docDet Frie Forskningsråd (DFF/FKK) – Opslag E 2014 og F 2015 er
download 
Report Transcription
Det Frie Forskningsråd (DFF/FKK) – Opslag E 2014 og F 2015 er
Forord Patologi er af generel betydning for vores forståelse af, viden om og kendskab til sygelige tilstande i menneskekroppen og dermed afgørende for målrettet behandling af den enkelte patient. Specialet patologisk anatomi og cytologi beskæftiger sig med diagnostik af sygdomme baseret på undersøgelser af celler og væv. Specialet er centralt placeret ved diagnostik og behandlingsvalg for mange patienter, ikke mindst inden for kræftområdet. Diagnostik af sygdomme bygger på kliniske oplysninger om patientens symptomer sammenholdt med erfaring og kendskab til sygdommes manifestationer og forløb. Mange symptomer kan direkte relateres til patologiske forandringer i celler og væv, og med denne bog har forfatterne forsøgt at sammenholde symptomer og patologiske fund, således at forståelsen af sygelige tilstande direkte kobles sammen med tilhørende symptomer og objektive fund. Vi håber, at bogen vil gøre indlæringen og forståelsen af både patologi, klinisk medicin og kirurgi nemmere. Denne 2. udgave er opdateret med den nyeste forskning inden for området. Billedmaterialet er fornyet og optimeret, så teksten på bedste vis understøttes af illustrationer og fotos. Tillige er teksten omhandlende den almene patologi blevet opgraderet. Patologi kan anvendes af studerende ved de videregående uddannelser og professionsuddannelserne inden for det sundhedsfaglige område. Vi har tilrettelagt bogen, så den kan anvendes på forskellige niveauer alt efter pensum. Bogen har et klinisk sigte, og derfor er teoretiske emner, som kræver et dyberegående kendskab til basal patologi og molekylær patofysiologi, kun medtaget i det omfang, hvor det har betydning for den klinisk anvendte, patoanatomiske diagnostik. Bogen er designet til også at kunne benyttes som opslagsbog af færdiguddannet personale inden for de sundhedsfaglige områder og specialer. Bogen er opbygget med definition, patologi, klinisk-patologisk korrelation og basisviden for hver patoanatomisk definerede sygdom. For sjældne sygdomme er denne disposition fra veget til fordel for en kortfattet definition og beskrivelse. Kapitlerne er suppleret med eksemp ler på klinisk konsekvens af patoanatomisk undersøgelse til illustration af specialet i den diagnostiske hverdag. Forfatterne har modtaget stor støtte fra mange kollegaer i form af gennemlæsning af kapitler, løsning af faglige spørgsmål og til fremskaffelse af billedmateriale. Vi retter en stor tak til alle, som har bidraget i den redaktionelle proces, herunder også FADL’s Forlag. Forfatterne, 2013 Bog patalogi.indb 3 14/11/13 15.15 Forfattere: Niels Marcussen Professor, overlæge, dr.med. Afdeling for Klinisk Patologi Odense Universitetshospital Speciale: Patologisk anatomi og cytologi Susanne Holck Professor, overlæge, dr.med. Patologiafdelingen Københavns Universitetshospital, Hvidovre Speciale: Patologisk anatomi og cytologi Flemming Brandt Sørensen Professor, overlæge dr.med. Klinisk Patologi Vejle Sygehus, Sygehus Lillebælt Speciale: Patologisk anatomi og cytologi Eric Santoni-Rugiu Overlæge, klinisk lektor, dr.med. Patologiafdelingen Rigshospitalet, Københavns Universitetshospital Speciale: Patologisk anatomi og cytologi Torben Steiniche Professor, ledende overlæge, dr.med. Patologisk Institut Aarhus Universitetshospital, Aarhus Sygehus Speciale: Patologisk anatomi og cytologi Bog patalogi.indb 4 14/11/13 15.15 Kapiteloversigt 1.Ikke-neoplastiske 13. Mammapatologi 405 vækstforandringer 17 14. Det endokrine 2. Neoplastiske vækstforstyrrelser systems patologi 427 og onkopatologi 33 15. Lymfeknude 3.Inflammation systemets patologi 453 og heling 89 16. Blod- og 4.Patoanatomisk knoglemarvspatologi 489 undersøgelse 105 17. Knogle- og 5.Kredsløbssystemet ledpatologi 527 – Hæmodynamiske sygdomstilstande 125 18. Bløddelspatologi 565 6.Lungepatologi 185 19. Hudpatologi 601 7.Fordøjelses- 20. Øre-næse-hals- systemets patologi 211 8. Lever, galdeveje og pancreaspatologi 265 9. Nyrens og urinvejenes patologi 309 10. Mandlige genitaliers patologi 341 11. Kvindelige genitaliers patologi 355 patologi 645 21. Centralnervesystemets patologi 677 22. Patologi ved hypertension 711 23. Patologi ved diabetes mellitus 717 24. Patienten med diffuse symptomer 723 12. Svangerskabets patologi 395 Bog patalogi.indb 5 14/11/13 15.15 Bog patalogi.indb 6 14/11/13 15.15 Indholdsfortegnelse Forord 3 Forfattere 4 Kapiteloversigt 5 1 Ikke-neoplastiske vækstforandringer 17 Indledning 17 Cellulær respons på stress og direkte påvirkninger 18 Cellulær adaptation 18 Celleskade 21 Intracellulær akkumulation 22 Celledød 23 Nekrose 23 Apoptose (programmeret celledød) 25 Autofagi – alternativ programmeret cellenedbrydning 26 Andre former for celledød 26 Ekstracellulære ophobninger og patologisk kalcifikation 27 Mekanismer ved cellulær beskadigelse 30 Cellulære aldersforandringer 31 2 Neoplastiske vækstforstyrrelser og onkopatologi 33 Indledning 33 Nomenklatur og klassifikation 35 Benigne og maligne epiteliale neoplasier 37 Benigne og maligne mesenkymale neoplasier 37 Mesotelderiverede neoplasier 38 Benigne og maligne nervevævsneoplasier 38 Neoplasi i de hæmatopoietiske og lymfoide organsystemer 39 Neoplasi udgået fra placentavæv 39 Neoplasi udgået fra kimceller/gonader 39 Specielle tumorer og tumorlignende læsioner 39 Malignitetsdiagnosen 40 Makroskopisk tumorpatologi 41 Cyto- og histologiske malignitetskriterier 43 Praktisk klassifikation af maligne tumorer 45 Tumorstadium og malignitetsgradering 48 Det molekylærgenetiske grundlag for neoplasi 51 Fremtidige molekylærgenetiske visioner inden for onkopatologien 69 Præmaligne forandringer 70 Invasion, lokal vækst og spredning samt metastasering af maligne svulster 73 Cellebiologisk grundlag for kræftcellers evne til invasion og metastasering 76 Nye målrettede terapeutiske strategier imod de molekylære mekanismer bag cancerkarakteristika 81 Kliniske effekter af svulster 84 Lokale symptomer 84 Almensymptomer 85 7 Bog patalogi.indb 7 14/11/13 15.15 Paraneoplastiske symptomer 86 Screening for cancer 86 3 Inflammation og heling 89 Indledning 89 Inflammation 90 Akut inflammation 91 Virkninger af akut inflammation 97 Kronisk inflammation 99 Granulomatøs inflammation 100 Heling 101 Heling ved resolution 101 Heling ved arvævsdannelse (fibrose) 102 4 Patoanatomisk undersøgelse 105 Indledning 105 Indikation for prøvetagning 106 Diagnostik 106 Kontrol 106 Screening 107 Obduktion 107 Prøvetyper 107 Cytologiske prøver 107 Histologiske prøver 108 Håndtering af celleog vævsprøver 108 Fiksering og forsendelse 108 Modtagelse og registrering 109 Makroskopisk undersøgelse og udskæring 110 Vævsbehandling 110 Mikroskopi og -besvarelse 113 Svarmodtagelse og tolkning 116 Supplerende undersøgelser 116 Elektronmikroskopi (EM) 117 Flowcytometri 117 Cytogenetik 118 Molekylærbiologiske undersøgelser 119 Obduktion 122 5 Kredsløbssystemet 125 Symptomdefinition 125 Symptomer fra karrene 125 Symptomer fra hjertet 126 Oversigt over karsystemet 127 Hjertet 127 Aorta og arterier 127 Mikrocirkulationen 128 Det venøse system 128 Undersøgelser af karrene 128 Histologi 128 Andre undersøgelser 129 Aterosklerose 129 Vaskulitis 129 Undersøgelser af hjertet 129 Cytologi 129 Histologi 129 Andre undersøgelser 130 Molekylærbiologiske undersøgelser/ mutationsundersøgelser 130 Generelle hæmodynamiske tilstande 130 Hyperæmi og ødem 130 Hæmostase 131 Trombose 132 Sygdomme 134 Kongenitte lidelser i karrene 134 Fibromuskulær dysplasi 134 Coarctatio aortae 134 Pulmonal stenose 135 Kongenitte lidelser i hjertet 135 Ventrikelseptumdefekt 136 Atrieseptumdefekt 136 Persisterende ductus arteriosus 137 Fallots tetralogi 137 Transposition 138 Bikuspid aortaklap 138 Inflammatoriske sygdomme 138 Inflammatoriske karsygdomme/ vaskulitis 138 Infektiøs vaskulitis 138 Ikke-infektiøs vaskulitis 138 Kæmpecellearteritis 140 Polyarteritis nodosa 143 8 Bog patalogi.indb 8 14/11/13 15.15 Inflammatoriske sygdomme i hjertet 145 Infektiøs endokarditis 145 Ikke-infektiøs endokarditis 146 Febris rheumatica og reumatisk hjertesygdom 146 Myokarditis 148 Perikarditis 149 Kronisk perikarditis 150 Metaboliske sygdomme 150 Degenerative sygdomme 150 Degenerative sygdomme i karrene, inklusive aterosklerose 151 Aterosklerose 151 Arteriolosklerose 153 Mönckebergs mediasklerose 154 Aneurisme 154 Ateroklerotisk aortaaneurisme 156 Bæraneurisme 157 Aortadissektion 157 Degenerative sygdomme i hjertet 158 Kardiomyopatier 158 Dilateret kardiomyopati 159 Hypertrofisk kardiomyopati 159 Restriktiv kardiomyopati 160 Arytmogen højre ventrikelkardiomyopati 160 Klapsygdomme 161 Mitralstenose 161 Mitralinsufficiens 162 Aortastenose 162 Aortainsufficiens 163 Højresidig klapsygdom 163 Vaskulære sygdomme 164 Hæmorragi 164 DIC (dissemineret intravaskulær koagulation) 165 Venesygdomme 166 Varicer 166 Dyb venetrombose 166 Embolus 166 1) Afficerede kar 167 Arteriel embolus 167 Venøs embolus 168 2) Opbygning af embolus 168 Trombemateriale 168 Tumorceller 168 Vegetationer 169 Fedt 169 Luft 169 Amnionvæske 169 Fremmedlegeme 169 Infarkt (generelt) 169 Sygdom og smerter på iskæmisk basis 172 Akut myokardieinfarkt 173 Reperfusion ved akut myokardieinfarkt 176 Angina pectoris 177 Kronisk iskæmisk hjertesygdom 177 Pludselig hjertedød 178 Shock 178 Kardiogent shock 179 Hypovolæmisk shock 179 Septisk shock 179 Anafylaktisk shock 181 Non-neoplastiske vækstforandringer 181 Hypertrofi 181 Neoplasi 182 Myksom 182 Fibroelastom 182 Hjertetransplantation 183 6 Lungepatologi 185 Symptomdefinition 185 Undersøgelser 186 Sygdomme 186 Cystisk fibrose 186 Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) 188 Vaskulært betingede lungelidelser 191 Lungeinfektioner 196 Interstitielle lungelidelser 198 Lungetumorer 201 9 Bog patalogi.indb 9 14/11/13 15.15 7 Fordøjelsessystemets patologi 211 Symptomdefinition 211 Undersøgelser 213 Cytologi 213 Histologi 213 Operationspræparat 213 Andre undersøgelser 213 Øsofagus 214 Inflammatoriske sygdomme 214 Mekaniske/motilitetsbetingede sygdomme 217 Vaskulære forandringer 218 Neoplasi 218 Ventrikel 218 Inflammatoriske sygdomme 219 Ikke-neoplastiske vækstforandringer 224 Neoplasi 225 Ventrikelkarcinom 225 Malignt lymfom 226 Tyndtarm 226 Kongenitte lidelser 228 Inflammatoriske sygdomme 229 Vaskulære sygdomme 232 Ikke-neoplastiske vækstforandringer 233 Appendix 234 Inflammatoriske sygdomme 234 Neoplasi 234 Colon og rectum 235 Inflammatoriske sygdomme 235 Mekaniske/motilitetsbetingede sygdomme 243 Vaskulære sygdomme 244 Ikke-neoplastiske vækstforandringer 246 Neoplasi 251 Anus 258 Vaskulære sygdomme 259 Neoplasi 259 Peritoneum 259 Inflammatoriske sygdomme 260 Neoplasi 261 8 Lever, galdeveje og pancreaspatologi 265 Symptomdefinition 265 Undersøgelser 267 Cytologi 267 Histologi 267 Andre undersøgelser 267 Leverens anatomi 269 Sygdomme i leveren 271 Kongenitte lidelser 271 Inflammatoriske sygdomme 271 Alkoholisk leversygdom 277 Kronisk inflammation 281 Metaboliske sygdomme 284 Cirrose 286 Vaskulære sygdomme/cirkulatoriske forstyrrelser 290 Ikke-neoplastiske forandringer 291 Neoplasi 291 Levertransplantation 296 De ekstrahepatiske galdeveje og galdeblærens anatomi 296 Sygdomme i de ekstrahepatiske galdeveje og galdeblæren 296 Kongenitte lidelser 296 Inflammatoriske sygdomme 298 Neoplasi 300 Pancreas’ anatomi 300 Sygdomme i pancreas 301 Kongenitte lidelser 301 Inflammatoriske sygdomme 301 Neoplasi 303 9 Nyrens og urinvejenes patologi 309 Symptomdefinition 309 Undersøgelser 311 Cytologi 311 Histologi 311 Andre undersøgelser 311 Nyre 312 Kongenitte lidelser 312 Inflammation i nyrer 312 10 Bog patalogi.indb 10 14/11/13 15.15 Primær glomerulonefritis. Tilstande associeret med nefrotisk syndrom 315 Primær glomerulonefritis. Tilstande associeret med hæmaturi og proteinuri 321 Sekundær glomerulonefritis 321 Andre årsager til proteinuri 323 Metaboliske sygdomme 324 Akut og kronisk nyresvigt 325 Nyretransplantation 328 Neoplasi 329 Urinveje 332 Kongenitte lidelser 332 Inflammation 333 Neoplasi 333 Prostata 334 Inflammatoriske sygdomme 334 Non-neoplastiske vækstforstyrrelser 334 Neoplasi 338 10 Mandlige genitaliers patologi 341 Symptomdefinition 341 Undersøgelser 342 Cytologi 342 Histologi 342 Andre undersøgelser 342 Penis 342 Kongenitte lidelser 342 Hypospadi og epispadi 342 Inflammatoriske sygdomme, herunder phimosis 342 Balanopostitis 342 Phimosis 343 Neoplasi 343 Kondylom (condyloma accuminatum) 343 Carcinoma in situ (mb. Bowen, high grade SIL) 344 Planocellulært karcinom 344 Testis og epididymis 344 Kongenitte lidelser 344 Kryptorkisme 344 Inflammatoriske sygdomme 346 Akut epididymitis orkitis 346 Degenerative sygdomme 347 Infertilitet 347 Vaskulære sygdomme 348 Torsio testis 348 Non-neoplastiske vækstforstyrrelser 349 Benigne cyster i testis og epididymis 349 Neoplasi 349 Testistumorer 349 Germinalcelletumorer 349 Non-germinalcelletumorer 353 Leydigcelletumor 353 Sertolicelletumor 353 Malignt lymfom 353 11 Kvindelige genitaliers patologi 355 Symptomdefinition 355 Undersøgelser 356 Cytologi 356 Histologi 357 Operationspræparat 357 Andre undersøgelser 357 Vulva 358 Degenerative forandringer 358 Neoplasi 358 Vagina 361 Neoplasi 361 Cervix uteri 361 Inflammatoriske sygdomme 361 Ikke-neoplastiske vækstforandringer 361 Neoplasi 362 Corpus uteri 367 Inflammatoriske forandringer 367 Ektopisk lokalisation af endometrievæv 368 Ikke-neoplastiske vækstforandringer 371 Neoplasi 372 Tuba uterina 379 Inflammatoriske sygdomme 380 Neoplasi 381 Ovariet 381 Ikke-neoplastiske vækstforandringer 381 Polycystisk ovariesyndrom (PCOS) 382 Neoplasi 382 11 Bog patalogi.indb 11 14/11/13 15.15 12 Svangerskabets patologi 395 Symptomdefinition 395 Undersøgelser 395 Histologi 395 Undersøgelse af efterbyrden 397 Andre undersøgelser 398 Graviditetsproduktets sygdomme 398 Ekstrauterin graviditet 398 Spontan abort 399 Inflammatoriske sygdomme 399 Vaskulære forandringer 400 Trofoblastsygdomme 401 13 Mammapatologi 405 Symptomdefinition 405 Undersøgelser 405 Cytologi 406 Histologi 406 Andre patoanatomiske undersøgelser 408 Andre undersøgelser 409 Brystets anatomi 410 Sygdomme 411 Kongenitte sygdomme 411 Inflammatoriske sygdomme 411 Ikke-neoplastiske vækstforandringer 412 Neoplasi 415 Mammografiscreening 425 14 Det endokrine systems patologi 427 Symptomdefinition 427 Feedback-mekanismen 428 Undersøgelser 428 Cytologi 428 Histologi 428 Andre undersøgelser 429 Hypofyse 429 Neoplasi 429 Thyroidea 432 Inflammatoriske sygdomme 432 Ikke-neoplastiske vækstforandringer 434 Neoplasi 438 Parathyroidea 443 Ikke-neoplastiske vækstforandringer 443 Neoplasi 444 Binyrebarken 446 Ikke-neoplastiske, funktionelle forandringer 446 Neoplasi 447 Binyremarven 447 Neoplasi 447 Det diffuse neuroendokrine system (DNES) 449 Neoplasi 449 15 Lymfeknudesystemets patologi 453 Symptomdefinition 453 Undersøgelser 454 Cytologi 454 Histologi 455 Andre patoanatomiske undersøgelser 455 Andre undersøgelser 457 Lymfeknudesystemets sygdomme 457 Inflammatoriske sygdomme 457 Neoplastiske sygdomme 459 Hvad ser patologen efter ved diagnosticeringen af malignt lymfom? 461 Precursor/stamcelle-B- og -T-celleneoplasier 463 Mature B-celle-neoplasier 464 Plasmacelleneoplasi 474 Mature T-celle-lymfomer og andre sjældne lymfoide neoplasier 477 Hodgkins lymfom (HL) 480 16 Blod- og knoglemarvspatologi 489 Symptomdefinition 489 Undersøgelser 490 Cyto- og histologisk undersøgelse 490 Andre patoanatomiske undersøgelser 490 Morfologisk undersøgelse af blod og knoglemarv 491 Andre undersøgelser 495 12 Bog patalogi.indb 12 14/11/13 15.15 Sygdomme i blod og i knoglemarv 495 Benigne hæmatologiske sygdomme 495 Anæmi 496 Anæmi som følge af nedsat erytrocytproduktion 497 Anæmi som følge af øget hæmolyse 501 Blødningsanæmi 505 Maligne hæmatologiske sygdomme 505 Myeloproliferative neoplasier (MPN) 507 Myelodysplastiske / Myeloproliferative neoplasier (MDS/MPN) 513 Myelodysplastiske syndromer (MDS) 515 Akutte myeloide leukæmier (AML) 517 17 Knogle- og ledpatologi 527 Symptomdefinition 527 Undersøgelser 528 Cytologi 528 Histologi 528 Operationspræparat 529 Andre patoanatomiske undersøgelser 529 Andre undersøgelser, herunder billeddiagnostik 529 Knoglesygdomme 530 Kongenitte skeletsygdomme 531 Inflammatoriske knoglesygdomme 532 Metaboliske knoglesygdomme 533 Knoglefraktur 538 Ikke-neoplastiske vækstforandringer i skelettet 538 Neoplastiske knoglesygdomme 542 Ledsygdomme 557 Inflammation i led 558 Ikke-infektiøs ledsygdom 558 Degenerativ ledsygdom 559 Metabolisk ledsygdom (krystalsynovitis) 560 Tumorer og tumorlignende vækstforandringer i led 562 18 Bløddelspatologi 565 Symptomdefinition 565 Undersøgelser 566 Cytologi 566 Histologi 566 Operationspræparat 567 Andre patoanatomiske undersøgelser 568 Andre undersøgelser, herunder billeddiagnostik 568 Patoanatomisk diagnostik af primære bløddelstumorer 569 Tumorer i bløddelsvæv 572 Ikke-neoplastiske vækstforandringer i bløddelsvæv 572 Neoplasi i bløddelsvæv 575 Lipomatøse tumorer 576 Fibroblastære og fibrohistiocytære tumorer 579 Leiomyomatøse tumorer/ glatmuskeltumorer 582 Rhabdomyomatøse tumorer/ skeletmuskelderiverede tumorer 583 Vaskulære tumorer 585 Tumorer udgået fra perifere nerver 588 Tumor med usikker histiogenese 590 19 Hudpatologi 601 Symptomdefinition 601 Ikke-inflammatoriske hudsygdomme 602 Inflammatoriske hudsygdomme 602 Neoplastiske hudsygdomme 602 Undersøgelser 603 Cytologi 603 Histologi 603 Andre patoanatomiske undersøgelser 604 Andre undersøgelser, herunder billeddiagnostik 604 Hudens anatomi 604 Sygdomme 605 Ikke-inflammatoriske hudlidelser 605 Inflammatoriske hudsygdomme 606 Neoplasi 624 13 Bog patalogi.indb 13 14/11/13 15.15 Epidermale tumorer 624 Adnekstumorer 632 Melanocytære tumorer 632 Bløddelstumorer i dermis 641 Neurogene tumorer 641 Hæmatolymfoide tumorer 641 20 Øre-næse-halspatologi 645 Symptomdefinition 645 Undersøgelser 646 Cytologi 646 Histologi 646 Andre patoanatomiske undersøgelser 647 Andre undersøgelser, herunder billeddiagnostik 647 De øvre luftvejes anatomi 647 Næse og bihulers anatomi 647 Sygdomme i næse og bihuler 647 Tumorlignende læsioner 648 Neoplasi 649 Pharynx’ anatomi 652 Sygdomme i pharynx 652 Inflammatoriske sygdomme 652 Tumorlignende læsioner 653 Neoplasi 654 Larynx’ anatomi 656 Sygdomme i larynx 656 Inflammatoriske sygdomme 656 Tumorlignende læsioner 657 Neoplasi 657 Mundhulens anatomi 659 Sygdomme i mundhulen/cavum oris 659 Kongenitte lidelser 659 Inflammatoriske sygdomme 660 Ikke-neoplastiske vækstforandringer 660 Neoplasi 662 Tænder og deres støttevævs anatomi 666 Sygdomme i tænder og deres støttevæv 666 Kongenitte lidelser 666 Inflammatoriske sygdomme 666 Kæbecyster 668 Neoplasi 670 Spytkirtlernes anatomi 670 Sygdomme i spytkirtlerne 670 Inflammatoriske sygdomme 670 Neoplasi 671 Ørets anatomi 673 Sygdomme i øret 673 Kongenitte lidelser 673 Inflammatoriske sygdomme 674 Neoplasi 675 21 Centralnervesystemets patologi 677 Symptomdefinition 677 Undersøgelser 678 Cytologi 678 Histologi 678 Andre patoanatomiske undersøgelser 679 Andre undersøgelser 679 Anatomi 679 Sygdomme 680 Kongenitte lidelser 680 Hydrocefalus 682 Inflammatoriske sygdomme 683 Degenerative sygdomme 688 Demyeliniserende sygdomme 692 Øget intrakranielt tryk og herniering 693 CNS-traume 694 Vaskulære sygdomme 697 Neoplasi 702 Manifestationer af systemiske sygdomme og forgiftninger 708 22 Patologi ved hypertension 711 Symptomdefinition 711 Undersøgelser 712 Histologi 712 Andre undersøgelser 712 Benign hypertension 712 Hyalin arteriolosklerose 712 Malign hypertension 713 Fibrinoid nekrose 713 Hyperplastisk (proliferativ) arterieforandring 713 14 Bog patalogi.indb 14 14/11/13 15.15 23 Patologi ved diabetes mellitus 717 Symptomdefinition 717 Undersøgelser 717 Histologi 717 Andre undersøgelser 717 Diabetes mellitus 718 24 Patienten med diffuse symptomer 723 Symptomdefinition 723 Kasus nr. 1 724 Kasus nr. 2 727 Kasus nr. 3 728 Kasus nr. 4 730 Ordforklaring 733 Stikordsregister 739 15 Bog patalogi.indb 15 14/11/13 15.15 Bog patalogi.indb 16 14/11/13 15.15 Ikke-neoplastiske vækstforandringer Indledning . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Cellulær respons på stress og direkte påvirkninger . . . . . . . . . . . 18 Cellulær adaptation . . . . . . . . . . . . 18 Celleskade . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 Intracellulær akkumulation . . . . . . . 22 Celledød . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 Nekrose . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 Apoptose (programmeret celledød) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Autofagi – Alternativ programmeret cellenedbrydning . . . . . . . . . . . . . 26 Andre former for celledød . . . . . . . . 26 Ekstracellulære ophobninger og patologisk kalcifikation . . . . . . . . 27 Mekanismer ved cellulær beskadigelse . . . . . . . . . . . . . . . . 30 Cellulære aldersforandringer . . . . . . 31 Resume . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 1 Indledning Kendskab til de ikke-neoplastiske vækstforandringer er vigtige ud fra differentialdiagnostiske overvejelser over for neoplastiske vækstforstyrrelser, hvor cancer udgør en væsentlig gruppe. De ikke-neoplastiske vækstforandringer er i de fleste tilfælde godartede (benigne). De er ofte en reaktion på et vedvarende irritament som fx kronisk inflammation. Kroppens celler opretholder deres interne miljø inden for en ret snæver fysiologisk ramme. Når cellerne udsættes for fysiologisk stress eller direkte patologiske påvirkninger, kan de undergå adaptation, dvs. de opnår en ny steady-state og kan dermed fortsætte deres funktion. Dette kapitel handler om de ikke-neoplastiske vækstforandringer med vægt på cellulær adaptation, celleskade og celledød. Både de subcellulære mekanismer ved celleskade samt den ‘programmerede’ celledød (apoptose) og celledød som følge af svær celleskade vil blive omtalt. Endelig ses ved visse sygdomme og tilstande en intracellulær ophobning (akkumulation) af forskellige stoffer, som ofte fører til nedsat funktion af cellen. Disse forandringer vil også blive gennemgået. Læseren får med dette kapitel et grundlæggende kendskab til de mekanismer, en organisme kan ty til, når den udsættes for stimuli eller skade. Kendskabet hertil danner også baggrund for forståelse af dele af den specielle patologi og for mange af de symptomer, der ses hos patienter med ikke-neoplastiske sygdomme. 17 Bog patalogi.indb 17 14/11/13 15.15 1 I K K E - N E O P L A S T I S K E VÆ K S T F O R A N D R I N G E R Cellulær respons på stress og direkte påvirkninger Kroppens celler tilpasser sig hele tiden efter ændrede krav og ydre påvirkninger (adaptation). De forsøger at bevare homøostase (gr. homoios: lignende + stasis: stilstand), dvs. de holder deres indre miljø inden for snævre fysiologiske rammer. Hvis cellerne udsættes for stress eller patologisk påvirkning, forsøger de at oprette et nyt steady-state for at overleve og bevare funktion. Denne tilpasning eller adaptation kan inddeles i tre hovedtyper: T E O R I B O K S 1.1 Eksempel på adaptation Hjertet er et godt eksempel på adaptation ved stress og skadelig påvirkning. Hvis hjertet udsættes for øget belastning, fx ved defekt klapfunktion, hypertension eller hård træning, tilpasser cellerne sig ved hypertrofi (øgning i cellestørrelse). Dette medfører, at hele hjertet bliver større. Hvis de øgede krav til hjertet fortsætter, eller det udsættes for nedsat blodforsyning (iskæmi), kan der udvikles celleskade, som kan være reversibel eller irreversibel. Irreversibel celleskade fører til celledød og dermed nekrose af en større eller mindre del af myokardiet. Dette ses fx ved tillukning af en koronararterie. • Øgning i cellernes aktivitet med øget celletal eller øget cellestørrelse. • Reduktion i cellernes aktivitet med nedsat celletal eller cellestørrelse. • Ændring i cellernes morfologi. Cellulær adaptation Hvis den adaptative kapacitet overskrides, udvikles celleskade, som kan være enten reversibel eller irreversibel med celledød til følge (fig. 1.1). Celledød kan deles i flere forskellige former, hvoraf de to principielt vigtigste er nekrose, som er en accidentel (tilfældig/utilsigtet) celledød og apoptose, som er programmeret celledød. De to former kan dog ses sammen, således at celledød starter med apoptose og senere ved yderligere påvirkning udvikler nekrose. Tilpasning (adaptation) er en reversibel cellulær tilstand, som kan føre til ændringer i antal, størrelse, fænotype (fremtoningspræg), metabolisk aktivitet eller cellefunktion. Fysiologisk adaptation ses efter normal stimulation med hormoner eller andre mediatorer, mens patologisk adaptation ses, når cellen forsøger at tilpasse sig en abnorm ydre påvirkning ved at ændre struktur og funktion (teoriboks 1.1). De principielle former for adaptation, som medfører ændringer i cellernes morfologi, er nævnt i tabel 1.1. F I G U R 1.1 Cellulær respons på stress og skadelige påvirkninger. 18 Bog patalogi.indb 18 14/11/13 15.15 CELLULÆR A DA PTATION TA B E L 1.1 Hyppigste former for cellulær adaptation DEFINITION EKSEMPEL Hypertrofi Øgning i cellestørrelsen Fysiologisk forstørrelse af uterus ved graviditet Hyperplasi Øgning i celletal Forstørret prostata med alderen pga. hormonændringer Metaplasi En moden celletype erstattes med en anden celletype inden for samme kimblad Pladeepitelforekomst i bronkier ved cigaretrygning Atrofi Skrumpning af celler Muskeltab ved immobilisation af ekstremitet Hypertrofi ses både i en fysiologisk og en pato- logisk form. Den er karakteriseret ved en øgning i cellestørrelsen og dermed øgning i størrelsen af organet. Denne form for adaptation ses, når cellerne ikke er i stand til at dele sig. Celler, som typisk kan undergå hypertrofi, er skelet- og hjertemuskelceller. Glat muskulatur (som i uterus) kan adaptere med både hypertrofi og hyperplasi (øgning i celletal). Den fysiologiske adaptation af uterus ved graviditet er derfor både en hypertrofi og en hyperplasi. Hyperplasi ses også i både en fysiologisk og en patologisk form. Den er karakteriseret ved en øgning i antallet af celler og dermed øgning i størrelsen af organet. Hyperplasi ses, hvor cellerne er i stand til at dele sig og øge deres antal. Den fysiologiske form for hyperplasi ses eksempelvis efter hormonstimulation af organer, som det kvindelige bryst under og efter graviditet og uterus under graviditet. En patologisk form for hyperplasi, som dog delvis er hormonmedieret, ses i prostata hos ældre mænd med dannelse af større og mindre knuder bestående af hyperplastisk kirtel- og bindevæv samt glat muskulatur (fig. 1.2). Metaplasi defineres som en reversibel ændring fra en celletype til en anden inden for samme kimblad. Det metaplastiske epitel har nogle umiddelbare fordele i form af større modstandsdygtighed, men vigtige beskyttelsesmekanismer som slimproduktion og ciliefunktion går tabt. Typiske eksempler på metaplasi er nævnt i tabel 1.2. Klinisk konsekvens af patoanatomisk undersøgelse 1.1 45-årig mand henvender sig til egen læge, da han har hostet igennem fire uger. Patienten er ryger med 20 pakkeår bag sig (han har i gennemsnit røget en pakke cigaretter om dagen i 20 år). Lægen henviser til røntgen af thorax, hvor der ses et ukarakteristisk infiltrat på højre lunge. Derefter foretages CT-skanning, der bekræfter mistanke om central højresidig tumor. Patienten bronkoskoperes, og der biopteres. Biopsien viser inflammation og pladeepitelmetaplasi af bronchus. Patienten sættes i antibiotisk behandling, og infiltratet svinder. Kommentar: Den fundne benigne metaplasi kan være udløst af inflammationen, men det er mere sandsynligt, at den skyldes rygning. Dette er et benignt fund, men pladeepitelmetaplasi kan være udgangspunkt for udvikling af planocellulært karcinom (cancer udgået fra pladeepitel) i lungerne, der normalt ikke indeholder pladeepitel. 19 Bog patalogi.indb 19 14/11/13 15.15 1 I K K E - N E O P L A S T I S K E VÆ K S T F O R A N D R I N G E R A B F I G U R 1. 2 Prostatahyperplasi med nodulus (knude)-dannelse i prostata (A). Det mikroskopiske billede (B) viser hyperplasi af kirtler og bindevævsstroma. Metaplasi er vigtig at kende til, da det ligger til grund for ændringer, der ses i epitel, og som kan føre til udvikling af forstadier til cancer og ultimativt til cancer. Ved kronisk irritation af bronkieslimhinden, som fx ses ved rygning, kan det normale cylinderepitel i bronkierne blive erstattet af flerlaget (uforhornet) pladeepitel, der kan være sæde for udvikling af forstadier til cancer. Tilsvarende forandringer ses i cervix uteri, hvor forstadierne opstår i HPV (humant papillomavirus)-inficerede celler. De metaplastiske celler og dysplastiske celler (celler med forstadier til cancer) kan påvises ved cytologiske undersøgelse af livmoderhalsen, som i Danmark bl.a. finder sted ved regelmæssige screeningsundersøgelser. Ved refluks (tilbageløb) af ventrikelsekret til øsofagus, som det ses ved insufficiens af den øsofagogastiske sfinkter, kan øsofagus-epitelet blive metaplastisk omdannet til epitel af intestinalt type (kaldes Barretts øsofagus). Denne form for metaplasi kan være udgangspunkt for udvikling af cancerforstadier (adenokarcinoma in situ) i nedre del af øsofagus. Atrofi er skrumpning af celler eller organ som følge af formindskelse af de enkelte celler eller TA B E L 1.2 Hyppige former for metaplasi ORIG INAL CELLETYPE M E TA P L A S T I S K C E L L E T Y P E EKSEMPEL Cylinderepitel, bronkie Pladeepitel Bronkieslimhinde ved kronisk irritation Øsofagusslimhinde (pladeepitel) Intestinal (tarm-) slimhinde Nedre øsofagus (Barretts) ved refluks af ventrikelsekret Cylinderepitel, cervix uteri Pladeepitel Ændring af transformationszone (overgang mellem cylinder- og pladeepitel) i cervix uteri ved irritation, tidligere graviditet m.m. Brusk Knogle Brusktraume 20 Bog patalogi.indb 20 14/11/13 15.15 CELLESKADE FIGU R 1.3 Atrofisk endometrium hos 62-årig kvinde (A), normalt endometrium i proliferationsfase (B) og i sekretionsfase (C) samt hyperplastisk endometrium (D). tab af celler. Atrofi med celletab ses fx i centralnervesystemet hos nogle ældre eller i endometriet i uterus efter klimakteriet. Mange organer undergår atrofi med alderen. Atrofi med formindskelse af de enkelte celler ses i den tværstribede muskulatur ved inaktivering, fx ved hæmmet funktion af et led. Atrofi kan således i mange tilfælde være fysiologisk (med alderen) (fig. 1.3), men ses også som et mere patologisk fænomen. A B Celleskade Celler skades, når de udsættes for skadelige påvirkninger, som de ikke kan kompensere for. Dette medfører strukturelle cellulære ændringer, som også kan påvirke cellernes funktion og dermed direkte resulterer i symptomer for patienten. Celleskade kan være reversibel eller irreversibel; den irreversible vil medføre cellens død. Celleskaden kan udløses i mange situationer, hvor den hyppigste er nedsat blodforsyning til cellerne, såkaldt iskæmi. Andre hyppige årsager er betændelse med virus og bakterielle toksiner samt kemisk påvirkning, som i Danmark ofte er alkohol. Derudover kan mange forskellige faktorer og ændringer i cellernes miljø beskadige cellerne: varme, kulde, bestråling af forskellig slags m.m. De hyppigste former for ikke-letal, reversibel celleskade er parenkymatøs og hydrop forandring, fedtforandring og hyalin forandring. C D Parenkymatøs forandring (cellular swelling) skyldes svigt af de energikrævende ion-pumper (overvejende Na-pumpe) i cellemembranen, hvorved Na+ ophobes i cytoplasmaet. Dette ledsages af vand, og cellen svulmer derfor op. Når 21 Bog patalogi.indb 21 14/11/13 15.15 1 I K K E - N E O P L A S T I S K E VÆ K S T F O R A N D R I N G E R forandringerne er så udtalte, at der ved lysmikroskopi fremtræder store vakuoler i cytoplasmaet, taler man om hydrop forandring. Et organ med udtalte hydrope forandringer i cellerne vil være lyst, fast og vægten af organet øget. De ultrastrukturelle forandringer ved parenkymatøse og hydrope forandringer består af blæredannelse i cellemembran, tab af mikrovilli og intercellulær adhæsion, opsvulmen af mitokondrier og sammenklumpning af kernens kromatin. Parenkymatøs og hydrop degeneration ses fx ved svær hypokaliæmi i nyrens tubuli (fig. 1.4), i hjernevæv ved hypoksi (for ringe iltindhold i blodet) og i hud ved sygdommen lupus erythematosus. Fedtforandring ses ved toksisk eller metabolisk skadepåvirkning og ved hypoksi i celler, som har en omsætning af fedt. Den er karakteriseret ved tilstedeværelsen af større eller mindre fedtvakuoler i cytoplasmaet. En typisk årsag til fedtforandring er alkoholindtagelse, hvorved der ophobes fedt i levercellerne (se teoriboks 1.2 og fig. 1.5). Forandringerne er reversible. Hyalin forandring skyldes akkumulation af intracellulære proteiner. Det ses ved forskellige tilstande med svære cellebeskadigelser. Ved alkoholisk hepatitis påvises eosinofile, rundagtige fortætninger i levercellernes cytoplasma, såkaldte Mallory-legemer. Ved Alzheimers sygdom ophobes cellulært protein, som indeholder mikrotubulirelaterede proteiner og neurofilamenter i hjernens neuroner. Intracellulær akkumulation FIGU R 1.4 Hydrop tubulusdegeneration i nyre med vakuolisering af tubulusceller. Masson-Trikrom-farvning. Hvis cellemetabolismen ikke fungerer optimalt, kan dette føre til ophobning af stoffer i cellen. Intracellulær akkumulation, som er en form for celleskade, kan deles i ophobning af normale cellulære komponenter, som det ses, hvis cellens metabolisme ikke kan følge med kravet til omsætning eller ophobning af abnorme komponenter, som finder sted, hvis der er en genetisk F IG U R 1.5 Lever med udtalt fedtforandring (steatose). 22 Bog patalogi.indb 22 14/11/13 15.15 CELLEDØD eller erhvervet defekt i syntesen eller i cellens behandling af et givet stof. En særlig form for sidstnævnte udgøres af pigmenter, hvor cellen ikke er i stand til at skille sig af med stoffet. Intracellulær akkumulation kan inddeles efter typen af komponent, der ophobes (tabel 1.3). Celledød Nekrose Det er vigtigt at kende forskel på apoptose og nekrose. Apoptose er programmeret celledød, mens nekrose er en ufysiologisk proces efter en akut skade, hvor cellerne dør med frigørelse af deres cytoplasmatiske og nukleære indhold til omgivelserne, hvilket udløser en inflammatorisk reaktion. Morfologisk ses karakteristiske forandringer i døde celler som følge af nekrose. Mange tilfælde af nekrose skyldes iltmangel til vævet, og de nekrotiske celler vil være prægede af øget eosinofili (øget farvning med farvestoffet eosin). Senere, når enzymerne har haft deres virkning, bliver cellerne mere vakuoliserede og fremtræder ‘mølædte’. Endelig kan de døde celler bliver forkalkede. Kerneforandringerne ved nekrose kan antage tre forskellige former: karyolyse med opløsning af kernematerialet, pyknose med kerneskrumpning og øget basofili samt karyoreksi, hvor kernen fragmenteres. Ultrastrukturelt har nekrotiske celler en betydelig diskontinuitet af cytoplasma- og organelmembraner, udvidelse af mitokondrierne, brud på lysosomer og kerneforandringer. Koagulationsnekrose er karakteristisk for in- farkt (celledød ved ophørt eller nedsat blodforsyning) og ses typisk i solide organer, bortset fra hjernen. Ved nekrosen sker der en denaturering af strukturproteiner og enzymer, således at cellerne er døde, mens vævets grundlæggende arkitektur bevares i mange dage (fig. 1.6a og 1.6b). TA B E L 1.3 Intracellulær akkumulation af cellulære komponenter og pigmenter OPHOBNING AF UNDERTYPER EKSEMPLER Lipid Triglycerider, kolesterol og kolesterolestere Steatose (fedtlever) Aterosklerose Xantomata (subepitelialt, akkumulering i makrofager) Protein Ophobning i proksimale tubuli ved proteinuri (protein i urin) α1-antitrypsinmangel Ophobning af ikke-normal form af proteinet i endoplasmatisk retikulum i leverceller Kulhydrater Glykogen Ophobning i nyrens tubuli ved diabetes mellitus og glycogen storage diseases Pigmenter Exogene Ophobning af kulpartikler i makrofager i luftveje og lymfeknuder (antrakose) Pneumokoniose hos kularbejdere Endogene Lipofuscin (alderspigment) Melanin, som dannes i melanocytter Hæmosiderin (hæmoglobinderiveret), se teoriboks 1.2 Exogene pigmenter: udefrakommende stoffer til organismer; endogene pigmenter: pigment dannet i organismen 23 Bog patalogi.indb 23 14/11/13 15.15 1 I K K E - N E O P L A S T I S K E VÆ K S T F O R A N D R I N G E R T E O R I B O K S 1.2 Steatose er abnorm ophobning af triglycerider i celler. Ofte ses steatose i leveren, hvor en stor del af kroppens fedtmetabolisme finder sted, men det kan også forekomme i hjerte- og skeletmuskulatur samt nyrer. Forskellige mekanismer kan forårsage ophobning af triglycerider i leveren, men fundamentalt skyldes akkumulationen en defekt eller ufuldstændig funktion af en eller flere af de processer, der finder sted, fra fedtsyrerne optages i levercellen til frigørelsen af lipoproteiner. Alkohol er et klassisk hepatotoksin, som påvirker funktionen af mitokondrier og mikrosomer. Morfologisk ses en forstørret lever med en glinsende overflade samt afrundede leverrande (butrandet), og ved mikroskopi fedtvakuoler i levercellerne (fig. 1.5). Let steatose påvirker ikke leverens funktion i nævneværdig grad, men svær steatose, som ses ved langvarig, stor alkoholindtagelse eller CCl4-forgiftning, kan give regulært leversvigt. Hæmosiderin er et gyldenbrunt pigment, som indeholder jern, og hæmosiderin granula dannes af ferritin. Lokal ophobning af hæmosiderin granula kan ses ved blødninger. Farveskiftet ved et ‘blåt mærke’ skyldes omdannelse af hæmoglobin og ophobning af hæmosiderin. Ved systemisk overskud af jern kan hæmosiderin blive deponeret i mange organer, og man taler om hæmosiderose. Denne tilstand ses ved mange gentagne blodtransfusioner, hæmolytiske anæmier og øget absorption af jern i kosten. Hæmosiderin ses som et gyldenbrunt pigment i cellernes cytoplasma og påvirker som regel ikke cellernes funktion. Meget udtalt ophobning ses ved en særlig sygdom, som hedder hæmokromatose, hvor der kan udvikles skader på lever, hjerte og pancreas. F I G U R 1.6 Nyreinfarkt som følge af emboli fra aterosklerotisk plaque i aorta (A). De gule områder er infarktet. Mikroskopisk billede (B) viser infarkt mod højre omgivet af hæmoragisk randzone. A Efterfølgende vil de nekrotiske celler blive fjernet ved bl.a. fagocytose. Man taler ofte om hvide og røde infarkter. Det hvide infarkt ses ved nekrose uden blødning, mens det røde ses ved nekrose og blødning. Dette findes i organer med dobbelt blodforsyning, som fx lunge og tarm. Liquefaktionsnekrose (liquefaction: gøre eller B gjort flydende) ses ved infarkter i hjernen og efter svampe- eller bakterielle infektioner. Vævet transformeres til en blød og henflydende masse. Ved bakterielle infektioner kaldes det nekrotiske materiale med indhold af bl.a. neutrofile granulocytter for pus. I hjernen løber de proteolytiske processer længere end i andre væv, hvorved de døde celler bliver nedbrudt og fjernet. Infarkter i hjernen vil således efter uger til måneder hele op med cystedannelse. Kaseøs nekrose (kaseøs: ostelignende) findes typisk ved tuberkulose med infektion med Mycobacterium tuberculosis og er karakteriseret ved ophævet vævsarkitektur med en blød, gullig, osteagtig konsistens. Ofte omgives det nekrotiske focus af en bræmme af mere fast fibrøst væv, 24 Bog patalogi.indb 24 14/11/13 15.15 A POPTOSE (PROGR A MMERET CELLED ØD) som indeholder mange lymfocytter og histiocytære celler (såkaldte granulomer, se fig. 1.7). Fedtnekrose ses typisk i fedtvævet i og omkring pancreas, samt i subcutis og i mamma. I pancreas ses fedtnekrose ved akut pancreatitis, hvor enzymer og i særdeleshed lipaser nedbryder fedtvæv og omgivende væv med frigørelse af triglycerider, der hydrolyseres til fedtsyrer. Fedtsyrerne i pancreas og i det peripancreatiske væv danner komplekser med kalcium (kalksæber) og udfældes som hvidlige til lysegrå foci af nogle millimeters størrelse (fig. 1.8). Ved mikroskopi af disse foci ses nekrotiske fedtceller med kalk udfældninger samt omgivende inflammatorisk reaktion. I mamma og subcutis er patogenesen mere uklar, men antages at skyldes fedtcelledestruktion med frigivelse af triglycerider, der delvis hydrolyseres, og som udløser en inflammatorisk reaktion, der fører til dannelse af kalksæber. Fedtnekrosen opheler med fibrose, hvorved faste foci med forkalkninger kan dannes. Disse kan føre til differentialdiagnostiske overvejelser over for cancer. Fibrinoid nekrose er en særlig form for nekro- se, der ses i blodkar. Det er udløst af en immunologisk reaktion med hel eller delvis destruktion af karvæggen, hvorved immunkomplekser og fibrin aflejres i denne som et ensartet (amorft) rødligt materiale i HE-farvning. En klassisk sygdom med denne type karvægsbeskadigelse er polyarteritis nodosa. Apoptose (programmeret celledød) Under normale fysiologiske omstændigheder vil udvalgte celler via et velreguleret kontrolsystem, som involverer en aktiv enzymatisk proces, begå selvmord, såkaldt apoptosis (gr. apo: af + ptosis: falder, se teoriboks 1.3). Apoptose ses gennem hele livet og starter allerede i føtalalderen, hvor Epiteloidcellegranulomer, TB F IG U R 1.7 Granulom i lunge med lymfocytter, histio cytære celler og kæmpeceller ved lungetuberkulose. udviklingen af fingre og tæer kræver apoptose for at fjerne mellemliggende væv. Derudover ses apoptose i mange fysiologiske sammenhænge (tabel 1.4). Apoptose ses også under patologiske betingelser. Denne form for apoptose har til formål at fjerne celler, som er genetisk påvirkede/forandrede eller svært beskadigede, uden at udløse en voldsom vævsreaktion. Forskellige omstændigheder kan udløse denne form for apoptose. Ved obstruktion af udførselsgange i organer, som pancreas, lever, nyre og glandula parotis ses atrofi af tubuli, udførselsgange og kirtelendestykker. Denne form for atrofi skyldes celledød som følge af apoptose. Ved DNA-beskadigelse, som kan være udløst af forskellige påvirkninger, såsom bestråling, kemoterapi, høje temperaturer og hypoksi, vil apoptose blive induceret i beskadigede celler. Hvis den toksiske påvirkning er kraftigere, fører beskadigelsen ikke kun til apoptose, men direkte til nekrose af de påvirkede celler. Hermed udløses en væsentlig kraftigere vævsreaktion. Forkert foldning af proteiner som følge af genetisk beskadigelse eller ophobning af frie radikaler kan føre til ophobning af disse proteiner med forkert struktur, hvilket kan udløse apoptose. Også virusinfektion kan føre til død af inficerede celler som følge af apoptose. 25 Bog patalogi.indb 25 14/11/13 15.15 1 I K K E - N E O P L A S T I S K E VÆ K S T F O R A N D R I N G E R TA B E L 1.4 Udløsning af apoptose Situationer, hvor der ses apoptose Eksempel Hormonmangel Endometriet i sekretionsfase, brystvæv efter ophør af laktation Celler med stor kontinuerlig proliferation Hud, tarmkrypter Mindsket brug for celletypen Neutrofile granulocytter og lymfocytter efter ophør af inflammatorisk respons Potentielt skadelige celler Lymfocytter med reaktion mod kroppens eget væv Forsvarsmekanisme Cytotoxiske T-lymfocytter med frigørelse af immunoreaktive stoffer Udsættelse for sollys Antallet af DNA-skadede celler øges i huden Autofagi – alternativ programmeret cellenedbrydning Autofagi eller autofagocytosis er en katabolisk proces, der involverer nedbrydning af en celles egne bestanddele via lysosomer. Mekanismen involverer dannelsen af en membran omkring dele af cytoplasmaet, hvorved dette adskilles fra resten af cytoplasmaet. Dermed dannes en vesikel som efterfølgende smelter sammen med et lysosom, og indholdet nedbrydes. Ultimativt kan denne proces føre til cellens død. Processen er stramt reguleret og spiller en rolle i cellevækst, celleudvikling og homøostase, idet den medvirker til at opretholde balance mellem syntese, nedbrydning og efterfølgende genbrug af cellulære produkter. Det er en vigtig mekanisme, hvorved en skadet celle omfordeler næringsstoffer fra unødvendige processer til mere essentielle processer. Autofagi ka n bidrage ti l at forhindre eller stoppe udviklingen af sygdomme som neurodegenerative sygdomme og cancer, og kan spille en beskyttende rolle mod infektion af intracellulære patogener; men autofagi kan også i nogle tilfælde have patogenetisk betydning for udvikling af sygdom. Andre former for celledød Der findes andre former for celledød. Disse omfatter fx kornifikation, som omfatter den keratinisering der sker i cellerne i epidermis under modningen mod overfladen. Anoikis er apoptose udløst af cellernes tab af forbindelse med hinanden eller til det ekstracellulære substrat. ‘Mitotisk katastrofe’ er celledød umiddelbart eller kort efter en dysreguleret eller mislykket mitose. F IG U R 1.8 Fedtnekrose i pancreas i forbindelse med akut svær pancreatitis. Der ses blødning og nekrose (hvid pil) samt på overfladen spredte gullige stearinpletter (sorte pile), som repræsenterer fedtnekroser. 26 Bog patalogi.indb 26 14/11/13 15.15 E K S T R AC E L LU L Æ R E O P H O B N I N G E R O G PAT O L O G I S K K A L C I F I K AT I O N T E O R I B O K S 1.3 Detaljeret viden om den apoptotiske mekanisme kommer bl.a. fra studier af nematodeormen Caenorhabditis elegans. I dennes udvikling går 131 celler til grunde ved apoptose, mens 959 bevares. Fire gener kræves for denne præcise celledød. Den apoptotiske mekanisme er stærkt styret. For meget eller for lidt apoptose ses ved forskellige degenerative sygdomme, som Alzheimer, men også ved cancer. Den apoptotiske Fig.disse 1.9 proces kan deles i to faser: en initieringsfase, hvor caspaser bliver aktiverede, og en udførselsfase, hvor enzymer inducerer celledød. Initieringsfasen sættes i gang af signaler via to forskellige veje. Den ene signalvej involverer dødsreceptorer på celleoverfladen. Disse receptorer er medlemmer af tumor necrosis factorreceptorfamilien. Via adaptorproteiner i cytoplasmaet aktiveres caspaserne. Den anden signalvej inddrager mitokondrierne, som gennem øget permeabilitet slipper proapoptotiske molekyler ud i cytoplasmaet. Når celler udsættes for stress eller mangler overlevelsessignaler, tabes Bcl-2 og andre antiapoptotiske proteiner i den mitokondrale membran og erstattes af proapoptotiske proteiner, hvilket fører til lækage af proteiner, der aktiverer caspaser (fig. 1.9). Fremmere Fremmere Hæmmere Hæmmere Bcl–2familie Caspaser Aktivering Apoptose Caspaser Fas (CD95) død-receptor Fas-ligandbinding F I G U R 1.9 Apoptosemekanismen. Apoptose finder sted, når caspaser aktiveres af proaptotiske medlemmer af Bcl-2-familien af apoptoseregulerende proteiner. Udførselsfasen af apoptosen sker via en proteolytisk kaskade, hvorved caspaser udøver deres virkning på forskellige cellulære komponenter. Cytoskeletale og nukleære matrixproteiner spaltes, så cytoskelettet og kernen nedbrydes. Tidligt i denne nedbrydning frigives signalstoffer, som tiltrækker makrofager, der optager de døde celler, inden disse når at frigive deres cellulære indhold, hvilket kunne føre til inflammatorisk reaktion. Ekstracellulære ophobninger og patologisk kalcifikation Ekstracellulært hyalin er en betegnelse for kollagenholdigt fibrøst væv, der har et homogent eosinofilt udseende i HE-farvning. Forandringerne ses fx i nyrens arterioler ved diabetes mellitus og hypertension. Ved amyloidose ses aflejring af amyloid, som er karakteriseret ved aflejring af proteiner eller glykoproteiner i væv. Amyloid består af 27 Bog patalogi.indb 27 14/11/13 15.15 1 I K K E - N E O P L A S T I S K E VÆ K S T F O R A N D R I N G E R forskellige molekyler, men disse har flere fælles fysiske og kemiske egenskaber; bl.a. ses amyloid ved elektronmikroskopi at bestå af ikke-forgrenede fibriller med en diameter på 8-10 nm. Selvom der findes mere end 20 biokemisk forskellige former for amyloide proteiner, består ca. 95 % af disse af fibrillære proteiner (tabel 1.5). Patogenesen ved udvikling af sygdommen kan være meget forskellig. Ved aflejring af amyloid taler man om amyloidose (fig. 1.10), men dette må ikke opfattes som en enkelt sygdom, men snarere som en gruppe af sygdomme, der har aflejringen af proteinerne til fælles. Amyloidose kan være lokaliseret eller systemisk. Lokaliseret amyloidose ses i tumorer, som danner peptidhormoner. Et typisk eksempel er medullært karcinom i gl. thyroidea. Men også uden kendte disponerende faktorer kan amyloid aflejring opstå i næsten alle organer, men mest typisk i huden og lungerne. Ved systemisk amyloidose kan amyloid blive deponeret i praktisk taget alle organer. Inddeling efter kemisk opbygning (tabel 1.6) vil ofte korrelere godt med kliniske symptomer og klinisk klassifikation. TA B E L 1.5 Fælles egenskaber for amyloid Fibrillær ultrastruktur Affinitet for kongorødt (histokemisk farvereaktion) Ekstracellulær lokalisation Myelomassocieret (primær) amyloidose ses ved plasmacelletumorer, hvor der dannes store mængder af en slags immunoglobulin med en type lette kæder, fx lambda. Amyloid materiale kan deponeres i mange organer: nyre, hjerte, milt m.m. Reaktiv (sekundær) amyloidose ses i forlængelse af en vedvarende kronisk inflammatorisk sygdom, hvor mængden af amyloid protein A, som er en akutfasereaktant, vedvarende forøges. Disponerende sygdomme vil typisk være reumatoid artritis (leddegigt), kronisk inflammation i lunger ved bronkiektasier, samt osteomyelitis. Symptomerne ved amyloidose vil afhænge af det involverede organ, som typisk vil være nyre, hjerte, lever, bindevæv ved håndled og hjerne (tabel 1.7). Amyloidose er således en alvorlig F IG U R 1.10 Amyloidosis renis med positiv reaktion i glomerulus (rødlig reaktion) for kongorødt. 28 Bog patalogi.indb 28 14/11/13 15.15 E K S T R AC E L LU L Æ R E O P H O B N I N G E R O G PAT O L O G I S K K A L C I F I K AT I O N TA B E L 1.6 Inddeling af amyloidose efter kemisk opbygning af amyloid Type af amyloidose Amyloidsubstans Myelomassocieret (primær) AL (Immunoglobulins lette kæder eller fragmenter heraf) Reaktiv (sekundær) AA (serum amyloid protein A) Alzheimers sygdom Aβ (peptid på 36-43 aminosyrer) Hæmodialyseassocieret β2-mikroglobulin Hereditær AA eller transtyretin Medullært thyroideakarcinom (lokaliseret) AF (calcitoninlignende) sygdom, som tillige kan være svær at behandle, da det er vanskeligt at fjerne amyloidet fra vævet. Patologisk kalcifikation er en proces, hvorved en abnorm deponering af kalciumsalte finder sted i vævet. Patologisk kalcifikation kan deles i to former: dystrofisk kalcifikation og metastatisk kalcifikation. Dystrofisk kalcifikation ses i væv, hvor der allerede er sket en beskadigelse, typisk nekrose af forskellig slags. Et klassisk eksempel på dystrofisk kalcifikation er de forandringer, der ses i arterier i forbindelse med aterosklerose (tabel 1.8). Patogenesen ved dystrofisk kalcifikation er lokal udfældning af uopløselige kalciumsalte i det beskadigede væv. Serumniveauet af kalcium er derimod normalt. Metastatisk kalcifikation er sjældnere end dystrofisk kalcifikation og skyldes et for højt kalciumindhold i blodet (hyperkalcæmi). De almindeligste årsager er hyperparathyroidisme eller malign sygdom. Ved hyperparathyroidisme kan et adenom eller diffus hyperplasi af gl. para thyroidea ligge til grund. Patienter med kroniske nyresygdomme kan også have forstyrrelse af deres kalciumstofskifte, som fører til mobilisering af kalcium fra knogler og efterfølgende deponering i vævet. Nogle maligne tumorer kan producere parathyroideahormonlignende stoffer, som medfører forhøjet kalciumindhold i blodet. Ved udbredt metastasering i knogler kan store mængder knoglemasse nedbrydes med metastatisk kalcifikation til følge. Metastatisk kalcifikation kan ses i mange forskellige slags normalt væv som hjerte, lunge og lever. TA B E L 1.7 Organrelaterede symptomer ved amyloidose Organ Typiske symptomer Nyre Nefrotisk syndrom, nyresvigt Hjerte Hjertesvigt Lever Forstørrelse af leveren Karpaltunnelen ved håndleddet Nerveforstyrrelser i hænder Tunge Forstørrelse Hjerne Demens 29 Bog patalogi.indb 29 14/11/13 15.15 1 I K K E - N E O P L A S T I S K E VÆ K S T F O R A N D R I N G E R TA B E L 1.8 Eksempler på dystrofisk kalcifikation Aterosklerotisk plaque Valvula mitralis Bicuspid (tofliget) aortaklap Fedtnekrose, fx i pancreas Gamle ar, fx ophelede tuberkuløse foci Forkalkninger i mamma efter fedtnekrose Forkalkninger i hud efter traume Mekanismer ved cellulær beskadigelse Det cellulære respons vil afhænge af det skadelige stimulus, dets varighed og typen af celler, der rammes. Nogle celler og celletyper vil bedre kunne adaptere end andre. Det skadelige stimulus rammer essentielle cellulære funktioner eller komponenter. De vigtigste af disse er: 1) produktionen af ATP i mitokondrier, 2) cellemembranernes integritet, 3) proteinsyntesen, 4) cytoskelettet og 5) cellens genetiske apparat. Som regel vil flere af disse funktioner blive ramt ved en given beskadigelse. Klinisk konsekvens af patoanatomisk undersøgelse 1.2 54-årig mand falder bevidstløs om i hjemmet. Tilkaldt lægeambulance konstaterer hjertestop, og der forsøges genoplivning uden effekt. Familien ønsker obduktion, hvilket imødekommes, og der udføres hospitalsobduktion. Ved denne påvises stase (øget blodfylde) i lungerne samt stort hjerte med vægt på 550 g. Nærmere undersøgelse af hjertet viser venstresidig hypertrofi med vægtykkelse på 20 mm. Koronarkarrene normale, men i aortaostiet findes kun to klapper, som begge findes med fortykkelser, forkalkninger og udtalt defekte (fig. 1.11). Dødsfaldet relateres til aortastenose med venstresidig hjertehypertrofi. F IG U R 1.11 Aortaostiet set fra aorta med udtalt stenose af to klapper. Kommentar: Obduktionen viste aortastenose med kalcifikation af klapperne. Dette ses typisk hos patienter med bikuspide klapper, men kan også være en aldersrelateret tilstand. Som følge af stenose med hindret blodgennemstrømning har patienten udviklet venstresidig hjertehypertrofi. Aortastenose og venstresidig hypertrofi øger risikoen for akut hjertedød. 30 Bog patalogi.indb 30 14/11/13 15.15 CELLULÆRE ALDERSFOR ANDRINGER Frie radikaler er mindre molekyler som O2-, H2O2 og OH-, der har en enkelt uparret elektron i den ydre bane. Ved manglende balance mellem den normale dannelse af frie radikaler ved energiprocesserne i cellen og fjernelsen af frie radikaler opstår en tilstand, som kaldes oxidativt stress. Dette ses ved mange patologiske processer i cellerne. Forekomsten af de frie radikaler kan betyde øget lipidperoxidation af membraner med beskadigelse af disse til følge, oxidativ modifikation af proteiner med bl.a. fragmentering af disse samt beskadigelse af DNA. Cellerne har en del mekanismer, som kan begrænse skaden af frie radikaler, men ved patologisk beskadigelse vil disse mekanismer ikke altid være tilstrækkelige, og celleskade bliver følgen. Frie radikaler er formentlig involveret i mange af de patologiske processer med celleskade, der er omtalt i denne bog. Cellulære aldersforandringer Med stigende alder sker fysiologiske og strukturelle forandringer i alle organer. Mange faktorer, fra genetisk betingede til kostbetingede, kan påvirke disse aldersrelaterede forandringer. Også i kroppens celler finder aldersforandringer sted med både intracellulær og molekylær beskadigelse. Disse er resultatet af nedsat proliferative muligheder for cellerne, den begrænsede livslængde for celler samt den vedvarende udsættelse for skadelige påvirkninger på cellerne. Aldersbetingede forandringer må skelnes fra sygdomsbetingede forandringer. Selvom selve aldersprocessen øger modtageligheden over for mange sygdomme, er den ikke en del af patogenesen ved de enkelte sygdomme. Forskellige faktorer har betydning for aldersprocessen. Telomerer er korte repetitive nukleotidsekvenser i enden af kromosomerne. Da DNA-polymerasen ikke kan kopiere hele kromosomet fra den ene ende til den anden, bliver telomererne forkortet for hver celledeling, og selvom mange eukaryotiske celler indeholder telomerase, der kan forlænge telomererne, har telomererne formentlig betydning for antallet af celledelinger og er dermed en vigtig del af aldersprocessen. Kalorierestriktion kan forlænge livet hos gnavere, men betydningen hos mennesket er mere usikker. p53 har betydning som tumorsuppressorgen, men kan være associeret med nedsat livslængde. Oxidativt stress og andre faktorer, herunder diverse proteiner, har betydning for aldersprocessen, men en entydig model findes endnu ikke. 31 Bog patalogi.indb 31 14/11/13 15.15 1 I K K E - N E O P L A S T I S K E VÆ K S T F O R A N D R I N G E R R E SU M E Normale celler er i en tilstand af homøostase. Ikke-neoplastiske vækstforandringer er meget hyppige. Cellen kan reagere på skadelige påvirkninger og stress ved adaptation, reversibel celleskade eller irreversibel celleskade. Hypertrofi er øgning af cellestørrelse, mens hyperplasi er øgning af celletallet i et givent væv eller organ. Metaplasi er cellulær adaptation med ændring af en celletype til en anden inden for samme kimblad. Et klassisk eksempel er ændring af respirationsvejenes cylinderepitel til pladeepitel. Reversibel celleskade omfatter parenkymatøs og hydrop forandring samt fedtforandring og hyalinforandring. patologiske omstændigheder. Derudover findes andre former for celledød, som har betydning i specielle situationer. Ekstracellulær ophobning (akkumulation) kan ses ved forskellige tilstande, hvor en af de mest alvorlige er ophobning af amyloid (amyloidose). Ekstracellulær akkumulation kan også være aflejring af kalciumsalte i væv, som enten dystrofisk (aflejring i beskadiget væv) eller metastatiske kalcifikation (ved øget kalciumindhold i blodet). Mekanismerne ved cellebeskadigelse involverer ofte øget forekomst af frie radikaler. Aldring er en kompliceret proces, der involverer mange faktorer. Irreversibel celleskade omfatter forskellige former for nekrose, men også den programmerede celledød, apoptose, kan ses under 32 Bog patalogi.indb 32 14/11/13 15.15
