Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska

Läkemedelsverkets föreskrifter
(LVFS 2011:19) om kliniska
läkemedelsprövningar på människor
– Nyheter jämfört med LVFS 2003:6
Gunilla Andrew-Nielsen, Läkemedelsverket
Läkemedelsverkets föreskrifter
Läkemedelsverkets föreskrifter om klinisk prövning
av läkemedel för humant bruk utgör ett led i det
svenska genomförandet av EU-direktiven 2001/20/EG
och 2005/28/EG avseende kliniska prövningar av
humanläkemedel
1
Skäl till uppdatering av LVFS 2003:6
• Föråldrade: Flera lag- och förordningsändringar, samt nya
j från EU-kommissionen,, har tillkommit
riktlinjer
• Innehåller dubbelregleringar: LVFS 2003:6 innehåller flera
bestämmelser som numera finns i läkemedelslagen
(1992:859) och i läkemedelsförordningen (2006:272).
• Svårlästa: De föreslagna ändringarna syftar till att skapa ett
regelverk som är tydligare och mer lättillämpat
Allmänt om ändringarna
• Ersätter föreskriften om klinisk prövning på underåriga (LVFS
2005:3) samt föreskriftsändringen 2006:1
• D
Dubbelregleringar
bb l l i
(läk
(läkemedelslagen,
d l l
läkemedelsförordningen) ersätts av upplysningsbestämmelser
• Nya bestämmelser införs om bland annat
ansökningsförfarandet (inklusive ansökan om ändring av
prövningar)
• Allmänna råd tas bort och ersätts av separat
vägledningsdokument
ä l d i
d k
2
Föreskrifterna LVFS 2011:19 och Vägledningen
gäller fr.o.m.
1
Februari
2012
Innehållsförteckning LVFS 2011:19
1 kap. Tillämpningsområde och definitioner
2 kap. Bestämmelser om kliniska läkemedelsprövningar
i andra författningar
3 kap. Allmänna bestämmelser
4 kap. Ansvarsfördelning
5 kap. Ansökan om tillstånd
6 kap. Hantering och märkning av prövningsläkemedel
7 kap. Ändringar av prövningen
p Säkerhetsrapportering
pp
g
8 kap.
9 kap. Rapportering efter prövningens avslutande
10 kap. Hantering av handlingar
11 kap. Dispens
3
2 kap. Bestämmelser om kliniska
läkemedelsprövningar i andra författningar
• Upplysningsbestämmelser som hänvisar till de
g
överordnade författningarna:
– Läkemedelslagen (1992:859)
– Läkemedelsförordningen (2006:272)
– Lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser
människor
… och till separata föreskrifter för speciella situationer:
– Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd (LVFS
2004:10) om avsiktlig utsättning vid klinisk prövning av
läkemedel som innehåller eller består av genetiskt modifierade
organismer
3 kap. Allmänna bestämmelser
• Ny bestämmelse angående ”First-In-Human” studier:
– 3 § Prövningar där prövningsläkemedlet ges till människor
för första gången ska utformas med särskilt stor omsorg, i
synnerhet när det gäller att identifiera och minska riskerna
för försökspersonerna. Prövningsstället ska vara
ändamålsenligt vad gäller lokalernas utformning,
personalens kompetens och interna rutiner för
säkerhetsövervakning och akutvård.
¾
Som ett led i Läkemedelsverkets bedömning utförs vanligtvis en
inspektion på prövningsstället under ansökningsperioden.
4
3 kap. Allmänna bestämmelser
• Förtydligad bestämmelse vad gäller prövarens
kompetens:
– 5 § Av 13 § läkemedelslagen framgår vilka kvalifikationer
prövaren ska ha. Prövaren ska också ha nödvändig kunskap
om och erfarenhet av kliniska läkemedelsprövningar av det
aktuella slaget.
¾
¾
Läkemedelslagen kräver leg. läkare eller tandläkare med
kompetens på det område som prövningen avser.
Nödvändig kunskap och erfarenhet = Dokumenterad utbildning i
GCP, dokumenterad erfarenhet av kliniska prövningar samt god
kunskap om prövningsläkemedlet.
4 kap. Ansvarsfördelning
• Förtydligade bestämmelser angående delegation:
– 3 § Prövarens uppgift… att ansvara för att det finns tillgång
till
ill kkompetent och
h fö
för uppgiften
if
lä
lämplig
li personall
– 4 § Om prövaren delegerar delar av sina arbetsuppgifter till
andra medarbetare på prövningsstället ska detta ske
skriftligen och det ska tydligt framgå vilka arbetsuppgifter
som omfattas och vem eller vilka som ska utföra dem.
Legitimerad läkare eller legitimerad tandläkare ansvarar
alltid för medicinska beslut och för medicinsk vård.
¾ Leg läkare eller tandläkare ansvarar för att inhämta samtycke.
Vissa undantag kan beviljas efter att proceduren beskrivits i
ansökan till EPN och LV.
5
5 kap. Ansökan om tillstånd
• Nya bestämmelser
–
–
–
–
Riktlinjerna från EU-kommissionen
EU kommissionen betraktas som bindande
EU-gemensam ansökningsblankett i XML format
En helt elektronisk ansökan
Tydligare bestämmelser om ansökans innehåll och kraven på
den bifogade dokumentationen
¾
Patientinformation och samtycke ingår inte i ansökan till LV
– Om sponsor på eget initiativ ändrar dokumentationen i ansökan
börjar handläggningstiden om
7 kap. Ändringar av prövningen
• Nya bestämmelser
– 1 § Tillstånd till ändringarna krävs numera från
Läkemedelsverket.
– 4 § Vid ansökan om väsentlig ändring ska det EUgemensamma formuläret för väsentlig ändring användas.
Ansökan ska skickas in elektroniskt.
¾
Ansökan och tillhörande handlingar
g behöver enbart skickas till den
myndighet som ska besluta om ändringen
6
7 kap. Ändringar av prövningen
• Nya
y bestämmelser forts.
– 6 § Ändringar som inte är väsentliga ska inte anmälas till
Läkemedelsverket. Sponsorn ska dock registrera sådana
ändringar i prövningsprotokollet eller den övriga
dokumentation som ligger till grund för tillståndet.
8 kap. Säkerhet och säkerhetsrapportering
• Förtydligad bestämmelse angående SUSAR rapportering:
– 8 § I de fall prövningen genomförs på mer än ett prövningsställe
ska sponsorn informera alla prövare om de misstänkta allvarliga
oförutsedda biverkningar som inträffat. Informationen ska lämnas
i ett format och med ett intervall som är anpassat till den aktuella
prövningen.
¾ Som ett alternativ till individuella SUSARs, kan i vissa studier en listning
av SUSARs rapporteras till prövarna med en frekvens som är anpassad
till prövningens karaktär och till volymen av SUSARs.
7
8 kap. Säkerhet och säkerhetsrapportering
• Förtydligad bestämmelse angående SUSAR
pp
g
rapportering:
– 9 § Rapporteringen till Läkemedelsverket ska ske i den
europeiska biverkningsdatabasen EudraVigilance om inte
annat överenskommits med Läkemedelsverket.
¾ För icke-kommersiella sponsorer med otillräckliga ekonomiska
resurser och som har uttömt andra möjligheter till SUSARrapportering och som studerar ett i EU-godkänt läkemedel tar
Läkemedelsverket emot SUSARs som rapporteras på CIOMSCIOMS
formulär och rapporterar dem vidare till EudraVigilance-databasen.
En överenskommelse ska i sådana fall göras i förväg med
Läkemedelsverket.
8 kap. Säkerhet och säkerhetsrapportering
• Ny bestämmelse angående överträdelser:
– 11 § Sponsorn ska omedelbart informera Läkemedelsverket om
d t inträffat
det
i t äff t sådana
åd
ö
överträdelser
t äd l
av gällande
äll d regelverk
l k eller
ll
sådana avvikelser från prövningsprotokollet som i något
väsentligt avseende kan påverka försökspersonernas integritet
eller säkerhet eller prövningens vetenskapliga värde.
¾
Det är endast överträdelser och avvikelser som på ett signifikant sätt
direkt påverkar, eller med stor sannolikhet skulle kunna påverka,
försökspersonerna eller prövningens vetenskapliga värde som
omedelbart under p
pågående
g
klinisk p
prövning
g ska rapporteras
pp
till
Läkemedelsverket. Sådan rapportering ska företrädesvis göras i skriftlig
form där händelsen och efterföljande åtgärder beskrivs. Det är
sponsorns ansvar att bedöma konsekvenserna av inträffade
överträdelser och avvikelser, och därmed också besluta om
Läkemedelsverket ska informeras.
8
9 kap. Rapportering efter prövningens avslutande
• Ny bestämmelse:
– 1 § Sponsorn ska inom nittio dagar efter att prövningen i sin
helhet avslutats på alla prövningsställen rapportera till
Läkemedelsverket och den berörda etikprövningsnämnden att
prövningen är avslutad såsom det fastställs i
prövningsprotokollet.
¾
Skillnaden är att rapporteringen också ska ske till den berörda
etikprövningsnämnden, i enlighet med vad som anges i direktivet. I
LVFS 2003:6 fanns inte detta krav, sannolikt på grund av förbiseende.
10 kap. Hantering av handlingar
• Ny bestämmelse:
– 6 § Om sponsorn eller prövaren försätts i konkurs eller går i
likvidation ska det anmälas till Läkemedelsverket vem som
ansvarar för arkiveringen av handlingarna och var de förvaras.
9
6 kap. Hantering och märkning av
prövningsläkemedel
• Nya
y bestämmelser angående
g
vem som får distribuera:
– 6§ … när prövningsläkemedel hanteras av
öppenvårdsapotek, partihandlare eller inom ramen för
verksamheten vid sjukhusapotek..
¾
¾
Prövningsläkemedel till sjukhuskliniker får distribueras av de
funktioner eller aktiviteter som utgör sjukhusapotek. I enlighet med
Lagen (2009:366) om handel med läkemedel
Prövningsläkemedel till primärvården får distribueras av apotek som
har öppenvårdsapotekstillstånd, eller den som har tillstånd att
bedriva partihandel.
6 kap. Hantering och märkning av
prövningsläkemedel
Definitioner:
¾
¾
Sjukhusklinik: Prövningsställe inom sjukhus
Primärvården: Övriga
g p
prövningsställen.
g
Observera att det också
kan omfatta prövningsställen som fysiskt ligger i ett sjukhus men
som inte tillhör sjukhusorganisationen.
Leverans till primärvården:
¾
¾
¾
Apotek med öppenvårdsapotekstillstånd, dvs även sjukhusapotek
som har detta tillstånd.
Partihandel: I dagsläget har endast Oriola och Tamro inspekterats
vad gäller rutiner för hantering av kliniskt prövningsmaterial.
Sponsor med tillstånd att tillverka läkemedel har också rätt att
bedriva partihandel med sådana läkemedel som omfattas av
tillståndet.
10
6 kap. Hantering och märkning av
prövningsläkemedel
• Nya bestämmelser angående leveranser och kontroller:
- Specifikation
S
ifik ti av d
dokumentation
k
t ti samtt ttransportbetingelser.
tb ti
l
- Specifikation av mottagningskontroll hos apotek och
partihandlare.
- Specifikation av kontroll vid utlämnande till prövningsställe.
¾
¾
Avtal med sponsor förutsätts specificera de olika kontrollerna och
innehålla uppgift om vilka personer på respektive prövningsställe som
har rätt att rekvirera eller beställa prövningsläkemedel
prövningsläkemedel.
Rutiner för kontroll vid utlämnande ska finnas upprättade och ska vara
fastställda av farmacevt.
6 kap. Hantering och märkning av
prövningsläkemedel
• Ny bestämmelse angående receptförskrivning:
– 7 § Vid kliniska läkemedelsprövningar där försökspersonerna
enligt prövningsprotokollet själva ska hämta
prövningsläkemedlet på öppenvårdsapotek på recept gäller
bestämmelserna i LVFS 2009:13 i tillämpliga delar.
¾
¾
¾
De så kallade receptföreskrifterna (LVFS 2009:13) är inte tillämpliga för
prövningsläkemedel, utom när Läkemedelsverket beviljat tillstånd till en
prövning där försökspersonerna enligt prövningsprotokollet ska hämta
prövningsläkemedlet
ö i
läk
dl t på
åö
öppenvårdsapotek
åd
t k på
å recept.
t
Dvs. förfarandet ska tydligt anges i ansökan till Läkemedelsverket.
Ansökan ska innehålla information om kompletterande märkning, i
enlighet med föreskriftens märkningsbilaga.
Icke-kommersiella studier avses i första hand
11
6 kap. Hantering och märkning av
prövningsläkemedel
• Förtydligad bestämmelse angående märkning
– Märkningsbestämmelser enligt EU GMP Annex 13
¾ Märkning av prövningsläkemedel klassificeras som tillverkning och
kräver tillverkningstillstånd. Det är därför inte tillåtet att märka
prövningsläkemedel på en sjukhusklinik.
¾ Undantag: Vissa uppgifter kan behöva kompletteras i märkningen i
samband med att prövningsläkemedlet lämnas ut till patient, t.ex.
utlämningsdatum och försökspersonens kodnummer i prövningen, vilket
får utföras av personal på kliniken
kliniken.
Vanliga frågor om läkemedelshanteringen
• Ska man i ansökan för klinisk prövning redogöra för
distributionskedjan?
I ansökan om klinisk prövning krävs inte någon beskrivning av
prövningsläkemedlens distribution. Sponsor förväntas följa
regelverket för distribution av prövningsläkemedel. Detta kan
granskas vid GMP/GDP/GCP-inspektion.
12
• Kan prövningsläkemedel skickas från tillverkare eller
partihandel i annat EU land direkt till en klinik i Sverige?
Nej, prövningsläkemedlet måste gå via Partihandel som har tillstånd
som innefattar hantering av kliniskt prövningsmaterial eller Apotek
Apotek.
Dessa parter ska genomföra farmaceutisk kontroll vid utlämnandet
till klinik.
Hanteringen blir på så sätt i linje med hanteringen av marknadsförda
produkter.
• Krävs det särskilt tillstånd till import av prövningsläkemedel?
Ja. Prövningsläkemedel får endast importeras från ett land
utanför EES av den organisation/det företag som har tillstånd till
tillverkning av läkemedel eller särskilt tillstånd till import av
läkemedel.
• Vem kan frisläppa tillverkningssatser av prövningsläkemedel
efter import från tredje land?
Namngiven QP på tillverkningstillståndet till import är ansvarig
för frisläppning och certifiering av läkemedelssatser till
användning i kliniska prövningar inom Sverige och EU/EES.
13
• Vilken sorts märkning av prövningsläkemedel tillåts på apotek?
För att få märka prövningsläkemedel krävs tillverkningstillstånd,
vilket apoteken saknar.
Mot bakgrund av att apoteken sedan många år hanterar
prövningsläkemedel, utan att det uppmärksammats generella brister,
samt att apotekens verksamhet i övrigt är utförligt reglerad, bedömer
Läkemedelsverket att apoteken idag får tex tilläggsmärka när det
gäller prövarens namn, utgångsdatum samt tilläggsmärka
kommersiella produkter (svensk förpackning) för prövning.
• Vilka krav ställs på en partihandlare för att få hantera kliniskt
prövningsmaterial och leverera direkt till klinik?
Förutom de regelverk som gäller all hantering av läkemedel, ska de
ska ha rutiner som uppfyller kraven i 6 kap 6§
6§, dvs vad gäller
leveransförhållanden, mottagande och utleverans.
Parthandlaren förutsätts ha ett avtal med sponsorn som reglerar
hanteringen och specificerar vem på kliniken som har rätt att
beställa prövningsläkemedel för den specifika studien.
Vid leverans till sjukhusklinik krävs att partihandlaren är en del av
sjukhusets organiserade läkemedelsförsörjning.
14
15