primer akciğer karsinomu nedeniyle opere edilecek hastalarda

primer akciğer karsinomu nedeniyle opere edilecek hastalarda

T.C.
Sağlık Bakanlığı
Yedikule Göğüs Hastalıkları ve
Göğüs Cerrahisi Eğitim ve
Araştırma Hastanesi
6.Göğüs Hastalıkları Kliniği
Klinik Şefi:Doç.Dr. Filiz Koşar
PRİMER AKCİĞER KARSİNOMU NEDENİYLE OPERE
EDİLECEK HASTALARDA OTOFLORESAN
BRONKOSKOPİ İLE PREKANSERÖZ LEZYONLARIN VE
SENKRON TÜMÖRLERİN SIKLIĞININ ARAŞTIRILMASI
(UZMANLIK TEZİ)
DR. BURCU ARPINAR YİĞİTBAŞ
İSTANBUL (2006)
1
TEŞEKKÜR
Uzmanlık
eğitimim
boyunca
değerli
bilgi
ve
birikimlerinden
faydalandığım, her konuda yardım ve hoşgörüsü ile bizlere destek olan ilgisini
ve emeğini hep üzerimde hissettiğim, asistanı olmaktan gurur duyduğum
değerli hocam Klinik Şefi Doç. Dr. A.Filiz Koşar’a teşekkürü bir borç bilirim.
Başhekimimiz ve 7. Klinik Şefi Sn. Doç.Dr.Sedat Altın’a, hastanemiz
eski Başhekimi 1. Klinik Şefi Sn. Dr.Saadettin Çıkrıkçıoğlu’na, değerli Klinik
şefleri Sn. Doç.Dr. Güngör Çamsarı’ya, Sn. Doç.Dr.Veysel Yılmaz’a, Sn.
Dr.Emel Çağlar’a, Sn. Doç.Esin Tuncay’a, Sn. Doç.Dr.Atilla Gürses’e, Sn.
Doç.Dr.M.Ali Bedirhan’a,
Eğitimim sırasında yardımlarını ve desteklerini hep yanımda bildiğim,
başasistanım Dr.Sibel Yurt’a, uzmanlarımız Dr.Nevin Işık, Dr.Gülşah
Günlüoğlu’na, Uz.Dr.Ayşegül Tosun’a, Uz.Dr.Asuman Yeğen’e, Uz.Dr.Nevin
Fazlıoğlu’na,
İlgi, destek ve sevgi dolu kalplerini yanımda hissettiğim, birlikte
çalışmaktan mutluluk duyduğum asistan arkadaşlarım Dr.Evren Canel’e,
Dr.Pelin Uysal’a, Dr. Kamil Özdemir’e, Dr.Aybüke Kekeçoğlu’na,
Rotasyonum süresince ilgi ve desteğini esirgemeyen Haseki Eğitim ve
Araştırma Hastanesi, 1.Dahiliye Klinik Şefi Sn. Doç.Dr. Mehmet Kendir’e,
1.Dahiliye Uzman ve asistan doktorlarına, rotasyonum süresince eğitimime
katkıda bulunan İnfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Sn.Dr.Özcan Nazlıcan’a,
Radyoloji Kliniği Şefi Doç.Dr.Murat Ulusoy’a,
2
Uzmanlık
eğitimim
boyunca
beraber
çalışıp,
nöbet
tuttuğum
hastanemizin tüm uzman ve asistan doktorlarına,
Bana her konuda yardımcı olan, kendileriyle çalışmaktan mutluluk
duyduğum servisimizin değerli hemşirelerine ve personeline,
Tezimin çalışmalarında bana yardımcı olan ilgilerini ve desteklerini
esirgemeyen bronkoloji ünitesi hemşire ve personeline,
Hastanemizin 1.ve 7. Klinik hemşire ve personeline, diğer tüm servis
hemşire ve personeline,
Hayatım boyunca ilgi, destek ve şefkatlerini esirgemeyen, her zaman
yanımda olup tüm zorlukları beraber göğüslediğim çok sevdiğim annem,
babam, kardeşim ve sevgili eşime,
En içten dileklerimle teşekkür ederim…
3
İÇİNDEKİLER
•
KISALTMALAR
5-6
•
GİRİŞ VE AMAÇ
7
•
GENEL BİLGİLER
8-65
•
MATERYAL VE METOD
66-69
•
BULGULAR
70-94
•
TARTIŞMA
98-110
•
SONUÇ
111
•
KAYNAKLAR
112-125
4
KISALTMALAR
CİS
:
Karsinoma in situ
DSÖ (WHO):
Dünya Sağlık Örgütü
IASLC
:
Uluslararası akciğer Kanseri Çalışma Birliği
ASD
:
Anjiogenik skuamöz displazi
KHAK
:
Küçük hücreli akciğer karsinomu
KHDAK
:
Küçük hücreli dışı akciğer karsinomu
NSE
:
Nöron spesifik enolaz
TBİA
:
Transbronşial iğne aspirasyonu
TBB
:
Transbronşial biopsi
TTİA
:
Transtorasik İnce İğne Aspirasyonu
KOAH
:
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı
BT
:
Bilgisayarlı Tomografi
PET
:
Pozitron Emisyon Tomografi
CCD
:
Charged Coupled Device = Çift İşlemcili Cihaz
OFB
:
Otofloresan Bronkoskopi
BIB
:
Beyaz Işık Bronkoskopi
YRBT
:
Yüksek Rezolüsyonlu Bilgisayarlı Tomografi
RUL
:
Sağ Üst Lob
RML
:
Sağ Orta Lob
5
RLL
:
Sağ Alt Lob
LUL
:
Sol Üst Lob
LLL
:
Sol Alt Lob
PKD
:
Pozitif kestirim değeri
NKD
:
Negatif kestirim değeri
6
GİRİŞ VE AMAÇ
Akciğer kanseri, yirminci yüzyılın ilk yarısında artmaya başlamış ve
günümüzde en önemli sağlık sorunlarından biri olarak karşımıza çıkmıştır. Son
yıllarda erkeklerde en sık görülen, her iki cinste de en sık ölüme neden olan
kanser tipini oluşturur. Akciğer kanserinin 5 yıllık survisi % 15’den azdır (11).
Çoğu hasta ileri evrelerde tanı almakta olduğundan bu hastaların erken tanısı
hayati önem taşımaktadır. Akciğer kanserinin en iyi tedavi şansı cerrahidir.
Cerrahi ise lenf nodu tutulumu ve metastaz yokluğunda ve komplet rezeksiyon
yapıldığında en iyi surviyi sağlar ancak küratif rezeksiyon sonrasında bile
hastalar uzak metastaz, lokal rekürrens ve ikincil primer tümör gelişimi
açısından risk altındadır. Alan kanserizasyonu nedeniyle bu hastalar senkron
tümörlerin gelişimine açıktırlar.
Akciğer kanserinin tanısında rutin kullanılan efektif bir tarama testi
yoktur. Lezyonların erken dönemde tanı ve tedavisinde ve aynı zamanda
saptanabilecek ikincil primer tümörün tanı ve tedavisinde yeni yöntemler
geliştirilmektedir. Orta derecede displazilerin % 11 kadarı ağır displaziye
ilerler. Ağır displazilerin ise % 19-46’sı invaziv karsinomaya kadar ilerler.
Karsinoma in situnun (CİS) invaziv karsinoma ilerleme oranı tam kesin
değildir (18). CİS da dahil olmak üzere tüm preinvaziv lezyonlar regrese
olabilir (19). Bu nedenle bu lezyonların erken dönemde tanısı ve uygulanacak
en uygun tedavi hasta açısından hayat kurtarıcı olacaktır.
Çalışmamızda
primer akciğer karsinomu nedeniyle opere edilecek hastalarda senkron tümör
ve prekanseröz lezyonların sıklığını saptamak ve bunların tespitinde
otofloresan bronkoskopinin yeri ve beyaz ışık bronkoskopi ile karşılaştırılması
araştırılmıştır.
7
AKCİĞER KANSERİ
GENEL BİLGİLER
2000 yılında tüm dünyada 7 milyonun üzerinde insan kanser nedeniyle
hayatını kaybetmiştir ve 10 milyonun üzerinde yeni kanser vakası saptanmıştır
(1). Kanserden ölümlerin % 60’ından fazlası ve yeni tanı konan vakaların
yaklaşık yarısı, gelişmekte olan ülkelerdedir. Akciğer kanseri genel ölüm
sebepleri arasında 2. sırada yer almakta olup, tüm kanser ölümleri arasında tüm
dünyada % 17’lik oran ve 1.201.100 ölüm ile en başta gelen ölüm sebebidir.
Akciğer kanserini mide kanseri (% 12), kolon ve rektum kanseri (% 9),
karaciğer kanseri (% 9) ve meme kanseri (% 7) takip eder (Grafik I).
Grafik I: Kanserlerin ölüm sebeplerinin cinse göre dağılımı (1)
1400
1200
1000
Her iki cins
800
Erkek
Kadın
600
400
200
0
Akciğer
Mide
Kol&Rek
KC
Meme
8
Erkeklerde kanser nedeniyle en sık ölüm nedenlerinin başında 877.300
hasta (% 22.5) ile akciğer kanseri gelmektedir, bunu 512.000 hasta (% 13) ile
mide kanseri ve 415.000 hasta (% 11) ile karaciğer kanseri takip eder (1).
Kadınlarda kanser nedeniyle en sık ölüm nedenlerinin başında 466.000
hasta (% 15) ile meme kanseri gelmektedir (1). Bunu 324.200 hasta (% 10) ile
mide kanseri ve 323.800 hasta (% 10) ile akciğer kanseri takip etmektedir.
2000 yılında tüm dünyada 1.305.600 kişiye yeni akciğer kanseri tanısı
konmuştur (2). Tüm kanserlerin % 13’ünü oluşturur. Akciğer kanserini kolon
ve rektum kanseri (% 10), meme kanseri (% 10), mide kanseri (% 10) ve
karaciğer kanseri (% 6) olarak takip eder. (Grafik II)
Grafik II:En Sık Görülen kanserlerin cinse göre dağılımı (1)
1400
1200
1000
Her iki cins
800
Erkek
600
Kadın
400
200
0
Akciğer Kol&Rek Meme
Mide
KC
Prost Serviks
9
Erkeklerde 2000 yılında 940.000 vakaya (% 19) akciğer tanısı konmuş
olup, 590.000 vakaya (% 11) mide kanseri, 550.000 vakaya (%11) prostat
kanseri konmuştur (2).
Kadınlarda 2000 yılında 1.032.000 vakaya (% 20) meme kanseri tanısı
konmuş olup kadınlarda en sık görülen kanserdir. Meme kanserini 517.300
vaka (% 10) ile kolon ve rektum kanseri ve 487.500 vaka (% 9.5) ile serviks
kanseri takip etmektedir (1,2).
Akciğer kanseri erkeklerde kadınlardan daha sık görülmesine karşın son
yıllarda kadınlar arasında sigara içiminin artışına bağlı olarak akciğer kanseri
insidansı kadınlarda artmıştır (3,4,5). Türkiye’de ise insidans ve mortalite
konusunda gerçekçi bir rakam vermek olası değildir. 1970’li yıllarda nedeni
bilinen ölümler arasında 4.sıradayken, günümüzde kalp-damar hastalıklarından
sonra 2.sıraya yükselmiştir.
Sağlık bakanlığı Kanser Savaş Dairesi’nin 1997 yılında yayınladığı
raporda akciğer kanserleri tüm kanserler içinde % 17.6 oranıyla birinci
sıradadır. Erkeklerde %26.3 oranı ile birinci, kadınlarda %4.5 ile 8.sıradadır
(6,7).
10
AKCİĞER
KANSERİ
GELİŞİMİNDE
RİSK
FAKTÖRLERİ
SİGARA: Sigara akciğer kanserinin en önemli risk faktörüdür.
20.yy’ın başlarında sigara satışının artması, kolay elde edilebilir olması
nedeniyle sigara kullanımı yaygınlaşmıştır. Sigara ve akciğer kanseri
arasındaki ilişki 30 yılı aşkın süredir bilinmektedir. Sigara dumanı partikül ve
gaz fazından oluşmakta ve 4000’den fazla kanserojen madde içermektedir.
Akciğer kanserli hastaların yaklaşık % 87’sinde sigara kullanımı ya da
sigaraya pasif maruziyet mevcuttur. Sigara sayısı ve içim süresi arttıkça risk
daha da artar. Günde bir paketten fazla, 20 yıl veya daha uzun süreli sigara
içenlerde risk 20-25 kat daha fazladır. Sigarayı bıraktıktan 10 yıl sonra akciğer
kanseri riski % 33 oranında azalmaktadır. Ayrıca sigaraya başlama yaşı,
sigaranın içerdiği katran/nikotin oranı, filtreli olup olmaması, içilirken yapılan
inhalasyonun derinliği ve cinsiyet sigaranın oluşturduğu risk oranı ile
bağlantılıdır (4,6).
MESLEKSEL ETKENLER:
ASBEST MARUZİYETİ:
İzolasyon,
gemi
yapımı,
yapı
malzemesi, çanak-çömlek yapımı, badana gibi kullanım alanları olan asbest
akciğer kanseri riskini 7 kat arttırmaktadır. Eğer asbest maruziyeti ile birlikte
sigara kullanımı da varsa bu risk 50-90 kat artar (6).
RADON MARUZİYETİ:
Amerika Birleşik Devletlerinde akciğer
kanserinin ikinci en sık nedenidir (%10) ve her yıl 6000-360000 akciğer
kanseri ölümünden sorumludur. Radon kimyasal inert bir gaz olup uranyum
parçalanma ürünüdür. Toprakta doğal olarak bulunur. Solunum sistemine
11
inhale edildikleri ve pulmoner epitel veya diğer hücreler ile direkt
etkileştiklerinde kansere neden olurlar. İyi havalandırılmayan ev ve
işyerlerinde radon miktarı yüksektir. Üst sınır 4 pCi/L olup 8 pCi/L'nin üstüne
çıktığında kanser riski artmaktadır. Sigara ile radonun etkileşimi sinerjiktir ve
kanser riski 1.3-1.8 oranındadır. Zemin kat eski binalarda yaşayanlarda sıktır
(Metro ve Tünel işçileri) (6,8).
RADYASYON: Başka bir hastalık veya akciğer kanseri tedavisi
amacıyla Radyoterapi görmüş hastalarda risk artmıştır (6).
GEÇİRİLMİŞ
AKCİĞER
HASTALIKLARI:
Rekürren
inflamasyonlara bağlı olarak örneğin tüberküloz, kronik obstrüktif akciğer
hastalığı, akciğer infarktı, fibrozis alanları skar bırakarak bu bölgelerde
adenokarsinom gelişme riskini arttırırlar (6).
DİĞER MİNERAL MARUZİYETİ:
Silikozis ve Berilyoziste de
akciğer kanseri riski artmıştır (6).
ÖZGEÇMİŞ, SOYGEÇMİŞ VE GENETİK FAKTÖRLER: Her ne
kadar sigara içiminin, akciğer kanserinin yaklaşık % 85-90’nı ile ilişkili
bulunmuş olsa da, sigara içenlerin sadece % 10-15’inde kanser gelişmektedir.
Buna ek olarak akciğer kanserinin % 10-15’i sigara ile ilişkisiz olarak
gelişmektedir. Daha önceden geçirilmiş bir akciğer kanseri, yeniden akciğer
kanserine yakalanma riskini arttıracaktır. Bu bulgu kişiler arası varyasyona
atfedilebilir,
spesifik
genetik
duyarlılığı
olan
kişiler
çeşitli
akciğer
karsinojenleri ile karşılaştıklarında spesifik genler ile etkileşim sonucu akciğer
kanseri gelişimine yol açabilir. Aileler üzerinde yapılan çalışmalar, moleküler
biyoloji çalışmaları sonucunda bu hastalığın bazı ailelerde toplandığı
görülmüştür. Amerika Birleşik Devletleri’nde yapılan akciğer kanseri
12
konsorsiyumu
genetik
epidemiyolojisi
araştırma
sonucuna
göre
6.
kromozumunda anormallik olan kişiler çok az sigara içseler dahi akciğer
kanseri gelişme riski daha fazladır (4,9).
Bazı fenotipik enzim yetersizliklerinde kansere yatkınlığın artabileceği
düşünülerek bu yönde araştırmalar yapılmaktadır. Bunlardan özellikle
incelenen sitokrom P-450 sistemidir. Bu sistemin substratları, tütün ürünleri,
polisiklik aromatik hidrokarbonlar ve nitrozaminler gibi prokarsinojenlerdir.
Hayvan deneylerinde artmış aril hidrokarbon hidroksilaz (AHH) aktivitesi ile
kanser gelişimi arasında ilişki gösterilmekle birlikte insan çalışmalarında bu
bulgu teyid edilememiştir. AHH, benzopiren ve aromatik hidrokarbonların
metabolizmasının ilk basamağında görev almakta, ortaya çıkan metabolitler
DNA
mutasyonları
olmaktadırlar.
ve
AHH’ı
hücrelerde
denetleyen
malign
lokusun
transformasyonlara
2.
kromozomda
neden
olduğu
bilinmektedir.
Bunun
aksine
P-450
sistemine
ait
bir
enzim
olan
CYP2D6
22.kromozomda yer almaktadır. CYP2D6’nın antihipertansif bir ilaç olan
debrizokin sülfatı metabolize etme yeteneği ile, artmış akciğer kanseri riski
arasında bir ilişkinin varlığı gösterilmiştir (4,8).
DİYET: Bazı çalışmalarda meyve ve sebzeden fakir baslenme özellikle
sigara içenlerde kanser riskini arttırmaktadır. Özellikle A vitamininden eksik
diyet kansere neden olmaktadır.
HAVA KİRLİLİĞİ: Bazı şehirlerde hava kirliliğinin akciğer kanseri
riskini hafifçe arttırdığı bildirilmiştir (4,6).
13
PATOLOJİK TANI
AKCİĞER VE PLEVRA TÜMÖRLERİNİN 1999 WHO/IASLC
SINIFLANDIRILMASI (10)
1) Epitelyal tümörler
a)
Benign
i)
Papillomlar
(1)
Skuamöz hücreli papillom
(a) Ekzofitik
(b) İnverted
ii)
(2)
Glandüler papillom
(3)
Mikst skuamöz hücreli ve glandüler papillom
Adenomlar
(1)
Alveoler adenom
(2)
Papiller adenom
(3)
Tükrük bezi adenomları
(a) Müköz gland adenomu
(b) Pleomorfik adenom
(c) Diğerleri
b)
(4)
Müsinöz gland adenomu
(5)
Diğerleri
Preinvaziv lezyonlar
14
i)
Skuamöz displazi / karsinoma in situ
ii) Atipik adenomatöz hiperplazi
iii)
c)
Diffüz idiopatik pulmoner nöroendokrin hücre hiperplazisi
İnvaziv / Malign
i)
Skuamöz hücreli karsinom
Varyantları
ii)
(1)
Papiller
(2)
Şeffaf hücreli
(3)
Küçük hücreli
(4)
Basaloid
Küçük hücreli karsinom
Varyant
(1)
iii)
Kombine küçük hücreli karsinom
Adenokarsinom
(1)
Asiner
(2)
Papiller
(3)
Bronkioloalveoler karsinom
(a) Non – müsinöz (Clara hücresi / Tip II
pnömosit tipleri)
(b) Müsinöz (Goblet hücre tipi)
(c) Mikst müsinöz ve non- müsinöz veya belirsiz
15
(4)
Müsin yapan solid adenokarsinom
(5)
Mikst
(6)
Varyantlar
(a) İyi diferansiye fötal adenokarsinom
(b) Müsinöz (kolloid)
(c) Müsinöz kistadenokarsinom
(d) Taşlı yüzük hücreli
(e) Şeffaf hücreli
iv)
Büyük hücreli karsinom
Varyantlar
(1)
Büyük hücreli nöroendokrin karsinom
(a) Kombine
büyük
hücreli
nöroendokrin
karsinom
(2)
Basaloid karsinom
(3)
Lenfoepitelyoma benzeri karsinom
(4)
Şeffaf hücreli karsinom
(5)
Rabdoid fenotip içeren büyük hücreli karsinom
v)
Adenoskuamöz karsinom
vi)
Pleomorfik, sarkomatoid veya sarkomatöz elemanlar içeren
karsinomlar
(1)
Spindle ve / veya dev hücre içeren karsinomlar
16
(a) Pleomorfik karsinom
(b) Spindle hücreli karsinom
(c) Dev hücreli karsinom
(2)
Karsinosarkom
(3)
Blastom ( pulmoner blastom )
vii) Karsinoid tümör
(1)
Tipik karsinoid
(2)
Atipik karsinoid
viii) Tükrük bezi karsinomları
ix)
(1)
Mukoepidermoid karsinom
(2)
Adenoid kistik karsinom
(3)
Diğerleri
Klasifiye edilemeyen karsinom
2) Yumuşak doku tümörleri
a)
Lokalize fibröz tümör
b)
Epiteloid hemanjioendotelyoma
c)
Plöropulmoner blastoma
d)
Kondroma
e)
Plevranın kalsifiye fibröz psödotümörü
f)
Konjenital peribronşial myofibroblastik tümör
g)
Diffüz pulmoner lenfanjiomatozis
17
h)
Desmoplastik küçük yuvarlak hücreli tümör
i)
Diğerleri
3) Mezotelyal tümörler
a)
Benign
i)
b)
Adenomatoid tümör
Malign
i)
Epiteloid mezotelyoma
ii)
Sarkomatoid mezotelyoma
(1)
Desmoplastik mezotelyoma
iii)
Bifazik mezotelyoma
iv)
Diğerleri
4) Çeşitli tümörler
a)
Hamartom
b)
Sklerozan hemanjiom
c)
Şeffaf hücreli tümör
d)
Germ hücreli neoplaziler
i)
Teratom, matür veya immatür
ii)
Malign germ hücreli tümör
(1)
Timoma
(2)
Melanoma
(3)
Diğerleri
18
5) Lenfoproliferatif hastalıklar
a)
Lenfoid interstisyel pnömoni
b)
Nodüler lenfoid hiperplazi
c)
Mukoza ile ilişkili lenfoid dokunun düşük grade’li marjinal zon
B hücreli lenfoması
d)
Lenfomatoid granülomatozis
6) Sekonder tümörler
7) Klasifiye edilemeyen tümörler
8) Tümör benzeri lezyonlar
a)
Tümörlet
b)
Multiple meningoteloid nodüller
c)
Langerhans hücreli histiositozis
d)
İnflamatuar psödotümör ( İnflamatuar myofibroblastik tümör)
e)
Lokalize organize pnömoni
f)
Amiloid tümör
g)
Hyalinizan granülom
h)
Lenfanjioleiomyomatozis
i)
Mikronodüler pnömosit hiperplazisi
j)
Endometriozis
k)
Bronşial inflamatauar polip
l)
Diğerleri
19
AKCİĞER KANSERİ
KARSİNOGENEZ
Akciğer kanseri, kanserden ölüm sebeplerinin başında gelmektedir. Bu
rakamın 2004 yılı için Amerika Birleşik Devletleri’nde 160,000’in üzerinde
olması beklenmektedir. Böylesine yüksek mortalite ise kanserin geç evrede
yakalanması ve tümörün agresif biyolojik davranışına bağlanmaktadır.
Tümörün agresif seyretmesi dolayısıyla efektif olarak kanseri tedavi etmek için
küçük bir zaman aralığı kalmaktadır. Akciğer kanseri için 5 yıllık survi
oranları % 7–13 arasında değişmektedir (11). Uzun dönem sağkalıma ulaşan
hastalar ise tümörün tam olarak çıkarılabileceği, erken evrede tanı konmuş
hastalardır. Erken evre (Evre 0-1A) tanı konmuş hastaların 5 yıllık survi
oranları
%80 civarındadır. Bu oran Evre II’den IV’e ilerlerken % 40
değerlerinden % 5’e kadar düşer (Tablo I). Bu nedenle küratif tedavi erken
evrelerde etkili olmaktadır. Uzak metastaz ve lenf nodu tutulumu olmaksızın
komplet rezeksiyon yapılan cerrahi tedaviler en iyi tedavi seçeneğini
oluşturmaktadır. Ancak tanı anında hastaların % 20’den azı asemptomatik Evre
I olarak saptanmaktadır (12-14).
20
Tablo I: Evrelere göre 5 yıllık sağkalım oranları (15)
Evre
Beklenen 5 yıllık Beklenen 5 yıllık
survi
survi
% (klinik)
% (patolojik)
0
80
-
IA
61
67
IB
38
57
II A
34
55
II B
24
39
III A
9
25
III B
7
-
IV
<1
-
1950 ve 1060’larda Auerbach ve arkadaşları ilk olarak değişik
derecelerdeki preinvaziv lezyonların skuamöz hücreli akciğer kanseri ile
ilişkili olduğunu saptadılar. Bundan sonra yapılan çalışmalar, bronkoskopinin
geliştirilmesiyle hız kazanmıştır. 1999’da Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ)
yayınladığı konsensusa göre premalign değişiklikler yedi kategoriye
ayrılmıştır: normal histoloji, basal ve goblet hücre hiperplazisi, skuamöz
metaplazi, hafif displazi, orta derecede displazi, ağır displazi, karsinoma in
21
situ, mikroinvaziv ve invaziv karsinomdur (Resim I). Karsinogenezin erken
safhalarında, displastik skuamöz mukozaya doğru kapiller ilerleyerek
neoanjiogenezisi oluşturur. Bu safhada oluşan özel bir lezyon şekli ise
anjiogenik skuamöz displazi’dir (ASD) (Resim II) ki bu lezyonun skuamöz
hücreli karsinomla ilişkisi saptanmıştır (16).
Resim I: Basal ve goblet hücre hiperplazisi, displazi ve invaziv
karsinomun ışık mikroskopisi altında hematoksilen – eozin boya ile görünüşü,
X400 (16)
Basal ve Goblet hücre
Displazi
İnvaziv Karsinom
Hiperplazisi
22
Resim II: Bronş epitelinde anjiogenik squamöz metaplazi. İki farklı
preparatta (A ve B) küçük kapillerlerin epitel içine mikropapiller paternde
büyüdükleri izleniyor. (X 400 büyütme ile) (17)
Histopatolojik Sınıflandırma
1.
(Mild) Hafif displazi: Epitelin 1/3 alt kısmında hafif atipi,
pleomorfizm, nükleer irregülarite
2.
(Moderate) Orta derecede displazi: Daha fazla atipi (alt 2/3
epitelde) ve en alt 1/3 tabakada mitotik figürler
3.
Ciddi Displazi: 1/3 üst kısmında belirgin atipi, alt 2/3 kısımda
mitoz
4.
tabakasında
Karsinoma İn Situ (CIS): Atipi, pleomorfizm, mitoz tüm epitel
görülür,
basal
tabakadan
lümene
kadar
matürasyonun
23
progresyonunun kaybı vardır, bu değişiklik subepitelyal basal membranda
görülmez.
5.
Mikroinvaziv
Karsinoma:
Atipik
değişikliklerin,
basal
membranı aşıp stromayı, lenf ve kan damarları tutulumu olmaksızın bir veya
birkaç yerde, 3 mm veya daha az derinlikte invaze etmiş olması
6.
İnvaziv Karsinoma: Stromanın bir veya birkaç yerde 3 mm’den
fazla invaze etmiş olması
Orta derecede displazilerin % 11 kadarı ağır displaziye ilerler. Ağır
displazilerin ise % 19-46’sı invaziv karsinomaya kadar ilerler. CİS’nun invaziv
karsinoma ilerleme oranı tam kesin değildir. Venmans’ın çalışmasında
otofloresan bronkoskopi kullanılarak bu oran % 56 saptanmıştır (18). CİS da
dahil olmak üzere tüm preinvaziv lezyonlar regrese olabilir (19). Bahsedilen
premalign lezyonlar sigara içicilerde görülmekte olup, hiç sigara içmemiş
kişilerde çok nadir olarak saptanır. Premalign değişikliklerin oluşması için ne
kadar sigara içilmesi gerektiği bilinmemektedir ancak sigara içiminin artması
ile bu lezyonlarda da artış olduğu saptanmıştır. Sigaranın içerdiği karsinojenler
direkt olarak DNA hasarı yaparak bazı anormalliklere sebep olurlar.
İnvaziv akciğer kanseri ile sonuçlanan ardışık morfolojik ve moleküler
genetik
değişiklikler
şu
şekilde
açıklanabilir.
Sigara
dumanındaki
karsinojenlerle etkileşim sonucu inisyal DNA hasarı oluşup “bulky adduct”
formasyonu meydana gelir. Bu oluşum DNA tamir mekanizmalarını
engelleyerek mitotik rekombinasyon ve mutasyonlara sebep olur. Mutasyonlar
homozigot olarak sonuçlandığında ve özellikle de p53 geninde olursa,
24
kromozomal instabilite, anöploidi ile sonuçlanabilir ki bu da normalden
hiperplastik epitele veya displazi veya invaziv karsinoma kadar değişen bir
yelpazede morfolojik değişiklikleri meydana getirir (Şekil I).
Şekil I: DNA hasarı sonucu oluşan mutasyon fenotipleri (4)
DNA Hasarı
Tamir, Tekrar Sentezleme ve Mutasyonlar
Mutasyon Fenotipi
Kromozomal
Mikrosatelli
Aberrasyonlar
İnstabilite
Amplifikasyonlar Anöploidi
Divizyon, Ekspresyon, Migrasyon, İnvazyon, Ölümün Kontrol edilmesi
Karsinojenik etkenlerle sürekli karşılaşan organizmada, programlanmış
bir mekanizma vardır. Onkogenler, proto-onkogenler adı verilen ve hücre
büyümesini kontrol eden genlerin değişimi sonucu ortaya çıkar. Protoonkogenler mutasyon, kromozomal translokasyon ve amplifikasyon sonucu
25
aktive olur ve onkogen haline geçerler. Onkogenler, dominant ve resesif olmak
üzere iki gruba ayrılır: Dominant onkogenler: c-myc,L-myc, N-myc, ras, erb
B-1, erb B-2, Resesif onkogenler: p53, Rb, p16, FHIT, bcl-2 olarak
sınıflanırlar. Dominant ve resesif onkogenlerin bir kısmı küçük hücreli akciğer
kanserinde (KHAK) rol oynarken bir kısmı da küçük hücreli dışı akciğer
kanserinde (KHDAK) rol oynar (Tablo II).
Tablo II: KHAK ve KHDAK’nde saptanan dominant ve resesif
onkogenlerin % oranı (4)
Dominant
KHAK
KHDAK
Onkogenler
(%)
(%)
c-myc, L-myc, N-myc
83
1
ras
1
30
erb B-1 (EGFR)
0
40
erb B-2
<5
18
p 53
50
70
Rb
50
10
p 16
< 10
80
FHIT
50
> 50
bcl-2
80
> 50
(NER2/neu)
Resesif Onkogenler
26
Hücre bölünmesini kontrol eden, tümöre yol açabilecek dominant
onkogenler ile tümör gelişmesini önleyen tümör supresyon genleri ve
antimetastaz genleri arasındaki denge önemlidir. Şimdiye dek yaklaşık 50
tümör supresör gen ve 100’ün üzerinde dominant onkogen tanımlanmıştır.
Hücre büyümesi ve bölünmesinde tümör supresör genler, telomerler ve
dominant onkogenlerin rol alması nedeniyle, kanser, hücre siklusunun
denetiminin bozulduğu bir hastalık olarak kabul edilebilir. Fonksiyonlarda
artışla sonuçlanan mutasyonlardan doğan onkogenler, normal hücrede
protoonkogen karşılığı olup, baskın rol oynarlar.
Klasik hücre siklus modeli DNA sentez fazı (S), Mitoz (M) fazı ve 2 ara
faz (G1 ve G2)’dan oluşur (Şekil II).
Şekil II:Hücre siklusu şeması ve hücre siklus regülatörlerinin etkileşimleri (20)
27
Kritik komponentleri ise siklinler, Siklin bağımlı kinazlar (Cdk),
Retinoblastom (Rb), p53 ve E2F proteinleridir. Her Cdk, bir siklin subunitesi
tarafından regüle edilir ki bu katalitik aktivite ve substrat spesifitesi için
gereklidir.
Büyüme
faktörleri
bu
noktada
devreye
girerek
hücre
proliferasyonunu stimüle ederler.
Büyümeyi başlatan sinyaller, hücre yüzeyinden nukleusa gider ve D tip
siklinlerde (erken G1) geçici ve hızlı bir yükselmeye neden olur. Siklin D1,
Cdk4/6 ile birleşir ve Rb proteinini fosforile eder. Siklin D1’in ekspresyonunda
artış akciğer kanserlerinde sık görülen bir anomalidir. Rb’un G1 fazında
hiperfosforilasyonu E2F’den transkripsiyon faktörlerini serbestler. E2F de S
faz genlerini aktive eder ( Timidin kinaz, c-myc, Dihidrofolat Redüktaz, Cdc6
ve DNA polimeraz α ) (Şekil III).
Şekil III:Moleküler karsinogenezde E2F’nin rolü (20).
28
Cdk inhibitörleri iki aileden oluşur. Kromozom 9p21’deki INK4 ailesi 4
geni şifreler (INK4a,b,c ve d). Bunların ürünleri Siklin D-Cdk4/6 dimerlerini,
kinaz fonksiyonlarını inaktive etmek amacıyla bağlar. Diğer aile olan Kip1
ailesi üyeleri (p21,p27,p57) Siklin–D-Cdk4/6, Siklin-E-Cdk2 ve Siklin-A-Cdk2
komponentlerini bağlar. Siklin–E-Cdk2 kompleksi siklusun G1 fazından
ilerlemesini yönetirken, Siklin A ekspresyonu, S fazının başlaması ile dramatik
olarak artar. Siklin-A-Cdk2 kompleksi ise DNA replikasyonu ve G2’den M
fazına geçiş için gereklidir (Şekil 2). P53 fonksiyon kaybı p21’in azalmasına
ve Siklin-D-Cdk ve Siklin-E-Cdk kompleksleri hiperfosforile olup ve E2F
artmasına yol açar . Tümör supresör gen olan Rb’nin inaktivasyonu sonucu da
benzer etkilere yol açarak sonuçta E2F’nin artışına sebep olur (Şekil III).
E2F’nin S fazı genlerini aktive eden bir transkripsiyon faktörü olması
nedeniyle DNA replikasyonu için kritik bir öneme sahiptir. E2F’nin artışı
hücre siklusu regülasyonunu bozarak anormal hücre proliferasyonuna yol açar.
Rb ve p53 yolları arasındaki kooperasyon sonucu ya p53 siklusu G1’de
durdurur ya da Rb kaybına bağlı denge apoptozis yönüne kayar. P53 bağımlı
apoptozisi engellemek karsinogenezin anahtarıdır.
P53 tümör supresör geni, kanser vakalarında en sık mutasyona uğrayan
gendir. KHAK’de % 50, KHAK’de % 70 mutasyona uğramıştır. P53’deki
mutasyonlar genellikle sigara dumanı gibi çevresel karsinojenlere maruziyeti
yansıtır. P53 proteinine genlerin gardiyanı denmesinin sebebi, p53 geninin
DNA harap edici ajanlarla aktive olup, ya hücre siklusunun ilerleyişini
durdurması ya da hasarlı hücreyi programlı hücre ölümüne yönlendirmesidir
(20) (Şekil IV).
29
Şekil IV: Moleküler karsinogenezde p53 ve Rb etkileşimi (20)
Karsinojenlere maruz kalan hastalarda, değişik zamanlarda başlayan,
bronş mukozasının karsinojenlerle hasara uğradığını destekleyen çok çeşitli
intraepitelyal lezyonlar gelişir. Sigara içen ve daha önceden sigara içmiş
hastalarda multipl moleküler bozukluklar mevcuttur. Bu nedenle akciğer
kanserli hastalarda multipl primer tümörler veya ikincil primer kanser riski
artması, alan kanserizasyonu etkisi olarak bilinir. İkincil primer kanser riski %
1-2 olarak bildirilmiştir (14,21). Daha önce yapılan bir çalışmada yıllık ikincil
primer kanser kümülatif insidansı ise % 4 olarak saptanmıştır (12). Displastik
lezyonlar takip edildiklerinde invaziv kansere dönüşme açısından risk taşırlar.
Displastik lezyonların yaklaşık % 25’i progresif olarak 36 ayda invaziv
kansere ilerler. Bu mekanizma sadece akciğer için geçerli olmayıp mesane,
meme ve servikal karsinomlarda da geçerlidir (19,20).
30
AKCİĞER KANSERİ
HİSTOLOJİ
Akciğer kanserinin en sık görülen tipleri skuamöz hücreli karsinom,
küçük hücreli karsinom, adenokarsinom ve büyük hücreli karsinomdur.
Bunlara kısaca değinecek olursak;
SKUAMÖZ HÜCRELİ KARSİNOM
Genellikle ana bronşlara yakın kısımlarda, bronş lümenine doğru
büyüyen (vejetan), sert, ülsere bir nodül biçiminde ortaya çıkar. Lümeni
tıkayabilir, nekrozlaşma eğilimindedir, çevre dokulara invazyon yapabilir. Tanı
konduğunda çoğu olguda lenf nodu metastazı da vardır. Uzak metastazlar diğer
hücre tiplerine göre daha geç dönemde ve azdır. Akciğer karsinomlarının en
sık görülen tiplerinden biridir. Bizim ülkemizde, en sık görülen histolojik tip
olmasına karşın Amerika Birleşik Devletleri’nde adenokarsinom en sık
görülen tip durumuna gelmiştir. Sigara ile kesin ilişkisi vardır. Büyük
bronşlardaki in situ epidermoid karsinomun, klinik saptanabilir karsinoma
geçişi yaklaşık 3-4 yıl olduğu ve geç metastaz yaptığı için, sitolojik ve
bronkoskopik biyopsi ile erken yakalanma şansı fazladır. Balgam sitolojisi ile
en sık tanı konan tiptir. Kavitasyon özelliği nedeni ile diğer hücre tiplerinden
daha kolay tanınır. Büyük bronşlardan kaynaklandığı için bronş semptomları
ve obstrüksiyona bağlı radyolojik bulguları sıktır.
ADENOKARSİNOM
Kadınlarda ve sigara içmeyenlerde daha sık görülür. Bu tür karsinomlar
akciğerin periferal kısımlarında yerleşmeye ve plevral skatrizasyon ile birlikte
olmaya da eğilimlidirler. Tümör, müsin üretebilen atipik epitel hücreleri ile
31
döşeli düzensiz glandüler yapılardan oluşur. Özellikle skarlardan kaynaklanan
akciğer kanserinde hücre tipi adenokanser olmaktadır.
Santral lezyon yapan tipleri, bronkoskopik olarak mural lezyonlar
tarzında görülür ve submukozal lenfatiklerle proksimale infiltre olma özelliği
gösterirler. Lenfohematojen metastaz yaparlar. K-ras onkogeni olguların
1/3’ünde saptanır ve kötü prognoz göstergesidir. Plevrayı tutan olgularda
mezotelyoma ile ayırıcı tanı açısından dikkatli olmak gerekecektir.
Terminal bronşiol ve alveoler yapıdaki Clara hücreleri veya tip II
pnömositlerden kaynaklanan bronkioloalveoler karsinom, adenokanserin bir alt
tipi olmasına rağmen klinik, radyolojik ve tedavi özellikleri nedeniyle ayrı bir
klinik antite olarak kabul edilir. Soliter nodül tipinde veya rezolüsyonu
gecikmiş pnömoni tipinde olabilir. Soliter ve periferik nodül tipinde olanlar
yavaş büyür ve erken evrede cerrahi tedavi yapılabilir. Ancak pnömonik
tipinde ise bronkojen yayılım ve multisentrik başlama özellikleri nedeniyle
cerrahi tedavi şansı çok azdır.
Adenokarsinom, yassı epitel hücreli karsinoma göre daha yavaş büyür;
ancak, prognozu ondan çok farklı değildir.
KÜÇÜK HÜCRELİ KARSİNOM
Akciğer kanserlerinin en kötü prognozlu olanıdır. Olgun lenfositlerin
yaklaşık iki katına varabilen büyüklükte hücrelerden oluşur. Hemen yalnızca
çekirdekten oluşmuş gibi duran bu hücreler, kolayca zedelenebilir bir yapı
gösterirler ve biyopsi işlemi sırasında ezilerek tanınmaz duruma gelebilirler.
Nükleolus genellikle belirsizdir. Balgam örneklerinde tanınmaları daha kolay
olabilir. Elektron mikroskopla yapılan incelemelerde sitoplazmalarında
32
nörosekretuar granüller saptanan bu hücrelerin bir başka morfolojik özelliği de,
komşu hücrelerin birbirleri üzerinde iz bırakmasıdır. Küçük hücreli karsinom
neredeyse yalnızca sigara tiryakilerinde görülen bir tümördür. Bu olgularda,
aşırı kilo kaybı, hiponatremi ve Cushing sendromu gibi paraneoplastik
sendromların sıklığı da diğer tiplere göre daha yüksektir. Santral yerleşimli bir
tümördür. Mediastinal yapıların tutulumu çok sıktır. Karın organları, kemikler
ve beyinde tanı anında metastaz bulunması şaşırtıcı değildir. Tanı konduğu
sırada metastazı olan ve tedavi edilmeyen veya tedaviyi kabul etmeyen hastalar
birkaç hafta içinde kaybedilirler. Küçük hücreli karsinomların % 95’inde
elektron yoğun granüller, nöron spesifik enolaz (NSE) ve diğer peptidleri
salgılar. NSE tümör belirteci olarak kullanılır ancak spesifik değildir.
BÜYÜK HÜCRELİ KARSİNOM
Anaplastik özellikler gösteren bu karsinom, diğer tiplere göre daha iri ve
daha atipik çekirdekli hücrelerden oluşur. Tanımı gereği, bu tümörde
keratinizasyona veya glandüler farklılaşmaya rastlanmaz. "Dev hücreli", "iğsi
hücreli" ve "berrak hücreli" tipleri tanımlanan bu tümör, adenokarsinomların
ve yassı epitel hücreli karsinomların tanınamayacak ölçüde az farklılaşmış
tiplerini içermektedir. Yukarıdaki tiplere göre daha seyrektir. Periferik kitle
lezyon yapar, nekrozlaşma özelliği vardır.
33
AKCİĞER KANSERİ EVRELEMESİNDE
TNM SINIFLAMASI (10)
PRİMER TÜMÖR (T)
Tx
: Primer tümörün belirlenememesi veya balgam ya da bronş
lavajında malign hücrelerin tespit edilip görüntüleme teknikleri ya da
bronkoskopi ile tümörün gösterilememesi
To
: Primer tümör belirtisi yok
Tis
: Karsinoma in situ
T1
: En geniş çapı 3 cm veya daha küçük, akciğer ve visseral plevra
ile çevrili, bronkoskopik olarak lob bronşundan daha proksimale (ana bronşa)
invazyon göstermeyen tümör. Ana bronştan köken alan, bronş mukozası ile
sınırlı bulunan herhangi bir boyuttaki yüzeyel tümörler karinaya 2 cm’den
daha yakın yerleşim gösterseler dahi T1 kabul edilirler (11,22).
T2
: Tümörün aşağıdaki özelliklerden birine sahip olması:
-En geniş çapının 3 cm’den büyük olması
-Ana bronşa invaze olması ancak ana karinaya uzaklığının 2 cm
veya daha fazla olması
-Visseral plevra invazyonu bulunmuş olması
-Hiler bölgeye ulaşan ancak tüm akciğeri kapsamayan atelektazi
ya da obstrüktif pnömoni olması
T3
: Tümörün herhangi bir büyüklükte olup göğüs duvarı (superior
sulcus tümörleri dahil) diafragma, mediastinal plevra, parietal perikard gibi
yapılardan herhangi birine direkt invazyon göstermesi; veya karinaya 2 cm’den
34
yakın ancak karinayı invaze etmeyen ana bronştaki tümör; ve bütün bir
akciğeri kapsayan atelektazi veya obstrüktif pnömoni ile birlikte olan tümör
T4
:Tümörün herhangi bir büyüklükte olup mediasten, kalp, büyük
damarlar, trakea, özofagus, vertebral kolon, karina gibi yapılardan herhangi
birini invaze etmesi; veya malign plevral veya perikardiyal sıvı ile birlikte olan
tümör; veya tümörle aynı lob içinde satellit nodül ve nodülleri
BÖLGESEL LENF NODU (N)
Nx
: Bölgesel lenf nodları değerlendirilememesi
No
: Bölgesel lenf bezi metastazı yok
N1
: Aynı taraf peribronşial ve / veya aynı taraf hiler lenf bezlerine
metastaz ve primer tümörün direk yayılması ile intrapulmoner bezlerin
tutulması
N2
: Aynı taraf mediastinal ve / veya subkarinal lenf bezlerine
metastaz
N3
:
Karşı taraf
mediastinal, hiler;
aynı veya
karşı taraf
supraklavikuler veya skalen lenf bezi metastazı
UZAK METASTAZ (M)
Mx
: Uzak metastaz varlığının değerlendirilememesi
M0
:Uzak metastaz yok
M1
: Ayrı lobda satellit nodül veya uzak metastaz varlığı
35
TNM EVRELENDİRMESİ
EVRE
TNM ALT GRUBU
Okült karsinom
TXN0M0
Evre 0 (CİS)
TisN0M0
Evre I A
T1N0M0
Evre I B
T2N0M0
Evre II A
T1N1M0
Evre II B
T2N1M0
T3N0M0
Evre III A
T3N1M0
T1N2M0
T2N2M0
T3N2M0
Evre III B
T4N0M0
T4N1M0
36
T4N2M0
T1N3M0
T2N3M0
T3N3M0
T4N3M0
Evre IV
Herhangi T Herhangi N
M1
Evrelemede Özel Durumlar
1.
Direk plevral invazyon şeklinde olmayan parietal veya visseral
plevradaki tümöral lezyonlar, metastazın implantasyonu şeklinde olduğu
düşünülerek T4 olarak düzenlenmiştir. Parietal plevra invazyonu olmaksızın
oluşan göğüs duvarı veya diafragma lezyonları T3 iken M1 olarak kabul
edilmektedir (10,22,23).
2.
Superior
invazyonundan
sulcus
kaynaklanan
tümörleri
Horner
T3
(sempatik
sendromu
dahil)
ganglionların
kapsamında
değerlendirilmektedir. Brakial pleksusun geniş bir şekilde tutulmasından
kaynaklanan Pancoast sendromu (Horner sendromu, C8 – T1 düzeyinde ağrı
ve elin intrensek kaslarında atrofi) T4 olarak evrelendirilir.
37
3.
Frenik sinir tutulumu genellikle komşu tümörün direk yayılması
ile oluşur. Klinikte diyafragma paralizisi olarak saptanan frenik sinir
invazyonu sınırlı ekstrapulmoner yayılımı gösterir ve T3 olarak değerlendirilir.
4.
Rekürren larengeal sinir tutulumu semptomları kötü prognoz
bulgusudur ve genellikle hastalığın inoperabl olduğunu gösterir. Bu
semptomlar primer tümör yayılımına veya mediastinal lenf bezi tutulumuna
bağlı olabilir. Rekürren laringeal sinirin nervus vagustan dallandıktan sonra
direkt invazyonu, üst lob tümörleri tarafından oluşturulur ve sol tarafta daha
fazla görülür. Nadiren oluşan bu durumda ses kısıklığı gelişir. Bu lezyonlar
T3 olarak değerlendirilir. Rekürren larengeal sinirin tutulduğu olguların büyük
kısmında ise; rekürren larengeal sinir semptomları, aortopulmoner pencere
içindeki lenf bezlerinde oluşan metastazlara sekonder olarak gelişir. Tümör bu
bölgede direk sinir invazyonu da yapabilir. Aortopulmoner penceredeki
rekürren larengeal sinir invazyonları T4 olarak kabul edilirler ve kötü prognoz
gösterirler.
5.
Rekürren larengeal sinir ayrıldıktan sonra vagus sinirine olan
invazyon klinik belirtiye neden olmaz. Nervus vagus lezyonları T3 olarak
tanımlanır.
6.
Sempatik zincir ve Stellate ganglionun tutulması T3 tümör olarak
kabul edilir.
7.
Azigos veni invazyonu T3 olarak değerlendirilir.
8.
Mediastinal
organlar
tutulmadan
sınırlı
düzeyde
sadece
mediastinal yağ dokusu invazyonu T3 olarak değerlendirilir.
38
9.
Akciğer kanseri evrelemesinde ana damarların tutulması T4
olarak düzenlenmiştir. Ana damarlar olarak aorta, vena kava superior, ana
pulmoner arter, sağ ve sol pulmoner arter gövdesinin intraperikardiyal kısmı,
superior veya inferior, sağ ve sol pulmoner venlerin intraperikardiyal kısmı
kabul edilmektedir. Pulmoner arter ve venlerin intraperikardiyal kısımları T4,
perikardın dışında kalan kısımları ise T3 olarak değerlendirilmektedir.
10.
Tümöre bağlı trakea ve özofagus kompresyonu ve vena kava
obstrüksiyonu T4 olarak kabul edilmektedir. Bu hastaların prognozu Evre III B
grubuna benzerlik göstermekle birlikte, eğer primer tümör periferik ise ve
mediastinal yapılarla devamlılığı belirgin değilse, mediastinal yapıların
kompresyonu mediastinal lenf bezlerinin metastazına bağlı olabilir. Bu
hastaların evrelendirilmesi mevcut T ve N kriterlerine göre yapılır.
11.
Vertebraya komşu olan tümörlerde vertebra korpusu veya
kostotransvers foramen invazyonu T4 olarak evrelendirilir. Radyolojik olarak
vertebrada tümöre bağlı erozyon gösterilemediğinde, sadece çevre yumuşak
dokuda (plevra, prevertebral fasya veya periost) invazyon olabilir. Bu durumda
tümör T3 olarak ele alınmalıdır. Ancak rezeke edilen dokuda periost
invazyonu kanıtlanırsa, lezyon patolojik T4 olarak evrelendirilir.
12.
Genellikle tümör invazyonu nedeniyle lenfatik drenajın bozulması
neticesinde gelişen malign plevral efüzyon, nonküratif bir lezyonu gösterir ve
T4 olarak değerlendirilir. Plevral sıvı bulunan akciğer tümörlü hastaların çok
küçük bir kısmında ise sıvı malign karakterde değildir ve tümör rezektabldır
farklı zamanlarda alınan en az iki plevral sıvı numunesinde sıvı sitolojik olarak
negatifse, eksüdatif değilse ve kanlı değilse; efüzyon evrelemede dikkate
alınmaz. Eğer sıvı sitolojisi negatif olmasına rağmen malign efüzyon şüphesi
39
yüksekse, hastaya cerrahi rezeksiyondan önce torakoskopi ile parietal plevra
biopsisisi yapılır.
13.
Tümörün diafragmayı da geçerek batın organlarını direkt olarak
invaze etmesi T4 olarak değerlendirilir. Diafragmayı tutan bir tümörün batın
organlarında komşuluk yoluyla olmayan bir metastazı M1 olarak kabul
edilmektedir.
14.
Multisentrik
dağılım
gösteren
bronkoalveoler
karsinomda
lezyonlar bir lobla sınırlı ise T4, birden fazla loba dağılmış ise M1 olarak
değerlendirilir. Her iki akciğeri tutan multisentrik lezyonlar da M1 olarak
değerlendirilir.
AKCİĞER KANSERİNDE TANI YÖNTEMLERİ
1.
Anamnez
2.
Fizik Muayene
3.
Biokimyasal Tetkikler
4.
Radyolojik İncelemeler
a.
PA ve Lateral Akciğer Grafileri
b.
Fluoroskopi
c.
Ultrasonografi
d.
Bilgisayarlı
Tomografi
(
Spiral,
Konvansiyonel,
Yüksek
Rezolüsyonlu)
40
e.
Nükleer Tıp Yöntemleri (Talyum 201, Galyum 67, Teknesyum 99
sintigrafileri, Pozitron Emisyon Tomografisi: PET)
f.
Manyetik Rezonans Görüntüleme
5.
Histopatolojik İncelemeler
a.
Balgam Sitolojisi
b.
Bronkoskopi ( Bronş biopsisi, endobronşial iğne aspirasyonu,
transbronşial iğne aspirasyonu ( TBİA ) , bronş lavajı, fırçalama, transbronşial
biopsi ( TBB ) )
c.
Transtorasik İnce İğne Aspirasyonu (TTİA) ve Biopsisi
d.
Plevral Sıvı Aspirasyonu ve Plevra Biopsisi
e.
Mediastinoskopi, Mediastinotomi
f.
Torakoskopi, Torakotomi
g.
Lenf Nodu Biopsisi
AKCİĞER KANSERİNDE ERKEN TANI
Yapılan bütün diagnostik ve terapötik çalışmalar sonucu akciğer
kanserinin 5 yıllık survisi Evre II’den Evre IV’e ilerledikçe % 40’tan < % 5’e
kadar düşmekte, bütün evreler gözönüne alındığında % 15’in bile üstüne
çıkamamaktadır. Hastaların % 85’i ileri evre hastalıkla prezente olurlar (13).
Evre I hastaların survisi ise %70’e yakındır. Akciğer kanserlerinin %
80’ni küçük hücre dışı akciğer karsinomu iken, %20’si küçük hücreli akciğer
karsinomudur.
41
PA akciğer grafisinde görülebilen en küçük lezyon olan 1 cm’lik
nodülün ortalama 30 doubling time’dan geçtiği düşünülebilir. Hızlı büyüyen
bir tümör olan küçük hücreli akciğer karsinomunun bu büyüklüğe erişebilmesi
için 2,4 yıl, küçük hücre dışı karsinomun erişebilmesi içinse 7-13 yıla ihtiyaç
vardır. Metaplazi ve değişik derecelerdeki displazinin ağır dereceli displaziye
dönüşmesi yaklaşık 3-4 sene alır (24). Ağır displazinin karsinoma in situ’ya
dönüşmesi yaklaşık 6 ay, invaziv kansere dönüşmesi 2-10 yıl alır. Bu süre
progenitör hücrelerde karsinomla sonuçlanacak
preinvaziv değişiklikler
saptanması ve tedavi edilmesi için yeterli bir süredir. Orta dereceli
displazilerin ortalama % 10’nunun ve ağır dereceli displazilerin % 19-46’sının
invaziv karsinomaya ilerlediği ve skuamöz hücreli akciğer kanserinin % 5060’ının santral hava yollarında bronkoskopi ile erişilebilecek bölgelerde
geliştiği düşünülecek olursa erken dönemdeki lezyonların tanısındaki önem
daha iyi anlaşılabilir (18,20,25). Ne yazık ki en iyi surviye Evre 0 ve Evre I
hastalar sahiptir. Bu nedenle asemptomatik riskli popülasyonlarda akciğer
tümörlerini erken saptamak büyük önem taşır.
Ağır sigara içiciler ( > 20 paket / yıl), üst solunum yolu kanseri geçirmiş
olan hastalar ve semptomatik içicilere tarama yapılması zahmete değer
olacaktır. Yapılan bir çalışmada, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)
hastası olup 40 paket/yıl’dan fazla sigara içicilerinin, premalign displazi
açısından balgam sitolojisinde yüksek prevalansa sahip oldukları saptanmıştır.
Bu grup önleme, erken tanı ve biomarkır çalışmaları için hedef populasyon
olarak gösterilmiştir (26).
42
ERKEN TANIDA KULLANILAN YÖNTEMLER
Postero-anterior Akciğer Grafisi: Postero-anterior (PA) akciğer
grafisinde 1 cm’den küçük lezyonlar saptanamadığı için, tanıda 1 yıldan fazla
gecikmeye neden olmaktadır (21,27). Rutin PA akciğer grafisi ile tarama,
randomize kontrollü çalışmalar sonucu sigara içen erkeklerde, akciğer
kanserine bağlı mortaliteyi düşürdüğü gösterilememiştir. PA akciğer grafisi ile
birlikte balgam sitolojisinin kombine edildiği çalışmalarda, taramanın
etkinliğinin altın standardı olan, kanser spesifik mortalitede azalma
saptanamamıştır. Kanser taraması için bir yöntem önerilmemiştir. Sigarayı
bırakmanın dışında, riskli hastalar için önerilen erken tanı yöntemi, önleyici bir
yöntem bildirilmemiştir. PA akciğer grafisi akciğer kanseri evrelemesinde,
rezektabilite değerlendirilmesinde kullanılabilir (28-32).
Düşük Dozlu Bilgisayarlı Tomografi (BT): PA akciğer grafisinin rutin
taramalarda başarısız olması üzerine düşük dozlu spiral BT’ye yönelinmiştir
(33). Daha düşük radyasyona maruz kalarak, daha çok ve daha hızlı görüntüler
elde edilmesi avantajlarıdır. Sensivitesi evre I hastalarda % 80 – 85 olarak
hesaplanmıştır (34). Ancak bu veriler sadece 2 büyük çalışmada saptanmış
olup daha çok çalışmaların sonuçlarına ihtiyaç vardır (34,35). Dezavantajları
ise radyasyona maruziyet sonucu ekstra malignitelerin ortaya çıkması ve çok
fazla sayıda nonkalsifiye pulmoner nodül saptanmış olup, bu nodüllerin % 0.4
– 2.7’sinin malign olması sonucu gereksiz yere ek tanı yöntemlerine
başvurulması ve benign lezyonlarda başvurulan invaziv yöntemler ile
morbiditenin arttırılmasıdır. Bugün için düşük doz BT önerilmemektedir (13).
Pozitron Emisyon Tomografisi (PET): PET ile ilgili çalışmalar sonucu
PET’in cerrahi tedavi için hasta seçiminde kesin ve düşük maliyetli olduğu
43
düşünülmektedir
(36-38).
Dissemine
hastalığı
olanlarda
yapılacak
torakotomilerin yaklaşık yarısını preoperatif dönemde engellerken gelecekte
düşük dozlu BT ile nodül saptanmış hastalarda benign-malign ayrımını kesin
olarak yapabileceği öne sürülmüştür (39).
Balgam Analizi: Akciğer kanseri taramasında konvansiyonel balgam
sitolojisinin sensivitesi % 20-30 civarındadır. Sitolojik inceleme skuamöz cell
ca, santral lezyonlar, alt lob lezyonları ve > 2 cm lezyonlarda daha yüksek
sensivite gösterirler (40). Ancak balgam sitolojisi displazi tanısında çok
yararlıdır. Kennedy ve arkadaşlarının bir çalışmasında KOAH tanısı konmuş
ve en az 40 paket/yıl sigara içmiş olan hastalar yüksek risk grubu olarak
belirlendiğinde, hastaların % 26’sında orta dereceden ağır derece displaziye
kadar anormallikler saptamışlar ve akciğer kanseri gelişimini önlemek
amacıyla araştırma yapılması gereken hedef grup olarak kabul etmişlerdir
(26,41). Tockman ve arkadaşları radyolojik olarak kanser gelişiminden 2 yıl
önce hastaların balgamında hnRNP, A2B1 antikorlarını saptamışlardır. hnRNP
overekspresyonu % 91 sensivite ve % 88 spesifite ile akciğer kanseri gelişmiş
smoker hastaların balgamında saptanmıştır (20,42,43).
Ancak Memorial Sloan – Kettering ve John Hopkins akciğer projesinde
tarama amacıyla çekilen yıllık akciğer grafisinin yanı sıra balgam sitolojisinin
yapılması kanser spesifik mortaliteye hiçbir yararı saptanmamıştır (31,32).
Balgamın immun boyalarla boyanması, bilgisayar destekli balgam
sitometri, balgamda PCR çalışmaları ileri araştırmalardır. Balgam sitolojisinin
akciğer kanseri gelişebilecek yüksek riskli hastalarda değerli olduğu kabul
edilmiştir.
44
Moleküler Biyoloji:
Biyoloji ve genetik alanlarındaki çalışmalar,
yeni ve muhtemel olarak faydalı erken tanı stratejileri sunmuştur (44,45).
Akciğer adenokarsinomlu hastaların balgam örneklerinde K-ras veya p-53
mutasyonu içerdiği saptanmıştır. 10 hastanın 8’inde aynı mutasyon primer
tümörde de rastlanmıştır olup ilginç olarak bazı hastalarda kanser tanısı
konmadan 1 yıl önce hastaların balgamlarında bu mutasyon saptanmıştır (46).
P53 ve K-ras araştırmalarının yanı sıra p16 gen metilasyonu ve mikrosatellit
kararsızlığı,
kısıtlı
sensivitede
olmak
koşuluyla
KHAK’li
hastalarda
saptanabilir (47). Ancak halen daha çok çalışmalara ihtiyaç vardır.
Bronkoskopi:
Bronkoskopi, göğüs hastalıkları ve yoğun bakım
üniteleri için vazgeçilmez bir unsur olarak çok hızlı bir gelişme göstermiştir.
Bronkoskopi göğüs hastalıklarında en sık uygulanan minimal invaziv tanı
yöntemidir. Günümüzde bronkoskopi sadece diagnostik amaçlarla değil birçok
hava yolu lezyonunun tedavisi için de kullanılmaktadır. İki ana bronkoskopi
tipinden fleksible (fiberoptik) bronkoskopi klinik pratikte sık kullanılandır.
Bununla beraber rijid bronkoskopi birçok akciğer hastalığının tanı ve
tedavisinde önemli bir araç olarak işlevini sürdürmektedir. Gustav Killian
bronkoskopinin babası olarak bilinir. Bronkoskopinin medikal açıdan bilimsel
orjini, 1897 yılında Almanya’da Greiburg’da Killian’ın bir Kirsten
larengoskopu ile bir hastane görevlisinin trakea ve ana bronşlarını incelemesi
ile başlar. Aynı yıl içinde Killian 63 yaşındaki bir çiftçinin sağ ana bronşundan
özofagoskop ile bir kemik parçası çıkarmıştır. Bir yıl sonra Killan “directe
bronkoskopie” terimini kullanarak 3 hastadan trakeobronşial yabancı cisim
çıkarılmasını tarif etmiştir. Philadelphia’dan Chevalier Jackson bronkoskopiyi
yaygınlaştırmış ve rijid bronkoskopu daha da geliştirmiştir.
45
70’li yılların başlarında Tokyo’dan Shigeto Ikeda fleksibl fiberoptik
bronkoskopu geliştirmiş ve klinik pratiğe sokmuştur (48-51).
Diagnostik Bronkoskopi Endikasyonları (52)
•
Öksürük
•
Hemoptizi
•
Wheezing ve Stridor
•
Anormal Akciğer Grafisi
•
Tanısal Bronkoalveoler lavaj
o
Pulmoner infeksiyonlar
o
Diffüz akciğer hastalıkları
•
İntratorasik Lenfadenopati veya Kitle
•
Bronkojenik Karsinom
o
Pozitif veya şüpheli balgam sitolojisi
o
Bronkojenik Karsinom takibi
•
Metastatik Karsinom
•
Özofagus ve Mediastinal tümörler
•
Trakeobronşial ağaçta yabancı cisim
•
Trakeobronşial Striktür ve Stenoz
•
Trakeobronşial sistemin kimyasal ve termel yanıkları
•
Toraks travmaları
46
•
Vokal kord paralizisi ve ses kısıklığı
•
Diafragma paralizisi
•
Pulmoner emboli
•
İnatçı Pnömotoraks
•
Diğer
o
Trakeoözofagial veya Bronkoözofagial fistül şüphesi
o
Bronkoplevral fistül
o
Bronkografi
o
Endotrakeal tüp değerlendirilmesi
o
Endotrakeal tüpe bağlı lezyonların değerlendirilmesi
o
Trakeal,
Trakeobronşial
veya
bronş
anastomozların
postoperatif değerlendirilmesi
Terapötik Bronkoskopi Endikasyonları
•
Sekresyon, mukus tıkacı, pıhtı ve nekrotik debris birikimi
•
Trakeobronşial sistemde yabancı cisim *
•
Trakeobronşial sistemde neoplasm
o
Bronkoskopla çıkarma *
o
Lazer tedavisi *
o
Brakiterapi
o
Trakeobronşial stent uygulanması *
47
•
Striktür ve Stenoz
o
Bronş Dilatasyonu *
o
Lazer tedavisi *
o
Balon Dilatasyonu *
o
Stent uygulanması *
•
Akciğer abseleri
•
Bronkojenik kistler
•
Pnömotoraks
•
Bronkoplevral fistül
•
Diğer
•
o
Lezyon içi injeksiyon
o
Endotrakeal tüp uygulanması
o
Kistik Fibroz
o
Astım
o
Toraks travmaları
o
Terapötik Lavaj (Pulmoner Alveoler Mikrolitiyazis)
Bu durumlarda rijid bronkoskopi gerekebilir.
Bronkoskopi Kontrendikasyonları
•
Hastanın koopere olmaması *
48
•
Tecrübeli personelin bulunmaması *
•
Yeterli donanımın mevcut olmaması *
•
Unstabil Angina *
•
Kontrol edilemeyen aritmi *
•
Oksijene cevapsız refrakter hipoksemi *
•
Ciddi hiperkarbi
•
Ciddi astım
•
Ciddi koagülasyon bozukluğu
•
Ciddi trakea obstrüksiyonu
•
Yüksek (+) ekspiryum sonu basınç
•
Ciddi sistemik hastalık
•
Mutlak Kontrendikasyonlar
OTOFLORESAN BRONKOSKOPİ (OFB)
Akciğer kanserinin erken evrede tanınması amacıyla kullanılan PA
akciğer
grafisinin
küçük
lezyonları
saptayamaması,
BT’nin
santral
havayollarında duyarlı olmaması, PET kullanımı için henüz rutin uygulamaya
girecek kadar çalışma olmaması ve santral hava yollarında preneoplazik
değişiklikleri saptayamaması, balgam sitolojisi sadece yüksek riskli hastalarda
değerli olduğu ancak kanser spesifik mortaliteye hiçbir yararı olmadığının
belirlenmesi ve konvansiyonel bronkoskopinin de santral hava yollarındaki
preneoplazik değişiklikleri çoğu zaman saptayamaması nedeniyle yeni
yöntemler arayışına girilmiştir. Bu amaçla erken preinvaziv akciğer kanserinin
49
lokalizasyonunu belirlemeye yönelik otofloresan bronkoskopi kullanıma
girmiştir. Dokuların kendilerine ait floresan özelliklerini kullanarak malign
özellikteki dokuyu normal bronş mukozasından ayırt ederek biopsi alma
imkanı verir.
Mikroskopik muayenede saptanmadan önce preinvaziv evrelerdeki
morfolojik değişiklikler, çok müphem genetik değişikliklerle birliktedir. 200600 hücre içeren adacıklar, heterozigosite kaybı veya mikrosatellite
değişiklikler gibi moleküler değişikliklerin olduğu yerlerdir. CİS 4-38 hücre
tabakasından oluşur, çoğu CİS lezyonları 5 hücre kalınlığında atipik hücreler
içeren adacıklar halinde, bronş mukozasındadır (53). Konvansiyonel
bronkoskopi ise 2 mm’den büyük nodüler veya polipoid lezyonları ve 2
cm.’den daha geniş düzgün veya superfisyal yayılımlı lezyonları görebilir. CİS
lezyonlarının % 75’i süperfisyal veya düzgün, % 25’i nodüler veya
polipoliddir (54). Konvansiyonel bronkoskopi ile santral hava yollarında
CİS’ın % 40’ından azı ortaya çıkarılmaktadır (55,56). Tıbbi endoskopların,
ışık kaynaklarının, optik fiberlerin, görüntüleyen ve görüntülemeyen
detektörlerin gelişimi ile birlikte bu klinik problemler, erken preinvaziv
akciğer kanserinin lokalizasyonuna yönelik OFB’nin gelişimine yol açtı (5759). Otofloresan endoskopik tekniğin potansiyel klinik avantajları, yüksek
sinyal duyarlılığı, küçük çaplı fiberoptik problarla bronşial ağacın çeşitli
bölümlerine erişebilmeyi, rastgele doku biopsilerinin yapılmasını azaltmayı ve
klinisyence kullanımın kolaylığını içerir (60). Floresan bronkoskopi son 25
yılda geliştirilmiştir. Halen teknik ilerlemeler ve klinik değerlendirme devam
etmektedir.
50
Bronşial yüzey ışıklandırıldığında bu ışık geri dağılabilir, absorbe
olabilir ya da doku otoflorensanına neden olabilir. Çoğu endojen floroforlar
dokunun yapısal çatısıyla ilişkilidir ya da hücresel metabolik işlemlere
katılırlar (61,62). Dokunun yapısıyla ilgili en önemli floroforlar kollajen ve
elastindir. Bunlar floresan veren aminoasitler arasındaki çapraz bağların
sonucu ortaya çıkan yapılardır. Hücresel metabolizmaya katılan floroforlar,
indirgenmiş nikotinamid adenin dinükleotid (NADH) ve flavinleri içerirler.
(Şekil 5) Diğer floroforlar, aromatik aminoasitleri (örn. Triptofan, tirozin,
fenilalanin), çeşitli porfirinleri ve lipid metabolizmasının son ürünleri olan
lipopigmentleri içerirler. Ek olarak kırmızı porfirin floresan (olasılıkla
bakterilerden çıkan), özellikle nekrotik lezyonlarda anlamlı olabilir.
OTOFLORESAN BRONKOSKOPİNİN TARİHÇESİ
İçinde bulunduğumuz yüzyılın başlarından itibaren uygun dalga boyu
ışıkla uyarıldığında dokuların floresan özelliklerinin olduğu bilinmekteydi
(24). 1933’de Sutro ve Burman normal doku ve tümör dokusunun farklı
otofloresan
özellikleri
olduğuna
dair
gözlemlerini
bildirdiler
(63).
Otofloresanın dezavantajı floresan imajın renginin değişken olması ve çıplak
gözle görülemeyecek kadar zayıf floresan imaj oluşturması idi. Bu nedenle
malign dokular tarafından selektif olarak tutulacak ve ultravole ışığa maruz
kaldığında daha karakteristik ve daha güçlü floresan imaj oluşturacak maddeler
araştırılmaya başlandı. 1960’da ise Lipson ve arkadaşları hematoporfirin
derivelerinin tümör tarafından daha çok tercih edilerek retansiyona uğradığını
tanımladılar ve bu maddenin tümörü lokalize eden özelliğini belirttiler (64).
Hematoporfirin derivelerinin dezavantajı ise fotosensivite oluşturmasıydı.
51
1980’li yılların başında floresan bronkoskopi geliştirildi. 1985’de Kato ve ark.
(65) porfirin injeksiyonu sonrası laser monokromatik ışık kaynağı kullanarak
yaptığı
bronkoskopik
değelendirmede,
süperfisyal
bronşial
mukoza
malignitesinin lokalizasyonunun yetersiz veya görüntünün ekrana geç geldiğini
bildirmiştir. Tümör drug-spesifik floresans 630 nm dalga boyunda floresans
verirken, normal doku floresansı daha farklı olup 500-580 nm dalga boyunda
floresans verdiğini saptadı. Bu teknoloji sensiviteyi arttırdı ancak fotosensivite
reaksiyonları ve yüksek maliyet, kesinleşmiş akciğer kanseri tanısı olmayan
hastalarda kullanılmasını engelleyici faktörler idi (66). 1990’lı yılların başında
hematoporfirin deriveleri yerini 5-amino-laevulinic acid (ALA)’e bırakmıştır.
Bugün ALA kullanılan floresans, umut verici bir araştırmadır ve
gelecekte klinik kullanım için bir fikir olabilir. Daha sonraları, Palcic, Hung ve
Lam 442 nm dalga boyunda laser ışık kaynağından mavi ışık kullandılar,
malign ve normal mukoza arası farklılıkları gösterdiler ve duyarlaştırılmış
kameralar kullanarak aynı anda video kameraya yansıttılar (58,59). Bronşial
epitelyal floresans kırmızı ( > 630 nm) ve yeşil (520 nm) olarak ölçüldü.
Normal bronşial mukoza yeşil renkli, premalign ve malign lezyonlar
kahverengi, kırmızı-kahve renkli izlenmekteydi.
52
Şekil V: Doğal floresan maddelerin eksitasyon ve floresan dalgaboyları (57)
Eksitasyon
Floresan
dalga boyu
dalga boyu
Triptofan
280 nm
340 nm
Kollagen
325 nm
380 nm
Elastin
410 nm
440 nm
NADH
365 nm
470 nm
Flavin
440 nm
520 nm
Porfirin
400 nm
630/690 nm
Floroforlar
Bronşial dokunun floresan özelliklerini ortaya çıkarmada önemli
faktörler aşağıdakileri içerir:
1.
Floroforların konsantrasyonu
2.
Her bir floroforun belirgin uyarılma ve saçılım spektrumu
3.
Bronşial
duvarın farklı tabakalarında (epitel, submukoza,
musküler) çeşitli, floroforların dağılımı. Her bronşial tabaka farklı florofor
kompozisyonuna sahiptir. Tipik olarak, mavi-mor ışıkla uyarıldığında, epitel
tabakasına göre submukozada otofloresan verimi 10 kat daha fazladır (67,68).
53
Böylece bronşial yüzeyde ölçülen floresan, her bir tabakadaki farklı
floroforların katkısıyla oluşur.
4.
Floroforların metabolik durumu (örn NADH). İndirgenmiş
formundaki floresandır. Ayrıca bazı flavinlerin floresan özellikleri güçlü bir
şekilde onların indirgeme durumlarına bağlıdır (62).
5.
Floresan miktarını, spektral zirve pozisyonunu ve hat genişliğini
değiştirebilen pH ve oksijenasyon gibi dokunun biokimyasal ve biofiziksel
mikroçevresi.
6.
Normalden displaziye, CİS daha sonra invaziv kansere değişen
bronşial epitelin kalınlığı gibi doku yapısı. Bunun etkisi, kalınlamış epitelin
floresan reabsorbsiyonu yüzünden bronşial doku yüzeyinden ölçülen floresan
sinyaline relatif olarak katkıda bulunmasıdır (67,68).
7.
Nonfloresanların
(kromoforlar,
özellikle
hemoglobin)
konsantrasyon ve dağılımının neden olduğu uzun dalga bağımlı ışık
zayıflamaları. Mikrovasküler dansitenin displastik ve malign dokularda artmış
olduğu bilinir. Son zamanlarda anjiogenik skuamöz displazinin azalmış
otofloresana sahip olduğu bulunmuştur (69).
İNSAN BRONŞUNDA OTOFLORESAN SPEKTRUMU
Normal doku yoğunluğuna göre en yüksek yoğunluktaki tümörü ve
kromatik kontrastları ortaya çıkaran uyarı dalga boyları, 405 nm’lik zirvesiyle
400-480 nm arasındadır (Şekil VI) (58,70,71). Mor ya da mavi ışıkla
uyarılması üzerine, normal dokuyla karşılaştırıldığında premalign ya da malign
dokulardaki otofloresan yoğunluğunda anlamlı bir azalma mevcuttur (Resim
III).
54
Şekil VI: Normal doku ve CİS’nun floresan saçılım spekturumu (70)
Rel.duyarlılık
yeşil
Normal doku
yeşil/kırmızı=5:3
250
kırmızı
200
150
Carcinoma in situ (10 x)
yeşil/kırmızı=2:3
100
50
0
400
500
600
700
800
Dalga boyu (nm)
Resim III: Normal epitelden CİS’ya kadar otofloresan saçılım (58)
Normal Epitel
45 ± 3 µm
Ağır dereceli Displazi
71 ± 7 µm
CIS
119 ± 16 µm
55
Premalign ve malign lezyonlarda otofloresan yoğunluğundaki azalma,
muhtemelen daha önce tartışılan hücre içi ya da ekstrasellüler matriksteki
biokimyasal değişiklikler (örn.kollajen miktarı, NADH ya da flavinlerin
indirgenme
subepitelyal
durumu),
yapısal
tabakada
değişiklikler
mikrovasküler
(örn.epitelin
dansite
gibi
kalınlığı)
ve
faktörlerin
kombinasyonundan meydana gelmektedir (67-69,71,72). Yeşil floresan
yoğunluğundaki azalma doğru orantılı olarak kırmızdan daha büyüktür (Resim
III). Bu, floresan yoğunluğunun 500 nm civarında normalize edilmesiyle
gösterilir. Bu spektral farklılıklar, otofloresan endoskopik görüntüleme
cihazlarının dizaynının temellerine hizmet ederler.
OTOFLORESAN
BRONKOSKOPİDE
KULLANILAN
ALETLER
Işık kaynakları
Klinik kullanılan sistemlerde uyarı kaynakları, filtreli ark ampullerini ya
da CW lazerleri içerir. Titreşen ışık kaynakları (nitrojen laserler ya da nitrojen
boya pompalı lazerler), deneysel zaman ayrıştırıcılı ya da zaman kapılı
floresan sistemlerinde kullanılmaktadır. Bununla birlikte dalga boyu optimal
uyarı sahasında olduğu sürece ışık kaynağının tipi önemli değildir. Önemli
olan sinyal/arka plan oranını azaltmak için uyarıcı ışığın bronşial yüzeyden
geri dağılımını minimuma indirmektir. Bundan sonra ampullerle, filtreleyerek
uyarı bant aralığının kısıtlanması gerekir. Storz D-light sistemi, görüntü
parlaklığını iyileştirmek için kasten uyarıcı ışığın küçük bir fraksiyonunun
belirlenmesini imkân verir (74,75).
56
Belirleme Optiği
Görüntüleme cihazlarında, dokudan dağılan floresan yoğunluğunun iki
boyutlu resmi, genellikle bir ya da daha fazla emisyon dalga boyu bantları
içinde yakalanır. Spesifik floresan emisyon dalga boyu bantlarının seçimi en
sık olarak filtreli CCD (charged coupled device = Çift işlemcili cihaz)
sensörlerle yapılır (76-78). Dokudan gelen düşük floresan yoğunluğu,
görüntüleme sisteminin düşük toplama etkisi (özellikle fiberoptik endoskoplar)
genellikle görüntü kalitesini sınırlar (78). Düşük sinyal gücü için (her
çerçevede her piksele < 100 fotondan az), yoğunlaştırıcı CCD kamera gerekir
(79). Daha önce kullanılan sistemler görüntü yoğunlaştıcılar ile donatılırken,
yeni kullanıma giren sistemlerde optimum uyarı ve belirleme optiğini
kapsayan yoğunlaştırıcısız kameralar kullanılmaktadır.
Ticari Aygıtlar
Son zamanlarda trakeobronşial ağaçta erken karsinomun ortaya
konmasıyla ilgili olarak otofloresan temelli görüntüleme aletlerinin dizaynı,
yapımı ve klinik denemeleriyle ilgili birçok şirketin ilgi ve çabası
bulunmaktadır.
Günümüzdeki
ticari
aygıtlar
şu
şirketler
tarafından
geliştirilmektedir: Xillix Technologies / Vancouver / Canada; Pentax /
Japonya; Karl Storz GmbH / Tutlingen / Almanya. Almanya’da bir şirket olan
Richard Wolf GmbH / Knittlingen da bu tür bir sisteme yakın bir görüntüleme
aygıtına sahiptir (Resim IV,V).
57
Resim IV: Xillix New Life System
Resim V: Pentax Safe-1000
Storz D-light
Wolf Dafe
58
Tüm ticari sistemlerden Xillix LİFE-Lung, en eski sistemdir. Cihaz
bronşial dokuda otofloresanı oluşturmak için bir Helyum-Kadmiyum (He-Cd)
laser (442 nm) kullanır. İkinci jenerasyon prototipler filtreli bir ark ampul
kullanır (56). Floresan daha sonra spektral olarak iki farklı bileşene ayrılır: biri
yeşil bölgede (500-575 nm), diğeri kırmızı bölgede ( > 625 nm). Her bir
spektral bant daha sonra bir görüntü yoğunlaştırıcı CCD kameranın içinden
geçer sonra görüntüler birleştirilir. Premalign ve malign lezyonların kırmızıya
göre daha fazla yeşil otofloresan kaybetmesi nedeniyle, lezyonlar yeşilimsi bir
arka fonda kırmızımsı-kahverengi görünürler. Klinik cihaz beyaz ışık ve
floresan inceleme için ayrılmış ışık kaynaklarına sahiptir ve ışık ayarının
manuel değiştirilmesini gerektirir. Son zamanlardaki protip kompakt olup, her
iki inceleme ayarı arasında hızlı geçişe imkân verir. Diğer yegane dizayn,
subjektif renk karışımlarından ortaya çıkan artefaktları minimale indirmek için,
kırmızı/yeşil otofloresan oranından, eş zamanlı kantitatif gösterimdir.
Pentax sistemi ( SAFE-1000 ) daha yenidir. Bu cihazda, filtreli bir
Xenon (Xe) ampulu ile 420-480 nm bölgesinde otofloresan uyarılır. Bu cihaz
dış görünüş olarak eklemli kolları ve klinisyenin arkasında geniş ana ünitesi ile
ilk Xillix sistemine benzer görünümdedir. Bununla birlikte, Pentax sistemi
otofloresanı sadece bir spektral sahada, yani spektrumun yeşil bölgesinde
(490-590 nm) ortaya çıkarır (80) ve bunu yoğunlaştırıcı CCD’de görüntüler.
Bu, senkronizasyon ve ayarlamada daha az problemli, daha basit bir cihazı
yaratır. Fakat erken lezyonlar ile bunun etrafını çevreleyen normal doku
arasındaki kontrast daha zayıftır. Bu sistemi kullanırken, lezyon açık yeşil bir
arka fonda koyu yeşil olarak görünür. İnsan gözü renk ayırımında parlaklıktaki
farklılıklara göre daha duyarlıdır. Ek olarak floresan yoğunluğu, bronkoskopun
59
ucu ile bronşial yüzey arasındaki mesafe ve açıya bağlı olarak değişiklik
gösterdiği için, kantitatif ölçüm mümkün değildir.
Storz sistemi de göreceli olarak yenidir. Standart renkli CCD
endoskopik kamera ve filtreli bir Xe ampulünü ( 380-460 nm) taşır ve D-ışık
kaynağı olarak isimlendirilir. Bu sistem otofloresan ayarı ve protoporfirin 9’u
ortaya çıkarmayı amaçlayan daha spesifik ALA ayarı gibi farklı iki ayarda
kullanılabilir. Otofloresan ayarında, uzun geçişli filtreler geri dağılmış mavi
uyarıcı ışığın yaklaşık % 1’ine izin verir, böylece yansımalı arka fon üzerinde
otofloresan değişikliğini görüntüleme amacına erişilmektedir (64). Lezyon
parlak yeşil-mavimsi bir arka fonda mor renkli görünür. Bu sistemin avantajı
küçük ebatlı olmasıdır. Bununla birlikte geri dağılmış mor-mavi uyarıcı ışığın
kullanımının en azından bir dezavantajı vardır: hemoglobin tarafından şiddetle
absorbe edilir. Bu nedenle inflame ya da vasküler alanlar, azalmış otofloresan
gösteren premalign ya da malign lezyonları taklit edebilirler. Bu potansiyel
olarak daha çok yanlış pozitif sonuç çıkarır. Ek olarak görüntü dışı
yoğunlaştırıcı CCD (genellikle her saniyede 8 pencere ayarı gerekir) ile
belirlenmiş yeterli ışığa sahip olmak için zaman entegrasyonunun gerekli
olması nedeniyle endoskopist,
görüntünün titremesinden kaçınmak için
bronkoskopu yavaşça hareket ettirmek zorundadır.
Lausanne Grup tarafından geliştirilen bir sistem Goujon ve arkadaşları
tarafından bildirilmiştir (81). Bu sistemde otofloresanın uyarımı mor-mavi
aralıkta (390-460 nm) filtreli bir 300W Xe ampulü ile (Wolf Endoskop,
Knittlingen, Almanya) sağlanır. Bu filtre beyaz ışıkla endoskopik yüzeyin
ışıklandırılmasına
izin
vermek
için
elektromekanik
bir
tutucuya
yerleştirilmektedir. Işık ampulden endoskopa bir likid boyunca geçirilir. Elde
60
edilen güç seviyesi tipik olarak 260W’lık, özelleşmiş spektral aralıkta, standart
rijid bir bronkoskopun distal ucunda bulunmaktadır. Bu uygulama için özel
olarak tasarlanmış fiberoptik bronkoskop kulanılmaktadır. Fotodeteksiyon
sistemi, bir dual belirleme aralığı ile (500-590 nm) yeşil bölge ve 600-700 nm
(kırmızı bölge) tek bir siyah/beyaz CCD kameraya dayanır. İlk olarak bir hat
ile sinyal geciktirilerek çiftleştirilir ve sonra bir RGB ekranda negatif renklerde
iki bileşenin süperpozisyonuna izin vermek için bir süre iki sinyal geciktirilir
ve bu sayede video sinyali oluşturulur. Bu sistemin avantajı video frekansında
çalışabilme yeteneğidir (60).
OTOFLORESAN
BRONKOSKOPİNİN
KULLANIM
ALANLARI
1.
Akciğer karsinogenezisi için moleküler bioloji çalışmalarında
kullanılacak doku örneklerinin alınması
2.
Kemoprovansiyon çalışmaları:
preneoplazi safhasında
alan
kanserizasyon sahalarının lokalize ve monitörize edilmesi
3.
Yüksek risk gruplarında yeni semptomlar varlığında malignite
araştırılmasında
4.
Lokal endobronşial tedavi olan hastalara rehber olarak, gerçek
radyolojik okült tümör sınırları görülüp, tedavi edilmesi
5.
Balgam sitolojisinde malign hücreler görülüp PA akciğer grafisi
normal olan hastalarda endobronşial lezyonu lokalize edilmesi
61
6.
Floresan imaj açısından şüpheli fakat normal histolojisi olan,
yalancı (+) hastalarda multiple kromozomal bölgelerde genetik bozukluklar
bildirilmiştir (82). Multifokal moleküler bozukluklar olan bölgelerde normal
dokudan displaziye dönüşümün daha fazla olduğu bildirilmiştir (83).
7.
Preoperatif senkron malignite saptanması, rezeksiyon öncesi
kanser yaygınlığının daha doğru belirlenmesi, cerrahi sınırların saptanması
8.
Akciğer karsinomu nedeni ile opere olan hastaların takibi
9.
Radyografi şüpheli, konvansiyonel bronkoskopi negatif olgular
Preinvaziv lezyonların tespitinde konvansiyonel bronkoskopiye ek olarak
otofloresan bronkoskopinin kullanımı 2-4 kat daha kesin sonuç vermiştir (84).
Primer akciğer kanseri saptanan olgularda OFB kullanımı ile beklenmedik
okült senkron lezyonlar % 10 oranında bildirilmiştir (85).
OFB’nin bir diğer kullanımı YRBT (yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı
tomografi) ile birlikte kesin ve doğru evrelemenin yapılarak, endobronşial
tedaviye uygun, % 25 oranında gerçek okült olan radyolojik olarak okült
akciğer kanserlerini saptamaktır (86).
Ancak
OFB’nin
sensivite,
spesifite
ve
doğruluğu,
araştırılan
popülasyona göre değişmektedir. Sigara hikâyesi (84), cinsiyet (kadınlarda
preneoplastik lezyonların daha az görülmesi nedeniyle (87) ), bronkoskopistin
tecrübesi (88), histoloji raporlarında kişiler arası değişkenlik göz önünde
bulundurulmalıdır (89).
Ne yazık ki OFB kullanılarak yapılan örneklemelerde klonal hücrelerin
tümünün çıkarıldığı gösterilmiştir. Lezyonların çoğunun çapı 1,5 cm’den
62
küçüktür ve bu lezyonların yaklaşık yarısı biopsi forsepsinden daha küçüktür.
Biopside moleküler değişiklikler saptansa dahi bütün hücreler çıkarıldığından
kontrol biopsilerde hiçbir anormallik saptanmayabilir veya önceki değişiklikler
saptanmayabilir (83,90). Bu nedenle bazı lezyonların doğal gidişi başlangıçta
total mekanik çıkarılma nedeniyle incelenemez.
OFB genellikle sedasyon altında ve topikal anestezi ile birlikte uygulanır
(91). Standart BIB, çoğu zaman uygulama şekilleri farklı olsa da OFB’den
önce yapılır. Yapılan çalışmalarda sıranın araştırma sonucunu etkilemediği
gösterilmiştir (92). Mukoza hasarı veya travma nedeniyle oluşabilecek
hemorajilerden, floresan imajı etkilemesi nedeniyle kaçınılmalıdır. OFB,
standart BIB süresini yaklaşık 12 dakika uzattığı tahmin edilmektedir (93).
Otofloresansın
azalmasının
sebepleri
epitel
hücre
tabakasının
kalınlığının azalması, tümör matriksi içindeki yükseltgenme ve indirgenme
değişiklikleri ve düşük florofor konsantrasyonu sayılabilir(67,94).
OFB ile displastik lezyonların gözden kaçırılmasının sebepleri,
lezyonların
lokalizasyonuna
ve
büyüklüğüne,
patologların
histolojik
yorumuna, kullanılan aletin tanısal kabiliyetine veya her displastik lezyonun
farklı biolojik karakterde olması olarak özetlenebilir. Çok küçük (çapı 1-2 mm
olan), bronşun membranöz kısmında lokalize olma eğiliminde olan lezyonlar
ve bronşun uzunlamasına olan kabartılarının gölgesinde kalan lezyonlar
gözden kaçabilir.
Yalancı negatif lezyonların gerçek sayısı bilinmemektedir. Bunun bir
açıklaması değişik tipte tümör büyümesidir. Örneğin adenokarsinom veya
KHAK yalnızca subepitelyal tabakada çoğalır. Uyarıcı ışığın subepitelyal
63
tabakaya penetre olamaması yüzünden bu tabakadaki malign değişiklikler
saptanamaz (25).
Farklı teknolojilerdeki otofloresan bronkoskopların karşılaştırıldığı az
sayıda da olsa çalışmalar mevcuttur. Bu çalışmalardan LİFE ve SAFE-1000’in
karşılaştırıldığı bir çalışmada LİFE OFB’nin daha fazla false pozitif lezyon
saptadığı ve incelemenin daha uzun zaman aldığı saptanmıştır (95).
LİFE ile D-Light’ın karşılaştırıldığı çalışmada ise D-Light ile
incelemenin daha kısa süre aldığı ve D-Light bronkoskobunu kullanmanın
daha kolay olduğu belirtilmiştir (96).
Yalancı pozitif bulgulara yol açan floresans azalması önceki biopsi
alanları, kapillerlerden zengin granülasyon alanları ile hipervaskülarize olan
inflamasyon alanlarını kapsar. False pozitif lezyonların moleküler düzeyde,
görünürlüğün ötesinde çok erken değişikliklere işaret ettiği varsayılmaktadır.
Gerçek false pozitif lezyonları konvansiyonel histopatoloji ile değerlendirmek
yerine morfometrik ölçümler ve moleküler genetik analizlerle saptamak
gerekmektedir (97).
OFB’nin eksiklikleri arasında adenokarsinom veya KHAK gibi diğer alt
tiplerin prekürsör lezyonlarını saptayamaması, saptanan bu lezyonların klinik
öneminin ne olduğu, tedavi edilmezse hastanın yaşam süresinin kısaltıp
kısaltmadığının belirsiz olması, erken tanı ve tedavi programı ile ilave
maliyetler ve iş yükü getirmesi nedeniyle kanser mortalitesinde anlamlı bir
azalma oluşturup oluşturmayacağının bilinmemesidir (93)
64
OFB kullanılarak orta ve ağır dereceli displaziler ile CIS lezyonları
efektif olarak saptanabilir ancak OFB invaziv bir işlemdir ve asemptomatik
kişiler için bir tarama yöntemi olarak düşünülemez.
Daha önce epidermoid karsinom nedeniyle veya proksimal bronş
sisteminde epidermoid komponenti olan bir tümör nedeniyle opere olmuş
hastalar, alan kanserizasyonu nedeniyle preinvaziv lezyonların saptanması
açısından yüksek risk altındadırlar ve bu hastaların takibinde OFB
kullanılabilir. Halen sigara içen veya sigarayı bırakmadan önce uzun süre
sigara içmiş olup respiratuar semptomları olan kişiler preinvaziv lezyonların
gelişimi açısından risk altında olup OFB’den yarar görebilirler (98).
65
MATERYAL VE METOD
2004-2006 yılları arasında Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs
Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 6.Göğüs Hastalıkları kliniğinde
tetkik edilerek primer akciğer karsinomu tanısı konan ve yapılan tetkikleri ile
operabl olduğu düşünülerek operasyon kararı verilen 49 hasta çalışmaya
alınmıştır. Karsinoid tümörler, plevra maligniteleri ve benign tümörler çalışma
dışı bırakılmıştır.
Hastaların hepsine çalışma ve bronkoskopi hakkında bilgi verildi. Yazılı
izinleri alındı. İşlem öncesi hastaların anamnezleri alındı, herhangi bir ilaç
reaksiyonu, bronkoskopiye engel teşkil edebilecek yandaş hastalıklar
sorgulandı. Fizik muayeneleri yapıldı, arter kan gazları, alındı. Solunum
fonksiyon testi yapıldı, elektrokardiyografileri çekildi. Hemogram kontrolleri
(trombosit ve eritrosit sayıları açısından) yapıldı. Hastalar kanama diyatezi
açısından değerlendirildi. Bronkoskopi öncesi hastaların postero-anterior
akciğer grafileri ve hastalığın olduğu tarafa ait lateral grafileri çektirildi.
Bronkoskopi sırasında en son çekilen toraks bilgisayarlı tomografileri ve diğer
tetkikleri hazır bulunduruldu. Bronkoskopiye kontrendikasyon oluşturmayan
hastalara işlem uygulandı. OFB işlemi STORZ ( D-LİGHT Sistem, Almanya)
marka dış kanal çapı 2.2 mm olan fiberoptik bronkoskopi kullanılarak yapıldı.
Aynı seansta aynı bronkoskop kullanılarak hem beyaz ışık hem de otofloresan
mod ile inceleme yapıldı. İşlem en az 20-25 kez otofloresan bronkoskopi
yapmış ve bronkoskopi konusunda deneyimli ( >5000 bronkoskopi) aynı
bronkoskopist tarafından hastanemiz Bronkoloji Ünitesinde yapıldı.
66
İşlem öncesi hastaların periferik damar yolları açıldı. Hastalara en az 4
saat açlık şart koşuldu. İşlem öncesi hastalara kontrendikasyon olmaması şartı
ile intramüsküler yoldan ½ ampul diazem ve 1 amp atropin uygulandı. İşlem
sırasında hastaların transkutan oksijen saturasyonu ve dakika nabız sayısı pulse
oksimetre (Mediaid Palco Pulse oximeter 5340) ile devamlı olarak ölçüldü,
oksijen saturasyonunu % 90’ın üzerinde tutacak şekilde gereğinde nasal yoldan
oksijen ( 2 L/dk) verildi. Lokal anestezi amacıyla farenks, glottis ve larenkse
(vokal kordların üzerine doğru) % 10’luk atomize lidokain solüsyonu
püskürtülürken, trakeobronşial ağacın anestezisinde % 2’lik lidokain
solüsyonu kullanıldı. Öksürüğün neden olabileceği travmatik lezyonların OFB
yorumunu bozabileceği düşünülerek gerektiğinde öksürüğü engellemek
amacıyla
bronkoskop
içinden
%
2’lik
lidokain
gerekli
miktarlarda
verildi.Bronkoskopiye başlamadan önce OFB’nin beyaz ışık ayarı yapıldı. Oral
yoldan girildi ve tüm işlem biri bronkoskopist olmak üzere, en az iki göğüs
hastalıkları
hekimi
tarafından
birlikte
değerlendirildi.
Görüntüler
videobronkoskopi ekranında izlendi. Trakea, ana bronşlar, segment bronşları
subsegment düzeyine dek önce BİB ile daha sonra OFB ile incelendi. Patolojik
olarak saptanan lezyonlar not edildi;
BIB inceleme sonuçları 3 alt gruba ayrıldı:
1. Grup normal bronkoskopik bulgular
2. Grup eritem, ödem veya granülasyon
3. Grup nodüler, polipoid veya mukozal düzensizlik
67
OFB bulguları da 3 alt gruba ayrıldı:
1. Grup normal yeşil röfle veren anatomik görünümü bozulmamış
mukoza
2. Grup hafif kahverengi, sınırları çok iyi seçilemeyen, kolaylıkla gözden
kaçabilen röfle değişikliği
3. Grup koyu kahverengi, kırmızı röfle veren lezyon
Her iki inceleme sonunda grup 2 ve 3 olan bölgelerden en az 4-5 adet
biopsi örneği alındı. Formalin içinde fikse edildi. Biopsi materyallerini
inceleyen patologlar hastaların anamnezleri konusunda bilgilendirildi. BIB
ve/veya OFB’de patoloji saptanmayan, grup 1 olgulardan biopsi alınmadı.
İşlemler sırasında ve işlem sonrasında komplikasyon gelişmedi.
Biopsiler alındıktan sonra kanama kontrolü yapılarak işlem sonlandırıldı.
Hastalar işlem sonrası komplikasyonlar açısından bir gün süreyle izlendiler.
İSTATİSTİK
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler
için SPSS ( Statistical Package for Social Sciences ) for Windows 10.0
programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel
metodların ( ortalama, standart sapma, frekans ) yanısıra niceliksel verilerin
karşılaştırılmasında Mann Whitney U test kullanıldı. Niteliksel verilerin
karşılaştırılmasında ise Ki-kare test ve tanı tarama testleri ( duyarlılık, özgüllük
68
vb.) kullanıldı. Sonuçlar %
95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05
düzeyinde değerlendirildi.
Duyarlılık (Sensitivite) : Gerçek hastalar içinden testin hastaları
belirleyebilme özelliğidir. Gerçek (+) hastalar BİB ve OFB incelemelerinde
patolojik görünüm saptanan ve alınan biopsiler ile doğrulanan hastalar olarak
alınmıştır.
Özgüllük (spesifisite): Gerçek sağlamlar içerisinden testin sağlamları
belirleyebilme özelliğidir. Gerçek (-) hastalar BİB ve OFB incelemelerinde
patolojik görünüm saptanmayan hastalar olarak alınmıştır. Bu hastalardan
biopsi örneği alınarak doğrulanmamıştır.
Pozitif Kestirim Değeri (PKD): Test pozitif (hasta ) sonucu verdiği
zaman, olgunun gerçekten hasta olması durumunun koşullu olasılığının
ölçüsüdür.
[Gerçek pozitif / Gerçek pozitif + Yalancı pozitif ]
Negatif Kestirim Değeri (NKD): Test negatif (sağlıklı) sonucu verdiği
zaman olgunun gerçekten sağlıklı olma olasılığıdır.
[ Gerçek negatif / Yalancı negatif + Gerçek negatif]
69
BULGULAR
Çalışmaya, 2004-2006 yılları arasında kliniğimizce tetkik edilerek primer
akciğer karsinomu tanısı konan ve operasyon kararı verilen 49 hasta alınmıştır.
Hastalara operasyon öncesi senkron tümör ve prekanseröz lezyonların tespiti
amacıyla otofloresan ve beyaz ışık bronkoskopi uygulanarak karşılaştırmalı
olarak
incelenmiştir.
Tablo
IIIA
ve
Tablo
IIIB’de
hasta
dökümü
gösterilmektedir.
70
Tablo IIIA: Çalışmaya Alınan Hastaların Yaş, Cinsiyet, Sigara hikayesi
(paket/yıl), Hastanın primer tümörünün Histolojisi, Lokalizasyonu, TNM
Sınıflaması ve Klinik Evresi gösterilmektedir.
Sıra
İsim
Yaş
Cins
(Yıl)
Sigara
Tm.Hist.
Lokal
Evre
T
N
M
KHDAK
LUL
Evre IIB
T3
N0
M0
(paket/yıl)
1
FK
52
K
-
2
İA
69
E
27
KHDAK
LUL
Evre IA
T1
N0
M0
3
MU
42
E
60
KHDAK
LUL
Evre IIB
T3
N0
M0
4
MK
70
E
40
KHDAK
RLL
Evre IB
T2
N0
M0
5
RY
46
E
45
KHDAK
RUL
Evre IB
T2
N0
M0
6
NM
62
E
70
Skuamöz
LUL
Evre IIB
T3
N0
M0
7
GY
43
E
20
Skuamöz
LLL
Evre IA
T1
N0
M0
8
EK
64
E
65
KHDAK
RML
Evre IA
T1
N0
M0
9
SA
59
E
60
KHDAK
RLL
Evre IB
T2
N0
M0
10
TS
65
E
50
KHDAK
RUL
Evre IB
T2
N0
M0
11
FD
39
K
KHDAK
RML
Evre IB
T2
N0
M0
12
AA
75
E
20
Skuamöz
LLL
Evre IIB
T3
N0
M0
13
OE
53
E
40
Adeno
RUL
Evre IB
T2
N0
M0
14
İY
60
E
80
Skuamöz
RML
Evre IB
T2
N0
M0
-
71
15
DM
66
E
45
KHDAK
RUL
Evre IB
T2
N0
M0
16
HY
55
E
100
KHDAK
RLL
Evre IB
T2
N0
M0
17
HU
69
E
60
KHDAK
LUL
Evre IA
T1
N0
M0
18
MA
51
E
45
KHDAK
LUL
Evre IB
T2
N0
M0
19
İÖ
44
E
25
KHDAK
RUL
Evre IB
T2
N0
M0
20
YY
65
E
90
Skuamöz
LUL
Evre IB
T2
N0
M0
21
NÖ
45
E
60
Skuamöz
RUL
Evre IB
T2
N0
M0
22
MB
65
E
120
KHDAK
LLL
Evre IIIA T3
N2
M0
23
AYD
60
E
135
Skuamöz
LLL
Evre IIB
T3
N0
M0
24
HE
45
E
90
KHDAK
RUL
Evre IB
T2
N0
M0
25
SA
58
E
78
Skuamöz
LUL
Evre IB
T2
N0
M0
26
ÜK
67
E
45
KHDAK
RUL
Evre IIB
T3
N0
M0
27
MY
56
E
70
Skuamöz
RLL
Evre IIB
T3
N0
M0
28
İK
62
E
Skuamöz
RUL
Evre IB
T2
N0
M0
29
HA
54
E
15
KHDAK
LUL
Evre IIB
T3
N0
M0
30
AA
65
E
30
KHDAK
LUL
Evre IB
T2
N0
M0
31
BA
65
E
180
KHDAK
RUL
Evre IB
T2
N0
M0
32
ŞE
55
E
60
Adeno
RUL
Evre IB
T2
N0
M0
-
72
33
FK
43
E
39
KHDAK
RUL
Evre IIB
T3
N0
M0
34
HE
66
E
48
KHDAK
RML
Evre IB
T2
N0
M0
35
MÖ
67
E
50
Adeno
RUL
Evre IIB
T3
N0
M0
36
SD
49
E
70
Skuamöz
LUL
Evre IB
T2
N0
M0
37
CD
51
E
120
Skuamöz
LUL
Evre IB
T2
N0
M0
38
MT
56
E
40
KHDAK
LUL
Evre IB
T2
N0
M0
39
YK
43
E
15
Skuamöz
RML
Evre IB
T2
N0
M0
40
SK
71
E
165
KHDAK
RUL
Evre IB
T2
N0
M0
41
İA
46
E
80
KHDAK
LUL
Evre IIB
T3
N0
M0
42
HT
39
E
20
Skuamöz
RUL
Evre IB
T2
N0
M0
43
HB
53
E
80
Skuamöz
RUL
Evre IIB
T3
N0
M0
44
MA
59
E
35
Adeno
RUL
Evre IIB
T3
N0
M0
45
ME
40
E
30
KHDAK
LUL
Evre IB
T2
N0
M0
46
AM
55
E
32
Skuamöz
LUL
Evre IIB
T3
N0
M0
47
CD
62
E
40
Skuamöz
LUL
Evre IIB
T3
N0
M0
48
MD
53
E
120
KHDAK
LUL
Evre IB
T2
N0
M0
49
TD
55
E
40
KHDAK
RUL
Evre IB
T2
N0
M0
RUL:Sağ üst lob, RML:Sağ orta lob, RLL:Sağ alt lob LUL:Sol üst lob, LLL:Sol alt lob
73
Tablo IIIB: Çalışmaya alınan Hastaların primer tümörüne tanı konma
yöntemi [ Endoskopik yöntemler (FOB)veya transtorasik iğne aspirasyonu
(TTİA) ], BİB bulguları, OFB bulguları ve biopsi alınıp alınmadığı, alındı ise
sonucu tabloda gösterilmektedir.
Sıra İsim
Tanı
BİB
OFB
Bıopsı
1
FK
FOB
Normal (1)
Normal (1)
Biopsi Alınmadı
2
İA
FOB
Mukozal Düzensizlik (3)
Koyu Kahve (3)
Benign
3
MU
FOB
Normal (1)
Koyu Kahve (3)
Benign
4
MK
FOB
Eritem,Ödem (2)
Koyu Kahve (3)
Benign
5
RY
FOB
Normal (1)
Normal (1)
Biopsi Alınmadı
6
NM
TTİA
Eritem,Ödem (2)
Koyu Kahve (3)
Benign
7
GY
FOB
Eritem,Ödem (2)
Koyu Kahve (3)
Benign
8
EK
FOB
Mukozal Düzensizlik (3)
Koyu Kahve (3)
İn Situ Ca
9
SA
TTİA
Mukozal Düzensizlik (3)
Koyu Kahve (3)
Benign
10
TS
FOB
Normal (1)
Normal (1)
Biopsi Alınmadı
11
FD
FOB
Eritem,Ödem (2)
Hafif Kahve (2)
Benign
12
AA
FOB
Mukozal Düzensizlik (3)
Koyu Kahve (3)
Benign
13
OE
FOB
Eritem,Ödem (2)
Koyu Kahve (3)
Benign
14
İY
FOB
Normal (1)
Normal (1)
Biopsi Alınmadı
74
15
DM
FOB
Normal (1)
Normal (1)
Biopsi Alınmadı
16
HY
FOB
Eritem,Ödem (2)
Koyu Kahve (3)
Benign
17
HU
FOB
Normal (1)
Normal (1)
Biopsi Alınmadı
18
MA
TTİA
Normal (1)
Koyu Kahve (3)
Benign
19
İÖ
TTİA
Normal (1)
Normal (1)
Biopsi Alınmadı
20
YY
FOB
Mukozal Düzensizlik (3)
Koyu Kahve (3)
Benign
21
NÖ
FOB
Eritem,Ödem (2)
Koyu Kahve (3)
Benign
22
MB
FOB
Eritem,Ödem (2)
Hafif Kahve (2)
Benign
23
AYD
TTİA
Normal (1)
Normal (1)
Biopsi Alınmadı
24
HE
FOB
Normal (1)
Hafif Kahve (2)
Benign
25
SA
FOB
Mukozal Düzensizlik (3)
Koyu Kahve (3)
Displazi
26
ÜK
TTİA
Eritem,Ödem (2)
Koyu Kahve (3)
Benign
27
MY
FOB
Eritem,Ödem (2)
Hafif Kahve (2)
Metaplazi
28
İK
FOB
Eritem,Ödem (2)
Hafif Kahve (2)
Biopsi Alınmadı
29
HA
TTİA
Eritem,Ödem (2)
Hafif Kahve (2)
Metaplazi
30
AA
TTİA
Eritem,Ödem (2)
Koyu Kahve (3)
Karsinom
31
BA
FOB
Normal (1)
Hafif Kahve (2)
Metaplazi
32
ŞE
TTİA
Eritem,Ödem (2)
Koyu Kahve (3)
Biopsi Alınmadı
75
33
FK
TTİA
Normal (1)
Normal (1)
Biopsi Alınmadı
34
HE
FOB
Mukozal Düzensizlik (3)
Koyu Kahve (3)
Benign
35
MÖ
TTİA
Eritem,Ödem (2)
Koyu Kahve (3)
Benign
36
SD
FOB
Normal (1)
Normal (1)
Biopsi Alınmadı
37
CD
FOB
Mukozal Düzensizlik (3)
Koyu Kahve (3)
Benign
38
MT
TTİA
Mukozal Düzensizlik (3)
Koyu Kahve (3)
Metaplazi
39
YK
FOB
Mukozal Düzensizlik (3)
Hafif Kahve (2)
Benign
40
SK
TTİA
Normal (1)
Normal (1)
Biopsi Alınmadı
41
İA
FOB
Eritem,Ödem (2)
Hafif Kahve (2)
Metaplazi
42
HT
FOB
Eritem,Ödem (2)
Hafif Kahve (2)
Benign
43
HB
FOB
Eritem,Ödem (2)
Hafif Kahve (2)
Benign
44
MA
FOB
Eritem,Ödem (2)
Hafif Kahve (2)
Benign
45
ME
TTİA
Mukozal Düzensizlik (3)
Hafif Kahve (2)
Benign
46
AM
FOB
Normal (1)
Hafif Kahve (2)
Metaplazi
47
CD
FOB
Normal (1)
Normal (1)
Biopsi Alınmadı
48
MD
FOB
Eritem,Ödem (2)
Hafif Kahve (2)
Benign
49
TD
FOB
Eritem,Ödem (2)
Hafif Kahve (2)
Benign
76
Çalışmaya 2’si ( % 4.7) kadın, 47’si ( % 95.9) erkek olmak üzere toplam
49 hasta dahil edilmiştir ( Grafik IV). Hastaların yaşları 39 ila 75 yıl arasında
değişmekte olup olguların ortalama yaş 56.20±9.64’dür. Sigara kullanımları
paket/yıl olarak hesaplanmış olup 15 ila 180 paket/yıl arasında değişmekte;
ortalaması 61.93±38.0’dır ( Tablo V).
Grafik IV: Çalışmaya alınan hastaların Cinsiyet dağılımı
Cinsiyet
Kadın
4%
Erkek
96%
Tablo V-Hastaların demografik özellikleri
N
Minimum
Maksimum
Ortalama
Std. Deviasyon
YAŞ (Yıl)
49
39,00
75,00
56,2041
9,64361
SIGARA
46 (Smoker)
15,00
180,00
61,9348
38,00140
(paket/yıl)
3 (Nonsmoker)
77
Çalışmaya alınan olguların, FOB’de alınan biopsi sonucu ile belirlenen
tümör histolojilerine göre dağılımları grafik 5’te de görüldüğü üzere % 34.7’si
squamöz hücreli karsinom; % 8.2’si adenokarsinom ve % 57.1 ise küçük
hücreli dışı karsinom şeklindedir (Grafik V).
Grafik V: Olguların Tümör Histolojisine Göre Dağılımı
Tümör Histolojisi
Skuamöz
34,7%
Küçük hücre dışı
57,1%
Adeno
8,2%
Hastaların 18’inde (% 36.7) primer akciğer karsinomu sağ üst lobda
iken, 5’inde (% 10.2) sağ orta lobda, 4’ünde (% 8.2) sağ alt lobdaydı. Sol üst
lobda yerleşimli tümör yine 18 hastada (% 36.7) mevcutken, sol alt lob
yerleşimli tümör 4 hastada (% 8.2) mevcuttu (Grafik VI).
78
Grafik VI: Tümör Lokalizasyonu
40
35
30
25
Oran % 20
15
10
5
0
RUL
RML
RLL
LUL
LLL
RUL:Sağ üst lob, RML:Sağ orta lob, RLL:Sağ alt lob LUL:Sol üst lob,
LLL:Sol alt lob
Çalışmaya alınan hastaların primer tümörlerinin saptanan klinik evreleri
ise grafik 7’de gösterilmiştir. Evre IA olan 4 olgu (%8.2), Evre IB olan 29 olgu
(%59.2), Evre IIB olan 15 olgu (% 30.6), Evre IIIA olan 1 olgu (% 2)
bulunmaktadır (Grafik VII).
79
Grafik VII: Olguların Evrelere Göre Dağılımı
Evre
Evre II B
30,6%
Evre III AEvre I A
2,0%
8,2%
Evre I B
59,2%
Hastalara primer akciğer karsinomu tanıları 35 hastada (% 71.4)
bronkoskopik yöntemlerle, 14 hastada (% 28.6) transtorasik iğne aspirasyonu
(TTİA) ile konulmuştur (Grafik VIII).
Grafik VIII: Tanı yöntemleri
Tanı
TTİA
28,6%
FOB
71,4%
Çalışmada hastalara ilk olarak BIB daha sonra OFB uygulanıp BIB ve
OFB bulguları her iki bronkoskopi için üç’er gruba ayrıldı. Grup 2 ve 3
80
olanlardan biopsiler alındı. İki bronkoskopide de grup 1 saptanan hastalardan
biopsi alınmadı. BIB’de 17 hastada (% 34.7) patoloji saptanmadı; 32 hastada
(%65.3) patoloji saptandı. 32 hastadan 21’i grup 2, 11’i grup 3 olarak
sınıflandırıldı ve biopsiler alındı (Tablo VI).
Tablo VI: BIB, OFB bulguları ve Biyopsi sonuçlarına göre olguların
dağılımı
N
%
32
Patoloji Var (Grup 2 ve 3)
BIB
Gr 2
Gr 3
21
65,3
11
17
Patoloji Yok (Grup 1)
34,7
37
Patoloji Var (Grup 2 ve 3)
OFB
Gr 2
Gr 3
16
Patoloji Yok (Grup 1)
75,5
21
12
24,5
9
Premalign/Malign
18,4
Biyopsi
40
Benign
81,6
81
OFB ile incelendiğinde 12 hastada (% 24.5) patoloji saptanmadı; 37
hastada (% 75.5) patolojik röfle izlendi. Patolojik röfle izlenen lezyonların
16’sı grup 2, 21’i grup 3 olarak sınıflandırıldı ve biopsiler alındı.
Alınan biopsi sonuçlarına göre 40 hastada (% 81.6) benign, 9 hastada (%
18.4) premalign veya malign özellikteydi (Grafik IX).
Grafik IX: BIB, OFB bulguları ve Biyopsi sonuçlarına göre olguların
dağılımı
90
Oran (%) 80
70
60
50
40
30
20
10
0
Patoloji
Var
Patoloji
Yok
BIB
Patoloji
Var
Patoloji
Yok
OFB
Malign
Benign
Biyopsi
BIB ve/veya OFB’de patoloji izlenen ve Grup 2 ile 3 olarak nitelenen
lezyonlardan alınan biopsi sonuçları Grafik X’da izlenmektedir. Buna göre 26
hastada (% 53) benign sitoloji saptanırken, 1 hastada (% 2) displazi, 6 hastada
(% 12) metaplazi, 1 hastada (% 2) in situ karsinom, 1 hastada (% 2) karsinom
saptandı. 14 hastada (% 28) BIB ve OFB’de normal izlenmesi nedeniyle
biopsi alınmadı.
82
Grafik X: Alınan biopsi sonuçları
60
50
40
Oran %
30
20
10
0
benign
displazi
metaplazi
in situ ca
karsinom
biopsi
alınmadı
BIB’de normal saptanan 17 hastanın OFB ile bakıldığında 12’sinin
normal, 3’ünün hafif kahverengi röfle verdiği, 2’sinin koyu kahverengi,
kırmızı röfle verdiği saptandı. Hafif kahverengi röfle veren alanlardan alınan
biopsi sonucu 2 metaplazi, 1 benign sitoloji olarak raporlanırken; koyu
kahverengi, kırmızı röfle veren alanlardan alınan biopsilerin sonucu benign
sitoloji olarak saptandı.
BIB’de eritem, ödem, granülasyon saptanan grup 2 lezyonlar 21 hastada
saptanmış olup bu hastaların hiçbirinde OFB normal saptanmadı; 11 hastada
hafif kahverengi röfle, 10 hastada koyu kahverengi, kırmızı röfle saptandı.
Hafif kahverengi röfle veren alanlardan alınan biopsi sonucu 7 benign sitoloji,
3 metaplazi saptanırken 1 hastada bronkoskopik travma düşünüldüğünden
biopsi alınmadı. Koyu kahverengi, kırmızı röfle veren alanlardan alınan biopsi
sonucu 8 benign sitoloji, 1 karsinom saptandı; 1 hastada daha önce alınan
biopsi yeri olması dolayısıyla biopsi alınmadı.
83
BIB’de nodüler, polipoid lezyon veya mukozal düzensizlik saptanan
grup 3 lezyonlar 11 hastada izlenmiş olup hiçbirinde OFB normal saptanmadı.
2 hastada hafif kahverengi röfle, 9 hastada koyu kahverengi, kırmızı röfle
izlendi. Hafif kahverengi röfle veren alanlardan alınan biopsi sonucu benign
sitoloji saptanırken, koyu kahverengi, kırmızı röfle veren alanlardan alınan
biopsi sonucu 6 benign sitoloji, 1 in situ karsinom, 1 displazi, 1 metaplazi
saptanmıştır.
Tablo VII: BIB ile biopsi karşılaştırılması (Metaplazi premalign kabul
edilerek)
Biyopsi
BIB
Toplam
Premalign/Malign
Benign
Patoloji Var
7 (% 14,3)
25 (% 51,0)
32 (% 65,3)
Patoloji Yok
2 (% 4,1)
15 (% 30,6)
17 (% 34,7)
Toplam
9 (% 18,4)
40 (% 81,6)
49 (%100)
Duyarlılık (sensitivite)
77,78
Özgüllük (spesifisite)
37,50
P.Kest.Değ.(PKD)
21,87
N.Kest.Değ (NKD)
88,24
Doğruluk
44,90
84
Tablo VIII: BIB ile biopsi karşılaştırılması(Metaplazi premalign kabul
edilmeden)
Biyopsi
BIB
Toplam
Premalign/Malign
Benign
Patoloji Var
3 (% 6,1)
29 (% 59,2)
32 (% 65,3)
Patoloji Yok
-
17 (% 34,7)
17 (% 34,7)
Toplam
3 (% 6,1)
46 (% 93,9)
49 (%100)
Duyarlılık (sensitivite)
100,0
Özgüllük (spesifisite)
36,96
P.Kest.Değ.
9,37
N.Kest.Değ
100,0
Doğruluk
40,82
BIB’nin metaplazi premalign lezyon kabul edildiğinde duyarlılığı %
77.78, özgüllüğü % 37.50, PKD % 21.87, NKD % 88.24, doğruluk oranı %
44.82 (Tablo VII) olarak saptandı. Metaplazi premalign lezyon kabul
edilmediğinde duyarlılığı %100, özgüllüğü % 36.96, PKD % 9.37, NKD %
100, doğruluk oranı % 40.82 (Tablo VIII) olarak belirlendi. Hasta sayısının
sınırlı olması dolayısıyla oranların farklılık göstermediği düşünüldü.
85
OFB’nin metaplazi premalign lezyon kabul edildiğinde duyarlılığı %
100, özgüllüğü % 30, PKD % 24,32, NKD % 100, doğruluk oranı % 42.86
(Tablo IX) olarak saptandı. Metaplazi premalign lezyon kabul edilmediğinde
duyarlılığı %100, özgüllüğü % 26,09, PKD % 8,10, NKD % 100, doğruluk
oranı % 30.61 (Tablo X) olarak belirlendi. Hasta sayısının sınırlı olması
dolayısıyla oranların farklılık göstermediği düşünüldü.
Tablo IX: Biyopsi ile OFB’nin Değerlendirilmesi (Metaplazi premalign
kabul edildiğinde)
Biyopsi
OFB
Toplam
Malign/Premalign
Benign
Patoloji Var
9 (% 18,4)
28 (% 57,1)
37 (% 24,5)
Patoloji Yok
-
12 (% 24,5)
12 (% 24,5)
Toplam
9 (% 18,4)
40 (% 81,6)
49 (%100)
Duyarlılık (sensitivite)
100,0
Özgüllük (spesifisite)
30,0
P.Kest.Değ.
24,32
N.Kest.Değ
100,0
Doğruluk
42,86
86
Tablo X: Biyopsi ile OFB’nin Değerlendirilmesi (Metaplazi premalign
kabul edilmeden)
Biyopsi
OFB
Toplam
Premalign/Malign
Benign
Patoloji Var
3 (% 6,1)
34 (% 69,4)
37 (% 24,5)
Patoloji Yok
-
12 (% 24,5)
12 (% 24,5)
Toplam
3 (% 6,1)
46 (% 93,3)
49 (%100)
Duyarlılık (sensitivite)
100,0
Özgüllük (spesifisite)
26,09
P.Kest.Değ.
8,10
N.Kest.Değ
100,0
Doğruluk
30,61
Bu değerlere göre OFB’nin duyarlılığının BIB’ye göre daha
yüksek olduğu (100’e 77.78), ancak BİB’nin özgüllüğünün daha yüksek
olduğu saptanmıştır (37.5’e 30).
87
Doğruluk oranları BIB’de OFB’ye göre çok az yüksek saptanmıştır
(44.90’a 42.86). OFB’nin BIB’ye göre relatif sensivitesi 1.28 olarak
hesaplanmıştır.
BIB ve OFB’de normal saptanan 12 hasta (% 24.5) mevcuttu. BIB’de
normal saptanıp OFB’de patolojik saptanan 5 hasta (% 10.2) mevcuttu.
BIB’nin patolojik saptayıp OFB’de normal saptanan hasta olmadı. BIB ve
OFB’nin patolojik izlendiği 32 hasta (% 65.3) mevcuttu (Tablo XI).
Tablo XI: OFB ile BIB’nin Değerlendirilmesi
BIB
OFB
Toplam
Patoloji Var
Patoloji Yok
Patoloji Var
32 (% 65,3)
5 (% 10,2)
37 (% 75,5)
Patoloji Yok
-
12 (% 24,5)
12 (% 24,5)
Toplam
32 (% 65,3)
17 (% 34,7)
49 (%100)
Duyarlılık (sensitivite)
100,0
Özgüllük (spesifisite)
70,59
P.Kest.Değ.
86,48
N.Kest.Değ
100,0
Doğruluk
89,80
88
Yaş ve Premalign/Malign Lezyon İlişkisi
Biyopsi değerlendirmesine göre yaşla birlikte premalign/malign
lezyonların görülme sıklığı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark
bulunmamıştır (p > 0.05). Biyopside benign lezyon saptanan hastaların yaş
ortalaması 55.87 iken biyopsi sonucu malign lezyon saptanan hastaların yaş
ortalaması 57.66 idi (Tablo XII).
Evre ve Premalign/Malign Lezyon İlişkisi
Evrelere göre premalign veya malign lezyonların görülme sıklığı evre
I’den sonra giderek artmakta olup istatistiksel olarak anlamlı saptanmamıştır
(p> 0.05). Evre IA’da 1 malign lezyon saptanmış olup Evre IB’de 4, Evre
IIB’de 4 premalign veya malign lezyon saptanmıştır (Tablo XII).
89
Tablo
XII:
Biyopsi
Değerlendirmesine
Göre
Yaş
ve
Evre
Karşılaştırmaları
Biyopsi
Malign
Benign
Ort±
±SD
Ort±
±SD
(Medyan)
(Medyan)
57,66±6,22
55,87±10,29
(56,0)
(55,0)
Evre
n (%)
n (%)
Evre I A
1 (%11,1)
3 (%7,5)
Evre I B
4 (%44,4)
25 (%62,5)
Test ist; p
p:0,642
Yaş (yıl)
p:0,697
Evre II B
4 (%44,4)
11 (%27,5)
Evre III A
-
1 (%2,5)
Bronkoskopi ile primer akciğer karsinomu tanısı konan
hastalarda
yapılan OFB ve BIB sonucu alınan biyopsilerde evre IA olan hastalardan
birinde in situ karsinom saptanmış olup evre IB’deki hastalarda 1 displazi, 1
metaplazi; evre IIB’deki hastalarda 3 metaplazi saptanmıştır (Grafik XI).
Premalign veya malign lezyon sayısı evre ile artmış görünmesine rağmen
istatistiksel olarak anlamlı saptanmamıştır (p > 0.05) (Tablo XIII).
90
OFB ve BIB sonucu alınan biyopsisinde karsinom tanısı konan bir
hastaya primer akciğer karsinomu tanısı TTİA ile konmuş olup hasta evre IB
idi. Geri kalan 2 metaplazi saptanmış 2 hastaya da primer akciğer karsinomu
tanıları yine TTİA ile konmuş olup bu hastalar evre IB ve IIB idi.
Tablo XIII: Sadece FOB ile Primer Akciğer Karsinomu Tanısı Alanlarda
Evre ile Biyopsi Karşılaştırması
Biyopsi
Sadece FOB ile tanı
Malign
Benign
n (%)
n (%)
Evre I A
1 (%16,7)
3 (%10,3)
Evre I B
2 (%33,3)
19 (%65,5)
alanlarda Evre
Test ist; p
p:0,407
Evre II B
3 (%50,0)
6 (%20,7)
Evre III A
-
1 (%3,4)
OFB,
BIB
ve
biyopsi
sonuçlarına
göre
sigara
öyküsü
değerlendirildiğinde OFB’de patoloji saptanan olguların ortalama sigara içimi
59.86 paket/yıl idi (Tablo XIV).
BIB’de patoloji saptanan olguların ortalama sigara içimi 56.26 paket/yıl
idi. Biyopsi sonuçlarına göre premalign veya malign sonuç saptanan hastaların
ortalama sigara içimi 65.55 paket/yıl olarak saptandı (Grafik XI).
91
Tablo XIV: OFB, BIB ve Biyopsi Sonuçlarına Göre Sigara Kullanımının
Değerlendirmesi
Sigara (p/y)
Ort±
±SD
Patoloji Var
59,85±36,53
Patoloji Yok
68,54±43,54
Patoloji Var
56,26±31,43
Patoloji Yok
72,56±47,29
Premalign/Malign
65,55±48,83
Benign
61,05±35,65
OFB
BIB
Biyopsi
OFB
yöntemiyle
değerlendirme
sonuçlarının
Test ist; p
p:0,594
p:0,304
p:0,967
kullanılan
sigara
miktarlarına göre dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık
yoktu (p>0.05). BIB yöntemiyle değerlendirme sonuçlarının kullanılan sigara
miktarlarına göre dağılımları arasında da istatistiksel olarak anlamlı farklılık
yoktu (p>0.05). Biyopsi değerlendirmesine göre kullanılan sigara miktarları
arasında da istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05).
92
Grafik XI: OFB, BIB ve Biyopsi Sonuçlarına Göre Sigara Kullanımı
Sigara Kullanımı
Ortalama (p/y)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Patoloji Patoloji Patoloji Patoloji Malign Benign
Var
Yok
Var
Yok
OFB
BIB
Biyopsi
Çalışmamıza alınan 49 hastanın 34’ü (% 69.3) primer akciğer karsinomu
nedeniyle opere oldu. 5 hasta (% 10.2) operasyon öncesi yapılan
mediastinoskopi sonucu N2 saptanarak onkolojiye sevk edildi. 3 hasta (% 6.1)
operasyon sırasında irrezektabl kabul edilerek operasyon sonlandırıldı. 4 hasta
(% 8.1) preoperatif tetkiklerinde inoperabl kabul edilerek operasyona alınmadı.
3 hasta (% 6.1) operasyonu reddetmeleri nedeniyle opere olmadı.
İnvaziv karsinom saptanan 1 hasta (% 2) rezeksiyona hazırlanırken
kardiyak nedenlerle ex olurken, CİS saptanan 1 (% 2) hastada operasyon
sonrası bronkoplevral fistül gelişti, servis takibindeyken nörolojik problemler
nedeniyle sevk edildiği yoğun bakım ünitesinde ex oldu. Displazi saptanan 1
(% 2) hasta mediastinoskopi sonrası N2 saptanarak opere olmadı ve onkolojiye
93
sevk edildi. Kemoterapi ve radyoterapi sonrası kalp yetmezliği nedeniyle ex
oldu. Metaplazi saptanan 6 (% 12) hastadan 4’ünde metaplazi saptanan bölge
operasyon sınırları içinde olduğundan operasyon ile eksize edildi. 1 hastaya
operasyon sonrası yapılan kontrol otofloresan
bronkoskopisinde lezyonun
gerilemekle birlikte sebat ettiği görülerek alınan biopside, metaplazinin devam
ettiği saptandı. 1 hasta operasyon sonrası önerilen OFB’yi kabul etmedi. CİS,
displazi ve metaplazi saptanan hastalarımızın BIB ve OFB görüntüleri resim
VI, VII, VIII, IX, X, XI ve XII’de izlenmektedir.
Resim VI: Biopsi sonucu CİS saptanan hastanın BIB ve OFB görüntüleri
94
Resim VII: Biopsi sonucu invaziv karsinom çıkan hastanın BIB ve OFB
görüntüleri
Resim VIII: Biopsi sonucu displazi saptanan hastanın OFB görüntüsü
95
Resim IX: Biopsi sonucu metaplazi saptanan hastanın BIB ve OFB
görüntüleri
Resim X: Biopsi sonucu metaplazi saptanan hastanın BIB ve OFB
görüntüleri
96
Resim XI: Biopsi sonucu metaplazi saptanan hastanın BIB ve OFB görüntüleri
Resim XII:Resim XI’de izlenen, metaplazi saptanan hastanın kontrol OFB
görüntüleri
97
TARTIŞMA
Akciğer kanseri gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerin en önde gelen
sağlık problemi olup, tüm kanser ölümleri arasında bütün dünyada % 17’lik
oran ile en başta gelen ölüm sebebidir (2). Akciğer kanserinin 5 yıllık survisi
tüm evreler göz önüne alındığında % 15’in altındadır. Prognoz tanı anındaki
evreye bağlıdır. Tanı anında evre IA olan hastaların survisi %70 iken evre
II’den IV’e ilerlerken %40’lardan %5’in altına düşmektedir (10). Tanı anında
tüm akciğer kanseri hastalarının 2/3’ünden fazlasında mediastinal lenf nodu
tutulumu veya uzak metastaz bulunmaktadır (17). İşaret edilen bu kötü
prognozun sebepleri arasında erken tanı metodlarının yeterli olmaması bu
nedenle yapılan tedavinin küratif olmaması ve metastatik hastalıkların tedavi
edilememesi bulunmaktadır. Bu nedenle akciğer kanserinin erken tanısı ve
erken
evreler
ile
preneoplastik
lezyonların
tanısı
için
çalışmalar
yürütülmektedir. Sigara içindeki karsinojenler, alan kanserizasyonu etkisiyle
epitelde preneoplazik değişikliklere yol açarak progresif genetik ve histolojik
değişiklikliklere yol açarlar. Bu genetik değişiklikler sigaranın bırakılmasından
yıllar sonra bile devam eder (49). Akciğer kanserinin erken tanı ve tedavisinde
moleküler biyoloji, gen teknolojisi ve radyolojideki gelişmeler ümit vericidir.
Buna rağmen günümüzde rutin kullanımları yoktur. Son yıllarda yapılan bazı
çalışmalarda CİS ve radyolojik olarak okült olan evre I KHDAK’nin
endobronşial lokal tedavileri örneğin fotodinamik tedavi, yüksek doz
brakiterapi, elektrokoter ve cerrahi yüz güldürücü sonuçlar vermektedir.
Bu alandaki çalışmalar bronkoskopinin CİS ve diğer premalign
lezyonların lokalize edilmesine dayanan özelliğinin geliştirilmesi yönündedir.
98
Bu lezyonlar oldukça küçük olup genellikle bronşial yüzeyde birkaç milimetre
yer kaplarlar ve genellikle BIB ile görülmezler. Yapılan bir çalışmada (12)
santral
yerleşimli
skuamöz
hücreli
CİS
lezyonların,
deneyimli
bronkoskopistler tarafından bile sadece % 29’unda teşhis edilebilmiştir. Bunun
ötesinde premalign lezyonların ve CİS’nun saptanmasındaki kritik önem
balgam sitolojisinde orta derecede sellüler atipi gözlenen hastaların % 10’unda,
ağır sellüler atipi gözlenen hastaların ise % 40-80’inde invaziv karsinom
gelişme oranıdır (31,99). Bu nedenle konvansiyonel bronkoskopinin CİS ve
premalign lezyonlardaki tanı gücünü arttırabilmek için OFB geliştirilmiştir.
Spesifik bir dalga boyundaki ışıkla uyarıldığında bütün dokular özellikle
deri ve mukozal dokular hafif ve çıplak gözle görülmesi güç bir floresans
oluşturmakta ve buna otofloresans adı verilmektedir (100). Bu özelliğin
akciğer kanserinin erken tanısında kullanılması ile ilgili çalışmalar ise 1980’li
yılların sonları ve 1990’lı yılların başlarında yoğunlaşmıştır (62,65,88).
Bu amaçla iki endoskopik yöntem kullanılmaktadır. Birinci yöntemde
(fotodinamik yöntem) bronkoskopi öncesinde fotosensitize edici bir ajan
uygulanmakta ve dokularda biriken bu maddenin belirli dalga boyundaki ışıkla
uyarılması sonucu ortaya çıkan floresans değerlendirilmektedir. Bu yöntemle
oldukça güçlü bir floresans sağlanmakta ve kolayca görüntülenebilmektedir.
Ancak fotosensitize edici ajan uygulanan hastaların bu madde emniyetli bir
düzeye metabolize edilinceye kadar karanlıkta bekletilmeleri gerekmekte
ayrıca ilaç dokuların doğal floresansıyla da etkileşime girebilmektedir.
İkinci yöntemde ise dokularda doğal olarak meydana gelen floresans
bilgisayar tarafından kuvvetlendirilerek işlenmekte ve artefaktlar filtre
edildikten sonra görüntü monitöre verilmektedir. Mor ya da mavi ışıkla
99
uyarılması üzerine, normal dokuyla karşılaştırıldığında premalign ya da malign
dokulardaki otofloresan yoğunluğunda anlamlı bir azalma mevcuttur. Bu
yöntemin en önemli avantajı fotosensitize edici ajan kullanılmadığı için yan
etkilerinin az olması ve daha düşük maliyetli olmasıdır (80).
OFB’nin dezavantajları arasında skuamöz hücreli karsinom dışında
adenokarsinom ve küçük hücreli karsinom gibi alt tiplerin prekürsörlerini
belirleyememesi, spesifitesinin düşük olması, BIB’den daha maliyetli olması
ve erken tanı ve tedavi programı ile ilave maliyetler ve iş yükü getirmesi ve
bunun sonucunda kanser mortalitesinde anlamlı bir düşüş oluşturduğunun
gösterilememiş olması sayılabilir (93).
Bu dezavantajların yanısıra OFB’nin, premalign lezyonların saptanma
oranını 1,5 - 6,3 kez arttırdığı gösterilmiştir (17,88,91,97). Bir çalışmada
anormal floresan röfle veren bölgelerin 1/3’ü yalancı pozitif saptanmıştır.
Ancak bu görünümlerin histolojileri normal olsa bile malignite ile birlikte
olabilecek moleküler genetik lezyonlar taşıdığı belirtilmektedir (17).
OFB günümüzde, akciğer karsinogenezisi için moleküler biyoloji
çalışmalarında kullanılacak doku örneklerinin alınmasında, kemoprovansiyon
çalışmalarında preneoplazi safhasında alan kanserizasyon sahalarının lokalize
ve monitörize edilmesinde, yüksek risk gruplarında yeni semptomlar
varlığında malignite araştırılmasında, lokal endobronşial tedavi olan hastalara
rehber olarak, gerçek radyolojik okült tümör sınırları görülüp, tedavi edilmesi
amacıyla, balgam sitolojisinde malign hücreler görülüp PA akciğer grafisi
normal olan hastalarda endobronşial lezyonu lokalize etmek amacıyla, floresan
imaj açısından şüpheli fakat normal histolojisi olan, yalancı pozitif hastalarda
multipl kromozomal bölgelerde genetik bozuklukların takibinde, preoperatif
100
senkron malignite saptanması, rezeksiyon öncesi kanser yaygınlığının daha
doğru belirlenmesi, cerrahi sınırların saptanmasında, akciğer karsinomu nedeni
ile opere olan hastaların takibinde, radyografi şüpheli, konvansiyonel
bronkoskopi negatif olgularda kullanım alanı bulmaktadır.
OFB ile ilgili çalışmalar gün geçtikçe artmakta ve daha çok çalışmayla
daha iyi sonuçlar alınmaktadır. Bizim çalışmamızda ise primer akciğer
karsinomu nedeniyle opere edilecek hastalarda otofloresan bronkoskopi ile
prekanseröz lezyonların sıklığı araştırılmıştır.
Operasyona Hazırlanan Hastalarda Senkron Tümör ve Premalign
Lezyon Sıklığı
Akciğer kanseri tanısı konmuş bir hastada alan kanserizasyonu
nedeniyle multiple kanser gelişme riskinin olduğu bilinmektedir. Lam ve
arkadaşları, 1998’de yayınladıkları bir çalışmada akciğer tanısı veya şüphesi
ile araştırılan ve daha önce tanı konarak opere edilmiş 173 hastanın 57’sinde
(% 32) BIB + OFB ile inceleme sonucu orta ve hafif dereceli displazi, 56
hastada (% 31.7) orta/ağır dereceli displazi, CİS veya invaziv karsinom
saptamışlardır (97).
Kurie ve arkadaşlarının 1998’deki çalışmalarında, sigarayı bırakmış ve
halen sigara içen kişilere yapılan OFB sonrası, hafif displazi, 2 doku örneğinde
(% 0.8), metaplazi ve hafif displazi, 6 doku örneğinde (% 21.2), sadece
metaplazi, 52 doku örneğinde (% 75.5) saptanmıştır. Bu çalışmada hiçbir
hastada orta/ağır dereceli displazi, CİS veya invaziv karsinom saptanmamıştır
(101).
101
Venmans ve arkadaşlarının 2000’de yayınlanan çalışmalarında akciğer
kanseri şüphesi olan veya yeni tanı konmuş akciğer kanseri nedeniyle evreleme
yapılan veya akciğer kanseri, baş ve boyun kanseri geçirme öyküsü olup
takipte olan 9 hastaya OFB yapılmıştır (18). 9 hastanın 4’ünde 8 neoplazik
lezyon saptanmıştır. Bunlar 4 (% 50) orta dereceli displazi, 3 (% 37) ağır
dereceli displazi ve 1 (% 13) karsinomdur.
Hirsch ve arkadaşlarının 2001’de yayınladıkları çalışmada yüksek riskli
hastalardan, ( > 30 paket/yıl sigara anamnezi olan ve hava yolu obstrüksiyonu
olan hastalar), balgam sitolojisinde orta veya ağır dereceli hücresel atipi olan
veya bilgisayarlı tomografi veya akciğer grafisinde bilinen veya şüpheli
akciğer kanseri izlenen hastalara BIB ve OFB yapılmış, toplam 55 hastadan 4
hastada metaplazi (%7.3), 8 hastada düşük/orta dereceli displazi (% 14.5), 28
hastada (% 50.9) orta/ağır dereceli displazi, 1 hastada CIS (%1.8) ve 3 hastada
karsinom (% 5.5) saptanmıştır (17). Kanser saptanan 3 hastanın 2’sinde
balgam sitolojisi pozitif iken diğer hastada BT’de malignite düşünülen lezyon
saptanmıştır.
Sato ve ark.’nın 2001’de yaptıkları çalışmada balgam sitolojisi pozitif
veya şüpheli saptanan 50 hastaya OFB yapılmış, 9 hastada (% 18) borderline
lezyon saptanmış (metaplazi, hafif, orta ve ağır dereceli displaziler dahil olmak
üzere), 4 hastada ( % 8) multiple invaziv karsinom, 12 hastada (% 24) ise
invaziv karsinomla birlikte displazi ve 4 hastada multisentrik displazi
saptanmıştır (102).
Kunter ve arkadaşlarının 2003’teki çalışmalarında ise akciğer karsinomu
şüphesi olan ve daha önce akciğerin primer veya metastatik karsinomu
tanısıyla cerrahi tedavi uygulanmış olup nüks veya rezidü kanser araştırması
102
yapılan olgular çalışmaya alınmıştır (100). 7 hastada (% 11.6) displazi, 1
hastada (% 1.6) CİS, 7 hastada (% 11.6) invaziv karsinom saptanmıştır.
Ikeda ve arkadaşlarının 2003 yılında yayınlanmış çalışmalarında akciğer
karsinomu tanısı konmuş ve opere olacak 30 hastaya operasyon öncesi
BIB+OFB yapılmış olup rezeksiyon sonrası rezeke bronşlardan doku örneği
alınmıştır. Toplam 163 doku örneğinden 16’sında displazi (% 9.8), 31’inde
karsinom (%) tespit etmişlerdir (51). Displazi saptanan 16 lezyondan 8’i (%
50) OFB tarafından anormal saptanmış olup, invaziv karsinom saptanan 31
lezyondan 30’u (% 97) OFB tarafından anormal saptanmıştır.
Pierard ve arkadaşlarının 2004’teki çalışmasında BIB ile incelenip
displazi, CİS ve okült invaziv karsinom saptanan hastalara OFB yapılmış, OFB
ile BIB’ye ek olarak 6 premalign lezyon saptanmıştır (104).
Chhajed ve arkadaşlarının 2005’teki çalışmasında
balgam sitolojisi
pozitif olan 151 hastaya BIB ve OFB yapılmış olup, 15 metaplazi (% 4), 63
displazi (% 41.7), 3 CIS ( % 1), 20 invaziv karsinom (% 6) tespit edilmiştir
(105).
Haussinger ve arkadaşlarının 2005’te yaptığı çalışmada akciğer kanseri
nedeniyle opere olmuş ve takipte olan, radyolojik veya klinik olarak akciğer
kanseri şüphelenilen, balgam sitolojisi pozitif olan veya KOAH tanısı olan
1173 hastaya OFB yapılmıştır. Preinvaziv lezyonlar (orta/ağır dereceli displazi
ve CİS) hastaların % 3.9’unda (45 hastada) saptanmıştır (106).
Hastanemizde yapılan bir diğer çalışmada ise primer akciğer karsinomu
nedeniyle opere edilen 40 hastaya postoperatif OFB uygulanmış olup alınan 48
103
biyopsinin 3’ü karsinom, 1’i orta/ağır displazi, 6 metaplazi olarak saptanmıştır
(107).
Bizim çalışmamızda ise 1 hastada (% 2) displazi, 6 hastada (% 12)
metaplazi, 1 hastada (% 2) in situ karsinom, 1 hastada (% 2) karsinom
saptandı.
Hirsch ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada (17) senkron kanser oranı %
5.4, Kunter ve arkadaşlarının çalışmasında (100) ise % 11 oranında senkron
kanser saptanmıştır. Chhajed’in çalışmasında (105) % 13.2 oranında senkron
kanser bulunmuş olup bu oran Pierard ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada
(104) % 9.3 olarak bildirilmiştir. Bizim çalışmamızda 1 hastada ( % 2) senkron
kanser saptanmıştır.
Senkron Tümör Ve Premalign Lezyon Tanısında BIB ve OFB
Karşılaştırılması
Lam ve arkadaşlarının 1998’deki çalışmalarında orta/ağır dereceli
displazi, CİS ve invaziv karsinomun tanısında BIB sensivitesini % 9, BIB +
OFB birlikte değerlendirildiğinde sensivitenin % 56 olduğunu saptamışlardır.
PKD, BIB için % 14, BIB + OFB için % 23; NKD, BIB için % 84, BIB + OFB
için % 89 olarak bildirilmiştir. BIB + OFB’nin sadece BIB’ye olan relatif
sensivitesini 6.3 olarak bildirmişlerdir (97).
Bu çalışmanın aksine Kurie ve arkadaşlarının 1998’deki çalışmalarında
OFB kullanımının preneoplastik lezyonların tanısında daha düşük sensiviteye
sahip olduğunu bildirmiştir (101). Metaplazi ve displazi için OFB’nin
sensivitesi % 43.3, spesifitesi % 57.3; PKD % 24.8, NKD % 75.7 olarak
bulunmuş istatistiksel açıdan anlamlı saptanmamıştır.
104
Hirsch ve arkadaşlarının 2001’de yayınladıkları çalışmada OFB
sensivitesi % 68.8, BIB sensivitesi % 21.9 saptanmış ve OFB + BIB birlikte
değerlendirildiğinde sadece BIB’ye göre anlamlı bir fark elde edilmiş, OFB ve
BIB spesifiteleri ise sırasıyla % 69.6 - % 78.3 olarak saptanmıştır. OFB’nin
tüm bronşial atipileri tespit etmede daha sensitif olduğu ancak sadece ağır
displazi, CIS ve invaziv karsinom tespitinde sensitif olmadığına karar verilmiş
olup bu da çalışmaya alınan hasta sayısının az olmasına bağlanmıştır (17).
Çalışmada ayrıca BIB ve OFB yapılma sırası veya bronkoskopist farklılığı
olup olmadığına bakılmış ancak bir fark saptanmamıştır. OFB’nin bir
dezavantajı BIB’den daha fazla anormal bölge saptadığından daha fazla
biyopsi alınması bu durumun da spesifiteyi olumsuz yönde etkilemesidir (17).
Sato ve arkadaşlarının çalışmasında tek başına BIB ve BIB+OFB
sensiviteleri % 85.3 – % 94.1 olarak bulunurken, spesifiteleri BIB ve
BIB+OFB olmak üzere % 36.4 – % 38.2 saptanmıştır (102). Sensiviteleri diğer
çalışmalara oranla biraz yüksek saptanmış olup spesifiteleri özellikle BIB için
diğer çalışmalara göre daha düşük bulunmuştur. Bu çalışmada PKD BIB ve
BIB+OFB için % 62.4 – % 65.3, NKD; BIB ve BIB+OFB için % 66.7 – % 84
olarak bulunmuştur.
Kunter ve arkadaşlarının çalışmasında ise malign veya premalign
lezyonlarda BIB ve OFB’nin sensiviteleri sırasıyla % 19 – % 94, spesifiteleri
sırasıyla % 52 – % 44, PKD, sırasıyla % 13 – % 25, NKD ise sırasıyla % 73 –
% 97 olarak saptanmıştır (100).
Ikeda ve arkadaşlarının 2003 yılında yayınlanmış çalışmasında BIB’nin
sensivitesi % 90 (karsinom için), % 31 (displazi için); OFB’nin sensivitesi %
97 (karsinom için), % 50 (displazi için) saptanırken; BIB’nin spesifitesi % 88,
105
OFB’nin ise % 84 saptanmıştır. PKD, BIB’nin % 70, OFB’nin % 67 olarak
bulunmuştur (51).
Beamis ve arkadaşlarının çalışmasında ise 278 hastaya OFB yapılmış
olup BIB ve OFB’nin sensiviteleri sırasıyla % 10,6 – % 61,2; spesifiteleri
sırasıyla % 94,6 – % 75,3; PKD, sırasıyla % 18,4 – % 22,2; NKD, sırasıyla
90,2 – 94,9 olmak üzere diğer çalışmalarla uyumlu saptanmıştır (103).
Pierard ve arkadaşlarının çalışmasında, BIB ile multisentrik lezyon
saptama oranı % 7 iken, OFB’nin eklenmesiyle bu oranın %23’e yükseldiği
saptanmıştır (104). OFB’nin preneoplazik lezyonların tespitinde belirgin
olarak BIB’den daha sensitif olduğu bildirilmiştir. OFB’nin sensivitesi % 68,8,
BIB’nin sensivitesi % 21.9 olarak saptanmıştır. Çalışmada bu oranın
yüksekliği sadece OFB’ye bağlanmamış, bu yüksekliğin diğer sebeplerinin
BIB’yi
uygulayan
bronkoskopistin
ilk
lezyona
fikse
olabileceği,
bronkopistlerin BIB’de erken evre akciğer kanserini tanıma konusunda
yeterince eğitilememiş olabilecekleri belirtilmiştir. Bu çalışmada da bizim
çalışmamıza benzer olarak anormal bir röfle izlenmediği takdirde biopsi
alınmamıştır.
Chhajed ve arkadaşlarının 2005’teki çalışmasında
BIB ve OFB’nin
sensivitesi sırasıyla % 72 ve % 96, spesifitesi sırasıyla % 53 – % 23 relatif
sensivitesi 1.33 saptanmıştır (105). 1 hastada normal OFB görünümüne
karşılık BIB’de patoloji görünen alandan alınan biopsi sonucu displazi
saptanmıştır.
Haussinger ve arkadaşlarının çalışmasında sensiviteleri BIB ve
BIB+OFB’nin sırasıyla % 57.9 – % 82.3 olup spesifiteleri ise sırasıyla % 62.1
– % 58.4; PKD, sırasıyla % 2.1 – % 4.3 saptanmıştır. BIB+OFB’nin sensivitesi
106
BIB’ye göre 1,4 kat yüksek saptanmıştır. BIB+OFB ile toplam 34 (% 2,2)
premalign lezyon saptanmış olup diğer çalışmalara oranla daha az sayıda
premalign lezyon saptama nedenlerini balgam sitolojisi pozitif olan daha az
sayıda hasta olmasına, diğer araştırmalarda saptanan yüksek sayıda premalign
lezyonun, biopsi yerinin tümör yakınından alınmış olabileceğine bağlanmıştır
(106).
Hastanemizde yapılan diğer çalışmada ise (107) primer akciğer
karsinomu nedeniyle opere edilen 40 hastaya postoperatif OFB uygulanmış
olup BIB ve OFB’nin sensivite oranları sırasıyla % 40 – % 70 olarak
saptanmış; spesifite oranları ise sırasıyla % 100 – % 82 saptanmıştır.
Bizim çalışmamızın sonuçlarında BIB ve sonrasında OFB uygulanan 49
hastadan 26’sında ( % 53,1) benign sitoloji saptanırken, 1 hastada (% 2)
displazi, 6 hastada (% 12,6) metaplazi, 1 hastada (% 2) in situ karsinom, 1
hastada (% 2) karsinom saptandı. 14 hastada (% 28,6) BİB ve OFB’de normal
izlenmesi nedeniyle biopsi alınmadı. Metaplazi patolojik kabul edildiğinde
BIB ve OFB’nin sensivite oranları sırasıyla % 77.78 – % 100 olarak saptandı;
spesifite oranları ise sırasıyla % 37.50 – % 30 saptandı. Metaplazi patolojik
kabul edilmediğinde sensivite oranları sırasıyla % 100 – % 100, spesifite
oranları sırasıyla % 36.96 – % 26.09 olarak saptandı. Diğer çalışmalarla
kıyaslandığında OFB’nin sensivitesinin benzer olduğu izlendi.
Çalışmanın eksik tarafı BIB ve OFB’de normal izlenen alanlardan biopsi
alınmamasıdır. Kontrol biopsiler olmadığından, saptanılamayan, rastlantısal
olarak bulunabilecek premalign lezyonları bilinmemektedir.
107
Metaplazi patolojik kabul edildiğinde BİB’e göre OFB’nin relatif
sensivitesi 1,28, metaplazi patolojik kabul edilmediğinde relatif sensivite 1
olarak saptanmıştır.
OFB’nin spesifitesinin düşük olması BIB’de inflamasyon, granülasyon
dokusu olan alanlardan alınan biopsilere bağlanabilir. Ayrıca düşük spesifite
kronik inflamasyonlu hastalarda otofloresans emisyonun bronşun kronik
inflamasyonu nedeniyle kalınlaşmış tabakası ile bloke olup azalmasına bağlı
olabilir. Bu da OFB’de daha fazla anormal alan saptanmasına bağlı olarak daha
fazla biyopsi örneği alınmasına bağlanmıştır. Bir diğer neden de çalışmaya
alınan hasta sayısının azlığıdır.
Çalışmamızda BIB’de normal saptanıp, OFB’de de normal saptanan 12
hasta mevcuttur. Bu hastalardan kontrol biyopsiler alınmadığından patolojik
olarak verifikasyonu yapılmamıştır. Bir çalışmada rastgele alınan biopsilerin
ekonomik maliyeti arttırdığı ve BIB+OFB’nin bu biyopsiler alınmadan daha
efektif olabileceği bildirilmiştir (106).
Metaplazi tanısında OFB, BIB’ye göre daha üstün görünmekle birlikte,
daha ileri olgularda (CİS, displazi gibi) BIB’de de patolojik alanlar görülmüş
olup OFB’nin bu alandaki üstünlüğü saptanmamıştır. Sonuçta OFB’nin tüm
premalign lezyonları (metaplaziler de dahil olmak üzere) tespit etmede daha
sensitif olduğu ancak sadece CİS ve invaziv karsinom (okült) tespitinde BIB’e
göre daha sensitif olmadığına karar verilmiştir. Vaka sayısının az olması,
patolojik lezyonların sayısının da az olması sebebiyle istatistiksel olarak
anlamlı saptanmamıştır. Bu sonuç Hirsch ve Venmans’ın çalışmalarına da
(17,92) uyar niteliktedir. Ancak istatistiksel olarak anlamlı saptanmasa da
OFB’nin BIB’ye göre daha fazla preneoplazik lezyonu saptadığı görülmüş
108
olup Kurie’nin çalışmasındaki (101) değerlerden daha yüksek sensivite ve
spesifite değerleri elde edilmiştir. Saptanan düşük preneoplazik lezyon
değerleri, alınan biopsi materyallerinin küçük veya ezilmiş olması, patologlar
arası uyuşmazlık, saptanan displazi sayısının istatistiksel farklılık için yeterli
olmaması olabilir.
Çalışmada BIB’de izlenen patolojik alanlardan hiçbirinde OFB normal
saptanmamıştır (NKD % 100). Ancak gerçek yalancı negatif lezyonların sayısı
bilinmemektedir. Bunun nedenlerinden biri tümörlerin farklı histolojik tiplerde
farklı başlangıç ve büyüme paterni göstermesidir. Adenokarsinom veya küçük
hücreli akciğer karsinomu subepitelyal tabakada büyüdüğünden ve floresan
ışığın subepitelyal tabakaya penetre olamaması yüzünden bu tabakadaki
malign değişiklikler OFB ile saptanamaz. OFB’nin kullanımında karşılaşılan
bir güçlük ise öğrenme süreci ve gözün floresan ışığa ve görünümüne alışma
sürecidir. Öğrenme süreci içinde daha fazla biopsiler alınmakta ve daha az
preinvaziv lezyon saptanmaktadır.
OFB’nin kullanımında bir diğer sorun yüksek yalancı
pozitif
sonuçlardır. Lam ve ark.’nın çalışmasında PKD % 23 (97) olarak bildirilmiş
olup Haussinger ve ark.’nın çalışmasında (106) % 25.1 olarak bildirilmiştir.
Bizim çalışmamızda ise bu değer % 24,32 olup bu çalışmalarla uyumlu idi.
Yalancı pozitif sonuçlar kronik inflamasyona
bağlı olarak
kalınlaşması,
otofloresan
kapillarite
artışına
bağlı
olarak
mukoza
azalmasına
bağlanmaktadır.
Biyopsi değerlendirmesine göre yaşla birlikte premalign/malign
lezyonların görülme sıklığı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark
bulunmamıştır (p > 0,05). Biyopside benign lezyon saptanan hastaların yaş
109
ortalaması 55,87 iken biyopsi sonucu malign lezyon saptanan hastaların yaş
ortalaması 57,66 olarak saptanmıştır (Tablo XII).
Evrelere göre premalign veya malign lezyonların görülme sıklığı
incelendiğinde evre I’den sonra giderek artmaktadır ancak istatistiksel olarak
anlamlı saptanmamıştır (p > 0,05). Evre IA’da 1 malign lezyon saptanmış olup
Evre IB’de 4, Evre IIB’de 4 premalign veya malign lezyon saptanmıştır (Tablo
XII). Bu durum vaka sayısının az olmasına bağlanmıştır.
OFB,
BIB
ve
biyopsi
sonuçlarına
göre
sigara
öyküsü
değerlendirildiğinde OFB’de patoloji saptanan olguların ortalama sigara içimi
59,86 paket/yıl idi (Tablo XIV ). BIB’de patoloji saptanan olguların ortalama
sigara içimi 56,26 paket/yıl idi. Biyopsi sonuçlarına göre premalign veya
malign sonuç saptanan hastaların ortalama sigara içimi 65,55 paket/yıl olarak
saptandı OFB yöntemiyle değerlendirme sonuçlarının kullanılan sigara
miktarlarına göre dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık
yoktu (p>0,05). BIB yöntemiyle değerlendirme sonuçlarının kullanılan sigara
miktarlarına göre dağılımları arasında da istatistiksel olarak anlamlı farklılık
yoktu (p>0,05). Biyopsi değerlendirmesine göre kullanılan sigara miktarları
arasında da istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p>0,05).
Bugüne
kadar
yapılan
çalışmalar
genelde
LIFE
sistemini
kullanmaktadır. Bizim çalışmamızda ise Stortz – D Light sistemi
kullanılmıştır. Ancak bu sistemleri kıyaslayan hiçbir çalışma yoktur. Bu
nedenle bulgular ve sonuçlar arasında teknik farklılıkların olup olmayacağı
bilinmemektedir.
110
SONUÇ
Akciğer kanseri nedeniyle opere edilecek hastaların, cerrahi öncesi
dönemde premalign ve malign lezyonlar açısından mutlaka araştırılması
gerekir.
Çeşitli
karsinojenler,
alan
kanserizasyonu
etkisiyle
epitelde
preneoplazik değişikliklere yol açarak progresif genetik ve histolojik
değişiklikliklere yol açarlar. Otofloresan bronkoskopi akciğer kanserinin erken
evrede tanınmasında yararlı bir yöntemdir ancak spesifitesinin düşük olması
sebebiyle OFB, konvansiyonel bronkoskopinin yerini almaktan çok beyaz ışık
bronkoskopiye tamamlayıcı bir yöntem olarak hastaların değerlendirilmesinde
fayda sağlayacaktır. OFB’nin BIB’ye göre premalign lezyonların tespitinde
daha duyarlı olduğu düşünülmektedir.
Yapılacak daha çok kontrollü, randomize ve daha fazla hastayı kapsayan
çalışmalar ile OFB’nin avantajları ve dezavantajları daha iyi incelenebilecek
ve daha kesin sonuçlara varılabilecektir. OFB’nin giderek artan kullanımıyla
birlikte artan tecrübe ile ileride operasyon öncesi kullanılan tanı algoritmalarını
değiştirebilir.
111
KAYNAKLAR
1.
Shibuya K, Mathers CD, Boschi-Pinto C, Lopez AD and Murray
CJL. Correction: Global and regional estimates of cancer mortality and
incidence by site: II. results for the global burden of disease 2000 BMC Cancer
2003, 3:20.
2.
Shibuya K, Mathers CD, Boschi-Pinto C, Lopez AD, Murray
CJL. Global and regional estimates of cancer mortality and incidence by site:
II. results for the global burden of disease 2000. BMC Cancer 2002, 2:37.
3.
Tanonue LT, Matthay RA. Epidemiology and Carcinogenesis.
Lung Cancer 2000; 1215-1228.
4.
Postmus PE. Epidemiology of lung cancer. Fishman AP, Elias JA,
Fishman JA, Grippi MA, Kaiser LR, Senior R(ed.) Fishman’s Pulmonary
Diseases and Disorders. New York. Mc Graw – Hill Comp 1998; 1707- 1717.
5.
Travis WD, Lubin J, Ries L, Devesa S.United States Lung
carcinoma incidence trends; declining for most histologic types amog males,
increasing among females. Cancer 1996; 77(12):2464-70.
6.
H.Halilçolar,
D.Tatar,
G.Ertuğrul,
A.Çakan,
M.G.Acıtaş,
B.Kömürcüoğlu. Akciğer Kanseri Epidemiyolojisi In: Çavdar T, Ekim N,(ed.).
Akciğer Kanseri 1.Baskı. Toraks Kitapları. Ankara. 1999 1.Bölüm;17-23.
7.
Kanser bildirimlerinin değerlendirilmesi 1993-1994. T.C. Sağlık
Bakanlığı Kanser Savaş Daire Başkanlığı. Yayın No:582, Ankara 1997.
112
8.
Uğur Gönüllü. Akciğer Kanserleri In:Numan Numanoğlu (ed).
Solunum Sistemi ve Hastalıkları. 2. Baskı. ANTIP A.Ş. Yayınları. Ankara
2001. 36. Bölüm;593-631.
9.
Nackaerts K, Axelson O, Brambilla E, Bromen K, Hirsch FR,
Nemery B, Petit MR, Sasco AJ, van Meerbeeck J, van Zandwijk N, and the
other co-workers of working group 1. Epidemiology of lung cancer: a general
update. Eur Respir Rev 2002; 12:84, 112-121.
10.
Mountain CF: Revisions in the international system for staging
lung cancer: Chest 1997;111: 1710-1717.
11.
Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, Thun M.Cancer
statistics 2001. CA Cancer J Clin 2001;51:15-36.
12.
Woolner LB, Fontana RS, Cortese DA. Roentgenographically
occult lung cancer: Pathologic findings and frequency of multicentricity during
a 10-year period. Mayo Clin Proc 1984; 59: 453-466 .
13.
Deppermann KM. Lung Cancer Screening – Where we are in
2004. Lung Cancer 45 Suppl. 2 (2004) S39-S45.
14.
Lippman SM, Hong WK. Second malignant tumors in head and
neck squamous cell carcinoma: the overshadowing threat for patient with early
stage disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 17:691-694.
15.
Vansteenkiste J, Sculier J.P., van Raemdonck D., Verleden G.,and
the other co-workers of Working Group 2. Reflections on the current staging
system for lung cancer. ERJ 2002; 12:122-130.
16.
Franklin W.A. Premalignant evolution of lung cancer: Giles
F.Filley Lecture. Chest 2004; 125:90S-94S.
113
17.
Hirsch, FR, Prindiville SA, Miller YE, Franklin WA, et al.
Fluorescence versus white light bronchoscopy for detection of preneoplastic
lesions: a randomised study. J Natl Cancer Inst 2001;93:1385-1391.
18.
Venmans BJW, van Boxem JM, Smit EF, Postmus PE, Sutedja
TG. Outcome of Bronchial carcinoma in situ. Chest 2000; 117:1572-1576.
19.
Risse EKJ, Vooijs GP, van’t Hof MA. Diagnostis significance of
severe dysplasia in sputum cytology. Acta Cytol. 1988; 32: 629-634.
20.
Rom WM, Hay JG, Lee TC, Jıang Y, Tchou-Wong K-M.
Molecular and genetic aspects of lung cancer. Am J Respir Crit Care Med
2000;161:1355-1367.
21.
Soda H, Tomita H, Kohno S, Oka M. Limitation of annual
screning chest radiography for the diagnosis of lung cancer. A retrospective
study. Cancer 1993; 72:2341-2346.
22.
Nesbitt Jc, Moores. DWO. Staging of lung cancer. In: Roth JA,
Ruckdescel JC, Weisenburger TH. Thoracic Oncology, Philadelphia: WB
Saunders Co, 1995:84-103.
23.
Göksel T, Savaş R,Soyer S: Akciğer kanseri evrelemesinde
yenilikler. Tüberküloz ve Toraks dergisi 1998;46: 278-287.
24.
George PJM. Fluorescence bronchoscopy fo the early detection of
lung cancer. Thorax 1999; 54:180-183.
25.
Stanzel F. Fluorescent bronchoscopy: contribution for lung cancer
screening? Lung Cancer 2004 45; 2:S29-S37.
114
26.
Kennedy TC, Proudfoot SP, Franklin WA, Merrick TA,
Saccomano G, Corkill ME, Muma DL, Sirgi KE, Miller YE, Archer PG,
Prochazka A. Cytopathological analysis of sputum in patients with airflow
obstruction and significant smoking histories. Cancer Res; 56:4673-4678.
27.
Quankel GBA, Kessels AGH, Goei R, Engelshoven JMA. Miss
rate of lung cancer on the chest radiography in clinical practice. Chest 1999;
115:720-724.
28.
Nackaerts K, Brambilla E, van Zandwijk N, Bromen K, Diederich
S, Hirsch FR, Huber RM, Ninane V, Leo F, Thiberville L and the other coworkers of working group 1. Early detection and prevention of lung cancer.
Eur Respir Rev 2002; 12:84,122-130.
29.
Kubik A, Parkin DM, Khlat M, Erken J, Polak J, Adamec M.
Lack of benefit from semi-annual screening for cancer of the lung: follow-up
report of a randomized controlled trial of population of high risk males in
Czechoslovakia. Int J Cancer 1990; 45:26-33.
30.
Fontana RS, Sanderson DR, Taylor WF. , et al. Early lung cancer
detection: results of the initial (prevalance) radiologic and cytologic screening
in the Mayo Clinic Study. Am Rev Respir Dis 1984; 130:561-565.
31.
Frost JK, Ball WC, Levin ML., et al. Early lung cancer detection:
results of the initial (prevalence) radiologic and cytologic screening in the
Johns Hopkins Study. Am Rev Respir Dis 1984; 130:549-554.
32.
Flehinger BJ, Melamed MR, Zaman MB, Helan RT, Perchick
WP, Martini N. Early lung cancer detection: results of the initial (prevalence)
115
radiologic and cytologic screening in the Memorial Sloan-Kettering Study. Am
Rev Respir Dis 1984; 130:555-560.
33.
Kaneko M, Eguchi K, Ohmatsu H. Ve ark.
Peripheral lung
cancer: screening and detection with low-dose spiral CT versus radiography.
Radiology 1996; 201:798-802.
34.
Sone S, Takashima S, Li F. Ve ark. Mass screening for lung
cancer with mobile spiral computed tomography scanner. Lancet 1998;
351:1242-1245
35.
Henschke CI, McCauley DI, Yankelevitz DF. ve ark. Early lung
cancer action Project: overall design and findings from baseline screening.
Lancet 1999; 354:99-105.
36.
Van Zandwijk. New methods for early diagnosis of lung cancer.
Lung Cancer 2002; 38:S9-S11.
37.
The Leuven Lung Cancer Study Group, Vansteenkiste JF,
Strobants SG, Dupont GJ ve ark. Prognostic importance of the standardized
uptake of (18)-fluoro-2-deoxy-glucose-pozitron emission tomography in nonsmall-cell lung cancer: an analysis of 125 cases. J Clin Oncol 1999; 17:3201-6.
38.
Pieterman RM, van Putten JW, Meuzelaar JJ ve ark. Preoperativer
staging of nonsmall cell lung cancer with pozitron-emission tomography. New
Engl J Med 2000; 343:254-61.
39.
The PLUS study group, van Tinteren H, Hoekstra OS, Smit EF,
ve ark. Effectiveness of pozitron emission tomography in the preoperative
assessment of patients with suspected non-small-cell lung cancer: the PLUS
multicentre randomised trial. Lancet 2002; 359:1388-92.
116
40.
Karp DD, Mulshine JL, Henschke CI. Nonsmall cell lung cancer:
screening, new imaging and prevention. In: Perry MC, ed. American Society
of Clinical Onchology. Educational Book. Philadelphia, WB Saunders Co.
2000;pp. 487-502.
41.
Kennedy TC, Miller Y, Prindiville S. Screening for lung cancer
revisited and the role of sputum cytology and fluorescence bronchoscopy in a
high risk group. Chest 2000; 117:72S-79S.
42.
Tockman MS, Mulshine JL, Piantadosi S.ve ark. Prospective
detection of preclinical lung cancer: results from two studies of heterogeneous
nuclear ribonucleoprotein A2/B1 overexpression. Clin. Cancer Res 1997;
3:2237-2246.
43.
Tockman MS, Gupta PK, Myers JD ve ark. Sensitive and spesific
monoclonal antibody recognition of human lung cancer antigen on preserved
sputum cells: a new approach to early lıng cancer detection. J Clin Oncol
1988; 6:1685-1693.
44.
Hirsch FR, Franklin WA, Gazdar AF, Bunn PA Jr. Early detection
of lung cancer: clinical perspectives of recent advances in biology and
radiology. Clin Cancer Res 2001; 7:5-22.
45.
Gazdar AF, Minna JD. Moleculer detection of early lung cancer. J
Natl Cancer Inst 1999; 91:299-301.
46.
Mao L, Hruban RH, Boyle JO et al. Detection of oncogene
mutations in sputum precedes diagnosis of lung cancer. Cancer Res 1994;
54:1634-1637.
117
47.
Ahrendt SA, Chow JT, Xu L-H ve ark. Molecular detection of
tumor cells in bronchoalveolar lavage fluid from patients with early stage lung
cancer. J Natl Cancer Inst. 1999; 91:332-339.
48.
Killian G:Removal of a bone splinter from the right bronchus with
help of direct laryngoscopy. Münch Med Wochenschr 1897; 24:86.
49.
Killian G:Ueber directe Bronkoskopie. Münch med Wochenschr
1898; 27:844-847.
50.
Jackson C:Bronchoscopy: Past, Present and future. N Engl J Med
1928; 199:758-763.
51.
Ikeda S, Yanai N, Ishikawa S:Flexible bronchofiberscope. Keio J
Med 1968; 17:1-10.
52.
Utz JP, Prakash UBS: İndications and contrindications to
bronchoscopy. İn Prakash UBS (cd):Bronchoscopy NewYork, Raven Press,
1994,s81-89.
53.
Sutedja G. New techniques for early detection of lung cancer. Eur
Respir J 2003; 21 39, 57s-66s.
54.
Lam S, Shibuya H. Early diagnosis of lung cancer. Clin Chest
Med 1999; 20:53-61.
55.
Woolner L. Pathology of cancer detected cytologically. In: Atlas
of early lung cancer: Natl Inst of Health, U.S. Department of Human Health
and Services. Tokyo: Igaku-Shoin 1983:107-213.
118
56.
Lam S, MacAulay C, Leriche J, Palcic B. Detection and
localization of early lung cancer by fluorescence bronchoscopy. Cancer 2000;
89(suppl 11):2468-2473.
57.
Lam S, Hung J, Palcic B. Detection of lung cancer by ratio
fluorometry with and without photofrin II.Proceedings of Society of PhotoOptical instrumentation Engineers. 1990; 1201:561-568.
58.
Hung J, Lam S, LeRiche J, Palcic B. Autofluorescence of normal
and malignant bronchial tissue. Lasers Surg Med 1991; 11:99-105.
59.
Palcic B, Lam S, Hung J, MacAulay C. Detection and localization
of early lung cancer by imaging techniques. Chest 1991; 99:742-743.
60.
McWilliams A, Lam S. The Utilization of autoflorescence in
flexible bronchoscopy. In:Ko-Pen Wang Atul C. Mehta, J. Francis Turner, Jr.
(eds.). Flexible Bronchoscopy. Second Edition. Blackwell Publishing.
Massachusetts, USA 2004: Chapter 13;138 – 145.
61.
Richards-Kortum R, Sevick-Muraca E. Quantative optical
spectroscopy for tissue diagnosis. Ann Rev Phys Chem 1996; 47:555-606.
62.
Wolfbeis O.Fluorescence of organic natural products. In:
Schulman G,ed. Molecular Luminescence Spectroscopy. Vol 1. New York:
John Wiley&Sons; 1993:167-370.
63.
Sutro CJ, Burman MS. Examination of pathologic tissue by
filtered ultraviolet radiation. Arch Pathol 1933; 16: 346-9.
64.
Leonhard M. New incoherent autofluorescence/fluorescence
system for early detection of lung cancer. Diagnostic and Therapeutic
Endoscopy 1999; 5: 7175.
119
65.
Kato H, Cortese DA. Early detection of lung cancer by means of
hematoporphyrin derivative fluorescence and laser photoradiation. Clin Chest
Med 1985; 6:237-253.
66.
Kennedy TC, Lam S, Hirsch FR. Review of recent advances in
fluorescence bronchoscopy in early localization of central airway lung cancer.
Oncologist 2001; 6: 257-262.
67.
Qu J, MacAulay C, Lam S, Palcic B. Laser-induced fluorescence
spectroscopy at endoscopy: tissue optics, Monte Carlo modeling, and in vivo
measurements. Opt Eng 1995; 34:3334-3343.
68.
Qu J, MacAulay C, Lam S, Palcic B. Optical Properties of normal
and carcinoma bronchial tissue. Appl Opti 1994; 33(31):7397-7405.
69.
Keith RL, Miller YE, Gemmill RM, ve ark. Angiogenik
squamous dysplasia in bronhci of individuals at high risk for lung cancer. Clini
Cancer Res 2000; 6:1616-1625.
70.
Zellweger M, Grosjean P, goujon D, Monnier P, Van Den bergh
H, Wagnieres G. Autofluorescence spectroscopy to characterize the
histopathological status of bronchial tissue in vivo. J Biomed Opt 2001; 6(1):
41-52.
71.
Hung J. Detection and localization of precancerous lesions and
early lung cancer using tissue autofluorescence (PhD Thesis). University of
British Columbia, Department of Physics; 1992.
72.
Zeng H, MacAulay C, Mclean D, Palcic B. Reconstruction of in
vivo aotuflorescence spectrum from microscopic properties by Monte Carlo
simulation. J Photochem Photobiol 1997; B38:234-240.
120
73.
Pitts J, Sloboda R, Dragnev K, Dmitrovsk E, Mycek M.
Autofluorescence characteristics of immortalized and carcinogen-transformed
human bronchial epithelial cells. J Biomed Opt 2001; 6: 31-40.
74.
Haussinger K, Pichler J, Stanzel F, Markus A, Stepp H.
Autofluorencence
bronchoscopy:
the
D-light
system,
Interventional
Bronchoscopy 2000; 30: 243-252.
75.
Haussinger K, Stanzel F, Huber R, Pischler J, Stepp H ve ark.
Autofluorescence detection of bronchial tumors with the D-light/AF:
Diagnostic and Therapeutic Endoscopy 1999; 5: 105-112.
76.
Wagnieres G, Studzinski A, Braichotte D, Monnier P,
Depeursinge C, ve ark. Clinical imaging fluorescence apparatus for the
endoscopic photodetection of early cancers by use of photofrin-II. Appl Opt
1997; 36: 5608-5620.
77.
Anderson-Engels S, Johansson J, Swanberg S. Medical diagnostic
system based on sinultaneous multispectral fluorescence imaging. Appl Opt
1994; 33: 8022-8029.
78.
Wagnieres G, Studzinsky A, Van Der Bergh H. Endoscopic
fluorescence imaging system for simultaneous visual examination and
photodetection of cancers. Rev Sci Instrum 1997; 68: 203-212.
79.
Rose A, Weimer K. Physical limits to the performance of imaging
systems. Physics Today. 1989; 24-32.
80.
Adachi R, Utsui T, Furusawa K. Development of the
autofluorescence endoscope imaging system. Diagnostic and Therapeutic
Endoscopy 1999; 5: 65-70.
121
81.
Goujon D, Zellweger M, Van Den Bergh H, Wagnieres G.
Autofluorescence Imaging in the trakeo-bronchial tree. Photodynamics News
2000; 3(3):11-14.
82.
Mao L, Lee JS, Kurie JM ve ark. Clonal genetic alterations in the
lungs of current and former smokers. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 857-862.
83.
Park IW, Wistuba II, Maitra A ve ark. Multiple clonal
abnormalities in the bronchial epithelium of patients with lung cancer. J Natl
Cancer Inst 1999; 91: 1863-1868.
84.
Sutedja G, Venmans BJ, Smit EF, Postmus PE. Fluorescence
bronchoscopy for early detection of lung cancer. A clinical perspective. Lung
Cancer 2001;34: 157-168.
85.
Pierard P, Vermijlen P, Bosschaerts T ve ark. Synchronous
roentgenographically occult lung carcinoma in patients with resectable primary
lung cancer. Chest 2000;117: 779-785.
86.
Sutedja G, Codrington H, Risse EK ve ark. Autofluorescence
bronchoscopy improves staging of radiographically occult lung cancer and has
an impact on therapeutic strategy. Chest 2001; 120: 1327-1332.
87.
Lam,S, Leriche JC, Zheng Y ve ark. Sex-related differences in
bronchial epithelial changes associated with tobacco smoking. J Natl Cancer
Inst 1999;91: 691-696.
88.
Lam S, MacAulay C, Hung J, LeRiche JC, Profio AE, Palcic B.
Detection of dysplasia and CIS with a lung imaging fluorescence endoscopy
device. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 105: 1035-1040.
122
89.
Nicholson AG, Perry LJ, Cury PM ve ark. Reproducibility of the
WHO/IASLC grading system for preinvasive squamous lesions of the
bronchus:
A
study
of
inter-observer
and
intra-observer
variation.
Histopathology 2001; 38: 202-208.
90.
Gazdar A, Park I, Sood S ve ark. Clonal patches of molecular
changes in smoking damaged respiratory epithelium. Lung Cancer 2000;
29:S7.
91.
Vermylen P, Pierard P, Roufosse C ve ark. Detection of bronchial
preneoplastic lesions and early cancer with fluorescence bronchoscopy: a study
about its ambulatory feasibility under local anaesthesis. Lung Cancer 1999;25:
161-8.
92.
Venmans BJ, van der Linden H, van Boxem AJ ve ark. Early
detection of preinvasive lesions in high risk patients. J Bronchol 1998;5: 2803.
93.
Banerjee AK, Rabbitts PH, George J. Lung Cancer 3:
Fluorescence bronchoscopy: clinical dilemmas and research opportunities.
Thorax 2003; 58: 266-271.
94.
Benson DM, Knopp JA. Effect of tissue absorption and
microscope optical parameters on the depth of penetration for fluorescence and
reflectance measurements of tissue samples. Photochem Photobiol 1984;39:
495-502.
95.
Pierard P, Martin B, Verdebout JM ve ark. Fluorescence
bronchoscopy in high risk patients. J Bronchol 2001;8:254-259.
123
96.
Herth FJF, Ernst A, Becker HD. Autofluorescence bronchoscopy.
a comparison of two systems ( LIFE and D-Light). Respiration 2003;70:395-8.
97.
Lam S, Kennedy T, Unger M ve ark. Localization of bronchial
intraepithelial neoplastic lesions by fluorescence bronchoscopy. Chest
1998;113:696-702.
98.
Sibilot DM, Jeamart M, Lantuejoul S, Arbib F, Laverriere MH,
Brambilla E, Brambilla C. Cigarette smoking, Preinvazive bronchial lesions
and autofluorescence bronchoscopy. Chest 2002; 122:1902-1908.
99.
Risse EK, Vooijs GP, van’t Hof MA. Diagnostic significance of
“severe dysplasia” in sputum cytology. Acta Cytol 1988;32:629-34.
100.
Kunter E, İlvan A, Apaydın M, Bozkanat E ve ark. Senkron
kanser araştırmasında otofloresan bronkoskopinin yeri. Solunum 2003;5:5967.
101.
Kurie JM, Lee JS, Morice RC, et al. Autofuorescence
bronchoscopy in the detection of squamous metaplasia and dysplasia in current
and former smokers. J Natl Cancer İnst 1998;90:991-5.
102.
Sato M, Sakurada A, Sagawa M, Minowa M, et al. Diagnostic
results before and after introduction of autofluorescence bronchoscopy in
patients suspected of having lung cancer detected by sputum cytology in lung
cancer mass screening. Lung Cancer 2001;32:247-253.
103.
Beamis JF, Ernst A, Simoff M, et al. A multicenter study
comparing autofluorescence bronchoscopy to white light bronchoscopy using a
non-laser light stimulation system. Chest 2004;125:148S-149S.
124
104.
Pierard P, Faber J, Hutsebaut J et al. syncronous lesions detected
by autofluorescence bronchoscopy in patients with high-grade preinvasive
lesions and occult invasive squamous cell carcinoma of the proximal airways.
Lung Cancer 2004;46:341-347.
105.
Chhajed PN, Shibuya K, Hoshino H, Chiyo M , et al. A
comparison of video and autofluorescence bronchoscopy in patients at high
risk of lung cancer. Eur Respir J 2005;25:951-955.
106.
Haussinger K, Becker H, Stanzel F, Kreuzer A et al.
autofluorescence bronchoscopy with white light bronchoscopy alone for the
detection of precancerous lesions: a European randomised controlled
multicentre trial. Thorax 2005;60:496-503.
107.
Kalkan N. Primer akciğer karsinomu nedeni ile opere olan
hastaların takibinde otofloresan bronkoskopinin yeri (Uzmanlık Tezi).
Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma
Hastanesi, 7.Göğüs Hastalıkları Kliniği; 2005.
125