14. Kaj vemo o vplivu bioloških zdravil na ledvice (Andreja Aleš Rigler)

14. Kaj vemo o vplivu bioloških zdravil na ledvice (Andreja Aleš Rigler)

Kaj vemo o vplivu bioloških zdravil na ledvice? Andreja Aleš Rigler Klinični oddelek za nefrologijo, UKC Ljubljana Biološka zdravila •  So zdravila proizvedena iz bioloških virov. •  Med biološka zdravila v širšem smislu spadajo kri, krvne komponente, cepiva, organi, celično in gensko zdravljenje. •  Nadzorni organi za biološka zdravila opredeljujejo vse proteinske in nukleo9dne makromolekule, ki so nastale s pomočjo biotehnologije, in ne npr. krvne pripravke in cepiva, ki so zgolj direktno pridobljena iz biološkega vira. Glavni razredi bioloških zdravil v širšem smislu •  Pridobljena direktno iz živih organizmov: kri, organi, celične terapije (maKčne celice), pasivna imunizacija. •  Pridobljena z metodo rekombinantne DNA: –  signalne molekule (EPO, RH, insulin,faktor VII, tPA) –  monoklonska proKtelesa –  združeni proteini. •  Cepiva. •  Genska terapija. Monoklonska proKtelesa Oznake v imenih so odvisne od deleža humanih sekvenc v proKtelesu Klasična tehnika proizvodnje monoklonskih proKteles Humana proKtelesa so proizvedena na tri načine Vrsta glomerulonefriKsa → klinična slika BREZSIMPTOMNE URINSKE SPREMEMBE GLOMERULONEFRITIS NEFRITIČNI SINDROM NEFROTSKI SINDROM podocitopa9ja Nefrotska proteinurija SelekKvna – albumin Normalna ledvična funkcija Ni vnetja!!! Normalen, neprolifera9ven urinski sediment! BREZSIMPTOMNE URINSKE SPREMEMBE GLOMERULONEFRITIS Vnetje Ni vnetja NEFROTSKI SINDROM NEFRITIČNI SINDROM Akutni-­‐primarno subendotelno imunološko dogajanje: zelo hitro slabšanje ledvične funkc. (dnevi) Hitro-­‐napredujoči-­‐nekroza žilne stene: hitro slabšanje ledvične funkc. (tedni) Kronični: počasno slabšanje l. funkc. Prolifera9vni urinski sediment!!!: eritrociturija -­‐ glomerulna, eritrocitni cilindri, levkociturija Biološka zdravila, ki jih uporabljamo za zdravljenje ledvičnih bolezni •  TNFα blokada (etanercept, infliximab, adalimumab): imunsko-­‐borni GN, FSGS. •  Monoklonsko proKtelo proK CD 20 (rituximab): nefrotski sindrom, imunsko borni GN, imunsko kompleksni GA, anK GBM GN. •  Abatacept (CTLA – 4-­‐ IgG fusion protein): FSGS. •  Monoklonsko proKtelo proK C5 (eculizumab): C3 nefropaKja. •  Monoklonsko proKtelo proK IL-­‐6 (tocilizumab): ANCA GN. •  AnK-­‐IL2 receptor (basiliximab, daclizumab): indukcija transplantacije. •  EpoeKni: renalna anemija. Ali imajo monoklonska proKtelesa tudi direktni učinek na glomerulne strukture (podocit?) •  Rituximab:monoklonsko proKtelo proK CD-­‐20 receptorju na limfociKh B. •  Rituximab se veže tudi na SMPDL-­‐3b protein in regulira akKvnost kisle sfingomielaze (ASM) na podociKh. •  Rituximab prepreči down-­‐ regulacijo SMPDL-­‐ 3b proteina in ASM na podocitu in s tem prepreči razpad citoskeleta in apoptozo podocita. TNF-­‐α in ledvice •  TNF-­‐α je močan proinflamatorni mediator, v ledvicah povzroča vnetje, apoptozo, poveča količino zunajceličnega matriksa, vpliva na filtracijsko bariero. •  PodociK izražajo receptorje za TNFα: TNFRI in TNFRII. •  TNF-­‐α vpliva na citoskelet, zmanjša izražanje nefrina v podociKh. •  TNF-­‐α in suPAR delujeta preko β3 integrina in povzročita »odlepljenje« podocita od glomerulne bazalne membrane. Abatacept (CTLA-­‐4-­‐Ig) •  Cytotoxic T-­‐lymphocyte-­‐associated anKgen 4-­‐
immunoglobulin fusion protein je inhibitor kosKmulatorne molekule B7-­‐1 (CD 80) na T limfociKh. •  B7-­‐1 se izrazi na podociKh pri glomerulnih boleznih (MCGN, primarna FSGS, MbGN) in se ne izrazi na zdravih glomerulih. •  Vezava Abatacepta na B7-­‐1 prepreči akKvacijo β1 integrina, kar stabilizira citoskelet podocita. Abatacept (CTLA-­‐4-­‐Ig) •  5 primerov rezistentne FSGS. •  4 primeri rekurence FSGS na TX ledvici, ki je bila rezistentna na Rituximab. •  1 primer primarne FSGS rezistentne na glukokorKkoide. •  Vsi so imeli izražen B7-­‐1 na podociKh. •  Po enem ali dveh odmerkih Abatacepta so dosegli remisijo bolezni pri TX bolnikih. •  Pregledali so 2687 člankov, od katerih je bilo 21 relevantnih za raziskavo. •  29 bolnikov z RA, ankilozirajočim spondiliKsom, psoriatričnim artriKsom, ki so bili zdravljeni z biološkimi zdravili in so zboleli z GN v sklopu sistemskega vaskuliKsa, GN v sklopu SLE ali izoliranim GN. •  Etanercept: GN v 15 primerih. •  Adalimumab GN v 9 primerih (IgA GN, membranski GN, SLE, ANCA) •  Infliximab GN v 3 primerih. •  Tocilizimab: 1 primer (IK GN). •  Abatacept: 1 primer (IgA GN). •  13 primerov (44,8%) izoliran GN. •  12 primerov (41,3%) GN v sklopu vaskuliKsa. •  4 primeri (13,9%) GN v sklopu SLE. VEGF •  Rastni faktor, ki povzroča proliferacijo in diferenciacijo endotelijskih celic, vazodilatacijo, poveča permeabilnost mikrovaskulature. •  V ledvicah je izražanje VEGF najbolj izrazito v podociKh in tubulnih epitelnih celicah, receptorji za VEGF pa so večinoma na preglomerulnih, glomerulnih in peritubulnih endotelijskih celicah. VEGF •  VEGF je potreben za glomerulno in tubulno hipertrofijo in proliferacijo kot odgovor na zmanjšanje nefronov. •  Pomanjkanje VEGF je združeno z glomerulosklerozo in tublointersKcijsko fibrozo. •  Potreben je za reparacijo glomerulov po proliferaKvnem glomerulonefriKsu. •  Potreben je za rast in proliferacijo glomerulnih in peritubulnih endotelijskih celic. AnK VEGF (Bevacizumab) se uporablja •  Za zdravljenje malignih tumorjev ledvic, dojke, debelega črevesa, prostatge, ne-­‐drobnoceličnega Ca pljuč, GIT tumorjev, glioblastomov. •  Za zdravljenje proliferaKvnih reKnopatij, tudi diabeKčne. •  Za zdravljenje starostne degeneracije makule. •  Za zdravljenje RA. Stranski učinki anK VEGF • 
• 
• 
• 
• 
Arterijska hipertenzija. Proteinurija. TromboKčna mikroangiopaKja. GlomerulonefriKs IgA. Akutna ledvična okvara. The Pathophysiology of VEGF in Renal Disease Surya V. Seshan, M.D. Department of Pathology and Laboratory Medicine Weill Cornell Medical College New York, NY Zaključki •  Ugotavljamo vedno več poziKvnih učinkov bioloških zdravil na ledvica, kar uspešno uporabljamo pri zdravljenju glomerulnih bolezni. •  Poleg poziKvnih učinkov bioloških zdravil moramo biK pozorni na pojav ledvične bolezni (GN) pri zdravljenju drugih revmatoloških bolezni ali malignih tumorjev. •  GN se največkrat pojavi pri zdravljenju s TNF-­‐α antagonisK. •  GN po bioloških zdravilih zdravimo tako, da takoj prenehamo s tovrstnim zdravljenjem ter GN zdravimo po utečenih smernicah za zdravljenje.