Estudio de Tozz Control

ISSN 0001-6640
P E D I ÁT R I C A
ESPAÑOLA
Eficacia y tolerabilidad de la levodropropizina
en el tratamiento de la tos no productiva
Á.M. Villar del Fresno
Publicado en Acta Pediatr Esp. 2010; 68(9): XXXXXX
PEDIÁTRICA
Eficacia y tolerabilidad
de la levodropropizina
en el tratamiento de la tos
no productiva
Á.M. Villar del Fresno
Edita:
Artículo publicado en Acta Pediatr Esp. 2010; 68(9): XX
©2010 los autores
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Eficacia y tolerabilidad
de la levodropropizina en el tratamiento
de la tos no productiva
Á.M. Villar del Fresno
Real Academia Nacional de Farmacia. Farmacia 11. Departamento de Farmacología.
Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid
Resumen
Abstract
Distintos estudios clínicos han evaluado la eficacia antitusígena y la tolerabilidad de la levodropropizina (enantiómero de la dropropizina) frente a los antitusivos más prescritos/comercializados: dextrometorfano, dihidrocodeína y
cloperastina. Estos estudios se realizaron en pacientes
aquejados de tos improductiva de distintas etiologías y
utilizando, en todos los casos, el método doble ciego. Los
resultados confirman que las propiedades antitusígenas
de la levodropropizina son, al menos, equiparables a las de
los fármacos de referencia y, en algún caso, superiores. En
el apartado de la tolerabilidad, las pruebas clínicas demuestran que su mecanismo de acción periférico confiere
a la levodropropizina una sustancial ventaja sobre el resto
de fármacos. La incidencia de los efectos adversos es significativamente menor en los tratamientos con levodropropizina que en las terapias con los demás antitusivos, cuyo
mecanismo actúa directamente sobre el sistema nervioso
central. En síntesis, la levodropropizina ha demostrado
tener una eficacia clínica igual o superior a la de sus competidores y una mejor tolerabilidad, lo que ha llevado a los
expertos internacionales a recomendar su uso para el alivio sintomático de la tos.
Title: Efficacy and tolerability of levodropropizine in the
treatment of non productive cough
Palabras clave: Levodropropizina, dihidrocodeína, dextrometorfano, morclofón, cloperastina, acción central, acción periférica, bronquitis, antitusivos
Keywords: Levodropropizine, dihydrocodeine, dextromethorphan, morclofon, cloperastine, central action, peripheral action, bronchitis, antitussives
Introducción
gicas o del aparato respiratorio, e incluso con complicaciones cardiovasculares o gastrointestinales, no genera
ningún beneficio para el paciente. A la tos no productiva
hay que sumar, además, la tos de origen psicógeno y la
que se presenta como efecto secundario de medicamentos, como los inhibidores de la enzima conversora de la
angiotensina o los antagonistas del calcio.
Una vez cumplido su papel coadyuvante, la tos puede
convertirse en una molestia más o menos incómoda (dificultad para concentrarse, vómitos, insomnio), en un obstáculo que retrase o comprometa seriamente la recuperación del paciente (tras una intervención quirúrgica o una
fractura ósea) o en un problema en sí misma que genere
otras complicaciones más graves (daños musculoesqueléticos, pulmonares, cardiovasculares o sobre el sistema
nervioso central [SNC]). En un ataque de tos persistente,
la velocidad de salida del aire de los pulmones llega a superar los 800 km/h. La simple acción mecánica necesaria
para alcanzar esa cifra puede provocar daños epiteliales. A
La tos es una de las causas más frecuentes de las consultas médicas. Es un síntoma asociado a un gran número de
cuadros clínicos de distinta etiología, por lo que se cuenta
entre las quejas más comunes de los pacientes.
Al igual que el estornudo o el hipo, la tos es un reflejo
innato que no requiere una intervención consciente. Como
mecanismo de defensa, el reflejo tusivo puede considerarse una respuesta adecuada y beneficiosa del organismo,
que intenta expulsar cuerpos extraños o deshacerse de
una acumulación excesiva de mucosidad. Es el caso de la
llamada tos productiva, o tos blanda, que suele acompañar
a las bronquitis crónicas y que cumple su función como
ayuda expectorante. Por el contrario, la tos improductiva o
seca que cursa con distintas afecciones otorrinolaringolóCorrespondencia: Á.M. Villar del Fresno. Ábrego, 17, 2.º D.
28223 Pozuelo de Alarcón (Madrid)
Various clinical trials have evaluated the antitussive efficacy
and tolerability of levodropropizine (a dropropizine enantiomer) versus the most prescribed/marketed antitussive
agents: dextromethorphan, dihydrocodeine and cloperastine.
These studies were carried out with patients complaining of
non-productive cough due to various aetiologies and using, in
all cases, the double-blind method. The results confirm that the
antitussive properties of levodropropizine are at least equivalent to those of the reference drugs and, in some cases, superior. As for tolerability, clinical trials have shown that its peripheral mechanism of action gives levodropropizine a substantial
advantage over other drugs. The incidence of adverse reactions is significantly lower in treatments with levodropropizine
than in treatments with the other antitussives, whose mechanism of action directly affects the central nervous system. In
summary, levodropropizine has been shown to have the same
or greater clinical efficacy than its competitors and better tolerability, leading international experts to recommend the use of
levodropropizine for the symptomatic relief of coughing.
su vez, el epitelio dañado hace que los receptores sean
más sensibles a los agentes tusígenos, lo que completa el
círculo vicioso, agravando la patología.
La primera labor del facultativo ante un cuadro de tos
será localizar su causa subyacente y tratarla de manera
adecuada. Sin embargo, y con independencia de cuál sea
su origen, un tratamiento sintomático paralelo para la tos
seca es a menudo recomendable y, a veces, necesario.
Factores neurofisiológicos
que intervienen en el reflejo tusivo
Independientemente de que se admita o no la existencia de
un centro regulador de la tos en el tronco cerebral, algo
que aún no ha podido establecerse de manera definitiva, sí
parecen estar claras las vías aferentes involucradas en la
transmisión del reflejo tusivo, así como, en menor medida,
los diferentes receptores sensoriales que lo desencadenan1,2. Los nervios aferentes implicados son fundamentalmente el nervio vago y el laríngeo superior. Respecto a los
receptores, la mayoría de los estudios existentes dan importancia a los siguientes:
• Receptores de adaptación rápida (RAR), también llamados receptores irritantes.
• Fibras C o receptores tipo C.
Los RAR son fibras nerviosas mielinizadas de diámetro
pequeño (tipo Aδ), que se encuentran en el interior del
epitelio respiratorio (laringe, tráquea, carina y bronquios
principales) y responden tanto a estímulos químicos como
mecánicos, si bien los receptores laríngeos se han mostrado mucho menos sensibles a la estimulación química que
los bronquiales.
Las fibras C son receptores no mielinizados que se localizan tanto en las paredes bronquiales como en las alveolares, y su papel en el reflejo tusivo suscitó numerosas
controversias en el pasado. Sin embargo, actualmente la
relación de los receptores tipo C con la tos inducida mediante diferentes estímulos, aunque aún no se ha estudiado suficientemente, está fuera de toda duda.
La estimulación tanto de los RAR como de los receptores tipo C provoca una respuesta nerviosa central. Los
primeros parecen ser los sensores primarios que desencadenan la tos, mientras que a los segundos se les adjudica
la función de mediadores en la inflamación neurogénica.
Las fibras C, además, pueden intervenir en el reflejo de la
tos de dos modos distintos y, curiosamente, complementarios. Por un lado, se sabe que la estimulación selectiva
de estos receptores inhibe la tos inducida por capsaicina,
tanto en animales3 como en seres humanos4. Sin embargo, por otro lado, la activación de las fibras C libera neuropéptidos, como la taquicinina, que a su vez estimulan los
receptores irritantes (RAR), lo que provoca tos. Además,
existen antagonistas de la taquicinina capaces de anular el
efecto estimulante de ésta sobre los receptores RAR, inhibiendo el reflejo tusivo. Si se introducen todos estos factores en una sola ecuación, el resultado es un sistema de
interacciones complejo pero de gran utilidad terapéutica:
si estimulamos suficientemente los receptores tipo C y, a
la vez, conseguimos contrarrestar el efecto de la taquicinina liberada por éstos para evitar la activación de los recep-
tores irritantes, lograremos apagar el circuito de la tos con
una simple acción periférica.
Tratamientos convencionales
Tradicionalmente, los fármacos más utilizados para combatir la tos han sido la codeína y, más recientemente, sus
derivados sintéticos: dihidrocodeína (DHC) y dextrometorfano (DXM). Se trata de sustancias que actúan sobre el
SNC elevando el umbral tusígeno. Las poderosas propiedades analgésicas y narcóticas de la codeína (su metabolismo hepático convierte en morfina entre el 5 y el 10% de
la codeína ingerida) actúan sobre el centro bulbar inhibiendo el reflejo de la tos. Su probada eficacia la ha convertido
en un patrón de referencia para medir la capacidad antitusiva de otras sustancias. No obstante, como ocurre con
los demás alcaloides opiáceos, la codeína conlleva efectos
secundarios adversos (riesgo de dependencia física, depresión respiratoria, somnolencia, inhibición de la actividad mucociliar, sequedad de boca, estreñimiento...), por lo
que su uso ha ido decayendo para dejar paso a sus derivados sintéticos, sobre todo el DXM.
El DXM posee propiedades antitusivas equiparables a las
de la codeína y ha conseguido eliminar, o al menos mitigar,
algunos de los efectos secundarios de ésta, como el riesgo
de dependencia, la depresión respiratoria o el efecto narcótico. Estas circunstancias, junto con su disponibilidad sin
prescripción médica, lo han convertido en el antitusivo de
elección. Sin embargo, hay que señalar entre los efectos
adversos de este fármaco5 ciertas alteraciones del SNC
(somnolencia, confusión mental, vértigo, cefalea), así como molestias gastrointestinales (náuseas, vómitos, estreñimiento). Además, el DXM puede interaccionar con gran
número de sustancias (tabla 1) y está contraindicado en
casos de insuficiencia respiratoria, enfisema, asma, terapia
concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa
(IMAO) y en pacientes menores de 6 años. Debe administrarse con precaución en los pacientes con insuficiencia
hepática o dermatitis atópica, y su utilización requiere una
supervisión médica en pacientes con bronquitis crónica o
tos debida al tabaco. Por otra parte, y debido a su disponibilidad sin receta y a sus efectos alucinógenos en dosis
superiores a las terapéuticas, el DXM es susceptible de utilizarse como droga de abuso.
La DHC, también llamada dicodina o paracodeína, posee
una potencia antitusiva comparable a la del DXM, y su lista
de interacciones, contraindicaciones y efectos adversos es
similar e igualmente extensa. Al contrario que el DXM, la
DHC sólo se dispensa en España bajo prescripción médica.
Frente a estos medicamentos tradicionales, basados en
una acción sobre el SNC, la aparición en el horizonte terapéutico de una nueva molécula, la levodropropizina, estableció un punto de inflexión en los tratamientos antitusivos. Debido a su probada eficacia antitusígena, que puede
equipararse a la del DXM, la DHC o la cloperastina; a su
mecanismo de acción periférico, que parece que no interfiere con el SNC; a su no interacción con otros fármacos,
que permite su administración con otras terapias concomitantes, y a su reducida lista de efectos secundarios y
contraindicaciones, la levodropropizina ocupa un lugar
privilegiado entre los fármacos que combaten la tos.
TABLA 1
Sustancias que interaccionan
con el dextrometorfano5
•
–
•
–
–
•
–
•
–
•
–
–
–
–
•
–
•
–
•
–
–
–
–
–
–
•
–
–
–
•
–
Anorexígenos
Sibutramina
Antiarrítmicos
Amiodarona
Quinidina
Antibióticos
Linezolid
Antineoplásicos
Procarbazina
Antiinflamatorios no esteroideos
Inhibidores de la ciclooxigenasa8
Parecoxib
Valdecoxib
Colecoxib
Antiparkinsonianos
Seleginina
Antipsicóticos
Haloperidol
Antidepresivos
Inhibidores de la monoaminooxidasa
Moclobemida
Tanilcipromida
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
Fluoxetina
Paroxetina
Otros depresores del sistema nervioso central
Alcohol
Psicotrópicos
Antihistamínicos
Otras sustancias
Zumo de pomelo y naranja amarga
Levodropropizina
Origen, fórmula química y mecanismo
de acción
Químicamente hablando, la levodropropizina es un derivado del fenilpiperazinopropano, de nomenclatura estándar
S(-)-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propano-1,2-diol y fórmula
C13H20N2O2 (figura 1). Se trata de un enantiómero de otro
antitusígeno, la dropropizina, y fue desarrollada en los laboratorios de Dompé Farmaceutici SpA (Italia), dentro de
un programa de investigación encaminado precisamente a
eliminar los efectos secundarios de la dropropizina.
La principal innovación de este fármaco consiste en su
acción periférica. Al contrario que los derivados opioides,
la levodropropizina no eleva el umbral tusígeno mediante la
actuación sobre el centro bulbar del SNC. En su lugar, la levodropropizina consigue el mismo resultado actuando sobre
los receptores y los mediadores que intervienen en el desencadenamiento del reflejo tusivo, situados en el epitelio
de las vías respiratorias. La probada eficacia antitusígena
de levodropropizina, comparada con la de DXM, demuestra que no es necesario atravesar la barrera hematoencefálica para inhibir el reflejo de la tos: ya no hace falta molestar al órgano director del sistema nervioso para lograr
algo de lo que pueden encargarse eficazmente subsiste-
OH
OH
H
N
N
Figura 1. Representación gráfica de la molécula de levodropropizina
mas más específicos. De hecho, mientras que la levodropropizina se ha mostrado eficaz al ser administrada por vía
oral o intravenosa, cuando se ha administrado mediante
inyección intracerebroventricular ha perdido su eficacia, lo
que constituye una prueba de su acción periférica6.
Eficacia clínica de la levodropropizina
Las propiedades antitusígenas de la levodropropizina han
quedado patentes en numerosos ensayos clínicos realizados tanto en individuos sanos como en pacientes con tos
asociada a distintas patologías.
Uno de ellos7 sometió a un total de 209 pacientes de
ambos sexos, que presentaban tos no productiva, a tratamientos paralelos de 5 días con levodropropizina (n= 110)
y dextrometorfano (n= 99). El estudio se realizó con la técnica de doble ciego y con método de asignación aleatoria.
La edad media de los participantes era de 55 años (rango:
18-82), y los criterios de exclusión fueron bastante estrictos, para aumentar la fiabilidad de los datos. La dosis administrada fue de 60 mg tres veces al día para levodropropizina y de 15 mg tres veces al día en el caso de DXM. Tras
2 días de tratamiento, la media de accesos de tos por hora
(el número de accesos fue medido por el paciente a lo
largo de un periodo de 6 h) había pasado de 12,7 a 9 con
levodropropizina (–29,1%) y de 12,9 a 9,8 (–24%) con
DXM (figura 2). Al final del tratamiento, la reducción media
fue del 65,4% (rango: 12,7-4,4) con levodropropizina y del
63,6% (rango: 12,9-4,7) con DXM. Ambos fármacos demostraron su eficacia antitusígena, consiguiendo una disminución tanto en la frecuencia como en la intensidad de
la tos, sin diferencias relevantes entre ambos.
Otro estudio comparativo interesante8 se llevó a cabo
en pacientes con cáncer de pulmón primario o metastatizado, una enfermedad en la que la tos no productiva es
un síntoma frecuente. Este ensayo clínico seleccionó
aleatoriamente a 140 pacientes de ambos sexos y mayores de edad para recibir un tratamiento de 7 días con levodropropizina (75 mg tres veces al día) o dihidrocodeína (10 mg tres veces al día). El estudio se realizó en
diferentes centros, con grupos paralelos y mediante el
método doble ciego. Para medir la eficacia se estableció
12
3,5
10
Puntuación
Número de accesos de tos por hora
4
14
8
6
3
2,5
4
2
0
2
Día 0
Día 2
Levodropropizina
Día 5
Dextrometorfano
Día 0
Día 1
Levodropropizina
Día 3
Día 7
Dihidrocodeína
Figura 2. Evolución del número de accesos de tos por hora
(valores medios; p <0,01)
Figura 3. Gravedad de la tos según el criterio del investigador
(valores medios; p <0,05)
una escala de 1 a 5 respecto a la gravedad de la tos, y se
registraron los episodios de tos, tanto por parte del paciente (medición durante 5 h consecutivas tras la dosis)
como del investigador (observando a cada enfermo durante 15 min). Los resultados obtenidos indican que
ambos fármacos produjeron una reducción significativa
(p <0,05) de los accesos de tos, tanto en número como
en intensidad, que tendió a incrementarse con el avance
del tratamiento (figura 3). En función de los diferentes
criterios de paciente o investigador, la tos desapareció en
5 (11%) o 3 (7%) de los enfermos que tomaron levodropropizina, y mejoró en 30 (67%) o 33 (73%) de ellos.
Con la DHC, en 5 (12%) o 3 (7%) pacientes la tos desapareció, y en 31 (76%) o 34 (83%) casos se obtuvo
una mejoría, en opinión del paciente y el investigador,
respectivamente.
La eficacia antitusígena de la levodropropizina se ha probado en otros ensayos, como el realizado en pacientes con
bronquitis9, en el que se comparó con el método doble
ciego el efecto de la levodropropizina frente a otras tres
preparaciones: dos antitusivos (morclofón y cloperastina)
y un placebo. Los resultados indicaron que la levodropropizina resultó eficaz en el 56% de los casos, poco eficaz en
el 24% y nada eficaz en el 20%, cifras comparables a las
obtenidas con cloperastina (57, 13 y 30%, respectivamente) y muy superiores a las del morclofón (28, 7 y 65%,
respectivamente).
En resumen, puede decirse que la eficacia clínica de
la levodropropizina y, por tanto, de la marca comercial
TAUTOSS®, ha quedado probada frente a los antitusivos
de referencia, a los que iguala al menos en potencia terapéutica y frente a los que, como se verá a continuación,
presenta ventajas añadidas.
con otras terapias concomitantes: antidepresivos (IMAO,
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y
depresores del SNC en general), determinados antiarrítmicos (quinidina, amiodarona) o antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Aunque se desconocen las interacciones
de la levodropropizina con otros fármacos, se recomienda
administrar con precaución si el paciente está tomando
sedantes. Por otra parte, la dosis de este medicamento
deberá ser ajustada por el facultativo en caso de insuficiencia renal.
En cuanto a los efectos secundarios, los estudios clínicos a los que se hacía referencia en el apartado anterior
tuvieron oportunidad de medir la tolerabilidad de la levodropropizina y obtuvieron resultados muy positivos.
En el estudio comparativo con el DXM7, el efecto secundario más frecuente, casi el único, fue la somnolencia: de
los 16 casos de efectos adversos detectados, 15 se asociaban a somnolencia. A raíz de esos efectos, 2 pacientes tuvieron que abandonar el tratamiento, ambos pertenecientes al grupo tratado con DXM. La incidencia, además, no
se repartió de manera homogénea: en el grupo de levodropropizina se detectaron 4 casos (3,6%), frente a 12
(12,1%) en el grupo de DXM. Como se puede observar, la
cifra absoluta de pacientes con efectos secundarios debidos al DXM triplica la de levodropropizina, y casi la cuadruplica en términos de porcentaje. Además, y atendiendo
sólo al efecto más repetido del estudio, la somnolencia, se
desprende otro resultado interesante: la incidencia máxima
de la somnolencia entre los pacientes que tomaron levodropropizina fue del 4,6% durante los días 2 y 3 de tratamiento, mientras que alcanzó el 10,4% en el cuarto día en
los pacientes a quienes se administró DXM (figura 4).
En cuanto al estudio comparativo con la dihidrocodeína8, la incidencia total de los casos de somnolencia fue de
5 sobre 66 (7,6%) en los pacientes a quienes se administró levodropropizina y de 15 sobre 69 (21,7%) en el grupo
que tomó DHC (figura 5).
En el ensayo realizado en pacientes con bronquitis9, la
tolerabilidad de la levodropropizina fue definida por los
investigadores como excelente para el 79% de los pacientes, buena para el 20% y mala para el 1%. La incidencia
total de los efectos secundarios fue de un 3% en el tratamiento con levodropropizina, un 2,5% en el caso del pla-
Tolerabilidad y posibles interacciones
Las ventajas de la levodropropizina no se limitan a sus
probadas propiedades terapéuticas. Como ya se ha señalado, el mecanismo de acción de levodropropizina es periférico, por lo que, a diferencia de sus competidores, no
interacciona con otros fármacos que centran su acción
sobre el SNC. Esto representa un avance importante en los
casos en que el tratamiento antitusivo deba administrarse
12
10
10
8
8
(%)
(%)
12
6
4
4
2
2
0
Día 1
Día 2
Día 3
Levodropropizina
Día 4
Día 5
Dextrometorfano
Figura 4. Incidencia de la somnolencia (datos expresados
en porcentaje; p <0,05)
25
20
(%)
6
15
10
5
0
Levodropropizina
Dihidrocodeína
Figura 5. Incidencia de la somnolencia (datos expresados
en porcentaje; p <0,05)
cebo, un 10% con morclofón y un 11% con cloperastina
(figura 6), cifras que indican una buena tolerabilidad al tratamiento con levodropropizina.
Conclusiones
La levodropropizina ha demostrado ser, al menos, igual de
eficaz contra la tos que los tratamientos tradicionales
de referencia. Asimismo, existen evidencias clínicas de
que la incidencia de los efectos secundarios es menor con
la administración de levodropropizina que con otros antitusivos. Además, por su acción periférica, no interacciona
con otros fármacos, lo que permite su administración con
otras terapias concomitantes. Por otra parte, su excelente
tolerabilidad la convierte en apta para niños, adultos y ancianos.
Recientemente, la levodropropizina se ha visto respaldada por la opinión de expertos internacionales en la materia.
En 2006, el American College of Chest Physicians norteamericano publicó sus recomendaciones clínicas basadas
en pruebas para el diagnóstico y el tratamiento de la tos10.
Dichas recomendaciones fueron recogidas posteriormente
en la National Guideline Clearinghouse, la base de datos
oficial (www.guideline.gov, actualizada semanalmente por
0
Levodropropizina
Cloperastina
Dextrometorfano
Placebo
Figura 6. Incidencia de los efectos adversos (datos expresados
en porcentaje; p <0,05)
el Department of Health and Human Services, a través de
la agencia correspondiente), que constituye el manual de
referencia básico para la práctica médica en Estados Unidos. Esta guía establece las directrices que seguir, basadas
en la experiencia clínica, para diagnosticar y tratar convenientemente la tos de cualquier etiología. Más concretamente, en el apartado dedicado a la terapia farmacológica
contra la tos, se aconseja textualmente: «En pacientes con
bronquitis aguda o crónica, se recomienda el tratamiento
con antitusígenos de acción periférica, como levodropropizina y moguisteína, para el alivio sintomático de la tos a
corto plazo».
El hecho de que una de las máximas autoridades mundiales en neumología considere la levodropropizina como
el fármaco de elección para paliar la tos en los casos de
bronquitis despeja cualquier duda sobre su eficacia.
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