hilfreich sein:
Tab. 4: Grenzwerte PSA-Volumendichte
Grenzwert
41
0,08
0,10
0,15
0,18
0,20
ng/ml/
ng/ml/
ng/ml/
ng/ml/
ng/ml/
cc
cc
cc
cc
cc
Sensitivität
93,24 % 89,19 % 66,32 % 54,73 % 50,68 %
Spezifität
31,71 % 47,32 % 77,32 % 86,34 % 90,72 %
Die ROC-Kurve zeigt für die PSA-Volumendichte einen Bereich unter der Kurve von
0,8037. Somit wird der Nutzen dieses Parameters zur Früherkennung des
Prostatakarzinoms verdeutlicht.
1.00
0.75
Sensitivität
0.50
0.25
0.00
0.00
0.25
0.50
1 - Spezifität
0.75
1.00
Abb. 19: ROC-Kurve PSA-Volumendichte
3.7
Freies PSA – Volumendichte
Im Gegensatz zu den vorher genannten Parametern, die schon in großen Studien
untersucht wurden und als Routineparameter bereits in anderen Studien überprüft
worden
sind,
soll
der
Nutzen
dieses
neu
berechneten
Wertes
für
die
Differentialdiagnose zwischen benigner Prostatahyperplasie und Prostatakarzinom
statistisch geprüft werden.
Die Volumendichte des freien Prostataspezifischen Antigens streut in der BPH-Gruppe
von 0,003 – 0,109 ng/ml/cc und bei den Männern mit Prostatakarzinom zwischen 0,002
– 0,110 ng/ml/cc.
Die Mittelwerte liegen bei 0,027 ng/ml/cc für BPH (Standardabweichung ± 0,017
ng/ml/cc) und 0,026 ng/ml/cc für PCA (Standardabweichung ± 0,016 ng/ml/cc).
Die Mediane zeigen sich ebenfalls nahezu auf gleicher Höhe mit 0,024 ng/ml/cc bei den
Patienten mit benigner Prostatahyperplasie und 0,023 ng/ml/cc für die an
Prostatakarzinom erkrankten Männer.
42
Zur bildlichen Verdeutlichung sind Histogramme und Box-Plots für die Volumendichte
des freien Anteils vom Prostataspezifischen Antigens eingefügt.
100
80
60
40
SD = 0,02
20
MW = 0,027
N = 410,00
0
0,000 ,013 ,025 ,038 ,050 ,063 ,075 ,088 ,100
,006 ,019 ,031 ,044 ,056 ,069 ,081 ,094 ,106
fPSAD (ng/ml/cc)
Abb. 20: Verteilung freies PSA-Volumendichte BPH-Patienten
40
30
20
SD = 0,02
10
MW = 0,026
N = 148,00
0
0,000 ,013 ,025 ,038 ,050 ,063 ,075 ,088 ,100 ,113
,006 ,019 ,031 ,044 ,056 ,069 ,081 ,094 ,106
fPSAD (ng/ml/cc)
Abb. 21: Verteilung freies PSA-Volumendichte PCA-Patienten
43
,12
535
469
136
506
325
,10
fPSAD (ng/ml/cc)
408
335
399
476
461
422
305
491
523
503
197
440
480
84
428
207
,08
,06
489
419
501
401
538
,04
,02
0,00
N=
Histo
410
148
BPH
PCA
Abb. 22: Boxplot freies PSA-Volumendichte
Im T-Test besteht kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden untersuchten
Gruppen (p=0,2979).
Die Sensitivität ist am höchsten bei einem Grenzwert von 0,035 ng/ml/cc für die fPSAVolumendichte und liegt bei 78,38%.
Die Spezifität ist mit 21,22% bei 0,035 ng/ml/cc sehr gering. Für niedrigere Grenzwerte
nimmt die Spezifität auf Kosten der Sensitivität zu.
Dies bedeutet für einen Grenzwert von 0,030 ng/ml/cc eine Sensitivität von 70,27% bei
einer Spezifität von 35,37% nimmt man 0,025 ng/ml/cc als Unterscheidungskriterium,
verhält sich die Sensitivität zur Spezifität wie 70,27% zu 48,29%.
Zusammengefasst zeigt die folgende Tabelle die Ergebnisse für die einzelnen
Grenzwerte.
44
Tab. 5: Grenzwerte fPSA-Volumendichte
0,025
Grenzwerte
0,030
0,035
ng/ml/cc ng/ml/cc
ng/ml/cc
Sensitivität
70,27 % 70,27 %
78,38 %
Spezifität
48,29 % 35,37 %
21,22 %
Diese Ergebnisse können in der folgenden ROC-Kurve verdeutlicht werden, denn der
Bereich unter der Kurve misst lediglich 0,5305, was durch die geringe Sensitivität und
Spezifität bedingt ist.
1.00
0.75
Sensitivität
0.50
0.25
0.00
0.00
0.25
Abb. 23: ROC-Kurve fPSA-Volumendichte
45
0.50
1 - Spezifität
0.75
1.00
3.8
Tabellarische Zusammenfassungen
Tab. 6: Zusammenfassung – Mittelwerte und Standardabweichung
BPH
PCA
N=410
N=148
Alter (Jahre)
47 – 91
53 – 88
Mittelwert (± SD)
69,52 (± 7,86)
65,25 (± 5,61)
PSA (ng/ml)
2,0 – 10,0
2,0 – 10,0
Mittelwert (± SD)
5,1 (± 2,25)
6,1 (± 2,38)
Freies PSA (ng/ml)
0,1 – 4,0
0,1 – 2,6
Mittelwert (± SD)
1,26 (± 0,72)
0,75 (± 0,47)
Ratio
0,01 – 0,76
0,02 – 0,48
Mittelwert (± SD)
0,261 (± 0,12)
0,127 (± 0,07)
Volumen (ml)
20 – 130
10 – 70
Mittelwert (± SD)
49,7 (± 20,81)
30,6 (± 10,22)
PSA-Volumendichte
0,027 – 0,417
0,05 – 0,522
Mittelwert (± SD)
0,115 (± 0,06)
0,217 (± 0,11)
Freies PSA-
0,003 – 0,109
0,002 – 0,110
0,027 (± 0,017)
0,026 (± 0,016)
(ng/ml/cc)
Volumendichte (ng/ml/cc)
Mittelwert (± SD)
46
3.9
Untergruppen
Die Frage, ob innerhalb des diagnostischen Grauzonenbereichs bei relativ niedrigem,
bzw.
höherem
Prostataspezifischen
Antigen
die
Volumendichte
des
freien
Prostataspezifischen Antigens signifikant zwischen BPH und Prostatakarzinom
unterscheiden kann, ist in der Literatur noch nicht beantwortet worden. Dies gilt
ebenfalls für den Einfluß des Volumens der Prostata auf diesen neuen PSA-abhängigen
Parameter der fPSA-Volumendichte.
Daher ist die Auftrennung nach Prostataspezifischem Antigen und Prostatavolumen im
folgenden durchgeführt worden.
3.9.1
Zur Analyse des Einflusses des PSA-Wertes auf die untersuchten Parameter wurden die
vorliegenden Daten in vier Subgruppen unterteilt, die wie folgt zusammengesetzt sind:
PSA 2,0-3,9 ng/ml , PSA 4,0-5,9 ng/ml, PSA 6,0-7,9 ng/ml und PSA 8,0-10,0 ng/ml.
Anhand dieser Gruppen ist der PSA-bezogene Stellenwert von freiem und Gesamt-PSA,
der Volumendichte des Prostataspezifischen Antigens und des freien Anteils bei der
Diagnostik des Prostatakarzinoms untersucht worden.
3.9.1.1
Patienten mit PSA-Werten von 2,0 – 3,9 ng/ml
Unter den 558 Patienten befinden sich 208 Männer mit einem Prostataspezifischen
Antigens in diesem Bereich, davon leiden 171 an einer benignen Prostatahyperplasie
und 37 an einem Prostatakarzinom.
In dieser Patientengruppe liegt das Prostatavolumen im Mittel bei 44,06 ml (Median
40,00
ml;
Standardabweichung
±
18,39
ml)
für
Männer
mit
benigner
Prostatahyperplasie und 28,65 ml für Patienten mit Prostatakarzinom (Median 28,00 ml;
Standardabweichung ± 8,73 ml). Für das Volumen der Drüse zeigt sich ein signifikanter
Unterschied zwischen BPH und PCA mit p=0,0001 für die Patienten mit einem
Prostataspezifischen Antigen zwischen 2,0 – 3,9 ng/ml.
47
Die Höhe des freien Prostataspezifischen Antigens liegt bei den Männern mit benigner
Prostatahyperplasie bei einem Mittelwert von 0,87 ng/ml (Median 0,80 ng/ml;
Standardabweichung ± 0,45 ng/ml). Der Anteil des freien Prostataspezifischen Antigens
ist bei der Karzinomgruppe geringer, der Mittelwert beträgt 0,38 ng/ml (Median 0,30
ng/ml; Standardabweichung ± 0,26 ng/ml). Ebenfalls besteht hier ein signifikanter
Unterschied mit p=0,0001.
Auch für die Ratio sowie für die Volumendichte des Prostataspezifischen Antigens zeigt
sich ein statistisch signifikanter Unterschied mit p=0,0001.
Wenn man nun für diese selektionierte Gruppe von Patienten die Volumendichte des
freien Prostataspezifischen Antigens bestimmt zeigt sich ein signifikanter Unterschied
zwischen Patienten mit BPH und Patienten mit Prostatakarzinom mit p=0,001.
Die Sensitivität liegt für einen Grenzwert von 0,02 und 0,025 bei 83,78%, für 0,03 bei
91,89% und für 0,035 bei 94,59%. Die Spezifität ist sehr gering und liegt für ein
Referenzniveau von 0,02 bei 45,03%, für 0,025 bei 29,82% und liegt für 0,03; bzw.
0,035 unter 20%.
Statistisch bedeutet die Bestimmung des freien Prostataspezifischen Antigens schon ab
einem
Gesamt-PSA-Wert
von
2,0
ng/ml,
dass
mehr
Männer
mit
einem
Prostatakarzinom entdeckt werden können.
Bezogen auf den Quotienten von freiem zu gesamtem Prostataspezifischen Antigen im
Bereich des Gesamt-PSA-Wertes zwischen 2,0 – 3,9 ng/ml liegen 29 von den 37
Prostatakarzinompatienten (78,4%) unterhalb einer Ratiogrenze von 15%, bzw. 18%
und wären zurecht einer Prostatasextantenbiopsie zugeführt worden. 19 Männer
(11,1%), von 171 Männern mit benigner Prostatahyperplasie, lagen unterhalb der
Ratiogrenze von 15%, bzw. 29 BPH-Patienten (17%) unter 18% und bei ihnen wäre
aufgrund der freies-zu-Gesamt-PSA-Ratio nicht gerechtfertigt eine Probenentnahme
durchgeführt worden.
Berechnet man die Volumendichte des freien Prostataspezifischen Antigens, so zeigt
sich, dass bei einem Grenzwert von 0,020 und 0,025 ng/ml/cc 31 von 37 Patienten
(83,8%) mit Prostatakarzinom aufgefallen wären. Bei einem Grenzwert von 0,020
ng/ml/cc nimmt man allerdings 94 (54,9%) unnötige Stanzbiopsien bei BPH-Patienten
vor und bei einer Grenze von 0,025 ng/ml/cc bei 120 von 171 BPH-Patienten unnötige
Stanzbiopsien in Kauf.
48
Der folgende Box-Plot soll die Verteilung und Mediane dieser Gruppe für die freie
Prostatavolumendichte graphisch darlegen.
,12
,10
111
fPSAD (ng/ml/cc)
,08
160
70
170
125
124
89
,06
,04
180
189
,02
0,00
N=
Histo
171
37
BPH
PCA
Abb. 24: Boxplot fPSA-Volumendichte 2,0 – 3,9 ng/ml
3.9.l.2 Patienten mit PSA-Werten von 4,0 – 5,9 ng/ml, 6,0 – 7,9 ng/ml und 8,0 –
10,0 ng/ml
In diesen selektionierten Gruppen verdeutlichen die Ergebnisse für Ratio und
Volumendichte des Prostataspezifischen Antigens die schon durch das Gesamtkollektiv
bestätigten, in der Literatur bekannten, Grenzwerte.
Für die Volumendichte des freien Prostataspezifischen Antigens ist der signifikante
Unterschied, der in der Gruppe mit den PSA-Werten zwischen 2,0 – 3,9 ng/ml zwischen
benigner Prostatahyperplasie und Prostatakarzinom nachweisbar war, nicht mehr
belegbar.
Das Signifikanzniveau im durchgeführten T-Test beträgt für einen PSA-Wert zwischen
4,0 – 5,9 ng/ml p=0,026, für 6,0 ng/ml – 7,9 ng/ml p=0,462 und bei einer Höhe des
PSA-Wertes zwischen 8,0 – 10,0 ng/ml p=0,502.
49
3.9.1.3
Tabellarische Zusammenfassung - Untergruppen
Tab. 7: Zusammenfassung Mittelwerte und Standardabweichung der PSA-Untergruppen
PSA-Werte
HISTO
BPH n = 410
PCA n = 148
Alter
BPH
(MW ±SD)
PCA
(MW ±SD)
Freies PSA
(ng/ml)
BPH
(MW ±SD)
PCA
(MW ±SD)
Ratio
BPH
(MW ±SD)
PCA
(MW ±SD)
Volumen (ml)
BPH
(MW ±SD)
PCA
(MW ±SD)
PSAD
(ng/ml/cc)
BPH
(MW ±SD)
PCA
(MW ±SD)
FPSAD
(ng/ml/cc)
BPH
(MW ±SD)
PCA
(MW ±SD)
50
2.0 – 3.9
ng/ml
4.0 – 5.9
ng/ml
6.0 – 7-9
ng/ml
8.0 – 10.0
ng/ml
N = 171
N = 37
N = 104
N = 30
N = 75
N = 44
N = 60
N = 37
69,40
(± 7,57)
65,97
(± 6,28)
69,35
(± 7,64)
65,23
(± 5,38)
70,52
(± 7,67)
65,25
(± 4,94)
68,92
(± 9,30)
64,54
(± 5,97)
0,87
(± 0,45)
0,38
(± 0,26)
1,29
(± 0,61)
0,62
(± 0,27)
1,61
(± 0,72)
0,85
(± 0,39)
1,91
(± 0,82)
1,09
(± 0,55)
0,29
(± 0,13)
0,13
(± 0,10)
0,26
(± 0,12)
0,13
(± 0,06)
0,23
(± 0,10)
0,12
(± 0,06)
0,21
(± 0,09)
0,12
(± 0,06)
44,06
(± 18,40)
28,65
(± 8,73)
51,45
(± 20,44)
30,73
(± 10,82)
56,11
(± 22,07)
30,64
(± 10,85)
54,82
(± 22,58)
32,43
(± 10,40)
0,08
(± 0,033)
0,11
(± 0,038)
0,11
(± 0,044)
0,18
(± 0,072)
0,14
(± 0,055)
0,25
(± 0,094)
0,19
(± 0,079)
0,31
(± 0,097)
0,021
(± 0,013)
0,014
(± 0,010)
0,027
(± 0,015)
0,022
(± 0,010)
0,032
(± 0,018)
0,030
(± 0,016)
0,037
(± 0,021)
0,036
(± 0,019)
3.9.2
Um weitere Kriterien herauszufinden, für die die Bestimmung der Volumendichte des
freien Prostataspezifischen Antigens nützlich sein könnte, wird die Gesamtgruppe nach
der Drüsengröße aufgeteilt.
In der Gruppe mit einem Drüsenvolumen unterhalb 40 ml befinden sich 199 Patienten,
144 mit gutartiger Prostatavergrößerung und 55 Männer mit Prostatakarzinom.
Die PSA-Werte liegen im Mittel bei der Gruppe mit benigner Prostatahyperplasie mit
4,43 ng/ml (Median 3,85 ng/ml; Standardabweichung ± 2,11 ng/ml) niedriger als mit
6,13 ng/ml (Median 6,10 ng/ml; Standardabweichung ± 2,33 ng/ml) bei den
Prostatakarzinomen.
Es unterschieden sich der ungebundene Anteil des Prostataspezifischen Antigens
ebenso, für die BPH-Patienten ergibt sich ein Mittelwert von 0,96 ng/ml (Median 0,80
ng/ml; Standardabweichung ± 0,61 ng/ml) bei den PCA-Patienten beträgt der Mittelwert
0,79 ng/ml (Median 0,80 ng/ml; Standardabweichung ± 0,45 ng/ml).
Für das Verhältnis von freiem PSA zu dem gebundenen Anteil des Prostataspezifischen
Antigens zeigt sich ein signifikanter Unterschied bei den Patienten mit einem
Prostatavolumen unter 40 ml (p=0,0001).
Dies trifft für die Volumendichte des Gesamtanteils des Prostataspezifischen Antigens
nicht zu (p=0,008).
Es zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede für Patienten mit einem
Prostatavolumen, welches kleiner als 40 ml ist, wenn man die Volumendichte des freien
Prostataspezifischen Antigens bestimmt (p=0,001).
Bei einem Grenzwert von 0,020 ng/ml/cc und 0,025 ng/ml/cc liegt die Sensitivität bei
83,78% und nimmt von 0,030 und 0,035 ng/ml/cc über 91,89% auf 94,59% zu.
Die Spezifität ist sehr gering. Je niedriger der Grenzwert, desto spezifischer ist die
Volumendichte des freien Prostataspezifischen Antigens. Bei 0,02 ng/ml/cc beträgt sie
45,03% und nimmt bei steigendem Grenzwert auf 0,035 ng/ml/cc auf 18,62% ab.
Bei den Patienten mit einem Prostatavolumen über 40 ml zeigen sich für das Verhältnis
von freiem zu Gesamtanteil des Prostataspezifischen Antigens und die PSAVolumendichte signifikante Unterschiede.
51
Für die Volumendichte des freien Prostataspezifischen Antigens sind bei Männern mit
einer Drüsengröße oberhalb von 40 ml jedoch keine signifikanten Unterschiede
zwischen benigner Prostatahyperplasie und Prostatakarzinom nachweisbar.
3.10
Zusammenfassung
Im folgenden seien die wichtigsten Ergebnisse der Auswertung zusammengefasst.
Insgesamt betrachtet haben zusätzliche PSA-abhängige Parameter, wie die Ratio und
die PSA-Volumendichte einen deutlichen Nutzen in der Differentialdiagnose zwischen
benigner Prostatahyperplasie und dem Prostatakarzinom mit sich gebracht.
Im Gegensatz zu einer Fläche unter der ROC-Kurve beim Prostataspezifischen Antigen
mit 0,6166, zeigen die Ratio mit 0,8523 und die PSA-Volumendichte mit 0,8037 einen
deutlichen
Zugewinn
an
Aussagekraft
zur
zwischen
Prostatakarzinom und benigner Prostatahyperplasie. Beim Vergleich der oben
abgebildeten ROC-Kurven sollte man sich jedoch das gewünschte Ziel zunächst vor
Augen halten.
Ist eine hohe Entdeckungsrate für das Prostatakarzinom gewünscht, so muss eine hohe
Sensitivität durch das Testverfahren erzielt werden. Liegt das Augenmerk jedoch
hauptsächlich auf der Vermeidung unnötiger Prostatastanzbiopsien, so sollte eine hohes
Niveau der Spezifität erreicht werden.
Möchte man mit den Ergebnissen dieser Untersuchung möglichst viele Patienten der
urologischen Universitätsklinik Marienhospital Herne, die an einem Prostatakarzinom
erkrankt sind, entdecken (Prostatakarzinompatienten entdecken), so empfiehlt sich für
die Ratio den Grenzwert bei 20% (Sensitivität: 87,84%) oder 25% (Sensitivität:
92,57%) und für die PSA-Volumendichte den Grenzwert bei 0,10 ng/ml/cc (Sensitivität:
89,19%), bzw. 0,08 ng/ml/cc (Sensitivität: 95%) anzusetzen.
Sollten die Bemühungen jedoch bestrebt sein, möglichst viele Prostatastanzbiopsien zu
vermeiden, so sollten andere Grenzwerte herangezogen werden.
Die Ratio-Grenze sollte somit bei 0,15 (Spezifität: 84,63%) und die Grenze der PSAVolumendichte bei 0,18 ng/ml/cc (Spezifität: 86,34%) gewählt werden.
Zusätzlich lässt sich an den Ergebnissen dieser Untersuchung beweisen, dass eine
Bestimmung des Quotienten freies zu Gesamt-PSA schon ab einem Serumwert des
Gesamt-PSA von 2,0 ng/ml klinischen Nutzen mit sich bringt. Bei einem Grenzwert
52
von 0,15, bzw. 0,18 wären 78,4% der Prostatakarzinome in dieser Gruppe erkannt
worden. Sogleich hätte man lediglich bei 11,1% für 0,15; bzw. 17% für 0,18 unnötige
Prostatastanzbiopsien durchgeführt.
Betrachtet man die Volumendichte des freien Prostataspezifischen Antigens zeigt sich
in der Gesamtgruppe kein signifikanter Unterschied zwischen der benignen
Prostatahyperplasie und dem Prostatakarzinom.
53
4.
Diskussion
4.1
Altersverteilung
In der vorliegenden Studie wird die Aussagefähigkeit verschiedener präoperativer
Parameter zur Differentialdiagnose zwischen Prostatahyperplasie und Prostatakarzinom
bei Patienten mit symptomatischer Prostatahyperplasie untersucht. Sowohl das
Prostatawachstum, die Höhe des Prostataspezifischen Antigens als auch die
Prostatakarzinominzidenz korrelieren mit dem Lebensalter.
Bezogen auf den Altersdurchschnittswert zeigt sich ein signifikanter Unterschied
zwischen
den
Männern
mit
benigner
Prostatahyperplasie
und
denen
mit
Prostatakarzinom, dies gilt sowohl für die inzidentellen als auch für die bereits
stanzbioptisch gesicherten Karzinome. Die Prostatakarzinompatienten sind im
Durchschnitt circa vier Jahre jünger als die Männer mit benigner Prostatahyperplasie.
Allerdings zeigt sich die Altersspanne bei den BPH-Patienten deutlich weiter als bei den
an Prostatakarzinom erkrankten Männern.
Dieser Altersunterschied ist auf verschiedene Faktoren zurückzuführen. Zum einen wird
bei Patienten, die einer radikalen Prostatovesikulektomie aufgrund eines stanzbioptisch
gesicherten Prostatakarzinoms zugeführt werden, eine postoperative Lebenserwartung
von mindestens 10 Jahren gefordert. Es berichteten in diesem Zusammenhang Albertsen
et al. über die Komorbidität und Lebenserwartung bei radikaler Prostatektomie bei 65bis 75-jährigen Patienten.52 Im Vergleich zwischen konservativer Therapie und
Operation für T1-2 Prostatakarzinome zeigt sich eine 15-Jahre-Überlebensrate von 41%
zu 29%.53
Somit wird zumeist davon abgesehen Patienten mit einem biologischen Lebensalter von
deutlich über 70 Jahren radikal zu prostatektomieren, im höheren Lebensalter stehen
daher eher androgenoprive Maßnahmen im Vordergrund.
Das Alter der Patienten mit inzidentellem Karzinom ist aufgrund der geringen Anzahl
(sieben Patienten) nicht statistisch mit den anderen beiden Gruppen vergleichbar.
Im Gegensatz dazu werden auch ältere Patienten einer transurethralen Resektion der
Prostata zugeführt, wenn das peri- und postoperative Risiko vertretbar ist. Haupt et al.54
berichteten im Jahre 1997 anhand von Daten aus der Urologischen Klinik des
Marienhospitals in Herne, dass das gesamte intra- und postoperative Risiko im Sinne
54
der durchschnittlichen Morbiditäts-Rate bei der transurethralen Prostataresektion
lediglich 6,9% betrage. Insgesamt wurden 934 Patienten mit einem Altersdurchschnitt
von 69,1 ± 8,3 Jahren, davon 650 Männer älter als 65 Jahre und 284 Patienten jünger als
65 Jahre ausgewertet. In Betracht auf die älteren Patienten (>65 Jahre) musste insgesamt
mehr Prostatagewebe reseziert werden, die aufgetretenen Komplikationen gestalteten
sich jedoch insgesamt als kalkulier– und vertretbar.
Insgesamt ist der Altersunterschied der beiden in der vorliegenden Arbeit verglichenen
Gruppen nicht statistisch signifikant und beeinflusst daher die Interpretation der
erhobenen Daten nicht richtungsweisend.
4.2
Im Jahre 1979 konnten Wang et al.16 ein Antigen aus Prostatagewebe isolieren und
dessen Spezifität für die Prostata beweisen. Obwohl sie es in allen Formen des
Prostatagewebes
nachweisen
konnten
(normales
Prostatagewebe,
benigne
Prostatahyperplasie und Prostatakarzinom), konnte es in keinem anderen Körpergewebe
isoliert werden.
Später zeigte sich jedoch, dass Prostataspezifisches Antigen auch von Pankreas- und
Mammagewebe exprimiert werden kann.55
Im Jahre 1980 gelang es dann der Gruppe um Papsidero das sogenannte
Prostataspezifische Antigen im Serum nachzuweisen und die Identität mit dem aus der
Prostata isoliertem Antigen zu bestätigen.15
Trotz der Expression in verschiedenen anderen Geweben ist mehrfach demonstriert
worden, dass für klinische Fragestellungen das PSA als prostataspezifisch angesehen
werden kann, da die quantitative Expression aus anderen Geweben zu vernachlässigen
ist.
56
Seitdem sind zahlreiche Untersuchungen zum klinischen Nutzen des
Prostataspezifischen Antigens erfolgt.
Von einem idealen Tumormarker verlangt man, dass er nur von Karzinomzellen
exprimiert wird und bei einem beginnendem Tumorwachstum gemessen werden kann.
Das Prostataspezifische Antigen ist nicht für das Prostatakarzinom spezifisch, sondern
wird von gutartigem, sowie bösartig verändertem Gewebe sezerniert.
55
Wie Armbruster und Mitarbeiter57 in ihrer Untersuchung erwähnten, erhöht sich der
Serumspiegel des Prostataspezifischen Antigens pro Gramm normales Prostatagewebe
um 0,3 µg/l und um etwa 3,5 µg/l pro Gramm karzinomatös entartetes Gewebe.
1989 publizierte Brawer et al.58 eine Untersuchung über die Höhe des Serumspiegels
des Prostataspezifischen Antigens bei 81 Männern. Er zeigte, dass der Serumspiegel des
PSA bei den Patienten mit Prostatakarzinom, bzw. prostatischer intraepithelialer
Neoplasie
signifikant
über
den
Serumspiegeln
der
Patienten
mit
benigner
Prostatahyperplasie lag.
Im Rahmen der Rotterdamer ERSPC-Studie (European Randomized Study of Screening
for Prostate Cancer) bestätigte Bangma et al.59, dass mit steigendem PSA-Wert im
diagnostischen Grauzonenbereich die Inzidenz des Prostatakarzinoms deutlich
zunimmt. Zum Zweiten verdeutlichte Bangma, dass durch die Zuhilfenahme von PSAunabhängigen Parametern (digitorektaler Tastbefund; transrektaler Ultraschall) die
Entdeckungsrate von Prostatakarzinomen signifikant verbessert werden kann.
Bei insgesamt 190 diagnostizierten PCA-Patienten anhand von 967 durchgeführten
Stanzbiopsien wurden 60 Männer allein aufgrund des PSA-Wertes zurecht gestanzt.
Durch die Kombination von Prostataspezifischem Antigen und positivem rektalem
Tastbefund, bzw. suspektem transrektalem Ultraschall wurden jeweils 18 Patienten
richtigerweise
einer
Probenentnahme
zugeführt.
In
Kombination
aller
drei
diagnostischen Hilfsmittel konnten zusätzlich 53 Männer mit Prostatakarzinom entdeckt
werden.
Diese Feststellungen konnten durch die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit untermauert
werden.
In ihrer im Jahre 2000 erschienen Arbeit haben Luboldt und Hüsing60 unter anderem
den
positiven
prädiktiven
Wert
des
Antigens
für
die
Früherkennung des Prostatakarzinoms errechnet, dieser liegt bei 17,5% nimmt man
einen PSA-Grenzwert von 4,0 ng/ml zur Grundlage. Wird zusätzlich die digitorektale
Untersuchung zur Hilfe genommen verbessert sich der positive prädiktive Wert auf
51%.
Schwierig gestaltet sich die Differentialdiagnose zwischen Prostatakarzinom und
benigner Prostatahyperplasie im PSA-Bereich zwischen 4,0 – 10,0 ng/ml. Wir
erweiterten diesen Bereich auf 2,0 – 10,0 ng/ml, um zu sehen, ob der freie Anteil des
Prostataspezifischen Antigens in dieser erweiterten Grauzone einen zusätzlichen Nutzen
zur Differentialdiagnose bringen kann.
56
Des weiteren zeigen einige Studien, dass eine Senkung des Grenzwertes von 4,0 ng/ml
auf 2,5 ng/ml einen deutlichen diagnostischen Zugewinn mit sich bringt.29, 35, 61
Diese vorliegende Untersuchung zeigt im diagnostischem Grauzonenbereich zwischen
2,0 – 10,0 ng/ml einen signifikanten Unterschied in der Höhe des Prostataspezifischen
Antigens
zwischen
den
Patienten
mit
benigner
Prostatahyperplasie
und
Prostatakarzinom.
Dies ist erklärbar dadurch, dass die Patienten mit benigner Prostatahyperplasie zumeist
erst dann relativ hohe Serumwerte des Prostataspezifischen Antigens erreichen, wenn
die Prostata ein sehr großes Volumen besitzt.
Im Gegensatz dazu zeigen die an einem Prostatakarzinom erkrankten Männer schon bei
kleineren Prostatavolumen erhöhte PSA-Werte.
Dennoch
sind
im
klinischen
Alltag,
insbesondere
in
dem
angesprochenen
diagnostischen Graubereich, die Serum-PSA-Werte als alleiniger Parameter für die
Unterscheidung zwischen benigner und maligner Veränderung der Prostata nicht
ausreichend. Dies wird durch die vorliegende Untersuchung bestätigt.
Auch in der untersuchten Patientengruppe weist das Prostataspezifische Antigen als
alleiniges Hilfsmittel zur Differentialdiagnose zwischen benigner Prostatahyperplasie
und Prostatakarzinom eine zur Diagnostik nicht ausreichend gute Sensitivität und
Spezifität auf.
Der Bereich unterhalb der ROC-Kurve liegt in der vorliegenden Untersuchung bei
0,6166. Zum Vergleich soll die folgende Tabelle die erzielten Bereiche unterhalb der
receiver-operating-characteristic Kurve von vergleichbaren Studien aufgeführt werden.
Tab. 8: Vergleich ROC-Kurven Prostataspezifisches Antigen
Bereich unterhalb ROC-Kurve
Catalona et al.29
0,66
Chen et al.30
0,697
Morgan et al.23
0,51
Recker et al.62
0,56
35
57
Van Cagh
0,664
Zey
0,6166
Insgesamt stellt diese schlechte Diskriminierung zwischen Karzinom und benigner
Hyperplasie die Grundlage für die Forderung nach verbesserten diagnostischen
Hilfsmitteln neben dem Prostataspezifischen Antigen zur Früherkennung von
Prostatakarzinomen dar.
Da heute eine endgültige Diagnose lediglich durch eine histologische Sicherung mittels
Biopsie möglich ist, richtet sich das Bemühen aller nichtinvasiven prädiktiven
Parameter darauf, durch Verbesserung der diagnostischen Kriterien die Anzahl der
notwendigen Prostatabiopsien möglichst weit zu reduzieren und dabei dennoch
möglichst kein Malignom zu übersehen.
4.3
Anstiegsgeschwindigkeit des Prostataspezifischen Antigens
1994 zeigte Carter41 mit seiner Arbeitsgruppe, dass neben der einmaligen Bestimmung
des Prostataspezifischen Antigens auch die Beobachtung des PSA-Wertes und sein
Anstiegsverhalten in einem gewissen Zeitraum für die Indikation zur Stanzbiopsie
sinnvoll ist. Aus dieser Beobachtung entwickelte er das Konzept der sogenannten PSAAnstiegsgeschwindigkeit.
Im Rahmen der „Baltimore longitudinal study of aging“41 untersuchte Carter 54
Patienten über einen Zeitraum von 17 Jahren. Mit dieser Studie konnte er zeigen, dass
Unterschiede in der PSA-Anstiegsgeschwindigkeit zwischen Männern mit benigner
Prostatahyperplasie
und
Prostatakarzinompatienten
bis
zu
9
Jahre
vor
der
Diagnosesicherung des Prostatakarzinoms erkennbar waren. Eine befriedigende
Sensitivität (72%) und Spezifität (95%) erreicht Carter bei einem Grenzwert von 0,75
ng/ml/Jahr und beweist einen Vorteil der mehrmaligen Bestimmung des PSA-Wertes
gegenüber der alleinigen Messung des PSA-Serumspiegels.
In anderen Untersuchungen bestimmten Oesterling63 und Smith 64einen Grenzwert von
0,8 ng/ml/Jahr.
In dieser Studie konnte auf diese Methode der Verlaufsbeobachtung des
Prostataspezifischen Antigens nicht eingegangen werden, da die Bestimmung des PSAWertes nur einmalig am Aufnahmetag des Patienten erfolgte.
Die Verlaufsbeobachtung erfordert, dass der Patient sich in regelmäßigen Abständen bei
seinem betreuenden Urologen vorstellt und ist somit eher für den ambulanten Bereich
als für die präoperative Diagnostik sinnvoll. Überdies muss zur exakten Beurteilung
58
dieses Parameters gewährleistet sein, dass möglichst jeweils dasselbe PSAAnalyseverfahren gewählt wird. Vergleiche der in dieser Studie ermittelten PSA–Werte
mit den zuvor bestimmten PSA-Werten sind problematisch.
4.4
Altersabhängige PSA-Referenzwerte
In diesem Zusammenhang sei auf die Multicenter-Studie von Catalona9 und seinen
Mitarbeitern aus dem Jahre 1994 hingewiesen. Es wurden insgesamt 6630 Männer älter
als 50 Jahre in die Untersuchung aufgenommen, Stanzbiopsien wurden ab einer
Erhöhung des Prostataspezifischen Antigens auf über 4,0 ng/ml, bzw. einem suspekten
digitorektalem Tastbefund durchgeführt. Auf den PSA-Wert bezugnehmend konnte
Catalona beweisen, dass ein Zusammenhang des PSA-Wertes mit dem Alter der
Männer besteht.
Während Männer unter 70 Jahren bei rechtzeitiger Diagnostik eines lokal begrenzten
Prostatakarzinoms einer kurativen Maßnahme zugeführt werden können, steht bei
älteren Patienten oftmals die palliative Therapie im Vordergrund.
Ziel dieser Untersuchung sollte daher eine verbesserte Sensitivität in der
Karzinomdiagnostik für jüngere Patienten mit lokal begrenztem Befund, sowie eine
höhere Spezifität in der Gruppe der älteren Männer sein.
Während bei Männern zwischen 50 und 59 Jahren eine Verbesserung um 15% bei der
PCA-Entdeckung durch eine PSA-Grenze von 3,5 ng/ml erzielt worden wäre, hätte eine
Grenze von 4,5 ng/ml bei den 60 -69-jährigen Männern 15% weniger Biopsien zur
Folge gehabt und 2 von 25 (8%) Prostatakarzinomen wären übersehen worden.
Partin
und
Mitarbeiter40
ermittelten
in
ihrem
Patientenkollektiv
folgende
altersspezifische Grenzwerte: 0,0 – 2,5 ng/ml für Männer unter 50 Jahren, zwischen 50
– 59 Jahren < 3,5 ng/ml, 60 – 69 Jahren < 4,5 ng/ml und für Patienten zwischen 70 - 79
Jahren betrug der Grenzwert 6,5 ng/ml.
Er konnte mit dieser Untersuchung beweisen, dass in der Gruppe der jüngeren Männer
18% mehr Karzinome entdeckt worden sind, dafür hätte man allerdings bei den älteren
Patienten 22% der Karzinome nicht diagnostiziert.
Aufgrund der weiterhin noch präliminären Datenlage empfiehlt Catalona jedoch,
zunächst die Grenze für das Prostataspezifische Antigen auf 4,0 ng/ml für alle
Altersgruppen beizubehalten.38
59
Denn der altersabhängige PSA-Wert bedeutet nur einen Zugewinn für die Spezifität, bei
relativ geringer Sensitivität. Somit können zwar unnötige Biopsien vermieden werden,
jedoch wurden ca. 20% der Karzinome bei älteren Patienten nicht diagnostiziert.
Aufgrund der bisher unklaren Relevanz dieses Parameters sind die Daten dieser Studie
nicht gesondert nach Altersgruppen aufgearbeitet.
4.5
Im
Jahre
1991
berichteten
mehrere
Studiengruppen
von
unterschiedlichen
Molekularformen des Prostataspezifischen Antigens, welche im Serum existieren.65
Dazu
gehört
auch
die
Molekülform
des
freien,
nicht
proteingebundenen
Prostataspezifischen Antigens.
Nach der Entdeckung und ausreichender klinischer Untersuchung sowie validierter
Bestimmung des freien Anteils am Prostataspezifischen Antigens ist dieses als weiterer
diagnostischer Parameter zur Früherkennung des Prostatakarzinoms eingeführt worden.
Allerdings wird nicht die absolute Höhe des Serumspiegels des freien Anteils des
Antigens
zur
zwischen
benigner
Prostatahyperplasie und Prostatakarzinom herangezogen. Hierzu wird der Anteil des
freien am Gesamt-Prostataspezifischen Antigen, die sogenannte Ratio, bestimmt.
Daher ist für eine Interpretation der Daten wichtig, dass die Bestimmung des
Prostataspezifischen Antigens unter standardisierten Bedingungen geschieht. Bei den
Patienten in der vorliegenden Untersuchung wurde die Blutentnahme zur Bestimmung
von freiem und Gesamt-PSA immer vor oder frühestens 5 Tage nach einer
diagnostischen Manipulation durchgeführt. Während andere Studien häufig auf
eingefrorene Serumproben zurückgegriffen haben, erfolgte in unserer Untersuchung die
Bestimmung des Prostataspezifischen Antigens am Entnahmetag, also an frischen
Serumproben.
Luderer et al. zeigten 1995 an archivierten Serumproben von 181 Männern, dass die
Bestimmung des freien Anteils des Prostataspezifischen Antigens im Grauzonenbereich
zwischen 4,0–10,0 ng/ml zwischen benigner Prostatahyperplasie und Prostatakarzinom
signifikant unterscheiden kann.28
60
Bangma et al. publizierten 1995 eine retrospektive Studie, die die Bestimmung des
freien Anteils des Prostataspezifischen Antigens auch für Serumwerte des
Gesamtanteils unterhalb von 4,0 ng/ml als diagnostisch sinnvoll empfahl.32
In seiner 1998 erschienenen Studie evaluierte Carlson27 einen unteren Grenzwert, ab
dem eine Bestimmung des freien Prostataspezifischen Antigens sinnvoll ist. Bei 479
Patienten mit einem PSA-Wert zwischen 4,0 und 20,0 ng/ml und stanzbioptisch
gesicherter Histologie wurde der freie Anteil des Prostataspezifischen Antigens
bestimmt. Er kam zu dem Ergebnis, dass erst ab einem PSA-Wert von 4,0 ng/ml die
Bestimmung des freien Anteils des PSA einen signifikanten Vorteil bei der
Unterscheidung zwischen Prostatakarzinom und benigner Prostatahyperplasie erbringt.
Allerdings haben die Autoren dieser Studie lediglich PSA-Werte ab 4,0 ng/ml in die
Studie eingeschlossen. Somit ist die Aussage bezüglich des Nutzens der Bestimmung
des freien Anteils unterhalb von 4,0 ng/ml schwer nachzuvollziehen.
Im Gegensatz hierzu veröffentlichte Catalona bereits 1996
66
, dass die Messung des
freien Prostataspezifischen Antigens für einen PSA-Wert zwischen 2,5 und 10,0 ng/ml
weitere differentialdiagnostische Hilfe leisten kann.
In der vorliegenden Studie wurde an die Untersuchungen von Catalona angelehnt diese
Bestimmung ab einem PSA-Wert von 2,0 ng/ml durchgeführt.
Es sei auf die Arbeit von Collins et al.67 aus dem Jahre 1997 hingewiesen. Die
Arbeitsgruppe
konnte
zeigen,
dass
die
digitorektale
Untersuchung,
eine
Prostatastanzbiopsie oder die Zystoskopie eine signifikante Erhöhung des freien Anteils
des Prostataspezifischen Antigens und somit der Ratio bewirkt. Collins wies diesen
Zusammenhang nur für gutartig veränderte Prostatadrüsen nach, aber es ist anzunehmen
das es auch bei Prostatakarzinompatienten zu dieser Ratio-Erhöhung kommt.
Nach den bisher aus der Literatur bekannten Ergebnissen wird bei den an
Prostatakarzinom erkrankten Männern ein wesentlich geringerer Serumspiegel des
freien Anteils des PSA als bei den Männern mit benigner Prostatahyperplasie
gemessen.29, 44
In der vorliegenden Untersuchung zeigte die absolute Höhe des Serumspiegels des
freien Prostataspezifischen Antigens einen signifikanten Unterschied zwischen benigner
Prostatahyperplasie und Prostatakarzinom. Der Bereich unterhalb der Receiveroperating-characteristic Kurve mit 0,7318 ist deutlicher höher als in der ROC-Kurve für
das Gesamt-PSA (0,6166).
61
4.6
Quotient „freies - zu Gesamt-PSA (Ratio)
Wie im vorigen Kapitel dargestellt, ist der freie Anteil des Prostataspezifischen
Antigens bei den Prostatakarzinompatienten signifikant niedriger als in der Gruppe der
BPH-Patienten. Bei der Betrachtung der Mittelwerte der vorliegenden Studie liegt der
durchschnittliche Wert der Ratio für das Prostatakarzinom unter 15% bei 12,7%, im
Gegensatz dazu erhöht sich die Ratio in der BPH-Gruppe auf 26,1%.
Bei der Definition eines idealen Grenzwertes sollte man das Ziel der Untersuchung
nicht aus den Augen verlieren. Eine hohe Sensitivität wäre wünschenswert um
möglichst viele Prostatakarzinome im lokal begrenztem Stadium zu diagnostizieren, vor
allem in der Gruppe der jüngeren Männer ein wichtiges Kriterium um mit kurativer
Zielsetzung behandeln zu können. Ist das Ziel der Ratio-Bestimmung allerdings die
Vermeidung unnötiger Stanzbiopsien und den damit einhergehenden Komplikationen
sollte auf eine relativ hohe Spezifität Wert gelegt werden, dies gilt vor allem für ältere
Patienten.
Somit wurden die Grenzwerte in dieser Studie zur Frühdiagnose des Prostatakarzinoms
von 15%, 18%, 20% bzw. 25% miteinander verglichen.
Die Sensitivität nimmt von 0,15 auf 0,25 zu, während sie bei 0,15 bei 75,68% liegt,
beträgt sie für 0,25 92,57%.
Leider birgt eine hohe Sensitivität eine Gefahr für falsch-positive Befunde in sich, sie
bezeichnet die Wahrscheinlichkeit, dass Patienten irrtümlich als erkrankt erkannt
werden.
Dies bedeutet für den häufig verwendeten Grenzwert von 0,20 in dieser Untersuchung
eine Sensitivität von 87,84%, also werden ca. 13% der Männer mit Prostatakarzinom
übersehen.
Ähnliche Sensitivitäten bei einer Ratio-Grenze von 0,20 konnten auch Partin et al.34
1996 bei 217 Patienten nachweisen. Sie untersuchten den Nutzen des freien
Prostataspezifischen Antigens bei Männern mit einem PSA-Wert im diagnostischen
Grauzonenbereich und stanzbioptisch gesichertem Befund (139 PCA, 78 BPH). Sie
konnten einen signifikanten Zusammenhang zwischen histologischem Befund und
freiem PSA-Anteil nachweisen. Bei einem Ratio-Grenzwert von kleiner als 0,20 wären
95% der Karzinompatienten erkannt und 29% unnötige Biopsien vermieden worden.
Bangma und Mitarbeiter bewiesen ebenfalls für eine Ratio von 0,20, dass die Zahl der
Biopsien um 37% verringert werden könne.32
62
Akdas und Cevik68 ermittelten in Ihrer Studie zum freien Prostataspezifischen Antigen
bei 69 Patienten (17 PCA, 52 BPH) einen Grenzwert zur Differentialdiagnose zwischen
benigner Hyperplasie und Prostatakarzinom von 15%. Sie erreichten damit eine
ähnliche Sensitivität wie die vorliegende Arbeit, nämlich circa 76%. In der vorliegenden
Studie mit einer wesentlich größeren Patientenanzahl konnte die Spezifität und der
positive prädiktive Wert deutlich verbessert werden (Akdas – 52%).Trotz der geringen
Anzahl an Patienten, hätten Akdas et al. bei 30 Patienten die Stanzbiopsie vermeiden
können.
Oesterling untersuchte im Jahre 1995 ebenfalls das Verhalten des freien
Prostataspezifischen Antigens im Vergleich zwischen benigner Prostatahyperplasie und
Prostatakarzinomen. 69
In dieser 422 Patienten umfassenden Studie bewies er für einen Ratio-Grenzwert von
15% statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Männern mit gutartiger
Vergrößerung und Prostatakarzinom.
Die Problematik, einen geeigneten Schnittpunkt festzulegen, ob es sich um eine benigne
Prostatahyperplasie oder ein Prostatakarzinom handelt, zeigt eine Multicenter-Studie
von Thiel und Oesterling.70
Bei 1081 Männern mit einem Gesamtanteil des Prostataspezifischen Antigen zwischen
2,5 und 20,0 ng/ml wurde der freie Anteil gemessen. Es zeigte sich, dass bei den 520
PCA-Patienten nur 4% (21) eine Ratio größer als 25% hatten und im Gegenzug nur 13
der 561 BPH-Patienten (2%) eine Ratio kleiner als 7% hatten. Sie legten in dieser
Studie keinen Grenzwert fest, aus den Daten lässt sich jedoch sagen, dass der größte
Anteil der Karzinompatienten einen Anteil des freien am Gesamt-PSA unter 15%
haben.
Als
letztes
Beispiel
für
einen
Ratio-Grenzwert
von
15%
seien
die
Untersuchungsergebnisse von Marley und Miller bei 277 Patienten erwähnt. Sie
berichteten ebenfalls, dass eher jüngere Patienten unter 70 Jahre von der Bestimmung
des freien Prostataspezifischen Antigens profitieren.71
Andere Ergebnisse ermittelten Djavan und Zlotta47 im Jahre 2000 in einer Studie mit
1051 Patienten, die zweimalig bei initial negativer Biopsie gestanzt wurden, dadurch
konnten 314 Prostatakarzinome entdeckt werden. Hier liegt der Ratio-Grenzwert höher,
nämlich bei 30%, und ergibt hier eine Sensitivität von 90%. In dieser Untersuchung
liegt die Sensitivität für einen Grenzwert von 0,25 bei 92,57%. Hierbei handelt es sich
jedoch um ein hochselektioniertes Patientenkollektiv, nämlich Patienten mit einer
63
symptomatischen Prostatahyperplasie, so dass die Ergebnisse dieser Studie keine
Rückschlüsse auf den Nutzen der PSA-Ratio in einer Screeningpopulation ermöglichen,
jedoch unserem Patientengut entspricht.
In der vorliegenden Untersuchung konnte, ähnlich den 1996 ermittelten Ergebnissen
von Reissigl et al.72, auch für einen freien Anteil von 18% am Gesamt-PSA eine
Sensitivität von über 80% erreicht werden.
Reissigl untersuchte 266 Männer und konnte für eine Ratio von 18% zeigen, dass 37%
der Biopsien vermieden werden könnten und dabei 94% der an einem Prostatakarzinom
erkrankten Männer entdeckt worden wären.
Hätte man wie Djavan und Zlotta 47 einen Anteil von 30% gewählt, wäre eine sehr hohe
Sensitivität erreicht worden, die allerdings stark auf Kosten der Spezifität gegangen
wäre.
Im folgenden sollen die Ergebnisse für die freie PSA-Ratio von 0,20, bzw. 0,25
diskutiert werden, denn wie oben bereits erwähnt liegen die in der Literatur
untersuchten
Grenzwerte
meist
über
einem
Anteil
von
20%
des
freien
Prostataspezifischen Antigens.
Setzt man die Grenze bei 20%, erhält man eine hohe Sensitivität von 87,84%, die
Spezifität nimmt allerdings ab und liegt nur noch bei 69,02%. Unnötige Stanzbiopsien
wären in diesem Fall bei 50% der gestanzten Männer durchgeführt worden, übersehen
hätte man nur 6% der Männer mit einem Prostatakarzinom. Bei einem höheren
Grenzwert von 0,25 wären 60% der Männer unnötig gestanzt worden, übersehen hätte
man hier nur noch 5,3% der Prostatakarzinome.
Da es Ziel dieser Studie sein soll, unnötige Stanzbiopsien und Folgekomplikationen zu
vermeiden, erscheinen 60 % unnötig durchgeführte Stanzbiopsien bei RatioGrenzwerten über 20 % als zu hoch.
Also ergeben sich in dieser Untersuchung nur für eine Ratio von 0,15, bzw. 0,18 somit
unter 20% akzeptable Unterscheidungskriterien zur Differentialdiagnose zwischen
benigner Prostatahyperplasie und Prostatakarzinom. Dies gilt nur für die alleinige
Zuhilfenahme von Freiem Prostataspezifischem Antigen als f/t-PSA-Ratio. Unsere
Ergebnisse sind daher mit denen von Bangma32 und Partin34 durchaus vergleichbar,
wobei unsere Patientenanzahl höher lag.
Genauso wichtig wie die Betrachtung der Sensitivität ist die Beachtung der Spezifität.
Spezifität ist die Genauigkeit mit der zutreffende Befunde, also Prostatakarzinome, in
64
dem gefragten Zusammenhang erfasst werden. Für die einzelnen Ratio-Grenzwerte
betrachtet, hieße das:
Bei zunehmender Sensitivität nimmt die Spezifität ab. Für einen suffizienten
Früherkennungstest Screening-Test soll eine hohe Sensitivität erzielt werden, um die als
positiv befundeten Männer weiteren Untersuchungen zuzuführen. Im Falle der
Prostatakarzinomdiagnostik ist die Vermeidung von unnötigen Stanzbiopsien, wie
schon besprochen, erwünscht. Aus diesem Grund fordert man demgemäß auch eine
hohe Spezifität.
Die Spezifität des freien PSA-Ratios liegt bei 84,63% für einen Grenzwert von 0,15 und
76,34% für 0,18.
Betrachtet man für diesen Grenzwert von 0,18 die sieben Männer mit inzidentellem
Prostatakarzinom hätte man bei 85% (6 von 7) eine Prostatastanzbiopsie durchgeführt
und das Prostatakarzinom rechtzeitig erkennen können.
Vergleicht man für die Ratio die errechneten Bereiche unterhalb der receiver-operatingcharacteristic Kurve zwischen dem vorliegendem Wert ( 0,8523) und ähnlichen schon
bekannten Studien zeigen sich die in der Tabelle aufgeführten Ergebnisse.
Tab. 9: Vergleich ROC-Kurven Ratio
Ratio
Bereich unterhalb der ROC-Kurve
Catalona et al.29
0,72
Chen et al.30
0,739
Morgan et al.23
0,93
Recker et al.62
Van Cangh et al.
Zey
0,78
35
0,803
0,8523
Der Grenzwert für den freien prozentualen Anteil des Prostataspezifischen Antigens am
Gesamt-PSA, welcher in vielen Studien untersucht worden ist, variiert zwischen 15%
bis zu 30%. Hierbei weichen die Sensitivität weit auseinander zwischen 70% und
beinahe 100%, die Spezifität auf einem niedrigerem Niveau von 40 bis 95%.
Unterschiede in den Untersuchungsdesigns und der eingebrachten Auswahl und Anzahl
der Patienten mögen die Ursache für solch eine Variabilität in den Studienergebnissen
65
begründen. Jeder zusätzliche Faktor welcher möglicherweise die Prävalenz der
Erkrankung oder die Verteilung der Gesamt – und freien PSA-Werte in der
Untersuchungsgruppe beeinflusst, kann die Schlussfolgerungen bezüglich Sensitivität,
Spezifität und Grenzwertbestimmung unzulänglich machen. Wenn möglich sollen diese
Störfaktoren als Ein- und Ausschlusskriterien für die Studie benannt werden. Im
klinischen Alltag sollten die laborchemischen Bedingungen, unter denen man die PSABestimmungen durchführt, möglichst konstant gehalten werden (s. Einleitung;
Materialien und Methoden).
Vergleicht man Untersuchungen zur Wertigkeit des Prostataspezifischen Antigens und
der PSA-abhängigen Parameter, so müssen alle Faktoren, die die Vergleichbarkeit der
Studien beeinflussen können, mit berücksichtigt werden:
•
Gesamtanzahl aller eingebrachten Patienten
•
Verhältnis von BPH – zu PCA – Patienten
•
Höhe und Verteilung von:
•
Prostataspezifischem Antigen
•
Freiem Prostataspezifischem Antigen
•
Prostatavolumen
•
Alter
•
Androgenopriver Vorbehandlung
•
Biopsie und Prostatamanipulation
•
PSA-Testverfahren
•
Angewandte statistische Testverfahren
•
Interpretation der Ergebnisse
4.7
Prostatavolumen
Der Serumspiegel des Prostataspezifischen Antigens steht mit dem Volumen der
Prostata im Zusammenhang.
Die Patienten, die sich mit einer symptomatischen benignen Prostatahyperplasie in der
Urologischen Klinik der Ruhr-Universität Bochum vorstellten, litten unter sogenannten
LUTS (Lower urinary tract symptoms ).
66
Im Jahre 1998 untersuchte Lee73 die Beziehung zwischen den lower urinary tract
symptoms und dem im transrektalem Ultraschall ermittelten Drüsenvolumen an 193
Männern. Er konnte keinen signifikanten Zusammenhang der beiden Parameter
nachweisen, jedoch beklagten Männer mit größerem Drüsenvolumen eher eine
obstruktive Miktionssymptomatik.
Di Silverio und Mitarbeiter74 zeigten, dass vor allem bei jüngeren Männern (unter 50
Jahren) mit LUTS der Serumspiegel des Prostataspezifischen Antigens nicht
hauptsächlich durch das Prostatavolumen bedingt ist.
Die Indikation zur transurethralen Resektion, bzw. zur transvesikalen Prostatektomie
bei den Patienten dieser Untersuchung wurde nicht anhand des Prostatavolumens
sondern anhand der klinischen Symptomatik, welche mit Hilfe standardisierter
Symptomfragebögen, wie dem IPSS (Internationaler Prostata Symptomen Score)
evaluiert wurde, gestellt.
In
dieser
Untersuchung
Prostatakarzinompatienten
zeigt
ein
sich
zwischen
signifikanter
Patienten
Unterschied
mit
bezogen
BPH
und
auf
den
durchschnittlichen Wert des Prostatavolumens. Bei den Männern mit benigner
Prostatahyperplasie misst das durchschnittliche Volumen 49,7 ml, während die
Prostatakarzinompatienten ein Volumenmittelwert von 30,6 ml erreichen.
Auch in anderen Studien, in denen das Volumen der Prostata gemessen wurde, zeigte
sich ein signifikanter Unterschied in der Drüsengröße zwischen Patienten mit BPH und
Prostatakarzinompatienten.
Basso et al.75 erwähnten in ihrer im Jahre 2000 erschienenen Studie an 330 Patienten,
dass das Volumen bei den Männern mit BPH mit 55,65 ml deutlich über den Männern
mit Prostatakarzinom (45,09 ml) lag.
Das Prostatavolumen allein kann allerdings nicht als differentialdiagnostisches
Hilfsmittel zwischen BPH und Prostatakarzinom verwendet werden. Es zeigt sich zwar
ein signifikanter Unterschied des Volumens zwischen benigner Prostatahyperplasie und
Prostatakarzinom, dieser wäre dennoch zu unspezifisch, um die Differentialdiagnose zu
erleichtern. Die Boxplots zum Drüsenvolumen stellen diese Überschneidungen
graphisch dar.
Daher ist es sinnvoll das Prostatadrüsenvolumen im Verhältnis zum Serumwert des
Prostataspezifischen Antigens zu beurteilen.
67
4.8
Das
PSA-Volumendichte
Prostatavolumen
alleine
besitzt
nicht
genügend
Aussagekraft
für
die
Unterscheidung zwischen Prostatakarzinom und benigner Prostatahyperplasie. Es ist
jedoch schon frühzeitig mit der Entdeckung des Prostataspezifischen Antigen ein
Zusammenhang zwischen diesem und dem Prostatavolumen gesehen worden.
Da ein Gramm benignes Prostatagewebe etwa 0,3 µg/l im Vergleich zu etwa 3,5 µg/l an
Prostataspezifischen Antigen beim Prostatakarzinom exprimiert, ist der Quotient aus
PSA-Wert und Drüsenvolumen signifikant in beiden Gruppen unterschiedlich.57
Allerdings ist die Aussagekraft dieses Quotienten durch mehrere Faktoren limitiert.
Zum Einen sezerniert nur das Drüsenepithel Prostataspezifisches Antigen und das
Verhältnis zwischen Stroma und Epithel ist interindividuell unterschiedlich. 76, 77
Zum Zweiten besteht das Prostatagewebe auch bei Nachweis eines Prostatakarzinoms in
aller Regel nur zu einem gewissen Anteil aus Karzinomgewebe. Besonders bei den
lokal begrenzten Karzinomen, die überwiegend kleinvolumig sind, kann dabei durch die
überwiegende Menge des benignen Gewebes die vermehrte Expression des
Prostatakarzinomgewebes bei der PSA-Volumendichte überlagert werden.
So berichtete Brawer et al. in einer Studie an 107 Patienten mit PSA-Werten im
Grauzonenbereich über den fehlenden Nachweis eines signifikanten Unterschieds bei
der PSA-Volumendichte.39
Zweitens stellt die Prostatavolumenbestimmung im transrektalem Ultraschall eine
untersucherabhängige Größe dar. In dieser Studie wurde die sonographische
Untersuchung und Volumenbestimmung der Prostata in einer standardisierten Technik
an demselben Ultraschallgerät von einer kleinen Gruppe gut ausgebildeter Untersucher
durchgeführt, so dass die Schwankungsbreite der Volumenbestimmung minimal
gehalten
werden
konnte.
Bei
der
Betrachtung
der
Mittelwerte
des
PSA-
Prostatavolumenquotienten zeigt sich ein signifikanter Unterschied zwischen benigner
Prostatahyperplasie und Prostatakarzinom.
Die BPH-Patienten haben mit einem Mittelwert von 0,115 ng/ml/cc eine geringere
Volumendichte des Prostataspezifischen Antigens als die an einem Prostatakarzinom
Erkrankten bei einem Mittelwert von 0,217 ng/ml/cc.
Der PSA-Prostatavolumenquotient kann daher nach den Ergebnissen der vorliegenden
Arbeit als Parameter in der Früherkennung des Prostatakarzinoms und zur Vermeidung
unnötiger Stanzbiopsien genutzt werden. Die in der Literatur beschriebenen Probleme
68
der Prostatavolumenmessung traten in dieser Studie nicht auf. Die hohe statistische
Signifikanz in den Daten dieser Studie kann sicherlich zumindest zum Teil darauf
zurückgeführt werden, dass durch eine standardisierte Technik in der Urologischen
Universitätsklinik mit einem kleinen, gut ausgebildeten Kreis von Untersuchern
reproduzierbare Volumenbestimmungen der Prostata mit der transrektalen Sonographie
möglich wurden.
Allerdings wird auch bei der PSA-Volumendichte die richtige Definition eines
differentialdiagnostischen Grenzwertes in der Literatur häufig diskutiert und je nach
Studie ergeben sich unterschiedliche Werte.
Daher ist die Frage nach einem optimalen Unterscheidungswert noch immer zu
diskutieren und seine Effizienz zu überprüfen.
Jener
definierte
Grenzwert
ist
sicher
zum
Teil
von
der
Methodik
der
ultraschallgesteuerten Volumenbestimmung abhängig. Idealerweise sollte anhand der
retrospektiven Auswertung der vorhandenen Daten in jeder Klinik ein klinikeigener
Grenzwert errechnet werden. Die Daten der vorliegenden Untersuchung werden in der
Zukunft als Grenzwerte des PSA-Prostatavolumenquotienten in der Urologischen
Klinik der Ruhr-Universität Bochum eingesetzt werden.
Um die Unterschiede in der Sensitivität und Spezifität des Grenzwertes der PSAVolumendichte darzustellen wurden die Ergebnisse bezogen auf verschiedene
Grenzwerte untersucht.
Der ideale Screeningparameter besitzt eine hohe Sensitivität und eine ebenso hohe
Spezifität.
Ein solcher Parameter existiert für die Früherkennung des Prostatakarzinoms bislang
nicht. Eine hohe Sensitivität zu erreichen ist daher zur Zeit für einen Parameter, der als
Hilfe bei der Früherkennung des Prostatakarzinoms dienen soll, wünschenswert.
Ein praxisnaher Screeningparameter sollte einfach zu verwenden und überall
durchführbar sein. In der Literatur werden viele Multivarianzanalysen mit
verschiedenen Parametern beschrieben, die zum Teil nur noch im Rahmen
computergestützer Netzwerke mit einem erheblichen Aufwand an Zeit, Daten und
Rechenleistung genutzt werden können.
Es soll in diesem Zusammenhang darauf hingewiesen werden, dass aus diesem Grunde
in der vorliegenden Studie die verschiedenen PSA-abhängigen Parameter einzeln
betrachtet worden sind und der Kombination mehrerer Parameter zur präoperativen
69
Diagnostik des Prostatakarzinoms keine Beachtung geschenkt wurde, um eine im
klinischen Alltag verwendbare Hilfestellung zur Differentialdiagnose zu erhalten.
In Anlehnung an die im folgendem diskutierten Studienergebnisse von Catalona77 und
Yu78 seien unsere Ergebnisse für einen Grenzwert der Prostatavolumendichte von 0,15
ng/ml/cc erläutert.
Hier liegt die Spezifität bei 77,32%. Dies bedeutet, dass in etwa die Hälfte der
gestanzten Patienten zurecht gestanzt worden wäre, also eine Möglichkeit zur
Vermeidung unnötiger Biopsie darbringt. Allerdings ist die Sensitivität für die
Früherkennung des Prostatakarzinoms mit 66,32% zu niedrig, um ein guter Grenzwert
zur Differentialdiagnose zwischen BPH und Prostatakarzinom zu sein.
Wählt man eine niedrige Grenze von 0,08 ng/ml/cc kann eine beinahe 95%ige
Sensitivität erzielt werden. Man hätte mit diesem Wert nur etwa 8% (12 Männer) der
Prostatakarzinompatienten übersehen, allerdings wären bei diesem Grenzwert 280
Männer zu Unrecht einer Prostatastanzbiopsie zugeführt worden (68,29%).
Um möglichst viele unnötige Stanzbiopsien zu vermeiden, also eine hohe Spezifität zu
erzielen, ergab sich für die vorliegende Patientengruppe ein Grenzwert von 0,18
ng/ml/cc. Bei 168 Patienten wäre somit eine Stanzbiopsie durchgeführt und als benigne
Prostatahyperplasie befundet worden. Die Sensitivität liegt bei diesem Grenzwert für
eine Früherkennung bei nicht akzeptablen 54,73% und man hätte 16% der
Prostatakarzinompatienten übersehen, dies entspricht 24 Männern.
Daher soll den niedrigeren Grenzwerten unterhalb von 0,10 ng/ml/cc in dieser Studie
mehr Beachtung geschenkt werden. Während wie oben erwähnt die Sensitivität bei 0,08
ng/ml/cc höher (93,24%) liegt als bei 0,10 ng/ml/cc (89,19%), zeichnet sich 0,10
ng/ml/cc mit einer verbesserten Spezifität von 47,32% im Gegensatz zu 31,71% für 0,08
ng/ml/cc aus.
Dies bedeutet, die Zahl der Männer mit richtig diagnostizierter benigner
Prostatahyperplasie liegt wesentlich höher bei einem Grenzwert von 0,10 ng/ml/cc,
während die Sensitivität, also die mit einem Prostatakarzinom erkannten Männer nur
geringfügig niedriger liegt.
Somit würden wir aufgrund dieser Studie einen Grenzwert für die Volumendichte des
Prostataspezifischen Antigens unterhalb von 0,10 ng/ml/cc als sinnvoll empfehlen.
Die für die PSA-Volumendichte errechnete ROC-Kurve zeigt einen Bereich unterhalb
des Graphen von 0,8037, zum Vergleich soll eine Tabelle wie im vorausgegangen schon
dargestellt mit der Literatur vergleichen.
70
Tab. 10: Vergleich ROC-Kurven PSA-Volumendichte
PSA-Volumendichte
Bereich unterhalb der ROC-Kurve
Catalona et al.29
0,75
Morgan et al.23
0,66
Yu et al.78
0,75
Zey
0,8037
Bereits 1992 untersuchte Benson et al.36 erstmalig an einem zahlenmäßig unserem
Patientenkollektiv entsprechenden Studie (533 Patienten) den Nutzen der PSAVolumendichte im diagnostischen Grauzonenbereich zwischen 4,0 – 10,0 ng/ml und
führte diesen Begriff in die Literatur ein.
Er konnte einen signifikanten Unterschied für die PSA-Volumendichte nachweisen. Bei
den stanzbioptisch gesicherten Prostatakarzinomen (n =98) lag die Dichte bei 0,297
ng/ml/cc, während sie sich bei den Männern ohne Prostatakarzinom im Mittel bei 0,188
ng/ml/cc einstellte. In einer weiteren Studie von Benson79 konnte gezeigt werden, dass
alle Männer mit einer PSA-Volumendichte größer als 0,12 ng/ml/cc an einem
Prostatakarzinom erkrankt waren.
Die Taiwaner Yu und Lai78 bemängelten für die PSA-Volumendichte bei einer
100%igen Sensitivität eine sehr geringe Spezifität von 12%, wenn man einen Grenzwert
von 0,15 ng/ml/cc zu Hilfe nimmt. Das bedeutet die Volumendichte des
Prostataspezifischen Antigens dient nicht als Hilfsmittel zur Vermeidung unnötiger
Stanzbiopsien, sondern ist vielmehr ein Marker um jüngere an einem Prostatakarzinom
erkrankte Männer zu entdecken.
Ebenfalls
konnten
sie
zeigen,
dass
die
PSA-Volumendichte
ein
gutes
differentialdiagnostisches Kriterium zwischen Prostatakarzinom und Veränderungen
durch Prostatitis sein kann. Dies sollte aber im Zusammenhang mit dem klinischen
Befund und der digitorektalen Tastuntersuchung betrachtet werden.
In einer von Catalona durchgeführten Multicenter-Studie wurde demonstriert, dass etwa
die Hälfte der Prostatakarzinome bei einem Grenzwert von 0,15 ng/ml/cc der PSAVolumendichte entdeckt worden wären, in unserer Studie lag die Zahl der entdeckten
Karzinompatienten mit diesem Grenzwert bei etwa zwei Drittel.77
71
Eine ebenfalls durch Catalona et al.29 drei Jahre später an einem anderen
Patientenkollektiv durchgeführte Untersuchung konnte die vorangegangenen Ergebnisse
nicht bestätigen. Eine Sensitivität von 90% konnte durch einen Grenzwert von 0,10
ng/ml/cc erreicht werden und 31% der unnötigen Biopsien hätten vermieden werden
können. Nahezu gleiche Ergebnisse zeigt die vorliegende Untersuchung bei einem
Grenzwert von 0,10 ng/ml/cc, die Zahl der vermeidbaren Stanzen liegt hier allerdings
mit etwa 60% höher.
In der Multi-Center-Studie von Djavan und Zlotta 47 an 1051 Männern, wurde für einen
Grenzwert von 0,13 ng/ml/cc eine Sensitivität von 74% bei einer Spezifität von 44%
angegeben. Hätten sie die Grenze der PSA-Volumendichte auf 0,09 ng/ml/cc
herabgesetzt bedeutete dies eine erhöhte Sensitivität auf 95% und eine auf 14,7%
reduzierte Spezifität.
Eine japanische Arbeitsgruppe um Egawa
80
untersuchte an 706 japanischen Männern,
150 mit stanzbioptisch gesichertem Prostatakarzinom, den klinischen Nutzen von PSAabhängigen Parametern.
Sie unterstrichen mit ihren Ergebnissen den klinischen Nutzen der Volumendichte und
zeigten, dass bei einem Grenzwert von 0,11 ng/ml/cc ein Viertel der unnötigen Biopsien
hätten vermieden werden können, auf Kosten von 5% übersehenen Prostatakarzinomen.
Insgesamt betrachtet ergibt sich somit im Vergleich der Ergebnisse aus der
Literaturrecherche verglichen mit den Ergebnissen dieser Studie eine Präferenz für
Grenzwerte unterhalb von 0,10 ng/ml/cc.
Zuletzt sei noch auf eine weitere Form der Volumendichtemessung hingewiesen. In
neueren Untersuchungen konnten für die gesonderte Volumendichtebestimmung des
Prostataspezifischen Antigens in der Transitionalzone der Prostata signifikante
Unterschiede nachgewiesen werden81.
Bei der Transitionalzone handelt es sich um den Übergangsbereich zwischen Innen- und
Außendrüse der Prostata, in der sich Prostatakarzinome, die vom digitorektalem
Tastbefund nicht entdeckt werden können, versteckt entwickeln können.
In der 1998 von Djavan und Zlotta durchgeführten prospektiven Untersuchung81 wurde
unter anderem die Transitionalzonenvolumendichte bestimmt und ausgewertet, dies
geschah für PSA-Werte im diagnostischen Grauzonenbereich zwischen 2,0 – 10,0
ng/ml. Die Volumendichte der Transitionalzone lag für die Patienten mit
Prostatakarzinom (n = 217) mit 0,621 ng/ml/cc signifikant über dem Wert von 0,316
ng/ml/cc der Männer mit benigner Prostatahyperplasie (n= 342).
72
Eine 95%-ige Sensitivität der Transitionalzonenvolumendichte wurde bei einer
Spezifität von 47,08% erreicht, der positive prädiktive Wert betrug 53,2%, somit wäre
die Hälfte der Stanzen unnötig gewesen. Dies entspricht der erzielten Sensitivität,
Spezifität
und
positivem
prädiktivem
Wert
für
die
Volumendichte
des
Prostataspezifischen Antigens bezogen auf die komplette Prostata.
Bereits ein Jahr vor Djavan untersuchte Maeda82 den klinischen Nutzen der PSAVolumendichte der Transitionalzone an 92 Männern (13 mit PCA) mit einem PSA-Wert
zwischen 4,1 bis 10,0 ng/ml. Er konnte beweisen, dass dieser Parameter signifikant
sensibler war und mehr unnötige Stanzbiopsien verhindert hätte als die gängige
Volumendichtemessung.
Dies berichtet ebenfalls Moon83 in seiner 1999 veröffentlichten Untersuchung.
Insgesamt zeigt sich, dass aufgrund der bisher noch recht limitierten Erfahrungen
weitere Studien in größerem Umfang von Nöten sind, um einen sinnvollen Grenzwert
für die Volumendichtemessung der Prostatatransitionalzone festzulegen.
Besonders die Volumenmessung der Transitionalzone ist mit wesentlich größeren
Unsicherheiten behaftet als die Volumenbestimmung der gesamten Prostata und stellt
somit eine noch höhere potentielle Fehlerquelle dar. Aufgrund der Schwierigkeit der
reproduzierbaren Messung der Transitionalzone ist dieser Parameter in die vorliegende
Untersuchung nicht mit eingegangen.
4.9
Freies PSA – Volumendichte
Wie in den vorigen Kapiteln bereits deutlich geworden ist, weisen das
Prostataspezifische Antigen und die von ihm abhängigen Parameter signifikante
Unterschiede für die benigne Prostatahyperplasie und das Prostatakarzinom auf.
Allerdings wird in der Literatur und durch diese Arbeit deutlich, dass weiterhin Bedarf
für weitere Hilfsmittel zur Differentialdiagnose zwischen der Prostatahyperplasie und
dem Prostatakarzinom und zur Vermeidung unnötiger Prostatastanzbiopsien besteht.
Das Verhältnis von freiem, ungebundenen Prostataspezifischen Antigen zu seinem
Gesamtanteil sowie die Volumendichte des Gesamtanteils am Prostataspezifischen
Antigen haben sich als signifikante Unterscheidungskriterien erwiesen. Daher entstand
die Frage, ob auch die Volumendichte des freien Prostataspezifischen Antigens als
weiteres zusätzliches Hilfsmittel von Nutzen sein kann.
73
Dieser Frage wurde erstmalig im Jahre 1996 von Morgan23 nachgegangen. Morgan und
Mitarbeiter untersuchten bei 67 Männern mit PSA-Werten zwischen 4,1 bis 24,8 ng/ml
und unauffälligem digitorektalem Tastbefund den Nutzen der Volumendichte des freien
Prostataspezifischen Antigens als Vorhersageparameter für positive Biopsiebefunde.
Bei 40 Studienteilnehmern lag das Prostataspezifische Antigen im diagnostischen
Grauzonenbereich zwischen 4,0–10,0 ng/ml, davon neun Männer mit Prostatakarzinom
und 31 mit benigner Prostatahyperplasie. Im Gegensatz zu den Medianen für den
Quotienten freies zu Gesamt – Prostataspezifischem Antigen in der vorliegenden Arbeit
ergab sich bei den 40 Männern für die PCA-Patienten ein Ratio-Wert von 4,3% (
vergleiche 11,1%) und für die BPH-Gruppe eine Ratio von 17,1% ( vergleiche 24,1%).
Es konnte ein signifikanter Unterschied bei Männern mit benigner Prostatahyperplasie
und Prostatakarzinom für die Ratio nachgewiesen werden, welcher allerdings auf einem
deutlich niedrigeren Niveau im Vergleich zu den in dieser Studie ermittelten Werten
liegt.
Wählt Morgan für seine Patientenauswahl einen Ratio-Grenzwert von 10%, kann er
dadurch eine Sensitivität von 91% erreichen ( vergleiche Grenzwert 15%: 75,68%), für
diesen Grenzwert hätte man in der vorliegenden Untersuchung eine nicht akzeptable
Sensitivität von unter 50% erreicht, während die Spezifität jedoch vergleichbar ist.
Bezogen auf die Volumendichte des freien Prostataspezifischen Antigens konnte
Morgan einen signifikanten Unterschied zwischen BPH-Patienten und Männern mit
einem
Prostatakarzinom
nachweisen,
der
Median
liegt
für
die
benigne
Prostatahyperplasie bei 0,027 ng/ml/cc (Vgl. 0,024 ng/ml/cc) und für die
Prostatakarzinome bei 0,013 ng/ml/cc (Vgl. 0,023 ng/ml/cc). Er folgerte somit, dass die
Volumendichte
des
freien
Antigens
als
zusätzliches
Entscheidungskriterium zur Durchführung einer Prostatastanzbiopsie einbezogen
werden kann. Allerdings besteht in diesem Zusammenhang eine deutliche Diskrepanz
zwischen den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit und den Studienergebnissen der
Morgan-Untersuchung. Dies liegt am ehesten in dem Pilotcharakter der Morgan-Studie,
die lediglich ein Zehntel der Teilnehmerzahl der vorliegenden Untersuchung aufweist.
An einem größeren Patientenkollektiv, wie in der vorliegenden Arbeit, lassen sich die
positiven Ergebnisse der zitierten Studie nicht nachvollziehen.
In den folgenden Jahren wurden zahlreiche Studien über den klinischen Nutzen des
freien Prostataspezifischen Antigens veröffentlicht, die Frage des Nutzen der
74
Volumendichte des freien Prostataspezifischen Antigens wurde erst 1998 wieder von
Kochanska – Dziurowicz et al.44 aufgegriffen.
Bei 40 Männern lag das Prostataspezifischen Antigen zwischen 4,0 bis 10,0 ng/ml,
zwölf Patienten mit stanzbioptisch gesichertem Prostatakarzinom und 28 mit benigner
Prostatahyperplasie, somit ebenfalls wesentlich weniger Studienteilnehmer als in dieser
Studie. Der Median lag in der PCA-Gruppe bei 16,0% (Vgl. 11,1%) und in der BPHGruppe bei 24,0% (Vgl. 24,1%). Somit entsprachen Kochanska-Dziurowicz´s
Ergebnisse in etwa den in dieser Studie ermittelten.
Betrachtet man nun die Ergebnisse der Kochanska - Dziurowicz Arbeit für die
Volumendichte des freien Prostataspezifischen Antigens, zeigt sich kein signifikanter
Unterschied zwischen BPH und Prostatakarzinom. Die Mediane befinden sich für die
Männer mit Prostatakarzinom bei 0,026 ng/ml/cc (Vgl. 0,023 ng/ml/cc) und die BPHGruppe bei 0,019 ng/ml/cc (Vgl. 0,024ng/ml/cc).
Bei Betrachtung der Mediane bezogen auf die Volumendichte des freien
Prostataspezifischen Antigens fällt ins Auge, dass sich das Verhältnis zwischen der
BPH– und PCA-Gruppe bei Kochanska – Dziurowicz umgekehrt zu den Resultaten
dieser Studie darstellt. Zur Verdeutlichung sind in der folgenden Tabelle die Mediane
und Standardabweichungen zusammengefasst.
Tab. 11: Studienvergleich Volumendichte des freien Prostataspezifischen Antigens
Studie
Anzahl Alter
Median
(± SD)
Gesamt-PSA
Median
(± SD)
F/ T-PSARatio
Median
(± SD)
FPSA-Dichte
Median
(± SD)
Morgan23
PCA
N =40
9
70,0
(± 8,6)
68,8
(± 7,5)
7,4
(± 1,5)
7,8
(± 1,5)
4,3
(± 3,2)
17,1
(± 5,9)
0,013
(± 0,015)
0,027
(± 0,011)
BPH
31
BPH
28
68,3
(± 10,8)
71,5
(± 8,07)
5,54
(± 2,5)
5,4
(± 1,57)
16,0
(± 11,2)
24,0
(± 7,3)
0,026
(± 0,068)
0,019
(± 0,014)
Zey
PCA
N=558
148
66,0
(± 5,61)
410
69,0
(± 7,57)
6,2
(± 2,38)
4,5
(± 2.25)
11,1
(± 7,0)
24,1
(± 12,0)
0,023
(± 0,016)
0,024
(± 0,017)
Kochanska44 N =40
PCA
12
BPH
75
Um unter Verwendung der Volumendichte des freien Prostataspezifischen Antigens
eine hohe Sensitivität (78,38%) zu erzielen muss ein sehr hoher Grenzwert von 0,035
ng/ml/cc gewählt werden, der in den beiden vorausgegangenen Studien nicht erreicht
worden ist. Eine Sensitivität von 78% ist allerdings nicht hoch genug, um als
suffizientes differentialdiagnostisches Hilfsmittel zu dienen.
Die vorliegende Studie stellt die größte Untersuchung zu dem klinischen Nutzen der
Volumendichte des freien Prostataspezifischen Antigens für die Früherkennung des
Prostatakarzinoms dar.
Aufgrund der hier ermittelten Ergebnissen kann der von Morgan et al. postulierte
klinische Nutzen dieses Parameters nicht nachvollzogen werden. Kochanska –
Dziurowicz´s Ergebnisse zusammen mit den in dieser Studie ermittelten stellen
Morgans signifikante Unterschiede in Zweifel. Die Volumendichte des freien
Prostataspezifischen Antigens ist kein zusätzlicher PSA-abhängiger Parameter zur
Früherkennung des Prostatakarzinoms für die Gesamtzahl aller Patienten.
Die Ursachen dafür sind in der Variationsbreite des Prostatavolumens und des freien
Prostataspezifischen Antigens zu finden.
Zwar dient die Ratio als gutes Hilfsmittel zur Differentialdiagnose zwischen der BPH
und dem Prostatakarzinom, denn der freie Anteil des Prostataspezifischen Antigens liegt
bei den PCA-Patienten signifikant niedriger als in der BPH-Gruppe, was sich bezogen
auf das Prostatavolumen jedoch nicht mehr als signifikant erweist.
Wie schon erwähnt, wird das Prostataspezifische Antigen durch die Epithelzellen der
Prostata sezerniert 76, 77 und es ist zu beachten, dass parallel zu einem Prostatakarzinom
eine benigne Hyperplasie vorhanden sein kann. Dieser Zusammenhang erklärt die
Variationsbreite des Prostatavolumens und hat somit zusätzlich Einflussnahme auf die
Höhe des freien Anteils am Prostataspezifischen Antigen.
Allerdings ist die Frage zu stellen, ob für bestimmte Untergruppen von Patienten die
Bestimmung der Volumendichte des freien Prostataspezifischen Antigens ein weiterer
nützlicher Parameter zur Vermeidung von unnötigen Prostatastanzbiopsien sein kann.
Daher ist zum einen die Aufteilung nach der Höhe des Prostataspezifischen Antigens
und zum Zweiten nach dem Prostatavolumen erfolgt und eine gesonderte Auswertung
hierfür durchgeführt worden.
76
4.10
Untergruppen
4.10.1
Da die Ergebnisse trotz relativ guter Sensitivität (83,8%) mit niedriger Spezifität
(<55%) einhergehen, sollte ebenfalls in der Untergruppe mit PSA-Werten zwischen 2,0
und 3,9 ng/ml auf die Bestimmung der Volumendichte des freien Anteils des PSA
verzichtet werden. Denn sie verspricht keine zusätzliche diagnostische Hilfe, nimmt
man
die
übrigen
PSA-abhängigen
Parameter
in
ihrer
Kombination
als
Entscheidungshilfe zur Durchführung von Probeentnahmen aus der Prostata.
Die Auswertung bei Patienten mit PSA-Werten von 4,0 – 5,9 ng/ml, 6,0 – 7,9 ng/ml und
8,0 – 10,0 ng/ml konnte aufgrund fehlender signifikanter Unterschiede unterstreichen,
dass die Volumendichte des freien Prostataspezifischen Antigens kein zusätzliches
diagnostisches Hilfsmittel zu Vermeidung von Prostatastanzbiopsien sein kann.
Betrachtet man die Mittelwerte des freien Prostataspezifischen Antigens kann man
sowohl bei den Männern mit benigner Prostatahyperplasie als auch bei den
Prostatakarzinomen mit ansteigendem PSA-Wert ebenfalls einen Anstieg des freien
Anteils erkennen.
Dieser Zusammenhang lässt die Vermutung zu, dass die Bestimmung der
Volumendichte des freien Prostataspezifischen Antigens nur für einen sehr niedrigen
freien Anteil sinnvoll ist, welches vor allem bei einem niedrigen Serumwert des
Prostataspezifischen Antigens der Fall ist.
4.10.2
Abschließend soll noch der Einflussfaktor des Prostatavolumens in der Bestimmung der
freien PSA-Volumendichte analysiert werden.
Auffällig ist in dieser Untergruppe, dass das Volumen in der PCA-Gruppe mit 33,32 ml
über der BPH-Gruppe mit 30,59 ml liegt.
Das
Prostataspezifische
Antigen
zeigt
sich
für
die
Männer
mit
benigner
Prostatahyperplasie niedriger (4,43 ng/ml zu 6,13 ng/ml) als für die Männer mit
Prostatakarzinom.
Der freie Anteil ist unter 1,0 ng/ml zu finden (BPH 0,96 ng/ml; PCA 0,79 ng/ml).
77
Dies erklärt den signifikanten Unterschied zwischen Patienten mit PCA und BPH für
die Volumendichte des freien Prostataspezifischen Antigens, die durch das Verhalten
des freien Anteils und nicht durch das Prostatavolumen bedingt ist.
Wie in den vorigen Abschnitten angedeutet, ist die Bestimmung der Volumendichte für
den freien Anteil des Prostataspezifischen Antigens nur dann sinnvoll, wenn der freie
Anteil sehr gering ist und unter 1,0 ng/ml liegt.
78
5 Zusammenfassung
Im Vergleich mit den bisher veröffentlichten Studien ist in die vorliegende Studie zur
Volumendichte
des
freien
Antigens
die
bisher
größte
Patientenanzahl eingegangen.
Mit insgesamt 558 Männern lag die Anzahl in etwa zehnfach höher als in
vorangegangenen Studien. Die vorliegenden Daten konnten für das Verhältnis des
freien zum Gesamt-Prostataspezifischen Antigens die schon häufig, auch in großen
Multicenter-Studien, ermittelten Ergebnisse bestätigen.
Dies gilt ebenfalls für die Volumendichte des Gesamtanteils des Prostataspezifischen
Antigens. Wenn gut geschulte Untersucher die transrektale Ultraschalluntersuchung
nach standardisierten Methoden durchführen, können die Ergebnisse einfach
reproduziert und als differentialdiagnostisches Hilfsmittel gebraucht werden. Betrachtet
man jedoch alle bisher bekannten diagnostischen Hilfsmittel zur präoperativen
Diagnostik bei Patienten mit symptomatischer Prostatahyperplasie zeigt sich deutlich,
dass unnötige Prostatastanzbiopsien noch nicht vollständig vermeidbar sind.
Bei den in dieser Studie entdeckten inzidentellen Prostatakarzinomen hätten durch eine
Stanzbiopsie bei einem Ratio-Grenzwert von 18% deutlich mehr Prostatakarzinome
entdeckt werden können (85,71%). Die Volumendichte des Prostataspezifischen
Antigens wäre jedoch bei dem in der Gesamtheit ermittelten Grenzwert von 0,10
ng/ml/cc kein hilfreicher differentialdiagnostischer Parameter gewesen, nur 2 von den
sieben Männer hätte man somit gerechtfertigt einer Prostatastanzbiopsie zugeführt.
Diese Daten für die sieben inzidentellen Prostatakarzinomen sind bei geringer Anzahl
im Vergleich zu den Gesamtergebnissen jedoch nur bedingt als aussagekräftig zu
werten.
Diese Daten verdeutlichen, dass in Zukunft die Optimierung der Früherkennung des
Prostatakarzinoms nicht vernachlässigt werden darf und die Forderung nach einer
Untersuchungsmethode mit ausreichender Sensitivität und Spezifität weiterhin ein
wichtiges Ziel der klinischen Forschung darstellen wird.
Die Diagnostik mit Hilfe des Prostataspezifischen Antigens scheint seine Grenzen
erreicht zu haben und andere Möglichkeiten zur Diagnostik bedürfen weiteren
Untersuchungen.
79
Eine neue Screening-Methode für das Prostatakarzinom verspricht eine besondere Form
des transrektalen Ultraschalls, die Elastographie zu sein.84 Hierbei handelt es sich um
eine rechnergestütze Aufarbeitung von hochfrequenten Ultraschallsignalen. Diese
Methodik erlaubt durch Darstellung der unterschiedlichen Gewebeelastizität zwischen
tumorösen Veränderungen und Normalgewebe zu unterscheiden. In diesem bisher
einzigartigem
Ultraschallverfahren
und
in
seiner
Weiterentwicklung,
der
Echtzeitelastographie, scheinen sich neue Perspektiven für die Früherkennung des
Prostatakarzinoms, unabhängig vom Prostataspezifischen Antigen, zu zeigen.
80
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Prostatakarzinomdiagnostik
durch
Ultraschallelastographie.
neuartigen Verfahrens und erste klinische Ergebnisse. 2001.
88
Vorstellung
eines
Danksagung
Herrn Prof. Th. Senge, Direktor der Urologischen Universitätsklinik, Marienhospital
Herne, danke ich für die Überlassung des Themas und die fortwährende Unterstützung
bei der Durchführung und Fertigstellung der Arbeit.
Herrn Privatdozent Dr. J. Pannek, Urologische Universitätsklinik, Marienhospital
Herne, danke ich für die andauernde und zügige Unterstützung, sowie für die
unendliche Geduld mit mir.
89
Lebenslauf
Persönliche Daten
Name
Zey
Vorname
Silke Claudia
Geburtsdatum
22. April 1975
Geburtsort
Trier
Familienstand
ledig
Adresse
Uhlandstr. 10
44791 Bochum
Telefon
0234-311490
Schul- und Hochschulbildung
1981-1985
Grundschule Nord, Bitburg
1985-1994
St. Willibrord Gymnasium, Bitburg
10/ 1994-10/2000
Studium der Humanmedizin an der RuhrUniversität,Bochum
04/ 1996
Zweitstudiengang: Sportwissenschaft
08/ 1996
Ärztliche Vorprüfung
08/ 1997
1. Staatsexamen
08/ 1999
2. Staatsexamen
26/10/2000
3. Staatsexamen
Gesamtnote der Ärztlichen Prüfung–gut
Berufliche Nebentätigkeit
03/ 1996-10/ 2000
Studentische Hilfskraft als Intensivschwester im
Marienhospital Herne, Operative Intensivstation
04/ 1999-08/ 1999
Tutorin an der Ruhr-Universität Bochum im
Fach Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie
90
Beruflicher Werdegang
11/00 – 5/02
Ärztin im Praktikum in der urologischen
Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum,
Marienhospital Herne
5/02-10/02
Assistenzärztin in der urologischen
Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum,
Marienhospital Herne
5/03
Assistenzärztin in der urologischen Klinik des
Marienhospitals Marl
91

Aus der Urologischen und Neurourologischen Klinik des Klinikums Marienhospital Herne

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