Aminoglykosider

1
Version 1.0_2012-06-27
Observera att detta är en remissversion
Aminoglykosider
RAFs rationaldokument
RAF har efter att ha kartlagt kunskapsläget gjort en nytta-risk analys för vuxna
avseende aminoglykosidbehandling på följande indikationer: svår sepsis,
progredierande svår sepsis och septisk chock, pyelonefrit samt endokardit.
RAFs har i detta arbete haft kontakt med specialistföreningarna i Svenska
läkaresällskapet inklusive infektionsläkarföreningens vårdprogramsgrupper och
publicerar nu resultatet av detta arbete. Maila synpunkter på dokumentet till
[email protected] och [email protected] senast 2012-08-15.
Publicering av slutversion kommer att ske 2012-09-01.
Med vänlig hälsning
Håkan Hanberger, ordf RAF
Barbro Olsson-Lijequist, sekr RAF
Referensgruppen för Antibiotikafrågor (RAF) utgör Smittskyddsinstitutets (SMI) och Svenska Läkaresällskapets (SLS) expertgrupp i antibiotikafrågor. RAF vill verka för en rationell användning av antibakteriella medel genom att förmedla producentobunden information som är vetenskapligt grundad. RAFs medlemmar 2012: Charlotta Edlund (expert läkemedelsverket), Erik Eliasson (klinisk farmakolog), Christian Giske (klinisk mikrobiolog), Håkan Hanberger (infektionsläkare), Ann Hermansson (öronläkare), Elisabet Löwdin (infektionsläkare), Åsa Melhus (klinisk mikrobiolog), Lennart E Nilsson (mikrobiolog), Percy Nilsson Wimar (barnläkare), Christer Norman (allmänläkare), Inga Odenholt (infektionsläkare), Barbro Olsson‐
Lijequist (SMI/mikrobiolog), Johan Petersson (intensivvårdsläkare), Anders Ternhag (SMI/infektionsläkare). Remissversion 2012-06-27
2
Aminoglykosider - RAFs rationaldokument Innehåll
1. Sammanfattning och slutsatser
a. Indikationer
b.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Kunskapsluckor
c. Skillnader mellan aminoglykosider
d. Val av aminoglykosid
e. Observera
f. Dosering och behandlingstid
g. Uppföljning vid aminoglykosidbehandling
Aminoglykosidanvändning i Sverige
Syfte med RAFs aminoglykosidutredning
Antibakteriellt spektrum
Resistens
Farmakadynamik och farmakokinetik
Indikationer
a.
b.
c.
Sepsis
Pyelonefrit och infektioner i andra organ
Endokardit
8. Biverkningar och toxicitet
a.
b.
c.
d.
Ototoxicitet
Njurtoxicitet
Dosering var 24e timma
Neuromuskulär blockad
9. Dosering
a. Uppladdningsdos
b.
c.
d.
Nedsatt njurfunktion
Obesitas
Monitorering: koncentrationsbestämning
10. Referenser
1. Sammanfattning och slutsatser
RAF har efter att ha kartlagt kunskapsläget gjort en nytta-risk analys för vuxna avseende aminoglykosidbehandling på följande indikationer: svår sepsis, progredierande svår sepsis och septisk chock, pyelonefrit samt
endokardit. Amikacin är oftare aktivt mot ESBL-producerande och kinolonresistenta E. coli än övriga
aminoglykosider och är därmed ett bättre alternativ vid misstanke om infektion orsakad av Enterobacteriaceae,
men tobramycin har en något högre aktivitet mot Pseudomonas aeruginosa. Rekommendation avseende val av
aminoglykosid bör beslutas av ansvariga för antibiotikapolicy på respektive sjukhus och ta hänsyn till lokalt
resistensläge. Vid byte från gentamicin/tobramycin till amikacin som ”bas”aminoglykosid krävs utbildning och
ett välutvecklat beslutsstöd från laboratoriet och infektionsbakjour för att en rationell användning av amikacin
skall möjliggöras. RAF har följande rekommendationer avseende användning av aminoglykosider:
Remissversion 2012-06-27
3
Indikationer
Efter analys av kunskapsläget bedömer RAF att parenteral aminoglykosidbehandling alltid skall övervägas i
följande situationer:
1. progredierande svår sepsis och septisk chock i kombination med betalaktamantibiotika med brett
spektrum
2. svår sepsis utan chock i kombination med betalaktamantibiotika med brett spektrum
om det föreligger misstanke om att infektionen orsakas av antibiotikaresistenta gram-negativa
patogener. I dessa fall bör amikacin användas då kopplad resistens är mycket vanligare för
gentamicin/tobramycin än amikacin.
3. pyelonefrit i kombination med betalaktamantibiotika eller kinolon tills svar på resistensbesked
föreligger, alternativt som monoterapi vid allergi för betalaktamantibiotika och kinolon
4. allvarlig infektion orsakad av multiresistenta gram-negativa bakterier då annat alternativ saknas.
5. endokardit som orsakas av svårbehandlade patogener där inte monoterapi med betalaktamantibiotika är
tillräckligt
Kunskapsluckor
Nytta-Risk:
Nytta-Risk
Nytta-Risk
Nytta-Risk
Ekologi
Monitorering
Säkerhet
Dosering
Dosering
Kombinationsbehandling med betalaktamantibiotika och aminoglykosid jämfört med
monoterapi av betalaktamantibiotika vid svår sepsis utan chock
Kombinationsbehandling med betalaktamantibiotika och aminoglykosid jämfört med
monoterapi av karbapenem vid svår sepsis med och utan chock
Engångsdos jämfört med flera dygns aminoglykosidbehandling i kombination med
betalaktamantibiotika vid svår sepsis med och utan chock
Kombinationsbehandling med betalaktamantibiotika och aminoglykosid jämfört med
monoterapi av betalaktamantibiotika vid endokardit, utan septisk chock, orsakad av S. aureus,
alfastreptokocker med låga MIC för betalaktamantibiotika
Medför tillägg av engångsdos av aminoglykosid mindre risk för resistensutveckling?
Medför farmakokinetisk modellering i det enskilda fallet säkrare behandling?
Hur kan man bättre identifiera vilka individer som har ökad risk för otoxicitet?
Hur mycket kan dosintervallet förlängas vid nedsatt njurfunktion utan att riskera bakteriell
tillväxt eller resistensutveckling?
Vad är optimal doseringsregim vid intermittent hemodialys – dos strax före eller vid avslutad
hemodialys?
Skillnader mellan aminoglykosider
Aminoglykosiderna har ungefär samma antibakteriella spektrum mot vildtypsbakterier, men tobramycin har en
något högre aktivitet mot Pseudomonas aeruginosa. Amikacin är ett bättre alternativ vid behandling av
infektioner orsakade av E. coli med nedsatt känslighet för cefotaxim, piperacillin-tazobactam eller ciprofloxacin
då kopplad resistens är mycket vanligare för gentamicin/tobramycin än amikacin. Det föreligger ingen allmänt
accepterad rankning av toxicitet för gentamicin, tobramycin och amikacin, och studierna är ofta för små och
heterogena för att utvisa klara skillnader.
Val av aminoglykosid
Val av aminoglykosid skall beslutas på basis av förekomst av riksfaktorer för resistens och lokalt resistensläge.
Amikacin är oftare aktivt mot ESBL-producerande och kinolonresistenta E. coli än övriga aminoglykosider och
är därmed ett bättre alternativ vid misstanke om antibiotikaresistens hos E. coli och sannolikt även övriga
Enterobacteriaceae.
Observera
För att minska risken för oto och nefrotoxicitet skall aminoglykosid om möjligt undvikas vid:
a. kronisk njurfunktionsnedsättning
b. känd hörselnedsättning
c. genetisk predisposition för aminoglykosidinducerad hörselnedsättning
d. behandling med andra nefro- eller ototoxiska droger
Remissversion 2012-06-27
4
Dosering och behandlingstid
Pga den koncentrationsberoende avdödning och sannolikt mindre risk för njurtoxicitet bör aminoglykosid ges en
gång per dygn till njurfriska. Detta gäller vid samtliga indikationer utom enterokockendokardit och
protesendokardit där fortfarande dosering var 12e timma rekommenderas. Behandlingstiden skall alltid hållas så
kort som möjligt då detta minskar risken för toxicitet. Vid septisk chock bör man enligt farmakokinetiska studier
ge 25-30mg/kg av amikacin respektive 7 mg/kg av gentamicin/tobramycin för optimal effekt (Cmax/MIC kvot
på 10). Ovanstående är rekommenderade laddningsdoser och dos 2 bör ges efter 24 timmar tillnjurfriska, men
dos och dosintervallet skall alltid styras av koncentrationsbestämning som bör ske redan 8 timmar efter första
dosen så att svar hinner komma inom 24 timmar från dos 1. I Sverige har det dock på många sjukhus blivit en
praxis att ge en dos aminoglykosid, som en engångsdos, i kombination med betalaktamantibiotika vid allvarliga
infektioner. Många kliniker uppger sig ha god erfarenhet av denna singeldos som ju kan ges av flera skäl, tex
för att bredda spektrum, uppnå ev. synergistisk effekt, snabbare avdödning med mindre endotoxinfrisättning eller
för att minska risken för resistensutveckling men det saknas randomiserade kontrollerade studier avseende
effekten på mortalitet, morbiditet, ekologi och toxicitet vid olika infektionsfokus och patogener varför det ur ett
evidensbaserat perspektiv är svårt att värdera denna rutin. Däremot finns alltmer evidens för att hela dygnsdosen
av aminoglykosid skall ges vid ett tillfälle till njurfriska för att uppnå optimal avdödning och reducera toxiciteten
[1-3]. Tyvärr följs sällan aminoglykosidbehandling upp med t.ex. audiometri och vi har i Sverige f.n. ingen
systematisk uppföljning av biverkningar efter aminoglykosidbehandling. All aminoglykosidbehandling bör
följas upp avseende biverkningar av behandlande läkare och i kvalitetsregister för patienter som regelmässigt
behandlas med aminoglykosider
2. Aminoglykosidanvändning i Sverige
Följande aminoglykosider är godkända för behandling av barn och vuxna i Sverige: Gentamicin (Gensumycin,
Garamycin); Tobramycin (Nebcina); Amikacin (Biklin); Netilmicin (Netilyn). I Sverige används fr.a. gentamicin
och tobramycin, medan amikacin användes företrädesvis vid tuberkulosbehandling. Analysen har begränsats till
dessa preparat. Förbrukningen har legat ganska stabilt de senast 5 åren förutom för netilmicin där en påtaglig
minskning skett pga brist på reagens för koncentrationsbestämning av netilmicin. Under 2011 uppskattades
förbrukningen av intravenöst administrerade aminoglykosider i DDD till ca 34 400 för gentamicin, 40 600 för
tobramycin, 6800 för amikacin respektive 15 för netilmicin.
3. Syfte med RAFs aminoglykosidutredning
Syftet med RAFs aminoglykosidutredning har varit att göra en nytta-risk analys för behandling med
aminoglykosider på de vanligaste indikationerna hos vuxna nämligen svår sepsis, progredierande svår sepsis och
septisk chock, pyelonefrit samt endokardit. Syftet har också varit att med hänsyn till distributionsvolym och
njurfunktion föreslå lämplig dosering och koncentrationsbestämning. Värdet av aminoglykosidbehandling har
bedömts utifrån klinisk effekt, antibakteriellt spektrum, ev. synergistisk effekt med betalaktamantibiotika,
endotoxinfrisättning samt toxicitet och biverkningar.
4. Antibakteriellt spektrum
Aminoglykosider har ett brett antibakteriellt spektrum med god aktivitet mot stafylokocker, Enterobacteriaceae,
acinetobakter och pseudomonas. Enterokocker och streptokocker är naturligt låggradigt resistenta mot
aminoglykosider. Aminoglykosider och betalaktamantibiotika har synergistisk effekt mot flera bakteriearter
vilket kan utnyttjas i behandling av infektioner med bakterier mot vilka aminoglykosidens egen aktivitet är
otillräcklig, främst Enterococcus faecalis och alfastreptokocker. Höggradig aminoglykosidresistens (gentamicin
MIC>128 mg/L) är vanlig hos enterokocker och måste uteslutas innan synergism kan förväntas.
Aminoglykosider har otillräcklig effekt mot pasteurella, Stenotrophomonas maltophilia och Bulkholderia
cepacia. Aminoglykosider saknar helt effekt mot anaeroba bakterier då en aerob miljö krävs för effekt och
dessutom sjunker effekten vid lågt pH. Det antibakteriella spektrumet för vildtypsbakterier är mycket lika för de
olika aminoglykosiderna. Tobramycin har dock något högre aktivitet mot Pseudomonas aeruginosa jämfört med
de andra preparaten. Amikacin är oftare aktivt mot ESBL-producerande och kinolonresistenta E. coli än övriga
aminoglykosider och är därmed ett bättre alternativ vid misstanke om antibiotikaresistens hos E. coli och
sannolikt även övriga Enterobacteriaceae. Amikacin skiljer sig även genom sin goda aktivitet mot
Mycobacterium tuberculosis.
Remissversion 2012-06-27
5
5. Resistens
Brytpunkter vid aminoglykosid-resistensbestämning
En bakterie definieras som vildtypen (WT) för en art i frånvaron av förvärvade resistensmekanismermot mot
aminoglykosiden i fråga. Bakterien kategoriseras som WT genom att tillämpa lämpliga cut-off värde
”epidemiological cut off level (ECOFF)” för respektive aminoglykosid. De kliniska brytpunkterna nedan
förutsätter dosering en gång per dygn med 5-7 mg/kg x 1 av gentamicin/tobramycin respektive 15-20mg/kg av
amikacin (Tabell 1).
Tabell 1
Klinisk brytpunkt
S≤ mg/l
Art
Enterobacteriacae
S. aureus
CoNS
P. aeruginosa
Acinetobacter spp
Gentamicin
Tobramycin
Amikacin
Gentamicin
Tobramycin
Amikacin
Gentamicin
Tobramycin
Amikacin
Gentamicin
Tobramycin
Amikacin
Gentamicin
Tobramycin
Amikacin
2
2
8
1
1
8
1
1
8
4
4
8
4
4
8
Klinisk
brytpunkt
R> mg/l
4
4
16
1
1
16
1
1
16
4
4
16
4
4
16
ECOFF
≤ mg/l
2
2
8
2
2
8
0,5
2
ND
8
2
16
4
4
8
Vid allvarliga infektioner som endokardit ska enterokocker undersökas för höggradig aminoglykosid-resistens
(HLAR), eftersom synergi mellan aminoglykosider och betalaktamantibiotika inte förväntas hos dessa stammar.
Gentamicin används för detektion av höggradig aminoglykosidresistens (HLAR). HLAR föreligger vid
gentamicin MIC>128 mg/L. Produktion av överförbara (plasmid- eller integronburna)
aminoglykosidinaktiverande enzym (AME, acetylerande, adenylerande och fosforylerande enzym), orsakar
partiell korsresistens mellan aminoglykosider eftersom varje aminoglykosid utgör substrat för några men inte för
alla av dessa enzym. Andra mekanismer för aminoglykosidresistens är en kromosomalt medierad defekt
transport av aminoglykosidmolekylen genom bakteriens cellvägg (resistens mot alla aminoglykosider) eller ökad
aktivitet i effluxpumpar (drabbar i olik grad aminoglykosider). Metylering av RNA (överförbara 16S rRNAmetylaser) ger resistens mot samtliga aminoglykosider [4]. 16S rRNA metylaserna ses ofta hos stammar med
karbapenemaser - t ex NDM-producerande Enterobacteriaceae. Resistens mot amikacin kan inge misstanke om
16S rRNA metylaser, eftersom de AME som vi ser hos ESBL-stammar oftast inte drabbar amikacin.
Förekomst av aminoglykosidresistens i Sverige
Resistens är sällsynt (<1%) hos Staphylococcus aureus och men förekommer i varierande utsträckning (1 – 10
%) hos Enterobacteriaceae (lägre intervallet hos amikacin, högre hos gentamicin/tobramycin) och Pseudomonas
aeruginosa. Resistens är vanlig (>10 %) hos koagulasnegativa stafylokocker (KNS). Höggradig
aminoglykosidresistens är vanlig (>10 %) hos Enterococcus faecalis och Enterococcus faecium (Figur 1).
Remissversion 2012-06-27
6
Aminoglykosidresistens hos invasiva isolat i Sverige 2005‐2010 EARSNet 25
Resistens (%)
20
E. faecalis HLAR
15
E. faecium HLAR
E. coli (I+R)
10
K. pneumoniae (I+R)
P. aeruginosa ( I+R)
5
0
2005
2006
2007
2008
2009
2010
Figur 1. Aminoglykosidresistens hos invasiva isolat av E. faecalis ca 500 isolat/år, E. faecium 200 isolat/år, E.
coli ca 3500 isolat/år, K. pneumoniae ca 600 isolat/år, P. aeruginosa ca 300 isolat/år. EARSNet 2005-2010.
Amikacin tenderar att ha en bättre aktivitet mot ESBL-producerande och kinolonresistenta E. coli p.g.a att dessa
stammar mindre ofta bär på resistensgener som även bryter ner amikacin. I en sammanställning av positiva
blododlingar med E. coli från Karolinska Universitetslaboratoriet 2011 (n=1022) sågs resistens mot amikacin
hos 5/1022 (0,5%) av isolaten, medan resistens mot gentamicin sågs hos 80/1022 (7,8%) av isolaten. Vid nedsatt
känslighet hos E. coli för cefotaxim, piperacillin-tazobactam eller ciprofloxacin var kopplad resistens mycket
vanligare för gentamicin (44%, 25% respektive 33%) än amikacin (6%, 6% respektive 2%) (Tabell 2)
Tabell 21
Resistens
Andel S/I (%)
Amikacin
Gentamicin
Cefotaxim R+I (n=66)
62/66 (94%)
37/66 (56%)
Piperacillin-tazobactam R+I (n=66)
62/66 (94%)
50/66 (75%)
Ciprofloxacin R+I (n=177)
173/177 (98%)
119/177 (67%)
1
Endast unika episoder/patient har räknats.
Förekomst av aminoglykosidresistens internationellt: Aminoglykosidresistens är på många håll i
världen mycket vanlig hos gramnegativa bakterier inklusive Pseudomonas aeruginosa [5] och hos
meticillinresistenta stafylokocker (MRSA, MRSE).
6. Farmakadynamik och farmakokinetik
Aminoglykosider påverkar främst bakteriers proteinsyntes och har koncentrationsberoende baktericid effekt och
låg frisättning av endotoxin. Betalaktamantibiotika med huvudsaklig affinitet för penicillinbildande protein 3
(PBP 3) (cefotaxim, ceftazidim, piperacillin mfl) ger filament och en långsam avdödning av gram-negativa
bakterier under hög endotoxinfrisättning vilket är associerat med kraftigare inflammatoriskt svar än vid
behandling med karbapenemer eller aminoglykosider [6] [7]. Aminoglykosider har visats kunna reducera denna
betalaktaminducerade frisättning [8].
Man har dock inte kunnat visa skillnad i mortalitet hos patienter med gram-negativ sepsis som behandlas med
betalaktam som ger hög resp. låg endotoxinfrisättning vilket dock kunnat verifieras i djurstudier [9]. Den
Remissversion 2012-06-27
7
antibakteriella effekten korrelerar bäst till maximal serumkoncentration i relation till MIC (Cmax/MIC). Detta
har lett till att hela dygnsdosen av aminoglykosider vanligen ges vid ett tillfälle dvs en gång per dygn.
Flerdosadministrering (2-3 gånger dagligen) rekommenderas ibland i samband med kombinationsbehandling vid
endokardit, där avsikten främst är att uppnå synergieffekt med ett cellväggsaktivt antibiotikum [10]. Eftersom
tillgängliga data tyder på att synergieffekten främst beror på att beta-laktamet underlättar aminoglykosidens
penetration in i cellen så bör sannolikt dosering en gång per dygn vara fördelaktigt även i dessa situationer [11].
Doseringen bör alltså syfta till att uppnå adekvat Cmax och att nästa dos inte ges förrän lämpligt dalvärde
uppnåtts för att minimera biverkningsrisken. Då aminoglykosider främst ges till svårt sjuka patienter, inklusive
de med sepsis och septisk chock, bör variationen i farmakokinetiken i denna patient grupp beaktas inför dosval.
Det har visats att svårt sjuka patienter ofta har avvikande farmakokinetik i förhållande till mindre sjuka patienter
föranlett både av det patofysiologiska tillståndet och av medicinska interventioner [12, 13].[14] Man har ofta en
ökad extracellulär volym, minskad proteinbindning och varierande clearance. Variationerna kan vara stora och
leda till underexponering om normaldosering tillämpas, varför höga laddningsdoser av aminoglykosider liksom
betalaktamantibiotika kan vara nödvändigt för att undvika terapisvikt[15] [16, 17])[18]. Vid upprepad dosering
bör risken för överdosering pga sänkt clearance beaktas.
7. Indikationer
Svår sepsis och septisk chock
På 80-talet minskade användningen av aminoglykosider som monoterapi vid gram-negativ sepsis och ersattes i
hög utsträckning av nya cefalosporiner, karbapenemer och flourokinoloner med brett spektrum mot gramnegativa bakterier och mindre toxicitet än aminoglykosider. I en stor observationsstudie av patienter med gramnegativ bakteremi var mortaliteten högre vid monoterapi med aminoglykosider jämfört med
betalaktamantibiotika utom då infektionsfokus var urinvägarna. [19]. Betalaktamantibiotika kombineras ofta
med aminoglykosid vid svår sepsis/septisk chock med syftet att bredda det antibakteriella spektrumet och få en
snabbare baktericid och ev synergistisk effekt. I en Cochraneanalys av sepsisstudier utförda 1966-2004 där
betalaktamantibiotika och aminoglykosid jämförts med monoterapi betalaktamantibiotika kunde dock inte någon
skillnad i överlevnad påvisas [20]. Slutsatsen var att kombinationen med aminoglykosid inte innebar någon
fördel utan endast en signifikant risk för nefrotoxicitet. I denna metaanalys hade dock endast en bråkdel av
patienterna septisk chock. I ytterliggare en äldre metaanalys där kombinationsbehandling av i huvudsak
betalaktamantibiotika och aminoglykosid jämfördes med monoterapi av betalaktamantibiotika vid gram-negativ
sepsis kunde inte heller någon mortalitetsvinst påvisas , utom för en subgrupp av patienter med
Pseudomonassepsis [21]. Däremot fann man i en liten prospektiv observationsstudie av patienter med
Klebsiellabakteremi att en subgrupp av patienter med septisk chock hade en ökad överlevnad vid kombination
av betalaktamantibiotika och aminoglykosid jämfört med monoterapi [22]. Leibovici visade i den betydligt större
observationsstudien ingen mortalitetsvinst vid kombinationsbehandling betalaktam och aminoglykosid jämfört
med monoterapi betalaktam utom i en subgrupp av neutropena patienter [19]. De flesta tidigare studier och
metaanalyser har således inte entydigt visat ökad överlevnad vid kombinationsbehandling av sepsis [19-21, 23]
vilket kan bero på brister i studiedesign [24].
Kumar och medarbetare visade i en nyligen publicerad metaanalys, med hjälp av s.k. metaregressionsteknik, av
prospektiva sepsisstudier att kombinationsbehandling med två antibiotika, som bägge har effekt på orsakande
bakterie, gav en minskad mortalitet jämfört med behandling med endast ett effektivt preparat - men bara hos de
sjukaste patienterna med hög dödlighet [25]. Hos de minst sjuka sågs tvärtemot en tendens till att en sådan
behandling skulle kunna vara skadlig. Samma författare publicerade nyligen en retrospektiv analys av en stor
prospektivt insamlad kohort med patienter i septisk chock (>4600 patienter) som jämfördes med kontroller
utsatta för en avancerad matchning baserad på s.k. propensity analys [26]. Denna studie visade en ökad
överlevnad för patienter med septisk chock då betalaktamantibiotika kombinerades med aminoglykosider,
flourokinoloner, eller makrolider/klindamycin [26]. Fördelen av kombinationsbehandling i denna studie gällde
för behandling med de flesta betalaktamantibiotika men inte för betalaktamantibiotika med effekt på
pseudomonas (karbapenemer, antipseudomonas cefalopsporiner, betalaktam+betalaktamasinhibitor) där ingen
signifikant mortalitetsvinst sågs. Valet av betalaktamantibiotika kan således ha betydelse men ovanstående talar
sammantaget för att kombinationsbehandling kan öka överlevnaden vid progredierande svår sepsis och septisk
chock. I takt med att multiresistenta gram negativa bakterier blivit allt vanligare i många länder ökar risken för
behandlingsmisslyckande vid svår sepsis med monoterapi bestående av betalaktamantibiotika varför
kombinationsterapier dessutom kan behövas enbart för att öka spektrum [27] [28]. [29]. Exempelvis
rekommenderar Craig. i en nyligen publicerad översikt av aminoglykosider att aminoglykosider skall ges
Remissversion 2012-06-27
8
tillsammans med betalaktamantibiotika eller fluorokinoloner till patienter med septisk chock eller hypotension
och då ges som höga dagliga engångsdoser och väldigt sällan längre än 5-6 dygn [2].
Pyelonefrit och infektioner andra organ
I en metaanalys av randomiserade kontrollerade studier avseende effekten av monoterapi med aminoglykosid
jämfört med icke aminoglykosidbehandling vid infektion inkluderades 37 studier av vilka 26 var studier på
urinvägsinfektion. Både klinisk och bakteriologisk behandlingssvikt var något men signifikant vanligare vid
monoterapi med aminoglykosid [30]. Det var totalt mindre rapporterade biverkningar i aminoglykosidgruppen
men flera fall med njurpåverkan [30]. Författarna fann dock stöd för att rekommendera monoterapi med
aminoglykosid vid urinvägsinfektioner men ej vid andra infektionsfokus [30]. I strävan att undvika cefalosporin
och kinolonanvändning har man rekommenderat återgång till bensylpenicillin i kombination med aminoglykosid
vid bakteriella infektioner av oklar genes då denna kombination sannolikt innebär mindre risk för selektion av
resistenta bakterier (www.strama.se). Eftersom denna kombination innebär monoterapi med aminoglykosid vid
gram-negativ sepsis är den endast evidensbaserad vid gram-negativ bakteremi med urinvägsfokus [19, 30, 31].
Beträffande progredierande svår urosepsis/septisk chock är inte monoterapi aktuellt då dessa patienter helst bör
ha dubbelbehandling med två effektiva antibiotika (se ovan: sepsis)
Det saknas data för att avgöra om 5-7 dagars monoterapi med aminoglykosid är lika effektivt som längre
behandlingstid vid behandling av pyelonefrit och komplicerade urinvägsinfektioner. Aminoglykosidurinkoncentrationer > MIC för flertalet gram-negativa stavbakterier ses åtminstone fyra dagar efter sista
aminoglykosiddosen [2]
Aminoglykosidbehandling kan även vara indicerat vid svåra lunginfektioner orsakade av Pseudomonas
aeruginosa [27, 28]. Vid ventilatorassocierade pneumonier kan inhalation aminoglykosider vara ett alternativt
administrattionssätt för att undvika njur och ototoxicitet.
Två metaanalyser visar att aminoglykosid har sämre klinisk effekt än betalaktamantibiotika vid behandling av
gram-negativa bukinfektioner [32] [33]. Behandling med aminoglykosid (plus klindamycin) var förenat med
högre risk för njurinsufficiens än vid monoterapi med betalaktamantibiotika.
Endokardit
Eftersom det är betalaktamantibiotika som faciliterar för aminglykosidernas penetration in i bakterierna [11]
torde det vara mest effektivt att ge hela dygnsdosen av aminoglykosid vid ett tillfälle även vid endokardit , vilket
också rekommenderas i Svenska Infektionsläkarföreningens vårdprogram förutom vid enterokockendokarditer
och protesendokarditer (exkl. alfastreptopkocker) då man rekommenderar två doser per dygn till njurfriska. I en
metaanalys av fyra S. aureus endokarditstudier och en studie på alfastreptokockendokardit förelåg ingen
skillnad i klinisk effekt eller mortalitet vid monoterapi med betalaktamantibiotika jämfört med kombination av
betalaktamantibiotika och aminoglykosid [34]. Däremot var nefrotoxicitet vanligare vid kombinationen
betalaktam-aminoglykosid. Aminoglykosidbehandling vid endokardit är väl prövad men baseras i stor
utsträckning på äldre studier [35, 36]. Svenska infektionsläkarföreningens endokarditgrupp har 2012 uppdaterat
sina behandlingsrekommendationer (www.infektion.net) . Det finns inga dokumenterade skillnader mellan
gentamicin, netilmicin, tobramycin och amikacin vid endokarditbehandling utom för E. faecium där netilmycin
och tobramycin ej skall användas. Bakgrunden till detta är att E. faecium har ett naturligt förekommande enzym
som förhindrar synergi med alla aminoglykosider utom gentamicin, streptomycin och amikacin. Svenska
infektionsläkarföreningens endokarditgrupp rekommenderar numera endosbehandling med aminoglykosid i
dosen 3mg/kg/dygn, med undantag för endokardit orsakad av Staf aureus där 5 mg/kg/dygn skall ges. Vid
endosbehandling rekommenderas koncentrationsmätning av dalvärdet (< 1 µg/ml) taget strax före samt
toppvärdet (3-5 µg/ml) 30 minuter efter avslutad injektion/ infusion. Aktuellt dalvärde skall vara under <2 µg/ml
vid tvådosbehandling. Koncentrationsmätning av aminoglykosider efter 8 timmar är inte utformad för
behandling med de relativt låga doserna som används vid endokarditbehandling ([37]).
8. Biverkningar och toxicitet
Strax efter det att den första aminoglykosiden streptomycin hade introducerats på 1940-talet, började
biverkningarna i form av framför allt oto- och nefrotoxicitet samt neuromuskulär blockad rapporteras. Trots att
nya aminoglykosider utvecklats har biverkningsprofilen i stort sett förblivit densamma. Under perioden 1969 till
Remissversion 2012-06-27
9
augusti 2011 registrerades det i det svenska biverkningsregistret, SWEDIS, 311 fall med totalt 416 biverkningar
där ett troligt samband med aminoglykosidbehandling bedömts föreligga. Nitton av fallen hade en dödlig utgång.
Majoriteten biverkningsrapporter inkom under åren 1978-1991. Den aminoglykosid som orsakat flest
biverkningsrapporter är gentamicin (63%) följd av tobramycin (16%), netilmicin (16%), amikacin (4%) och
streptomycin (2%). Ordningsföljden speglar i stor utsträckning förskrivningen. Tyvärr följs sällan
aminoglykosidbehandling upp med t.ex. audiometri och vi har i Sverige f.n. ingen systematisk uppföljning av
biverkningar efter aminoglykosidbehandling, endast spontanrapportering.. Risken för oto och nefrotoxicitet vid
hög dos aminoglykosid (gentamicin/tobramycin 7 mg/kg respektive amikacin 25-30 mg/kg) vid septisk chock
bör studeras i kontrollerade studier. All aminoglykosidbehandling bör följas upp avseende biverkningar av
behandlande läkare och i kvalitetsregister för patienter som regelmässigt behandlas med aminoglykosider
Nefrotoxicitet
Aminoglykosidutlöst nefrotoxicitet förekommer hos ca 10-25% av patienterna ([38, 39]), och liksom
ototoxiciteten kan den förekomma trots adekvata kontroller. Till vanliga riskfaktorer hör hög ålder, nedsatt
njurfunktion, dehydrering, andra njurtoxiska läkemedel (bl.a. amfotericin B, vancomycin, diuretika, NSAIDs,
cisplatin, cyclosporin, joderade kontrastmedel) samt längre eller upprepade behandlingsperioder och hög
dosering ([40], [41],[39]).
Typiskt yttrar sig nefrotoxiciteten som en utsöndringsdysfunktion utan ändrade urinmängder men med en ökad
utsöndring av proteiner, enzym, glukos, kalium, kalcium och fosfolipider redan efter några dagars behandling
([42]). Orsaken ligger i en proximal tubulär epitelcellsdöd, som i sin tur beror på en direkt och indirekt
mitokondriepåverkan ([43]), samt en funktionell förändring i cellkomponenter som är involverade i
vätsketransport och direkt kärlpåverkan ([39]). När njuren inte längre kan kompensera för alla toxiska verkningar
stiger kreatinin/urea. Detta brukar inträffa efter cirka en veckas behandling och är ett sent tecken [42]. Ett
tidigare tecken kan vara ett stigande dalvärde vid koncentrationsbestämning (Bartal et al. 2003). Korrigeras
dosen då prompt eller behandlingen avbryts vid stigande kreatinin, [38] regenereras vanligtvis de tubulära
cellerna och njurfunktionen restitueras.
Nefrotoxiska biverkningar efter en singeldos aminoglykosid vid svår sepsis eller septisk chock med begynnande
njurpåverkan har inte beskrivits. En sådan kan dock inte uteslutas men är då sannolikt reversibel. På
intensivvårdspatienter med varierande njurfunktion men med kreatininclearance >30ml/min sågs ingen
bestående additiv njurskada av aminoglykosidbehandlingen ([44]). Experimentellt har man inte heller kunnat se
någon tilläggseffekt av en hög singeldos tobramycin till försöksdjur, vars njurar påtagligt skadats av den sepsisinducerade systeminflammatoriska reaktionen ([45]).
Bland aminoglykosiderna är neomycin mest och streptomycin minst uttalat nefrotoxiskt. För övriga preparat
föreligger ingen allmänt accepterad rankning, och studierna är ofta för små och heterogena för att utvisa klara
skillnader ([46, 47], [48], [49], [50]). Gentamicin är dock mer njurtoxiskt i djurstudier samt utsöndras sämre och
reabsorberas i högre grad än tobramycin, netilmicin och amikacin [51]I studier där man jämfört fler- med
endosering, har utfallet huvudsakligen varit ingen signifikant skillnad eller till endoseringens fördel (Munckhof
[52] [53], [54],[41], [55],[56]). En reducering av nefrotoxiciteten förklaras huvudsakligen av att njurens upptag
av aminoglykosider inte är linjärt och mättas efter ett tag [57], De Broe [58].
Ototoxicitet
Aminoglykosider åstadkommer skador på såväl vestibularis- som hörselfunktionen. Till skillnad från
njurtoxicitet är dessa i hög grad irreversibla. Aminoglykosider kan detekteras i innerörat en kort tid efter det att
dosen givits systemiskt [59]. Elimineringen är däremot långsam, och aminoglykosider kan uppmätas i hårceller i
upp till elva månader efter behandling i djurförsök [60]. Risken för dövhet ökar med den kumulativa dosen,
upprepade kurer och lång exponering [61]. Vari ototoxiciteten ligger har länge varit kontroversiellt. Senare års
forskning pekar på produktion av skadande fria syreradikaler ([62],[63]), som möjligtvis i framtiden kommer att
kunna förebyggas eller modifieras med antioxidanter [61, 62], och mitokondriedysfunktion. Aminoglykosider
har en affinitet speciellt för 16S ribosomalt RNA i 30S enheten hos bakterier. Då mitokondrier har ett bakteriellt
ursprung, kan aminoglykosidinterferens med mitokondriella ribosomer leda till en uttalad, progredierande
celldöd. Hur stor den permanenta skadan blir är avhängigt hur utbredd hårcellsdöden är. I västvärlden räknade
man tidigare med att upp emot 20% av de patienter som behandlats med dessa läkemedel utvecklade en mätbar
hörselnedsättning som i 2-5% var kliniskt signifikant [64, 65], [66, 67]. Hörselskadorna är ofta dosberoende och
relaterade till njurfunktionen, men de kan utvecklas efter en enda dos och med serumkoncentrationer inom
referensintervallen (pers medd Åsa Melhus, fallrapporter i Swedis). Trots att samtliga aminoglykosider kan
skada både labyrint och kocklea, förefaller gentamicin och, i ännu högre grad streptomycin, orsaka skador på
vestibularisfunktionen. De troligtvis minst ototoxiska substanserna netilmicin och amikacin är orienterade mot
hörselfunktionen, medan tobramycin slår lika på innerörats olika delar ([68]. [64]). Den vestibulära
Remissversion 2012-06-27
10
dysfunktionen kommer oftast först och manifesterar sig i nystagmus, yrsel, illamående och kräkningar ([69]). Då
kompenserande mekanismer inträder relativt snabbt kan labyrintskador missas. Ett fåtal patienter utvecklar
permanenta skador [70]. Vid kockleära skador klagar patienterna ofta på tinnitus och tryckkänsla i örat, men
dövheten kan komma plötsligt utan förvarning och månader efter avslutad behandling [71]. De höga
frekvenserna försvinner först, vilket kan fastställas med hjälp av högfrekvensaudiometri innan hörselskador inom
talområdet är ett faktum.
Trots rigorösa koncentrationskontroller är det svårt att undvika aminoglykosiders ototoxicitet. Någon signifikant
minskning av toxiciteten har ej kunnat observeras vid övergång från fler- till endosering ([72], [73],
[55],[56])[56]. Den vanligast förekommande genetiskt predisponerande faktorn för aminoglykosidinducerad
hörselnedsättning är mutationen A1555G i det mitokondriella genomet. Den gör att det mitokondriella rRNA:t
strukturellt liknar 16S rRNA:t hos Escherichia coli med en ökad sårbarhet för aminoglykosider till följd
([74],[75]). Mutationen har påvisats hos en rad familjer världen över men den förekommer även sporadiskt.
Typiskt för patienter med A1555G är en aminoglykosidinducerad, bilateral hörselnedsättning utan
vestibularisskada ([76]). Hörselnedsättning kan emellertid förekomma även utan aminoglykosidexponering
([77]). Information om hur vanlig mutationen är i den svenska populationen saknas. I en dansk undersökning var
bakgrunden till non-syndromal sensoneural hörselnedsättning hos 2,4% av de undersökta patienterna A1555G
[78]. I spanska, kinesiska och arab-israeliska patientmaterial stiger motsvarande siffra till 15-30% med
varierande penetrans [79, 80], [71, 81], [82]. I en nyligen publicerad engelsk studie förekom mutationen hos en
frisk befolkning hos 1/385 [83]. I en mindre studie reducerades risken för ototoxicitet från 13 till 3% genom att
förebyggande ge acetylsalicylsyra, men bl a pga många av patienterna fick magblödning har risk-nytta
ifrågasatts.[84]. Hittills finns inga säkra ototoxicitetförebyggande åtgärder utom att efterhöra ev riskfaktorer för
hörselnedsättning inklusive, heredititet och att undvika aminoglykosidbehandling till dessa patientkategorier.
Neuromuskulär blockad
Den neuromuskulära blockaden orsakad av aminoglykosider yttrar sig som en akut muskulär paralys samt apné
och pareras med kalcium och neostigmin. Fenomenet är ovanligt numera och har i fallande ordning kopplats till
neomycin, kanamycin, amikacin, gentamicin och tobramycin. Det är associerat med anestesi, andra
neuromuskulärt blockerande mediciner samt patienter med myastenia gravis, spinala skador, kronisk obstruktiv
lungsjukdom eller tuberkulos ([85], [86], [87], [88]). Hur stor klinisk betydelse denna biverkan har är fortfarande
under debatt, varför riktlinjer för amikacinanvändning på spinalenheter kan skilja sig betydligt mellan olika
länder [89].
9.Dosering
Uppladdningsdos
I Sverige har det på många sjukhus blivit en praxis att ge en dos aminoglykosid, oftast som en engångsdos, i
kombination med betalaktamantibiotika vid allvarliga infektioner. Många kliniker uppger sig ha god erfarenhet
av denna singeldos, men det saknas randomiserade kontrollerade studier avseende effekten på mortalitet,
morbiditet, ekologi och toxicitet vid olika infektionsfokus och patogener. Det föreligger evidens för att hela
dygnsdosen av aminoglykosid skall ges vid ett tillfälle till njurfriska för att uppnå optimal avdödning och
reducera njurtoxiciteten [1-3]. I 9 metaanalyser har aminoglykosiddosering var 24e timma jämförts med
konventionell dosering var 8e eller 12e timma [52, 53, 72, 90-94]. Fem av metaanalyserna visade en liten men
statistiskt signifikant bättre klinisk effekt av dosering var 24e timma. Tre metaanalyser visade lägre frekvens av
nefrotoxicitet vid dosering var 24e timma. Metaanalyserna visade samma förekomst av ototoxicitet eller en
trend till lägre ototoxicitet med var 24e timmars dosering.
Vid kort behandlingstid utvecklas nefrotoxicitet senare med 24 timmars dosering jämfört 8e eller 12e timmas
dosering, men den mindre frekvensen nefrotoxicitet försvinner om aminoglykosidbehandlingen fortsätter > 1014 dagar [2]. Kliniska studier av konsekvenserna för njurar och inneröron av upprepade singeldoser i
ett längre tidsperspektiv saknas. I en holländsk studie på 89 intensivvårdspatienter med en misstänkt eller
bekräftad infektion gavs 7mg/kg gentamicin eller tobramycin under förutsättning att kreatininclearence var
>30ml/min. Cmax/MIC kvot >10 uppnåddes hos de flesta patienterna men patienter med septisk chock och
njurpåverkan hade en avvikande farmakokinetik varför noggrann monitorering av
aminoglykosidkoncentration är nödvändig så att individuell dosanpassning kan ske. Hos 12 patienter
försämrades i denna situation njurfunktionen (ökning av kreatininclearence > 45 μmol/l) varav 6/54 (11%)
endast fått en dos aminoglykosid [44]. Två av patienterna med njurpåverkan dog i septisk chock, övriga
Remissversion 2012-06-27
11
kunde följas upp och hade en reversibel njurfunktionsnedsättning. I en observationsstudie på 2184 pat som vid
normal njurfunktion behandlades med gentamicin 7 mg/kg var 24e timma (var 36e timma vid kreatininclearence
59-40 ml/min respektive var 48e timma vid 39-20 ml/min) [95] var medianbehandlingstid 3 dygn och endast 27
(1,2%) av patienterna utvecklade njurinsufficiens (>0,5mg/dl ökning av S-kreatinin jämfört med baseline) och 3
(0,1%) hade tecken på vestibularispåverkan utifrån symtom och status [95]. En av patienterna med
vestibularispåverkan fick det redan efter en dos av aminoglykosid. Audiometri utfördes ej och man redovisade
inga data på symtomgivande hörselnedsättning varför en underrapportering kan föreligga.
Rekommendationerna av en dos var 24e timma sträcker sig bara upp till 5-6 dagars behandling [1, 42, 96]. I en
nyligen publicerad trearmad studie på patienter med svår sepsis eller septisk chock gavs amikacin en gång
dagligen i dosen 15mg/kg, 25mg/kg eller 30 mg/kg där 76% av patienterna med 30mg/kg nådde
rekommenderad Cmax (60 ug/ml) men endast39% med 25mg/kg respektive 0% vid dosen 15mg/kg. De högre
doserna gav inte större nefrotoxicitet [18].
Dosering vid nedsatt njurfunktion
Vid sänkt njurfunktion minskar elimineringskapaciteten/clearance av aminoglykosider, vilket kräver minskad
dygnsdos för att undvika ackumulering till toxiska koncentrationer. Att minska mängden given dos per
dostillfälle är ofördelaktigt jämfört med att förlänga dosintervallet eftersom det medför risk för subterapeutisk
toppkoncentration medan bibehållen dos och förlängt dosintervall säkerställer att baktericida serumnivåer nås
efter ny dos. Behovet av dosintervallsförlängning kan predikeras utifrån GFR estimerat med kreatininclearance
(ej kroppsytenormerat). Genom att nå lägre dalvärden med förlängt dosintervall förväntas risken för biverkningar
minska, men den kliniska dokumentationen för behandling med långa dosintervall (48 timmar eller mer) är
mycket begränsad eller obefintlig.
Faktum kvarstår att aminoglykosiders farmakokinetik-farmakodynamik i relation till biverkningsprofil gör
preparaten komplicerade att använda vid nedsatt njurfunktion [97]. Den förlängda elimineringstiden och
tillhörande dosreduktion leder till att seruminivåerna alltmer påminner om kontinuerlig infusion, vilket ökar
risken för toxicitet av aminoglykosider pga av högre vävnadsupptag [57],[98]. Men allvarliga infektioner är
vanliga hos patienter med njursvikt varför aminoglykosider har en fortsatt viktig plats [99]. Aminoglykosider
elimineras relativt effektivt både vid peritonealdialys och hemodialys. Den mest använda dosregimen vid
intermittent hemodialys är att administrera ny dos under den avslutande dialystimmen (1-2 mg/kg). Under
perioden mellan dialystillfällena är elimineringen mycket långsam med halveringstider upp mot 2 dygn (dock
avsevärd variation mellan patienter) varför tillskott med en halv, normal dygnsdos kan vara rimlig. Trots att
toppkoncentrationen kan vara relativt låg (och potentiellt subterapeutisk) blir exponeringen över dosintervallet
ofrånkomligen högre för dessa hemodialyspatienter än hos njurfriska. Därför har andra doseringsregimer
diskuterats vid intermittent hemodialys, och prövats i begränsad utsträckning som tex att ge en högre dos men
strax innan dialysstart [100], [101]. Detta har dock inte ännu utvärderats med avseende på terapeutisk effekt
respektive biverkningar, och man kan konstatera att aminoglykosider under dialysavslut nästan alltid ges i
kombination med annat antibiotikum vilket kan vara viktigt för den sammantagna antimikrobiella effekten. För
patienter med peritonealdialys används samma försiktiga intravenösa doser, som vid hemodialys, medan man vid
peritonit kan ge högre doser direkt i dialysatet. Patienter med peritonealdialys är beroende av viss, kvarvarande
njurfunktion varför riskerna med nefrotoxicitet är särskilt stor [102]. Den tidigare föreslagna laddningsdosen av
amikacin vid CVVHDF (kontinuerlig dialysbehandling, s.k. IVA-dialys) var 10 mg/kg men denna dos har visat
sig otillräcklig för att uppnå terapeutisk toppkoncentration (64 mg/l) , däremot gav en laddningsdos av 25 mg/kg
amikacin en toppkoncentration på > 64 mg/l (motsvarande 8 x EUCAST-brytpunkten för känslig,
www.eucast.org) hos 69% av patienterna som behandlades med CVVHDF. [16]. Eftersom amikacin clearence är
reducerat vid CVVHDF-behandlad njurinsufficiens var dock mediantiden 34 timmar (14-76 timmar) till att nå
under eftersträvade dalkoncentrationen på 5 mg/l. I en nyligen publicerad studie där brännskadepatienter
behandlades med amikacin i dosen 15mg/kg en gång dagligen pga gram-negativ sepsis fann man att endast 8,5%
av patienterna uppnådde en kvot på minst 10 gånger för Cmax/MIC [103]. Studien visade ingen skillnad i
amikacinclearence hos patienter med eller utan CVVH och vid en Montecarlo simulering av 20mg/kg x 1
noterades fortfarande otillräckliga koncentrationer för att uppnå PK/PD målet 10 x Cmax/MIC hos pat med eller
utan CVVH [103].
Dosering för patienter med obesitas
Aminoglykosider är vattenlösliga läkmedel med låg proteinbindning, en distributionsvolym som grovt motsvarar
det extracellulära kroppsvattnet, och med en individuell elimineringskapacitet som korrelerar väl med
glomerulära filtrationen (GFR).
Remissversion 2012-06-27
12
Övervikten vid obesitas domineras av fett, men inkluderar även vävnadskomponenter med mer vatteninnehåll dit
aminoglykosider enkelt fördelas. Hur dosbehovet av aminoglykosider påverkas vid obesitas är bättre studerat än
för de flesta andra antibiotika [103]; [104]; [105]men ändå råder viss osäkerhet vilken justering som bör göras
vid val av dygnsdos/kg kroppsvikt. Klart är dock att betydande övervikt medför en överskattning av såväl renal
elimineringskapacitet liksom distributionsvolym för vattenlösliga läkemedel. För patienter med svår obesitas bör
man därför reducera dosen genom att den beräknas för en justerad vikt. Det har föreslagits att denna vikt
beräknas som patientens idealvikt (baserad på kön, längd och ålder) + 40 % av skillnaden mellan patientens
aktuella vikt och idealvikten. Det är oklart från vilken grad av övervikt denna reduktion skall tillämpas, vid
lindrig obesitas bör man sannolikt tillämpa en vikt närmare patientens aktuella vikt.
Formel idealvikt och justerad vikt
Idealvikt (män) = 50 kg + 0,9 kg per cm kroppslängd över 152 cm
Idealvikt (kvinnor) = 46 kg + 0,9 kg per cm kroppslängd över 152 cm
Justerad vikt = Idealvikt + 0.4 x (Aktuell vikt – idealvikt)
Detta förslag på justerad vikt har senare fått kritik för att vara inexakt och ej heller tillämpbart på moderat
övervikt, liksom vid undervikt. Man har föreslagit att istället använda begreppet Lean Body Weight (LBW), eller
fettfri kroppsmassa [105].
Sammanfattningsvis är den viktigaste slutsatsen att man vid övervikt inte oreflekterat ska ge ordinarie dos mg/kg
beräknat på patientens aktuella vikt. Givetvis bör koncentrationsbestämningar användas mer frikostigt för
patienter med svårvärderad eller varierande distributionsvolym.
Ovanstående resonemang gäller framför allt patienter med ökad mängd fettvävnad. För patienter med ökad
muskelmassa eller för patienter med omfattande ödem p.g.a. kronisk eller akut sjukdom bör dosen beräknas för
aktuell vikt men även för dessa patienter är indikationen för serumkoncentrationsbestämningar starkare än för
andra patienter.
Monitorering, lab
Varierande behov: Koncentrationsbestämningar av aminoglykosider rekommenderas rutinmässigt, men behovet
varierar mellan olika patienter. En hemodynamiskt instabil patient, och/eller en patient med svårvärderad
vätskebalans eller med instabil njurfunktion, bör bli föremål för täta mätningar, t.o.m. dagligen. En
yngre/medelålders patient med lättvärderad/normal distributionsvolym och god njurfunktion kan monitoreras
betydligt glesare som tex 1-2 ggr/vecka. För de enklare patienterna som ges en hel dygnsdos vid ett tillfälle nås i
princip alltid antibakteriella koncentrationer efter ny dos vid ordinär dosering, och man bör med
koncentrationsbestämningar istället fokusera på att ackumulering inte sker, och därför mäta koncentrationen 8
eller 24 timmar efter ny dos (se nedan) [97]Det senare är särskilt påkallat hos äldre patienter, vars njurfunktion
och biverkningskänslighet varierar stort mellan individer, även utan underliggande njursjukdom [104], [105],
[97], [106]. Mer svårvärderade eller instabila patienter bör även följas med prover tagna efter ny dos för att
säkerställa att antimikrobiella koncentrationer nås på given dos.
Kliniska uppgifter: För att individuell, medicinsk bedömning av analysresultatet ska vara möjlig krävs uppgift
om patientens doseringsregim och när provet är taget i förhållande till senaste dos (lämpligen angivet med
klockslag för dos respektive dos). Likaså är uppgift om aktuell njurfunktion, kroppsvikt, behandlingsindikation
och administrationsform av stort värde för adekvat bedömning av analysresultatet. Analysen i sig baseras på
immunokvantifiering, och är relativt snabb. Provet bör tas i serumrör utan tillsats. För att svar ska kunna ges
samma dag, eller senast morgonen efter provankomst, ställs krav på fungerande provtransporter till lab. Eftersom
analysresultatet ofta kan vara direkt styrande av dosval bör telefonnummer till klinisk svarsmottagare framgå på
beställningen, oavsett mellanhänder på lokalt laboratorium, i synnerhet vid akuta beställningar.
Provtagning: Vanligen analyseras ett prov strax före (mindre än en timma inpå) ny dos, liksom 30 min efter
avslutad 30 min-infusion iv. Denna specifika tidpunkt för ett ’efterprov’ förklaras av att det anses mest
jämförbart med tidiga kliniska studier där toppkoncentration mättes 45 min efter intramuskulär injektion. Dessa
originaldata utgör fortfarande basen för vad som är eftersträvade koncentrationer före och efter dos [107].
Även för intravenösa injektion borde provtagning efter 30 min vara tämligen adekvat för att värdera toppvärde,
men avsevärda förskjutningar av tidpunkten för efterprovet kan försvåra bedömningen huruvida antibakteriella
Remissversion 2012-06-27
13
nivåer nås. Om hela dygnsdosen ges vid ett tillfälle (endos/fulldos-regim) kan ett prov taget 8 timmar efter dos
vara vägledande men här råder viss osäkerhet bla beroende på dosstorlek (se nedan) [97]).
Bedömning: Den mesta litteraturen på området beskriver att koncentrationer av gentamicin liksom tobramycin
bör vara lägre än 2 µg/mL inför ny dos (dalvärden), annars ökar risken för toxiska biverkningar och
dosintervallet bör därför förlängas. Vid normal njurfunktion och endos/fulldos-regim elimineras så gott som hela
föregående dos på 24 tim, med andra ord observeras mycket låga koncentrationer i dalvärden och den faktiska
exponeringen över dygnet är svårbedömd. Eftersom den totala exponeringen är relaterad till risken för
biverkningar (se ovan) bör man eftersträva låga dalvärden (<1 µg/mL) vid behandlingar som sträcker sig över
längre tid, dvs flera veckor. För amikacin rekommenderas dalvärden < 5 µg/mL ([108]).
Stigande dalvärden under pågående behandling med samma dos bör varna för njurpåverkan och försämring i den
renala filtrationskapaciteten. Att mäta serumkoncentration 8 tim efter ny dos är lämpligt vid svårpredikterad
elimination, men det råder viss osäkerhet kring hur dessa 8-timmars-koncentrationer ska bedömas. För
gentamicin eller tobramycin och dosen 4-5 mg/kg/dygn anses koncentrationer över ca 3-4 µg/mL för
gentamicin/tobramycin indikera långsam eliminering och för hög dos i relation till elimineringskapacitet på 24
tim. För högre dosering är motsvarande 8 timmars-riktvärde inte defininierat. Likaså saknas 8-timmars
rekommendationer för amikacin.
Vad som utgör adekvat koncentration i prov taget strax efter ny dos, beror givetvis på infektiöst agens samt
eventuell kombinationsbehandling. Farmakodynamik-farmakinetik studier (se även ovan) har
sammanfattningsvis rekommenderat Cmax:MIC kvoter på 8-10 [109]. Eftersom koncentrationsbestämningar
görs regelmässigt under pågående behandling, till skillnad mot MIC-bestämningar, rekommenderar laboratoriet
vanligen att gentamicin/tobramycin koncentrationer efter ny dos bör nå över 5 eller 7 µg/mL, vilket i princip
alltid åstadkommes genom att ge hela dygnsdosen vid ett tillfälle. Men återigen; vid uppdelad dygnsdos eller
abnorm distributionsvolym, är detta ibland svårt att nå. Beträffande amikacin konstateras att den mer aggressiva
laddningsdos av amikacin som nyligen föreslagits i litteraturen (25 mg/kg/dygn) vid svår sepsis/septisk chock
leder till att majoriteten patienter (ca 70%) får koncentrationer > 64 µg/mL en halvtimma efter avslutad 30mininfusion, vilket motsvarar 8 ggr högre nivåer än brytpunkterna för tex enterobacter och pseudomonas[15].
Motsvarande koncentration på dosen 15 mg/kg anges av tillverkaren vara knappt 50 µg/mL (Biklin
produkresumé:http://www.fass.se/LIF/produktfakta/artikel_produkt.jsp?NplID=19791019000010&DocTypeID=
6). Att notera är dock att endast cirka hälften av patienterna förmådde eliminera dosen 25 mg/kg på 24 tim [15].
Utvecklingssteg: Den provtagningsrutin som beskrivs ovan är förhållandevis enkel och gäller på svenska
laboratorier. Men att begränsa monitoreringen till ett ’förprov/dalvärde’ och ett ’efterprov/toppvärde’ har
kritiserats för att ge en alltför grov uppskattning av patientens exponeringsnivå. Den har även sitt ursprung i
studier på uppdelad dygnsdos. I andra länder, tex Australien, rekommenderas i stället att enstaka
koncentrationsmätningar används tillsammans med patientspecifika karakteristika (bla dos, vikt, njurfunktion)
för att med olika farmakokinetiska modeller och algoritmer kalkylera mer exakt den dos som krävs för att nå en
given exponering (AUC) över dosintervallet [97], [110] . Förhoppningen är att detta ska leda till både mer
effektiv och säker behandling, vilket dock återstår att visa kliniskt. För instabila sepsispatienter bör dock dag-tilldag-variation i njurfunktion avsevärt försämra prediktionsvärdet av enstaka koncentrationsbestämningar.
9.Referenser
1. 2. 3. 4. Drusano, G.L., et al., Back to the future: using aminoglycosides again and how to dose them optimally. Clin Infect Dis, 2007. 45(6): p. 753‐60. Craig, W.A., Optimizing aminoglycoside use. Crit Care Clin, 2011. 27(1): p. 107‐21. Rybak, M.J., et al., Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrobial agents and chemotherapy, 1999. 43(7): p. 1549‐55. Doi, Y. and Y. Arakawa, 16S ribosomal RNA methylation: emerging resistance mechanism against aminoglycosides. Clin Infect Dis, 2007. 45(1): p. 88‐94. Remissversion 2012-06-27
14
5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. Poole, K., Pseudomonas aeruginosa: resistance to the max. Front Microbiol, 2011. 2: p. 65. Lepper, P.M., et al., Clinical implications of antibiotic‐induced endotoxin release in septic shock. Intensive care medicine, 2002. 28(7): p. 824‐33. Prins, J.M., et al., Antibiotic‐induced endotoxin release in patients with gram‐negative urosepsis: a double‐blind study comparing imipenem and ceftazidime. J Infect Dis, 1995. 172(3): p. 886‐91. Sjolin, J., et al., Endotoxin release from Escherichia coli after exposure to tobramycin: dose‐
dependency and reduction in cefuroxime‐induced endotoxin release. Clin Microbiol Infect, 2000. 6(2): p. 74‐81. Bucklin, S.E. and D.C. Morrison, Differences in therapeutic efficacy among cell wall‐active antibiotics in a mouse model of gram‐negative sepsis. J Infect Dis, 1995. 172(6): p. 1519‐27. Sandoe, J.A., et al., Measurement of ampicillin, vancomycin, linezolid and gentamicin activity against enterococcal biofilms. The Journal of antimicrobial chemotherapy, 2006. 57(4): p. 767‐70. Davis, B.D., Bactericidal synergism between beta‐lactams and aminoglycosides: mechanism and possible therapeutic implications. Rev Infect Dis, 1982. 4(2): p. 237‐45. Goncalves‐Pereira, J., A. Martins, and P. Povoa, Pharmacokinetics of gentamicin in critically ill patients: pilot study evaluating the first dose. Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 2010. 16(8): p. 1258‐63. Dufour, G. and P. Montravers, Pharmacokinetics of antibiotics or antifungal drugs in intensive care units. Current infectious disease reports, 2009. 11(1): p. 14‐20. McKenzie, C., Antibiotic dosing in critical illness. The Journal of antimicrobial chemotherapy, 2011. 66 Suppl 2: p. ii25‐31. Taccone, F.S., et al., Revisiting the loading dose of amikacin for patients with severe sepsis and septic shock. Critical care, 2010. 14(2): p. R53. Taccone, F.S., et al., Pharmacokinetics of a loading dose of amikacin in septic patients undergoing continuous renal replacement therapy. International journal of antimicrobial agents, 2011. 37(6): p. 531‐5. Cataldo, M.A., et al., Prosthetic joint infection: recent developments in diagnosis and management. The Journal of infection, 2010. 61(6): p. 443‐8. Galvez, R., et al., Higher than recommended amikacin loading doses achieve pharmacokinetic targets without associated toxicity. International journal of antimicrobial agents, 2011. 38(2): p. 146‐51. Leibovici, L., et al., Monotherapy versus beta‐lactam‐aminoglycoside combination treatment for gram‐negative bacteremia: a prospective, observational study. Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997. 41(5): p. 1127‐33. Paul, M., et al., Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam‐aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis. Cochrane Database Syst Rev, 2006(1): p. CD003344. Safdar, N., J. Handelsman, and D.G. Maki, Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram‐negative bacteraemia? A meta‐analysis. The Lancet infectious diseases, 2004. 4(8): p. 519‐27. Korvick, J.A., et al., Prospective observational study of Klebsiella bacteremia in 230 patients: outcome for antibiotic combinations versus monotherapy. Antimicrobial agents and chemotherapy, 1992. 36(12): p. 2639‐44. Kreger, B.E., D.E. Craven, and W.R. McCabe, Gram‐negative bacteremia. IV. Re‐evaluation of clinical features and treatment in 612 patients. Am J Med, 1980. 68(3): p. 344‐55. Paul, M., et al., Systematic review and meta‐analysis of the efficacy of appropriate empiric antibiotic therapy for sepsis. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2010. 54(11): p. 4851‐
63. Remissversion 2012-06-27
15
25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. Kumar, A., et al., A survival benefit of combination antibiotic therapy for serious infections associated with sepsis and septic shock is contingent only on the risk of death: a meta‐
analytic/meta‐regression study. Crit Care Med, 2010. 38(8): p. 1651‐64. Kumar, A., et al., Early combination antibiotic therapy yields improved survival compared with monotherapy in septic shock: a propensity‐matched analysis. Crit Care Med, 2010. 38(9): p. 1773‐85. Sun, H.Y., et al., Pneumonia due to Pseudomonas aeruginosa: part II: antimicrobial resistance, pharmacodynamic concepts, and antibiotic therapy. Chest, 2011. 139(5): p. 1172‐85. El Solh, A.A. and A. Alhajhusain, Update on the treatment of Pseudomonas aeruginosa pneumonia. The Journal of antimicrobial chemotherapy, 2009. 64(2): p. 229‐38. Micek, S.T., et al., Empiric combination antibiotic therapy is associated with improved outcome against sepsis due to Gram‐negative bacteria: a retrospective analysis. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2010. 54(5): p. 1742‐8. Vidal, L., et al., Efficacy and safety of aminoglycoside monotherapy: systematic review and meta‐analysis of randomized controlled trials. The Journal of antimicrobial chemotherapy, 2007. 60(2): p. 247‐57. Leibovici, L., L. Vidal, and M. Paul, Aminoglycoside drugs in clinical practice: an evidence‐
based approach. The Journal of antimicrobial chemotherapy, 2009. 63(2): p. 246‐51. Bailey, J.A., et al., Aminoglycosides for intra‐abdominal infection: equal to the challenge? Surg Infect (Larchmt), 2002. 3(4): p. 315‐35. Falagas, M.E., et al., Meta‐analysis: randomized controlled trials of clindamycin/aminoglycoside vs. beta‐lactam monotherapy for the treatment of intra‐
abdominal infections. Aliment Pharmacol Ther, 2007. 25(5): p. 537‐56. Falagas, M.E., D.K. Matthaiou, and I.A. Bliziotis, The role of aminoglycosides in combination with a beta‐lactam for the treatment of bacterial endocarditis: a meta‐analysis of comparative trials. The Journal of antimicrobial chemotherapy, 2006. 57(4): p. 639‐47. Graham, J.C. and F.K. Gould, Role of aminoglycosides in the treatment of bacterial endocarditis. The Journal of antimicrobial chemotherapy, 2002. 49(3): p. 437‐44. Le, T. and A.S. Bayer, Combination antibiotic therapy for infective endocarditis. Clin Infect Dis, 2003. 36(5): p. 615‐21. Lovering, A.M. and D.S. Reeves, Potentially dangerous misuse of the Hartford once‐daily nomogram for gentamicin. J Antimicrob Chemother, 2009. 64(5): p. 1117‐8. Cosgrove, S.E., et al., Initial low‐dose gentamicin for Staphylococcus aureus bacteremia and endocarditis is nephrotoxic. Clin Infect Dis, 2009. 48(6): p. 713‐21. Lopez‐Novoa, J.M., et al., New insights into the mechanism of aminoglycoside nephrotoxicity: an integrative point of view. Kidney Int, 2011. 79(1): p. 33‐45. Tablan, O.C., et al., Renal and auditory toxicity of high‐dose, prolonged therapy with gentamicin and tobramycin in pseudomonas endocarditis. The Journal of infectious diseases, 1984. 149(2): p. 257‐63. Smyth, A., et al., Once versus three‐times daily regimens of tobramycin treatment for pulmonary exacerbations of cystic fibrosis‐‐the TOPIC study: a randomised controlled trial. Lancet, 2005. 365(9459): p. 573‐8. Rougier, F., et al., Aminoglycoside dosages and nephrotoxicity: quantitative relationships. Clin Pharmacokinet, 2003. 42(5): p. 493‐500. Quiros, Y., et al., An integrative overview on the mechanisms underlying the renal tubular cytotoxicity of gentamicin. Toxicol Sci, 2011. 119(2): p. 245‐56. Buijk, S.E., et al., Experience with a once‐daily dosing program of aminoglycosides in critically ill patients. Intensive care medicine, 2002. 28(7): p. 936‐42. Carlsson, M., et al., Inflammatory and circulatory effects of the reduction of endotoxin concentration in established porcine endotoxemic shock‐‐a model of endotoxin elimination. Crit Care Med, 2009. 37(3): p. 1031‐e4. Remissversion 2012-06-27
16
46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. Smith, C.R., et al., Controlled comparison of amikacin and gentamicin. N Engl J Med, 1977. 296(7): p. 349‐53. Smith, C.R., et al., Double‐blind comparison of the nephrotoxicity and auditory toxicity of gentamicin and tobramycin. N Engl J Med, 1980. 302(20): p. 1106‐9. Gatell, J.M., et al., Prospective randomized double‐blind comparison of nephrotoxicity and auditory toxicity of tobramycin and netilmicin. Antimicrob Agents Chemother, 1984. 26(5): p. 766‐9. Lerner, S.A., et al., Comparative study of ototoxicity and nephrotoxicity in patients randomly assigned to treatment with amikacin or gentamicin. Am J Med, 1986. 80(6B): p. 98‐104. Buring, J.E., et al., Randomized trials of aminoglycoside antibiotics: quantitative overview. Rev Infect Dis, 1988. 10(5): p. 951‐7. Contrepois, A., et al., Renal disposition of gentamicin, dibekacin, tobramycin, netilmicin, and amikacin in humans. Antimicrob Agents Chemother, 1985. 27(4): p. 520‐4. Munckhof, W.J., M.L. Grayson, and J.D. Turnidge, A meta‐analysis of studies on the safety and efficacy of aminoglycosides given either once daily or as divided doses. The Journal of antimicrobial chemotherapy, 1996. 37(4): p. 645‐63. Hatala, R., T. Dinh, and D.J. Cook, Once‐daily aminoglycoside dosing in immunocompetent adults: a meta‐analysis. Ann Intern Med, 1996. 124(8): p. 717‐25. Olsen, K.M., et al., Effect of once‐daily dosing vs. multiple daily dosing of tobramycin on enzyme markers of nephrotoxicity. Crit Care Med, 2004. 32(8): p. 1678‐82. Smyth, A.R. and J. Bhatt, Once‐daily versus multiple‐daily dosing with intravenous aminoglycosides for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev, 2010(1): p. CD002009. Mavros, M.N., et al., Once versus multiple daily dosing of aminoglycosides for patients with febrile neutropenia: a systematic review and meta‐analysis. The Journal of antimicrobial chemotherapy, 2011. 66(2): p. 251‐9. Verpooten, G.A., et al., Once‐daily dosing decreases renal accumulation of gentamicin and netilmicin. Clin Pharmacol Ther, 1989. 45(1): p. 22‐7. De Broe, M.E., L. Verbist, and G.A. Verpooten, Influence of dosage schedule on renal cortical accumulation of amikacin and tobramycin in man. The Journal of antimicrobial chemotherapy, 1991. 27 Suppl C: p. 41‐7. Becvarovski, Z., et al., Rapid elevation of gentamicin levels in the human labyrinth following intravenous administration. Laryngoscope, 2002. 112(7 Pt 1): p. 1163‐5. Aran, J.M., et al., Acute and chronic effects of aminoglycosides on cochlear hair cells. Ann N Y Acad Sci, 1999. 884: p. 60‐8. Perletti, G., et al., Prevention and modulation of aminoglycoside ototoxicity (Review). Mol Med Report, 2008. 1(1): p. 3‐13. Huth, M.E., A.J. Ricci, and A.G. Cheng, Mechanisms of aminoglycoside ototoxicity and targets of hair cell protection. Int J Otolaryngol, 2011. 2011: p. 937861. Raimundo, N., et al., Mitochondrial Stress Engages E2F1 Apoptotic Signaling to Cause Deafness. Cell, 2012. 148(4): p. 716‐26. Sande, M.A., G. L. Mandell., Antimicrobial agents. 6th ed ed. The pharmacological basis of therapeutics, ed. A.G. Gilman, Goodman, L. S. 1980, NY: MacMillan publishing Co., Inc 1162‐1180. Moore, R.D., C.R. Smith, and P.S. Lietman, Risk factors for the development of auditory toxicity in patients receiving aminoglycosides. The Journal of infectious diseases, 1984. 149(1): p. 23‐30. Moore, R.D., S.A. Lerner, and D.P. Levine, Nephrotoxicity and ototoxicity of aztreonam versus aminoglycoside therapy in seriously ill nonneutropenic patients. J Infect Dis, 1992. 165(4): p. 683‐8. Gurtler, N., et al., Audiologic testing and molecular analysis of 12S rRNA in patients receiving aminoglycosides. Laryngoscope, 2005. 115(4): p. 640‐4. Remissversion 2012-06-27
17
68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. Price, K.E. and J.C. Godfrey, Effect of structural modifications on the biological properties of aminoglycoside antibiotics containing 2‐deoxystreptamine. Adv Appl Microbiol, 1974. 18(0): p. 191‐307. Dhanireddy, S., W.C. Liles, and G.A. Gates, Vestibular toxic effects induced by once‐daily aminoglycoside therapy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2005. 131(1): p. 46‐8. Black, F.O., S. Pesznecker, and V. Stallings, Permanent gentamicin vestibulotoxicity. Otol Neurotol, 2004. 25(4): p. 559‐69. Lu, J., et al., Mitochondrial 12S rRNA variants in 1642 Han Chinese pediatric subjects with aminoglycoside‐induced and nonsyndromic hearing loss. Mitochondrion, 2010. 10(4): p. 380‐
90. Ali, M.Z. and M.B. Goetz, A meta‐analysis of the relative efficacy and toxicity of single daily dosing versus multiple daily dosing of aminoglycosides. Clin Infect Dis, 1997. 24(5): p. 796‐
809. Mueller, E.W. and B.A. Boucher, The use of extended‐interval aminoglycoside dosing strategies for the treatment of moderate‐to‐severe infections encountered in critically ill surgical patients. Surg Infect (Larchmt), 2009. 10(6): p. 563‐70. Hobbie, S.N., et al., Genetic analysis of interactions with eukaryotic rRNA identify the mitoribosome as target in aminoglycoside ototoxicity. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008. 105(52): p. 20888‐93. Qian, Y. and M.X. Guan, Interaction of aminoglycosides with human mitochondrial 12S rRNA carrying the deafness‐associated mutation. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2009. 53(11): p. 4612‐8. Braverman, I., et al., Audiovestibular findings in patients with deafness caused by a mitochondrial susceptibility mutation and precipitated by an inherited nuclear mutation or aminoglycosides. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 1996. 122(9): p. 1001‐4. Berrettini, S., et al., Mitochondrial non‐syndromic sensorineural hearing loss: a clinical, audiological and pathological study from Italy, and revision of the literature. Biosci Rep, 2008. 28(1): p. 49‐59. E, O.S., et al., The A1555G mtDNA mutation in Danish hearing‐impaired patients: frequency and clinical signs. Clin Genet, 2002. 62(4): p. 303‐5. Ballana, E., et al., Mitochondrial 12S rRNA gene mutations affect RNA secondary structure and lead to variable penetrance in hearing impairment. Biochem Biophys Res Commun, 2006. 341(4): p. 950‐7. Torroni, A., et al., The A1555G mutation in the 12S rRNA gene of human mtDNA: recurrent origins and founder events in families affected by sensorineural deafness. Am J Hum Genet, 1999. 65(5): p. 1349‐58. Shen, Z., et al., Frequency and spectrum of mitochondrial 12S rRNA variants in 440 Han Chinese hearing impaired pediatric subjects from two otology clinics. J Transl Med, 2011. 9: p. 4. Guan, M.X., Mitochondrial 12S rRNA mutations associated with aminoglycoside ototoxicity. Mitochondrion, 2011. 11(2): p. 237‐45. Rahman, S., et al., Hearing in 44‐45 year olds with m.1555A>G, a genetic mutation predisposing to aminoglycoside‐induced deafness: a population based cohort study. BMJ Open, 2012. 2: p. e000411. Sha, S.H., J.H. Qiu, and J. Schacht, Aspirin to prevent gentamicin‐induced hearing loss. N Engl J Med, 2006. 354(17): p. 1856‐7. Pittinger, C.B., Y. Eryasa, and R. Adamson, Antibiotic‐induced paralysis. Anesthesia and analgesia, 1970. 49(3): p. 487‐501. Pasquale, T.R. and J.S. Tan, Nonantimicrobial effects of antibacterial agents. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 2005. 40(1): p. 127‐35. Remissversion 2012-06-27
18
87. 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. 96. 97. 98. 99. 100. 101. 102. 103. 104. 105. 106. 107. 108. 109. Barrons, R.W., Drug‐induced neuromuscular blockade and myasthenia gravis. Pharmacotherapy, 1997. 17(6): p. 1220‐32. Kass, J.S. and W.X. Shandera, Nervous system effects of antituberculosis therapy. CNS drugs, 2010. 24(8): p. 655‐67. Vaidyanathan, S., et al., Amikacin dosing and monitoring in spinal cord injury patients: variation in clinical practice between spinal injury units and differences in experts' recommendations. TheScientificWorldJournal, 2006. 6: p. 187‐99. Ferriols‐Lisart, R. and M. Alos‐Alminana, Effectiveness and safety of once‐daily aminoglycosides: a meta‐analysis. Am J Health Syst Pharm, 1996. 53(10): p. 1141‐50. Freeman, C.D. and A.H. Strayer, Mega‐analysis of meta‐analysis: an examination of meta‐
analysis with an emphasis on once‐daily aminoglycoside comparative trials. Pharmacotherapy, 1996. 16(6): p. 1093‐102. Galloe, A.M., et al., Aminoglycosides: single or multiple daily dosing? A meta‐analysis on efficacy and safety. Eur J Clin Pharmacol, 1995. 48(1): p. 39‐43. Barza, M., et al., Single or multiple daily doses of aminoglycosides: a meta‐analysis. BMJ, 1996. 312(7027): p. 338‐45. Bailey, T.C., et al., A meta‐analysis of extended‐interval dosing versus multiple daily dosing of aminoglycosides. Clin Infect Dis, 1997. 24(5): p. 786‐95. Nicolau, D.P., et al., Experience with a once‐daily aminoglycoside program administered to 2,184 adult patients. Antimicrobial agents and chemotherapy, 1995. 39(3): p. 650‐5. Hansen, M., et al., Gentamicin dosing in critically ill patients. Acta anaesthesiologica Scandinavica, 2001. 45(6): p. 734‐40. Begg, E.J., M.L. Barclay, and C.M. Kirkpatrick, The therapeutic monitoring of antimicrobial agents. Br J Clin Pharmacol, 2001. 52 Suppl 1: p. 35S‐43S. Croes, S., et al., Efficacy, nephrotoxicity and ototoxicity of aminoglycosides, mathematically modelled for modelling‐supported therapeutic drug monitoring. Eur J Pharm Sci, 2012. 45(1‐
2): p. 90‐100. Sarnak, M.J. and B.L. Jaber, Mortality caused by sepsis in patients with end‐stage renal disease compared with the general population. Kidney Int, 2000. 58(4): p. 1758‐64. Teigen, M.M., et al., Dosing of gentamicin in patients with end‐stage renal disease receiving hemodialysis. J Clin Pharmacol, 2006. 46(11): p. 1259‐67. Roberts, J.A., et al., Using population pharmacokinetics to determine gentamicin dosing during extended daily diafiltration in critically ill patients with acute kidney injury. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2010. 54(9): p. 3635‐40. Shemin, D., et al., Effect of aminoglycoside use on residual renal function in peritoneal dialysis patients. Am J Kidney Dis, 1999. 34(1): p. 14‐20. Akers, K.S., et al., Once‐daily amikacin dosing in burn patients treated with continuous venovenous hemofiltration. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2011. 55(10): p. 4639‐
42. Lindeman, R.D., Changes in renal function with aging. Implications for treatment. Drugs & aging, 1992. 2(5): p. 423‐31. Morike, K., M. Schwab, and U. Klotz, Use of aminoglycosides in elderly patients. Pharmacokinetic and clinical considerations. Drugs & aging, 1997. 10(4): p. 259‐77. Bourguignon, L., et al., Evaluation of various gentamicin dosage regimens in geriatric patients: a simulation study. Fundamental & clinical pharmacology, 2010. 24(1): p. 109‐13. Gilman, A.G., Goodman and Gillman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. 8th ed. Pharmacological basis of therapeutics1993: McGraw‐Hill, Inc., USA. Beaucaire, G., et al., Clinical and bacteriological efficacy, and practical aspects of amikacin given once daily for severe infections. The Journal of antimicrobial chemotherapy, 1991. 27 Suppl C: p. 91‐103. Turnidge, J., Pharmacodynamics and dosing of aminoglycosides. Infectious disease clinics of North America, 2003. 17(3): p. 503‐28, v. Remissversion 2012-06-27
19
110. Avent, M.L., et al., Current use of aminoglycosides: indications, pharmacokinetics and monitoring for toxicity. Internal medicine journal, 2011. 41(6): p. 441‐9. Remissversion 2012-06-27