성인에서 발생한 보체 인자 돌연변이에 의한 H 가족성

Transcription

Case Report
The Korean Journal of Nephrology 2009;28:259～264
성인에서 발생한 보체 H 인자 돌연변이에 의한
가족성 비전형적 용혈성 요독 증후군 1예
1
2
3
울산대학교 의과대학 서울아산병원 신장내과학교실 , 충북대학교 의과대학 신장내과교실 , 서울대학교 의과대학 소아과
1
1
1
1
1
이현기 ·나희경 ·이지영 ·장재원 ·양원석
1
1
1
2
3
김순배 ·박정식 ·박수길 ·권순길 ·정해일
A Case of Familial Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Associated
with Complement Factor H Mutation in Adults
Hyun Kee Lee, M.D.1, Hee Kyung Na, M.D.1, Ji Young Lee, M.D.1, Jai Won Chang, M.D.1
Won Seok Yang, M.D.1, Soon Bae Kim, M.D.1, Jung Sik Park, M.D.1
1
2
3
Su Kil Park, M.D. , Soon Kil Kwon, M.D. and Hae Il Cheong, M.D.
1
Department of Internal Medicine, Division of Nephrology Asan Medical Center
University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea
2
Department of Internal Medicine, Division of Nephrology
Chungbuk National University Hospital, Chungbuk, Korea
3
Department of Pediatrics , Seoul National University Children’s Hospital, Seoul, Korea
The hemolytic uremic syndrome is a clinical syndrome defined by the presence of thrombocytopenia,
microangiopathic hemolytic anemia and acute renal failure. Atypical hemolytic uremic syndrome
(aHUS) which is not usually associated with prodromal symptoms, especially diarrhea, has a higher
mortality rate and a stronger tendency to progress to chronic renal failure. In approximately 30-50%
of patients with aHUS, mutations have been detected in complement factor H, membrane cofactor
protein or factor I. Mutations in the complement regulator factor H are the most frequent and have a
very poor prognosis, with most patients developing ESRD.
We have experienced a 33-year-old man with a family history of renal failure diagnosed as aHUS
resulted from factor H mutation, for whom we carried out hemodialysis, plasmapheresis and other
conservative management.
Key Words : Hemolytic uremic syndrome, Complement factor H, Mutation
1)
속하는 질환이다 . Shiga like toxin과 연관된 전형적 용혈
1)
성 요독 증후군과 shiga like toxin과 연관되지 않는 비전형
서
론
적 용혈성 요독 증후군으로 나눌 수 있다2). 비전형적 용혈성
요독 증후군은 설사와 같은 전구 증상이 없이 서서히 진행하
용혈성 요독 증후군은 미세혈관성 용혈성 빈혈, 혈소판 감
며 학동기 이후의 소아나 성인에서 흔히 발생한다. 예후는 불
소증과 급성 신부전을 특징으로 하는 혈전성 미세 혈관증에
량하며 재발하는 빈도가 높다고 알려져 있다. 원인은 임신,
교원성 질환, 감염, 악성 종양, 일부 항암제 치료, 악성 고혈
접수 : 2008 년 10 월 1일, 승인 : 2009년 4 월 13 일
책임저자 : 박수길 서울시 송파구 풍납동 388-1
울산대학교 의과대학 서울아산병원 신장내과학교실
Tel : 02-3010-3263, Fax : 02-3010-6963
E-mail : [email protected]
압, 골수 이식과 연관되어 나타나는 것으로 알려져 있으며 최
근 분자생물학적 진단 기술의 발달과 함께 보체계 조절인자
3)
의 이상이 중요한 원인으로 밝혀지고 있다 . 보체 H 인자 돌
- 259 -
연변이 (mutation)는 비전형적 용혈성 요독 증후군과 연관
4)
5)
서 수포음이 관찰되었으며 심잡음은 청취되지 않았고 복부에
된 중요한 원인 으로 국내에서는 2004년 Cheong 등 이 30
서 간비 종대는 없었고 상하지 함요 부종도 없었다. 양쪽 손
개월 환아에서의 보고 외에 성인에서 보고된 적이 없었다.
가락과 발가락에 검은 변색과 수포성 변화가 관찰되었다.
저자들은 신부전의 가족력을 가진 성인에서 발생한 H 인
검사 소견 : 말초혈액검사상 혈색소 7.3 g/dL, 헤마토크리
자 변형과 연관된 비전형적 용혈성 요독 증후군 1예를 경험
트 23.9%, 백혈구 9,600/mm3, 혈소판 62,000/mm3, 교정 망
하였기에 문헌 고찰과 함께 이를 보고하는 바이다.
상적혈구수 4.94% 이었고 소변검사상 단백뇨 3+, 요잠혈 2+,
WBC 2+ 소견 보였다. 일반 화학검사에서 총 단백질 5.7
증
mg/dL, 알부민 2.8 mg/dL, 칼슘 9.0 mg/dL, 인 3.4 mg/
례
dL, 공복혈당 130 mg/dL, BUN/Cr 41/1.8 mg/d, AST/
환 자 : 남자, 33세
ALT 40/38 IU/L, total bilirubin/direct bilirubin 1.2/0.3
주 소 : 전신 쇠약감 및 피로
mg/dL 이었다. 전해질 검사 결과 Na 136 mEq/L, K 5.2
현병력 : 2개월 전 전신 쇠약 및 피로 발생하여 개인 의원
mEq/L, Cl 102 mEq/L, total CO2 24 mEq/L 이었다. 심
방문하여 시행한 검사상 신부전 및 범혈구 감소증 있다는 이
장 효소 검사에서 CPK 107 mg/dL, Tropo-I 0.262 ng/
야기 듣고 타 대학병원 내원하였다. 타원에서 시행한 검사상
mL는 정상 소견이었으나 LDH 589 IU/L, BNP 1,599 pg/
3
백혈구수 6,190/mm , 혈색소 6.1 g/dL, 혈소판수 38,000/
3
mL로 증가되어 있었다. PT 15.2초 (INR 1.37), PTT 31.1
mm , BUN/Cr 71/5.3 mg/dL이고 말초혈액 도말 검사상
초로 경한 지연을 보였으며, 섬유소원 (fibrinogen) 136 mg/
조각적혈구 관찰되어 용혈성 요독 증후군으로 진단후 혈장분
dL으로 감소되고 섬유소분해산물 (FDP) 양성 소견보여 범
리교환술 4회 및 투석 시행하였으나 발열 및 폐부종이 생기
발성 혈관내 응고병증 동반도 의심되었다.
고 심초음파상 삼첨판에 붙은 이동성 종괴보여 심내막염 가
능성 고려하여 수술 고려 중 본원으로 전원 되었다.
Anti HBs Ag/Ab (-/+), Anti HCV (-), anti HIV (-),
VDRL non reactive였고 혈액 균 배양 검사는 음성이었다.
과거력 : 10년 전 결핵성 늑막염으로 결핵약 1년간 복용
ANA, ANCA, RF 다 음성이었으며 혈중 C3, C4, CH50는
후 완치 판정 받음. 류마티스 질환이나 피부병, 기생충 감염,
외부병원에서는 정상이었으나 본원에서는 각각 61.9 mg/dL,
고혈압, 당뇨 등의 병력은 없었다.
13.7 mg/dL, <10.0/mL으로 감소되었다가 회복기에 정상화
가족력 : 어머니 55세에 신부전으로 사망하였으며, 2남 2녀
되었다.
Coomb’s test는 direct와 indirect 모두 음성이었
중 첫째형 역시 23세에 신부전으로 사망하였다, 셋째 누나의
고 haptoglobin <7.3 mg/dL로 감소되었으며 말초혈액 도
아들은 1세에 용혈성 요독 증후군으로 사망하였다 (Fig. 1).
말 검사에서 조각적혈구 및 다양한 형태와 크기를 가진 적혈
진찰 소견 : 입원 당시활력 징후는 혈압 104/74 mmHg,
맥박 분당 63회, 체온 38.0℃ 호흡수 분당 28회이었다. 환자
구가 관찰되었고 혈소판 감소증 소견을 보였다. 외부에서 시
행한 ADAMTS13 inhibitor/activity는 음성이었다.
는 급성 병색이었으며 의식은 명료하였다. 결막, 안색은 창백
하였으며 공막에 황달소견은 관찰되지 않았고 우측 경정맥에
흉부 방사선 소견 : 심장 비대와 양측 흉수 그리고 폐부종
소견이 관찰되었다 (Fig. 2).
perm cath 삽입되어 있었다. 흉부 청진상 양쪽 흉부 하부에
심전도 소견 : 정상 동율동 소견이 관찰되었다.
심초음파 소견 : 전반적인 벽운동감소증이 관찰되며 수축
기 박출율은 35%로 심한 좌심실 부전의 소견이 보였다. 삼
첨판에 혈전으로 생각되는 다수의 원형의 가동성 종괴가 붙
어 있는 것이 관찰되었다 (Fig. 3A).
치료 및 경과 : 내원 후 중환자실에서 신부전에 대해 지속
적 신대체요법을 시행하였으며 심부전과 폐부종에 대해서는
dobutamine을 사용하며 경과 관찰하였다. 내원시 관찰되는
용혈성 빈혈과 혈소판 감소증에 대해내원 21일째까지 혈장
교환술 12회 더 시행하였고 심초음파상에서 보이는 종괴에
Fig. 1. Pedigree of patient.
대해서는 혈전의 가능성이 더 높은 것으로 판단하고 수술하
- 260 -
Hyun Kee Lee, et al. : A Case of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Associated with Factor H Mutation
지 않고 내원 12일째까지 heparinization하며 경과 관찰하였
4) 경과 관찰 위해내원 19일째 시행한 심초음파상에서 이전
다. 내원 14일째 혈전성 미세혈관증으로 인한 것으로 생각되
에 혈전으로 생각되는 종괴는 보이지 않았다 (Fig. 3B). 외
는 양쪽 손가락과 발가락의 괴사에 대해 절단을 시행하였다.
부 의뢰 검사 결과 혈중 H 인자 수치는 정상이었으나 유전자
원인 규명을 위해 가족력과 환자의 임상경과를 보아 가족성
분석상 환자는 보체 H 인자의 22 exon의 이종접합성 (he-
비전형적 용혈성 요독 증후군의 가능성 고려하여 혈중 H 인
terozygous) 변형을 가지고 있었다 (Fig. 5). 환자 안정화되
자 농도와 유전자 분석을 외부에 의뢰하였다. 혈장분리 교환
어 내원 32일째 지속적 신대체요법에서 간헐적 혈액투석으로
술을 시행하며 혈액학적으로 호전되는 소견 보였으며 (Fig.
전환하였으며 35일째 일반병동으로 전동되었다. 그러나 신부
전은 지속되어 지속적인 혈액 투석 필요성 고려하여 내원 39
일째 좌완 동정맥 인조혈관 삽입술 시행하였으나 림프부종과
감염으로 내원 140일째 인조혈관 제거술 시행하였고 그 후 1
달후 연고지 병원으로 전원되었다.
퇴원 당시 말초혈액검사상 혈색소 8.9 g/dL, 헤마토크리
3
3
트 29.8%, 백혈구 5.400/mm , 혈소판 278,000/mm 으로 혈
소판수치는 정상범위로 회복되었으며 혈중 C3, C4, CH50
또한 각각 88.1 mg/dL, 24.4 mg/dL, 31.5/mL로 정상범위
를 유지하였다. haptoglobin 128 mg/dL으로 정상 범위로
증가하였으며 말초혈액 도말 검사에서도 이전에 관찰되던 조
Fig. 2. Chest X-ray showed cardiomegaly, pulmonary edema
and both pleural effusion.
Fig. 4. This graph indicates change of platelet count and
LDH along with date.
Fig. 3. 2-D echocardiogram showed multiple mobile round mass (arrow) in RV cavity on admission (A).
after heparinization, multiple mass was no longer seen (B).
- 261 -
신부전까지의 진행 기간이 길며 예후가 좋지 않고 재발하는
양상을 보이며 고혈압이나 신부전 같은 영구적인 신 후유증
을 유발하는 경향을 보인다8).
보체 H 인자는 membrane cofactor protein (MCP), I
인자와 함께 비전형적 용혈성 요독 증후군과 연관되는 보체
조절 단백질이다. 이들 유전자의 변형이 비전형적 용혈성 요
9)
독 증후군의 50%까지 보고되고 있다 . H 인자는 이들 중 가
장 흔한 원인이며 대부분 소아에서 발병하나 1/3에서 18세
이상 성인에서의 발병도 보고되고 있다. H 인자에 의한 경우
에는 예후가 MCP나 I 인자보다 좋지 않아 대부분의 환자가
말기 신부전으로 진행하는 매우 안 좋은 예후를 가지며 재발
하는 경향을 보이고 신이식후에도 30-100%까지 재발이 보
10)
고되고 있다 . 특히 소아에서 발병하는 경우에는 60%에서 1
년 내에 말기 신부전으로 진행하거나 사망하게 된다11).
H 인자는 1965년 Nilsson과 Mueller Eberhard에 의해
발견된 단일 폴리펩티드 사슬 혈장 당단백질 (155 kDa)이다.
Fig. 5. Partial sequencing data of the factor H gene. In exon
22 of factor H gene, G>C heterozygous missense
point mutation was noted.
혈장으로 분비되는 형태는 short consensus repeats (SCR)
라 명칭하는 60개의 아미노산이 20개의 염주알이 꿰어 있는
것처럼 반복되는 단위체이다.
각적혈구는 관찰되지 않았다.
H 인자는 혈장에서는 C3b와 결합하고, 교대 경로 (alter고
native pathway) C3-convertase (C3bBb)를 억제하고 I
찰
인자가 C3b를 단백질 가수 분해하여 불활성화하는 과정에
용혈성 요독 증후군은 혈전성 혈소판 감소성 자반증과 함
보조인자로 작용한다. 또한 세포표면에서는 침착되어 있는
께 미세혈관성 용혈성 빈혈과 혈소판 감소증에 기인하는 다
C3b와 결합하여 자가 보체계 공격으로부터 세포를 보호하는
양한 기관의 장애를 특징으로 하는 혈전성 미세 혈관증이다.
역할을 한다 . SCR1에서 SCR4까지는 혈장에서의 H 인자
둘은 동일한 병리학적 병변을 나타내며, 유사한 병태생리학적
의 기능과 관련되고 SCR16에서 SCR20까지는 세포표면에
경과를 보이나 다른 미세혈관성 병변의 분포 차이에 의한 각
서의 H 인자의 역할과 관련된다13).
12)
기 다른 임상 양상이 나타난다. 용혈성 요독 증후군에서는 신
그러므로, H 인자 돌연변이에 의해 기능이상이 생기면
기능 저하와 관련된 증상들이 현저하지만, 혈전성 혈소판 감
C3b가 불활성화되지 않아 보체계가 활성화되면서 조직의 손
소성 자반증에서는 뇌병변과 관련된 신경학적 증상이 주된
상을 유발하게 된다14). 인간에서 H 인자 돌연변이는 비전형
15)
적 용혈성 요독 증후군과 막증식사구체신염을 일이킨다 . 이
6)
증상을 이룬다 .
용혈성 요독 증후군은 shiga like toxin에 의한 전형적 용
표현형의 차이는 H 인자내 돌연변이 위치에 따른 것으로 알
혈성 요독 증후군과 다른 원인에 의한 비전형적 용혈성 요독
려져 있다. 비전형적 용혈성 요독 증후군과 관련되는 돌연변
증후군으로 나눌 수 있다 . 비전형적 용혈성 요독 증후군은
이의 위치는 주로 SCR19와 SCR20으로서 H 인자의 세포표
소아의 10 %와 절반 이상의 성인 증례에서 나타나며 원인은
면에서의 기능과 관련있는 부위로서 이 역할의 이상이 비전
임신, 교원성 질환, 감염, 악성 종양, 일부 항암제 치료, 악성
형적 용혈성 요독 증후군의 발생을 유발하게 된다12). 본 환자
고혈압, 골수 이식 등이 보고되고 있으나 원인을 알 수 없는
에서도 유전자 검사상 exon 22의 돌연변이가 존재하였고 이
경우가 많고 최근에는 유전적인 원인에 대한 보고가 증가되
부위는 SCR19로 만들어 지는 부위이다.
2)
고 있다 . 비전형적 용혈성 요독 증후군은 전형적인 경우에
비전형적 용혈성 요독 증후군 환자에서 보체계 조절 이상
비해 위장관 증상 같은 전구 증상이 없고, 서서히 진행되어
을 감별하기 위해 혈장 보체조절인자 단백질 농도, 보체 인자
7)
농도를 측정한다. 그러나, H 인자 돌연변이에 의한 경우에는
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Hyun Kee Lee, et al. : A Case of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Associated with Factor H Mutation
H 인자 혈장 농도가 정상이고 혈중 보체계가 활성화 되지 않
아 C3 등의 보체 인자 농도가 정상인 경우가 많다. 이것은
참 고 문 헌
대부분 H 인자내 돌연변이가 SCR19, SCR20에서 일어나고
이 부위의 돌연변이는 H 인자가 혈중으로 분비되는 것에 영
향을 미치지 않아 혈장에서의 H 인자의 역할은 유지되기 때
문이다12). 그러나, H 인자 동형접합성 (homozygous) 돌연
변이를 가지고 있는 환자는 H 인자 및 보체 인자 농도가 모
두 감소되는 소견을 보인다15). 이종접합성 돌연변이를 가지고
있는 본 환자에서는 타원에서 측정한 C3, C4, CH50와 본원
에서 나간 H 인자 수치는 정상이었다. 물론, 본원 입원당시
측정한 C3, C4, CH50은 감소되어 있었으나 얼마 후 정상으
로 회복된 것으로 보아 당시 동반된 감염이나 영양부족 등의
다른 원인으로 유발된 것으로 생각된다. 그러므로, H 인자와
C3 등의 보체 인자 혈중 농도가 정상일 경우에도 H 인자 돌
연변이가 의심되는 경우에는 유전자 분석을 시행하는 것이
권장되고 최근에는 유전자 검사가 시간이 오래 걸려 적절한
치료가 제때에 되지 못하는 단점을 보안하기 위하여 H 인자
기능검사인 용혈 검사도 시행되고 있다16).
치료는 먼저 H 인자 돌연변이로 인한 H 인자 활동력 감
소를 정상 H 인자로 보충하기 위해 혈장 주입 또는 혈장분리
교환술을 시행한다. 그러나, 효과가 일시적이기 때문에 계속
7)
적인 주입이 필요하게 된다 . 대부분의 환자들은 혈장 치료
에도 불구하고 대부분 말기 신부전으로 진행한다. 또한, 말기
신부전으로 인한 신이식후에도 30-100%에서 재발하여 이식
10)
신 부전을 유발한다 . H 인자가 간에서 만들어지기 때문에
해외에서 간, 신장 동시 이식을 시행한 예가 보고되고 있고
17-20)
국내에서도 2년 동안 14차례 재발한 30개월 환아에서
간이식을 시행하였고 면역억제로 인한 합병증으로 사망하기
까지 7개월간 재발없이 지낸 예가 보고 된적 있다5).
앞서 살펴본 바와 같이, H인자 돌연변이에 의한 비전형적
용혈성 요독 증후군은 성인에서 발생할 수 있을 뿐만 아니라
H인자나 C3 등의 보체 인자 혈중 농도가 정상일 경우가 많
다. 그러므로 H 인자와 C3 등의 보체 인자 혈중 농도가 정상
일 경우에도 H 인자 돌연변이가 의심되는 경우에는 유전자
분석을 시행하는 것이 바람직할 것으로 사료된다.
H 인자 돌연변이에 의한 비전형적 용혈성 요독 증후군은
분자생물학적 진단 기술의 발달과 함께 국외에서는 증례가
간간히 보고되고 있으나 국내에서는 소아에서의 1예외에는
보고된 적이 없었다. 저자들은 가족력을 가진 성인에서의 H
인자 돌연변이에 의한 비전형적 용혈성 요독 증후군 1예를
경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
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