Introduction: Qu`est
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Introduction: Qu`est
30/04/2015 Introduction: Qu’est-ce qu’un ester? 1 30/04/2015 Introduction: • Formation: ESTERIFICATION (formation d’une liaison covalente d’une centaine de kJ/mol) Catalyse acide ou basique Introduction: • la reaction inverse: RETRO-ESTERIFICATION (hydrolyse) Spontanée à pH acide Grace à des estérases 2 30/04/2015 Introduction: Le Principe Actif : acide ou alcool Pourquoi transformer un principe actif alcoolique ou acide carboxylique en ester? Introduction: • Conséquences de l’estérification: Modification de la structure d’un Principe actif: acquisition de nouvelles propriétés Peut devenir une prodrogue (formation d’un ester peut inactiver les fonctions d’une molécule active) • ADME 3 30/04/2015 Plan: I- Les esters à partir d’un PA alcoolique : II- Les esters à partir d’un PA carboxylique : 1. Modifications de la solubilité du PA Ex: la pénicilline Ex: Chloramphénicol / Clindamycine / Oestrone 1.1) Augmentation dans l’eau 1.2) Diminution dans l’eau 1.3) Conservation de la solubilité du PA 1. Modification de la solubilité du PA: DIMINUTION 2. Modification de l’activité du PA: INACTIVATION 2. Modification de l’activité du PA Ex: L’érythromycine 2.1) Inactivation du PA 2.2) Pas de modification d’activité 3. Limites de l’utilisation des esters d’acide 3. Limites du l’utilisation des esters d’alcool Ex: Le Troléandomycine / adipate d’érythromycine 3.1) Le rendement de l’estérification dépend de la classe de l’alcool 3.2) La Bioactivation n’est pas toujours facile: I- Les esters à partir d’un PA alcoolique : 1. Modifications de la solubilité du PA Ex: Chloramphénicol / Clindamycine / Oestrone 1.1) Augmentation dans l’eau 1.2) Diminution dans l’eau 1.3) Conservation de la solubilité du PA 2. Modification de l’activité du PA Ex: L’érythromycine 2.1) Inactivation du PA 2.2) Pas de modification d’activité 3. Limites du l’utilisation des esters d’alcool Ex: Le troléandomycine / adipate d’érythromycine 3.1) Le rendement de l’estérification dépend de la classe de l’alcool 3.2) La Bioactivation n’est pas toujours facile: 4 30/04/2015 1. Modification de la solubilité: R-OH 1. Modification de la solubilité: Exemple du Chloramphénicol: • Rôle: Antibiotique (famille des Phénicolés) •Utilisation: Voie Locale •Propriétés: •Cristaux blancs •Goût très amer •solubilité intermédiaire • molécule stable à T° < 25°C 5 30/04/2015 1. Modification de la solubilité: 11. Augmentation de la solubilité dans l’eau: ESTER: Hémi-succinate de Chloramphénicol •Propriétés: Plus hydrosoluble En IV: Plus de PA dans un plus petit volume • Intérêts: Voie d’administration: IV et eau de boisson 1. Modification de la solubilité: 11. Augmentation de la solubilité dans l’eau: Autres exemples: La Clindamycine - Ester phosphorique - Devient plus hydrosoluble Atténuation de la douleur de l’administration en IV L’Oestrone: - Ester carboxylique - Devient plus hydrosoluble meilleure résorption de la molécule 6 30/04/2015 1. Modification de la solubilité: 12. Diminution de la solubilité dans l’eau: ESTER: Palmitate de Chloramphénicol: •Propriétés: Liposoluble Peu amer Prodrogue (inactif) •Intérêts: Utilisable par voie orale 1. Modification de la solubilité: 13. Conservation de la solubilité de l’alcool: ESTER: Acétate de Chloramphénicol: •Propriétés et intérêts: même solubilité • Intérêts: inactivation du PA: détoxication Résistance des bactéries à l’antibiotique 7 30/04/2015 I- Les esters à partir d’un PA alcoolique : 1. Modifications de la solubilité du PA Ex: Chloramphénicol / Clindamycine / Oestrone 1.1) Augmentation dans l’eau 1.2) Diminution dans l’eau 1.3) Conservation de la solubilité du PA 2. Modification de l’activité du PA Ex: L’érythromycine 2.1) Inactivation du PA 2.2) Pas de modification d’activité 3. Limites du l’utilisation des esters d’alcool Ex: Le troléandomycine / adipate d’érythromycine 3.1) Le rendement de l’estérification dépend de la classe de l’alcool 3.2) La Bioactivation n’est pas toujours facile: 2. Modification de l’activité: Exemple de l’érythromycine: •Rôle: Antibiotique (famille des macrolides) anti-inflammatoire •Propriétés: instable par voie orale: sensible l’acidité gastrique amer, liposoluble 8 30/04/2015 2. Modification de l’activité: 2.1) Inactivation du PA: ESTER: Adipate d’érythromycine •Propriétés: hydrosoluble Stable par VO: la molécule est stabilisée en milieu acide Protection contre l’hydrolyse Inactivation: Modification de la conformation, de la taille et de la solubilité •Intérêt: Possibilité d’administrer par VO 2. Modification de l’activité: 2.2) Pas de modification de l’activité du PA: ESTER: Propionate de l’érytromycine •Propriétés: Stable par voie orale (protection des fonctions osides dans l’estomac) Liposoluble Activité équivalente (composé biologiquement actif) •Intérêts: Pas de modification de l’activité Masquer le goût amer 9 30/04/2015 I- Les esters à partir d’un PA alcoolique : 1. Modifications de la solubilité du PA Ex: Chloramphénicol / Clindamycine / Oestrone 1.1) Augmentation dans l’eau 1.2) Diminution dans l’eau 1.3) Conservation de la solubilité du PA 2. Modification de l’activité du PA Ex: L’érythromycine 2.1) Inactivation du PA 2.2) Pas de modification d’activité 3. Limites du l’utilisation des esters d’alcool Ex: Le troléandomycine / Adipate d’érythromycine 3.1) Le rendement de l’estérification dépend de la classe de l’alcool 3.2) La Bioactivation n’est pas toujours facile: 3. Limites de l’utilisation des esters d’alcool: 3.1) Le rendement de l’estérification dépend de la classe de l’alcool Troléandomycine: Antibiotique bactériostatique qui inhibe la synthèse de protéines essentielles t = 60% Pour un alcool secondaire R'—CHOH—R 10 30/04/2015 3. Limites de l’utilisation des esters d’alcool: 3.1) La bioactivation n’est pas toujours facile: ESTER: Adipate d’érythromycine Clivage difficile pour les prodrogues de haut poids moléculaires (encombrement stérique) II- Les esters à partir d’un PA carboxylique : Ex: la pénicilline 1. Modification de la solubilité du PA: DIMINUTION 2. Modification de l’activité du PA: INACTIVATION 3. Limites de l’utilisation des esters d’acide 11 30/04/2015 Exemple de la Pénicilline G: • Rôle: Antibiotique (famille des béta-lactames) •Propriétés: Acide hydrosoluble distribution extra cellulaire Administration par IV ou IM Acide => irritant Fct° acide = fct° principale II- Les esters à partir d’un PA carboxylique : Ex: la pénicilline 1. Modification de la solubilité du PA: DIMINUTION 2. Modification de l’activité du PA: INACTIVATION 3. Limites de l’utilisation des esters d’acide 12 30/04/2015 1. Modification de la solubilité du PA: DIMINUTION ESTER: Pénéthacilline • Propriétés: + liposoluble distribution intracellulaire / meilleure absorption - acide - irritant + basique trappage ionique (mammites) Généralisation à tous les esters d’acide II- Les esters à partir d’un PA carboxylique : Ex: la pénicilline 1. Modification de la solubilité du PA: DIMINUTION 2. Modification de l’activité du PA: INACTIVATION 3. Limites de l’utilisation des esters d’acide 13 30/04/2015 2. Modification de l’activité du PA: INACTIVATION ESTER: Pénéthacilline • Propriété: masquage de la fonction acide inactivation de la molécule Généralisation à tous les esters d’acide 3. Limite de l’utilisation des esters d’acide: Nécessité de bioactivation du PA par des estérases Excrétion massive du PA sous forme d’ester (pas actif au sein de l’organisme) 14 30/04/2015 Conclusion: •Intérêts: Masquer goût amer du PA (meilleure appétence et observance) • Limites: Bio activation indispensable (gaspillage) Nouvelles voies d’administration Coût de l’estérification Meilleure absorption Rendement estérification PA acide neutralisé (pas de lésion) Base faible => trappage Résidu d’acide ou d’alcool dans l’organisme MERCI DE VOTRE ATTENTION 15