莊麗月吳國銓張學偉

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莊麗月吳國銓張學偉

The 27th Workshop on Combinatorial Mathematics and Computation Theory
機器學習用於疾病預測
莊麗月
吳國銓
張學偉
楊正宏
義守大學
國立高雄應用科技大學
高雄醫學大學
稻江科技暨管理學院
化學工程系
資訊工程系
生物醫學暨環境生物系
網路系統學系
[email protected]
[email protected]
[email protected]
國立高雄應用科技大學
電子工程系
[email protected]
摘要
訊學分析 SNP 在正常個體與病患間關聯性，這種人
類多基因遺傳病變的研究不僅可找出影響骨質疏
本文利用機器學習方法針對疾病之單核苷酸
鬆症、糖尿病或乳癌等常見之重大疾病的致病基
多型性資料集進行特徵選取及分類。針對本文收集
因，並可針對個人體質不同來實施個人化疾病預防
之疾病樣本，嘗試探討由文獻中取得與疾病相關的
與治療。SNP 是由 E. Lander 於 1996 年所提出，稱
單核苷酸多型性使用粒子族群最佳化作為特徵選
為「第三代 DNA 遺傳標記」
，指的是在同一物種而
取及參數最佳化之方法，以 K 最近鄰居法作為評估
不同個體間的基因體內某單一核苷酸不相同，其在
標準，進行疾病的預測，並與其他分類方法做比
群體間分佈的對偶基因比率至少大於 1%。也就是
較。結果顯示，本研究方法其正確率不但優於其他
說在 50 個個體中，該差異位點至少要出現 1 次以
分類方法，並能有效的挑選出重要性較高的單核苷
上(因為一個人有雙套對偶基因)，如此才不會將偶
酸多型性。
發突變的位點當成 SNP。
機器學習(machine learning)是一個新興且極具
關鍵詞：機器學習、單核苷酸多型性、粒子族群最
佳化、K 最近鄰居法。
潛力的領域，其結合了統計、數學與資訊科學等學
門。機器學習是研究如何讓電腦具有學習能力，從
1 前言
以往的經驗、資料中學習到知識，以增進電腦本身
效能。機器學習方法已廣泛應用於各領域，其中最
自 DNA 發現以來，世界上有許多生物學家開
具代表性為資料探勘(data mining)。人們往往在錯誤
始對研究 DNA、基因解碼產生濃厚的興趣，紛紛投
分析過程中，試圖在各種特徵中建立其關聯性，這
入所謂“遺傳工程”領域，進而成為當下相當熱門的
使得在解決某些問題時遇到困難，而機器學習卻可
話題。其中，人類基因體計畫的進行，目的是為了
成功地應用於這些問題[3]。本研究分別收集了 554
完全解讀人類遺傳圖譜，並破解其基因密碼，最終
個乳癌或非乳癌樣本及 304 個骨質疏鬆症或非骨質
得以解讀基因體核苷酸序列，並鑑別所有人類基因
疏鬆症樣本，利用現有的樣本使用機器學習方法，
之功能。目前在全球科學家的努力下已步入後基因
以達到預測效果。本文利用粒子族群最佳化(Particle
體世代，此後，其主要的工作是利用這些序列探索
Swarm Optimization, PSO)作為特徵選取方法，以 K
該資訊的涵義。其中，分析人類基因序列的變異，
最近鄰居法(K Nearest Neighbor, KNN)作為特徵選
如研究單核苷酸多型性 (Single Nucleotide
取後的評估標準，並將 K 最近鄰居法重要參數 K
Polymorphisms, SNPs) 對於人類疾病關聯性之分
之設定，設計於粒子族群最佳化中，使粒子族群最
析，另有研究指出 SNP 為人類相關性疾病研究的重
佳化達到特徵選取及參數最佳化之目的，最後本研
要指標[1, 2]。利用 SNP 資料來研究遺傳流行病學
究採用 Weka (成熟應用於資料探勘的軟體) [4]進行
的複雜疾病成為近來相當熱門的領域。透過生物資
驗證及比較。
50
2 研究方法
化(Binary Particle Swarm Optimization, BPSO) [7]。
BPSO 之粒子設計為 xi∈{0, 1}，而速度 vi 之更新與
2.1
粒子族群最佳化
方程式(1)相同。在此將速度 vi 視為一個機率值介於
PSO[5]由 Eberhart 和 Kennedy 兩位學者提出，
0 到 1 之間，利用速度 vi 來判斷粒子的位置是否改
最初概念源自鳥類和魚類族群之特性所發展出的
變，而使 vi 成為一個機率值可套入 Sigmoid 函數，
一種最佳化演算法。在 PSO 中每個粒子均為一個解
如方程式(3)所示：
(即鳥群裡的每隻鳥)，這些粒子和基因演算法中的
S ( vidnew ) =
染色體具有相同意義。PSO 和基因演算法最大差異
0.0025 之間，再藉由隨機產生之亂數 randi 來判斷
藉由選擇、交配、突變進行世代替換，而產生較佳
粒子位置是否改變，位置改變如方程式(4)所示：
的子代。不同於基因演算法，PSO 每個粒子在各自
if (rand id < S (vidnew ))
搜尋解的經驗中，個體最佳的經驗稱之為 pBest，
than xidnew = 1, else xidnew = 0
而在所有粒子中最佳的經驗則稱之為 gBest。根據
這兩種經驗來決定飛行速度及移動方向，而決定所
2.2
在位置。在每一次迭代中，粒子都必須根據 pBest
(4)
K 最近鄰居法
K 最近鄰居法是由 Fix 和 Hodges 在 1951 年所
及 gBest 進行目前位置及速度的更新。假設 Ndim 為
問題的空間維度(即搜尋空間 ℜ
(3)
new
其中若使 vmax = 6 可使 S (vidnew ) 介於 0.9975 至
則是在於演化方式，基因演算法主要是基於母代，
N dim
1
1 + e − vid
提出的[8]。在 K 最近鄰居法的訓練資料中，每一個
)，Np 為粒子 P =
資料點都依照本身的特徵維度被定義在一個 D 維
{p1, p2, …, pNp}的數量，而每個粒子 Pi = (Xi, Vi,
的空間中，而 K 所代表的是測試資料在 D 維空間
pBesti) ，其中包含搜尋空間之當前位置
裡所尋找的 K 個最近的鄰居，K 最近鄰居法的分類
( X i ∈ ℜ N dim ) 、速度 ( Vi ∈ ℜ N dim ) 及個體最佳經驗
效果就是受到這 K 個鄰居的數量影響[8]，而鄰居
( pBest i ∈ ℜ N dim )。為了避免過於混亂的搜尋，一般
的計算方式是根據歐幾里德距離，利用此種方式針
會將 Xi 限定在[xmin, xmax]，而 Vi 則為[-vmax, +vmax]。
對測試資料與訓練資料進行相似性的量測，統計 K
其中文獻[6]將更新公式引進慣性權重 w，使粒子在
個鄰居中各類別出現的頻率，將測試資料的類別定
搜尋全域最佳解及區域最佳解間取得平衡，公式如
義為出現頻率最高之類別，藉此達到分類的目的。
下所示：
vidnew = w ⋅ xidold + c1 ⋅ rand1 ( ) ⋅ ( pBest − xidold )
+ c2 ⋅ rand 2 ( ) ⋅ ( gBest − xidold )
xidnew = xidold + vidnew
假設 m 筆訓練資料(ai, bi)以及測試資料 a，其中 i = 1,
2, …, n，n 為資料量；bi 為資料 ai 之類別；a 為特徵
(1)
向量。距離的量測值定義如下：
(2)
d
d (a, ai ) =
其中 V idnew 代表粒子更新後速度， v idold 代表粒子
∑ (a ,
j
aij ) 2
(5)
j =1
更新前速度。 x idnew 代表粒子更新後位置， x idold 則代
其中，d 為特徵向量的維度。最近鄰居法規則
表粒子更新前位置。 pBest− xidold 是粒子本身最佳的位
為 nnr(a) = bk，其中 k = arg mini d(a, ai)。當最近鄰
置和粒子當前所在位置之間的距離， gBest− xidold 是截
居法參數 K > 1 則利用投票策略。例如當 K = 3 時，
至目前迭代為止之粒子最佳的位置和粒子當前所
計算出測試資料與訓練資料中三個最小的距離量
在位置之間的距離( gBest i ∈ ℜ N dim )。w 為慣性權
測值。假設類別 A 包含兩個最小的距離量測值，而
重，一般介於 0.8 到 1.2 之間。c1 和 c2 為學習因數，
類別 B 只有一個，則判斷為 A 類別
其範圍為 0~4，一般均設定為 2。rand1( )、rand2( )、
randid 均為介於 0 至 1 之間均勻分佈的隨機變數。
2.3 BPSO 應用於特徵選取及最佳化參數
為了使粒子族群最佳化能解離散問題，由原先
本研究主要提出以粒子族群最佳化找出最佳
實數編碼改為二進制編碼，稱二進制粒子族群最佳
51
特徵集合及 K 最近鄰居法之參數 K，利用 K 最近鄰
x1k ...xki ...xknk
居法所計算出預測正確率作為適應函數值。以下詳
x1f ...x if ...x f f
n
圖 1 粒子編碼示意圖
細介紹本研究的方法：方法之流程及架構、粒子編
x1k ...xki ...xknk 為參數 K 之編碼； x1f ...x if ...x f f 為特徵之
n
碼、族群初始化及適應函數。
編碼。其中 nk 是參數編碼位元的長度，在本文設為
i)
流程及架構
5 位元(即 K∈{1, 3, …, 61})。而 nf 則是特徵數的位
粒子族群最佳化找出最佳特徵子集合及 K 最
元長度，依據資料的形態而有所變動，如本文乳癌
資料特徵數為 13。
近鄰居法參數 K，其流程簡述如下：
第一部份 - 資料處理
iii) 族群初始化
將資料隨機分成訓練及測試資料集 (訓練與測
試資料比為 2：1)，由訓練資料集利用演算法透過
依設定的族群數 P 及編碼長度 l，利用隨機方
m-Fold 交叉驗證法(m-Fold cross validation, m-Fold
式產生 P 個粒子(即 P 個解)，產生之位元字串由{0,
CV)[9]進行正確率評估，找出最佳特徵子集合及 K
1}所組成，每個粒子之初始速度 V 為隨機產生[0, 1]
最近鄰居法參數 K。之後再利用測試資料驗證演算
間的數值。
法效能。
iv) 適應函數
第二部份 - 演算法
利用每個粒子位置，取出資料的特徵子集合及
1) 族群初始化：隨機產生粒子的位置及速度。
2) 粒子解碼：將粒子位元解碼，粒子前 nk 個位元
K 最近鄰居法之參數 K，利用訓練資料集以 m-Fold
(其中 nk ∈ N)，代表 K 最近鄰居法之參數 K (即
交叉驗證法進行訓練及預測，最後獲得預測正確率
K ∈ {1, 3, …, ( 2 × 2 nk − 1 )})；其餘位元為特
作為每個粒子的適應函數值，如下所示。
徵，其解碼方式即當位元為 0 時表示此特徵未
fitness(xid) =Accuracy KNN with m-Fold cross validation
(6)
選取，反之則表示此特徵被選取。
3 結果與討論
3) 計算適應函數：以 m-Fold 交叉驗證法並利用 K
最近鄰居法獲得之正確率作為適應函數值。
3.1 實驗描述
4) 更新 pBest 及 gBest：粒子目前位置之適應值，
與本身及群體最佳值比較，若當前解比本身最
本文實驗資料經高雄醫學大學人體試驗委員
佳解好，則當前解為 pBest。若此 pBest 為所有
會認可使用，其中包含乳癌及骨質疏鬆症資料集：
群體最佳解，則當前解為 gBest。
資料集 1 - 乳癌相關資料集
內含 220 個病理學上證實為罹患乳癌的女性病
5) 更新粒子目前位置：利用公式(1)、(3)及(4)更新
患(平均年齡為 53.3±11.7 歲)，334 個來自身體的例
粒子之速度及位置。
行檢查或一般小手術的非乳癌女性 ( 平均年齡為
6) 停止條件：當迭代次數達設定次數則停止；否
44.3±13.0 歲)，共 554 個樣本[10]樣本的屬性分別為
則跳到步驟 3，直到符合停止條件為止。
7) 最佳參數及特徵：經過粒子族群最佳化後，會
年齡及 7 個 SNP (CD4、CCR7、CXCR4、CXCL12、
得到一組最佳化解，其中包含 K 及特徵子集合。
VEGFA、MMP2 及 KITLG，詳見表 1)共 8 個特徵。
而 SNP 的基因型(genotype)為字母型態，因此資料
ii) 粒子編碼
型態轉換由表 1 可知，如 SNP1 基因型裡 AA =-1、
由於考慮 K 最近鄰居法的參數 K 會因為資料分
佈關係，而使分類效果不同。因此我們在編碼上除
AT = 0、TT = 1。
了資料特徵外，另外亦加入 K 最佳鄰居法之參數
資料集 2 - 骨質疏鬆症相關資料集
共收集 50 名停經前(平均年齡 43 歲)和 254 名
K，每一個粒子之編碼方式如圖 1 所示。
52
停經後婦女 (平均年齡 59 歲)參與了這項研究(停經
的情況下，本研究提出以 K 最近鄰居法作為研究方
後婦女的定義是超過 6 個月沒有月經的發生或年齡
法，由表 3 可知，我們的方法能獲得較佳的正確率。
超過五十歲)[11]。樣本屬性分別為年齡、是否停經
及 11 個 SNP (如表 2 所示)共 13 個特徵。而 SNP 基
3.4 討論
因型為字母型態，其資料型態轉換由表 2 可知，例
在最佳化演算法方面，粒子族群最佳化的優點
如 SNP1 基因型裡 TT = -1、CT = 0、CC = 1。
除了演化方式簡單且易實現外，其搜尋範圍廣且快
速收斂。其快速收斂的特性可彌補高運算量的支持
3.2 正確率評估
向量機，而搜尋範圍廣，能使特徵選取及參數最佳
本研究採用醫學診斷二類別分類問題中最常
化能獲得更有效的搜尋。此外粒子族群最佳化演算
使用的評估方式，分別為：陽性猜中率(Positive hit
法亦有些重要參數，包括族群數 P、慣性權重 w、
rate)，即敏感度(Sensitivity)、陰性猜中率(Negative
學習因子 c1、c2 以及迭代次數，其中族群數若設定
hit rate) ，即特異度 (Specificity) 及正確率 (Accuracy
太大會造成運算時間過於冗長，反之則無法在解空
rate)。如表 3 所示，"+"為有病(罹患乳癌)、"-"為沒
間找到最佳解，文獻[13]建議族群數設定為 50 即可
病(未罹患乳癌)。若正確預測出有病稱真陽性(True
獲得較好的結果，因此本研究中族群數 P 設定為
Positive, TP)，然而，當預測沒病但實際上有病則稱
50。而 w、c1、c2 的參數則是影響粒子族群最佳化
偽陰性(False Negative, FN)。相對地，若正確預測出
的收斂效果，各設定為 w = 1.0，c1 = c2 = 2，若設定
沒病稱真陰性(True Negative, TN)，當預測有病但實
過大會造成粒子移動的速度過快，導致無法找到最
際上沒病則稱假陽性(False Positive, FP)。在資料探
佳解；反之若設定過小，則使粒子移動過慢，搜尋
勘領域裡，一般的正確率算法為：
出最佳解則需花費冗長的運算時間[6]。
Accuracy rate =
TP + TN
TP + FP + FN + TN
在機器學習中，對於分類器 K 最近鄰居法參數
(7)
K 之最佳選擇完全根據資料集的分佈。一般而言，
公式(7)可評估分類器的正確率[4]。對於分類器
較大 K 值能減少資料在分類上的雜訊干擾，但較小
而言以 TP、FP 較為重要[12]，而敏感度與特異度
K 值對於分類上的界限較為明顯。此外 Ghosh [14]
則是區分分類器對於有病或沒病的效果。敏感度是
指出最佳的 K 值取決於特定的資料集，需利用訓練
+
+
正確預測有病的比例，其公式為 P(T |D ) =
資料集進行觀測而得知。另一方面，K 最近鄰居法
TP/(TP+FN)。特異度是正確預測沒病的比例，其公
之時間複雜度為 O(Kn log n)，由此可知參數 K 將直
－
－
式為 P(T |D ) = TN/(TN+FP)。
接影響 K 最近鄰居法的執行效率，因此本文將粒子
族群最佳化之粒子編碼加入參數 K。
在資料集裡利用既有樣本之特徵 ( 如年齡、
3.3 結果
本研究利用 Weka 中現有分類器，包含 K 最近
SNP)，以特徵選取方法選出這些重要特徵。對於特
鄰居法、C4.5 演算法、支持向量機、隨機森林及貝
徵選取問題而言，以骨質疏鬆症 13 個特徵為例，
氏分類器，資料以 2：1 比例隨機分成訓練及測試
共有 213 = 8192 種組合。在不同的特徵組合及不同
資料進行預測，每個方法均實驗 10 次，取平均進
的 K 之設定，會獲得不同的結果。因此本文參考文
行結果比較。表 3 顯示出本研究方法結果優於其他
獻[15]染色體的設計，將參數設為搜尋解的空間，
分類方法，相較於 K 最近鄰居法之參數 K 設定為
以最佳化演算法取代參數手動設定，在本文搜尋空
1、3 及 5，本研究方法除省去手動設定參數 K，經
間共 213+5 =262144 種組合，而我們利用粒子族群最
特徵選取的挑選後，能獲得較好的結果。在分類器
佳化進行搜尋，共 Psize × Isize = 5000 組解即可得較
的選擇，一般支持向量機之結果會比 K 最近鄰居法
佳的結果，而省去使用暴力演算法消耗多餘時間。
優異，然而 K 最近鄰居法在設計容易且複雜度較小
在本文所獲得之預測正確率，乃利用有限樣本以及
53
與骨質疏鬆症有關聯性的 SNP，進行機器學習訓練
swarm optimizer," in IEEE International
與測試所獲得。其結果可供生物學家參考，倘若配
Conference on
合臨床實驗證明、骨質疏鬆症資訊相關的搜集及更
Anchorage, AK, 1998, pp. 69-73.
[7]
多可用的樣本，可使本研究方法更強健、穩固且更
Evolutionary Computation,
J. Kennedy and R. C. Eberhart, "A discrete
binary version of the particle swarm algorithm,"
可靠。
in IEEE International Conference on Systems,
4 結論
Man, and Cybernetics. vol. 5 Orlando, FL,
1997, pp. 4104-4108
[8]
本研究利用乳癌及骨質疏鬆症資料集為實驗
E. Fix and J. Hodges, "Discriminatory Analysis.
標的，目的在於利用 SNP 資訊亦能有效做為疾病之
Nonparametric
預測，並驗證我們的方法能有效的提升預測能力及
Properties," Technical Report. USAF School of
SNP 之挑選。結果顯示，本研究方法能獲得較佳的
Aviation Medicine, Randolph Field, TX. 1951.
[9]
預測正確率。我們希望此項成果可以供往後醫學預
M.
Stone,
Discrimination:
"Cross-validatory
Consistency
choice
and
測乳癌或供生物學家對於疾病之預測或 SNP 挑選
assessment of statistical predictions," Journal
使用。未來的研究方向，將多與生物學家合作，利
of the Royal Statistical Society, vol. 36, pp.
用有效的機器學習方法進行其他疾病的預測或取
111-147, 1974.
得更多 SNP 資料，挑選出有意義的資訊。
[10]
G.-T. Lin, H.-F. Tseng, C.-H. Yang, M.-F. Hou,
L.-Y. Chuang, H.-T. Tai, M.-H. Tai, Y.-H.
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with Applications, vol. 31, pp. 231-240, 2006.
表 1 乳癌 SNP 資料型態
SNP
Chr.
Gene (location)
SNP rs#
1
2
3
4
5
6
7
12
17
2
10
6
16
12
CD4 (intron 3)
CCR7 (intron 1)
CXCR4 (I124I)
CXCL12 (3'UTR)
VEGF (C936T)
MMP2 (T460T)
KITLG (intro 1)
rs12812942
rs3136685
rs2228014
rs1801157
rs3025039
rs2287074
rs10506957
Legends:
Genotype
-1
0
-1
AA AT TT
AA AG GG
CC CT TT
AA AG GG
CC CT TT
AA AG GG
CC CT TT
Data source[10].
表 2 骨質疏鬆症 SNP 資料型態
Genotype
-1
0
-1
1
6
TNFα-857
rs1799724
TT
TC
CC
2
19
TGFβ1-509
rs1800469
TT
TC
CC
3
1
Osteocalcin
rs1800247
CC
CT
TT
4
6
TNFα-308
rs1800629
AA
AG
GG
PTH (BstBⅠ)
5
11
rs6254
GG
AG
AA
PTH (DraⅡ)
6
11
rs6256
AA
AC
CC
7
2
IL1_rac
VNTRb
A1A1
A1A2
A1A4
8
6
HSP70 hom
rs2227956
CC
CT
TT
9
6
HSP 70-2
rs1061581
GG
AG
AA
10
7
CTR
rs1801197
CC
CT
TT
11
14
BMP-4
rs17563
CC
CT
TT
Legends: a Data source [11]; b Variable number tandem repeats; cIL1_ra genotype:
A1, 410 bp; A2, 240bp; and A4, 325 bp.
SNP
Chr.
Gene (location)
SNP rs#
表 3 各分類器應用於乳癌、骨質疏鬆症資料集之預測結果
乳癌
骨質疏鬆症
分類器
敏感度特異度正確率敏感度特異度正確率
1-NN
43.70
63.17
55.65
49.34
74.32
65.15
3-NN
41.54
61.75
54.08
52.67
74.01
66.53
5-NN
42.36
62.04
55.38
59.35
75.59
70.50
C4.5
49.32
65.82
60.05
58.28
77.20
70.30
RF
50.82
67.76
60.87
53.43
77.72
67.52
NB
53.14
65.59
62.07
66.97
76.46
73.47
SVM
55.53
63.48
61.68
76.77
74.06
68.89
BPSO-KNN 56.48
68.85
65.14
62.88
78.22
75.35
Legends: (1)NN: Nearest Neighbor; (2)RF: Random forest;
(3)NB: Naïve Bayes; (4)SVM: Support Vector Machine;
(5)BPSO-KNN: our propose approach.
55

莊麗月 吳國銓 張學偉

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