Phelan-McDermidin oireyhtymä - Norio

Tietolehtiset on tarkoitettu yleiskatsauksiksi johonkin tiettyyn oireyhtymään tai sairauteen,
ne eivät korvaa perinnöllisyysneuvontaa tai erikoislääkärin konsultaatiota.
Phelan-McDermidin oireyhtymä
Perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäri Minna Kankuri-Tammillehto, Norio-keskus, 14.9.2015
ORPHA48652
Avainsanat
22q13.3-deleetio-oireyhtymä, 22q13-deleetio-oireyhtymä, 22q13-monosomia
Lyhyesti
Ihmisellä on normaalisti 23 paria kromosomeja, joista
toinen tulee äidiltä ja toinen isältä. 22q13.3-deleetiooireyhtymässä, eli Phelan McDermidin oireyhtymässä (PMD) 22-kromosomista puuttuu pitkän haaran kärkiosa osittain tai kokonaan. Oireyhtymään
liittyy lähes kaikilla kehitysvamma, puuttuva tai niukka puhe ja matala lihasjänteys (hypotonia). Eri
elinten synnynnäisiä rakennepoikkeavuuksia ei
yleensä todeta.
Häviämän koko 22-kromosomin pitkässä haarassa
vaikuttaa oirekuvaan. Yleensä kehitysvamman
vaikeusaste on kuitenkin vaikea. Kirjallisuudessa on
muutama tapausselostus henkilöistä, joilla on lievä
oirekuva, kuten oppimisvaikeuksia, mutta heillä
22q13-deleetio on erittäin pienikokoinen.
Kromosomin katkoskohta voidaan selvittää tarkkaan
nykyaikaisilla tutkimusmenetelmillä, mutta oirekuvan
vaikeusasteen arvioiminen on silti haasteellista. Erityisen kriittinen geeni oirekuvan kannalta on
SHANK3-geeni.
Historiaa
Lääkärit Katy Phelan ja Heather McDermid kuvasivat
vuonna 1984 ensimmäisenä 22q13.3-oireyhtymän,
jota myöhemmin alettiin sen vuoksi kutsua PhelanMcDermidin oireyhtymäksi. Tämän jälkeen kirjallisuudessa on kuvattu yli 500 potilastapausta.
Oirekuvaus
Ihmisen kromosomiston eli karyotyypin muutokset
ovat melko yleisiä. Vastasyntyneistä n. 0,6 %:lla on
jokin kromosomimuutos. Osa näistä muutoksista on
harmittomia, mutta osa aiheuttaa oireita.
Tavallisia muutoksia ovat kromosomipalan häviämät
(deleetiot) ja kahdentumat (duplikaatiot). Tavallisesti
nämä muutokset syntyvät sukusolujen
syntyvaiheessa kromosomien jakautumishäiriön
seurauksena. Phelan-McDermidin oireyhtymä (PMD)
aiheutuu kromosomin 22 pitkän haaran kärkiosan
vaihtelevan kokoisesta kromosomipalan häviämästä
eli deleetiosta, jossa kriittinen alue on raidassa
22q13.3 oleva häviämä (Kuva 1.).
Kehit ysviive, kehit ysvamma
Phelan-McDermid-lapsen liikunnalliset ja älylliset
taidot kehittyvät tavallista hitaammin. Oireyhtymään
liittyvä kehitysvammaisuus on usein vaikea, mutta se
voi olla myös lievä. Kielenkehityksen ongelmat ovat
tyypillisiä, ja niiden syynä ovat sekä suun motorinen
heikkous että oppimiseen liittyvät vaikeudet.
Useimmiten lapsi jokeltelee ja saattaa myös alkaa
puhua. Oireyhtymässä on tavallista, että kielenkehityksessä tapahtuu taantumaa tai taitojen menetystä
4. ikävuoteen mennessä. Harva lapsi oppii muodostamaan kahden tai kolmen sanan lauseita. Vaikeudet
ovat lähinnä kielellisessä ilmaisemisessa. Sen sijaan
kielellinen ymmärtäminen on parempaa. Esimerkiksi
kehoituksia ymmärretään yleensä hyvin. Tyypillistä
oireyhtymässä on myös hyvä huumorintaju ja tunteiden ilmaisukyky.
Phelan-McDermid-lapsien kanssa jo opittuja taitoja
täytyy harjoitella jatkuvasti. Lapsi voi kehittyä tietyillä
osa-alueilla ja menettää samanaikaisesti osaamista
toisilla osa-alueilla. On huomattu, että taitojen menetystä esiintyy erityisesti kielellisessä ilmaisemisessa. Puheterapiasta ja kommunikaatioharjoituk-
Phelan-McDermidin oireyhtymä
sista huolimatta puheen tuottaminen voi vakavasti
taantua, mutta terapia voi kuitenkin auttaa
saavuttamaan takaisin joitakin opittuja kielellisiä
Kävely on tyypillisesti leveäraiteista ja tasapainovaikeudet ovat tavallisia.
taitoja.
Pienellä osalla PMD-vauvoja todetaan näkökyvyn
viivästynyttä kehitystä, mikä tulee ilmi katseen kohdistamisen vaikeutena. Karsastusta todetaan viidesosalta.
Motorisissa taidoissa ei yleensä ilmene taantumista
ja usein lapset oppivat juoksemaan, hyppimään ja
käsittelemään palloa.
Ulkonäköpiirteet
Taito
Ikä jolloin
50% oppinut
Ikä jolloin
95% oppinut
Itsenäinen
istuminen
17 kk
4v
Itsenäinen kävely
3v
PMD-henkilöt ovat ulkonäöltään varsin
samannäköisiä kuin sisaruksensa ja vanhempansa.
Joitakin tyypillisiä piirteitä oireyhtymässä on kuitenkin
todettu. Niitä ovat pitkänomainen ja kapea pään malli
(dolikokefalia), pitkät ripset, täyteläiset posket ja
terävä leuka. Silmäluomessa voi olla silmän
sisänurkan peittävä ihopoimu (epikantuspoimu) ja
synnynnäinen riippuluomi (ptoosi). Silmien ympärillä
voi olla pulleutta ja nenänselkä voi olla matala ja
leveä. Korvalehdet ovat tyypillisesti isokokoiset ja ne
voivat olla höröllä. Kädet ovat usein isot.
9v
Taulukko 1. Istumaan ja kävelemään oppiminen PhelanMcDermidin oireyhtymässä tutkimuksien mukaan
Muita piirteitä
Kasvu
Syömisongelmia voi esiintyä varhaisvaiheissa. Ne
voivat johtua alentuneesta lihasjänteydestä,
korkeasta suulaesta tai ruokatorven refluksista eli
mahahapon joutumisesta ruokatorveen. Noin 30
%:lla on ruokatorvirefluksi.
Suurimmalla osalla kasvu on tavanomaista. Noin
kolmasosalla todetaan kiihtynyttä pituuskasvua, jolloin lapsi on ikätovereihinsa nähden pidempi.
Aikuisena pituus ei kuitenkaan eroa
keskivertoväestön aikuispituudesta. Ruumiinrakenne
on tyypillisesti hoikka. Päänympärys on yleensä
tavanomainen.
Epileptisiä kohtauksia todetaan kolmanneksella, ja
usein kohtaukset ovat kuumekouristuksia. Jos
kohtauksia on muulloin kuin kuumeen aikana,
Muita rakenteellisia poikkeavuuksia
hoidoksi voidaan tarvita lääkitystä. Välikorvan
tulehdukset ja liimakorvan ilmeneminen ovat hyvin
tavallisia oireita. Tilanne kuitenkin helpottuu iän
myötä, kun lapsen kasvaessa myös korvakäytävän
läpimitta laajenee. Tavallinen oire on hikoilun
vähäisyys, mikä täytyy huomioida esimerkiksi
saunassa tai kuumana kesäpäivänä. Purentavirheet
ovat tavallisia. Univaikeuksia todetaan puolella.
Elinten rakenteelliset poikkeavuudet eivät ole
tavallisia PMD-oireyhtymässä. Kolmanneksella on
jokin hoitoa vaativa munuaisen rakenteellinen
poikkeavuus, mutta munuaisten toimintakyky on
yleensä normaali. Aivojen rakenteelliset
poikkeavuudet eivät ole yleisiä tässä oireyhtymässä.
Kuitenkin verrattuna keskivertoväestöön
araknoidaalikystan esiintyminen on PMD-
Osalla on päiväväsymystä, kun taasen osa tarvitsee
huomattavan vähän unta vuorokaudessa. Noin 10
%:lla esiintyy teini-iässä tai aikuisena raajojen
ääriosien turvotustaipumusta (lymfödeemaa).
oireyhtymässä tavallisempaa (15 % vs. 1 %). Araknoidaalikysta on lukinkalvon alainen kysta, joka voi
joskus aiheuttaa keskushermosto-oireita, kuten
päänsärkyä.
Valtaosalla on kynsien kehityksen vajautta (dysplasia). Tyypillisesti kynnet ovat aluksi ohuet, mutta iän
myötä kynnet tulevat paksummiksi. Paksummat
kynnet saattavat myös alkaa kasvaa sisäänpäin.
Lihasjänteyden lasku (lihashypotonia) on tavallista
varhaisvaiheessa ja voimakkainta ylävartalossa,
mikä viivästyttää esimerkiksi tarttumista leluihin.
2
Phelan-McDermidin oireyhtymä
Murrosikäkehitys on tyypillisesti tavanomaista. Tietoa
Phelan-McDermid-naisten ja miesten hedelmällisyydestä on vähän. Kirjallisuudessa on kuvattu yhden
kriittisiä geenejä näyttäisivät olevan SHANK3, ACR,
and RABL2. SHANK3-geenin häviämän arvellaan
PMD-naisen synnyttäneen lapsen, jolla on sama
oireyhtymä.
vän kehitysviivästymän ja kielellisen kehityksen ongelmien aiheuttajana. Lisäksi tieteellisissä tutkimuksissa SHANK3-deleetio on liitetty autismioireisiin.
On myös epäilty, että SHANK3-deleetio voisi olla
olevan erityisen merkityksellinen oireyhtymään liitty-
PMD-henkilöt ovat yleensä iloisia, ystävällisiä, sosiaalisia ja huomionhakuisia. Yliaktiivisuus ja
keskittymisvaikeudet ovat tavallista. Vaikeudet kommunikaatiotaidoissa voivat kuitenkin aiheuttaa turhautumista, mikä voi joskus tulla esille ongelmakäytöksenä. Joillakin on korkea kipukynnys ja toisaalta
merkityksellinen tekijä kielellisen taantuman
aiheuttajana. Nimittäin normaalisti toimiessaan
SHANK3-proteiini on merkityksellinen aivojen
hermosolujen synapsiliitoksien rakenteen ja
toiminnan kannalta, ja normaali synapsiliitos
joillakin on ääni- tai kosketusyliherkkyyttä. Neljäsosalla on autismin kirjoon liittyvä diagnoosi, mikä
heikentää vuorovaikutussuhteita.
Valtaosalla on stereotyyppistä käytöstä, kuten toistuvaa käsien hakkaamista yhteen. Lisäksi moni pureskelee vielä yli 10-vuotiaana esineitä, joita ei ole tarkoitettu syötäväksi, kuten vaatteita.
mahdollistaa viestinvälityksen hermosoluista toiseen.
Yleisyys
Phelan-McDermidin oireyhtymän yleisyyttä ei tiedetä.
Lääkäri Phelanin mukaan oireyhtymä on alidiagnosoitu. Oireyhtymää esiintyy yhtä paljon tytöillä ja
pojilla.
Ennuste
Diagnostiikka
Oireyhtymään ei tyypillisesti liity vakavia, ennustetta
heikentäviä rakennepoikkeavuuksia. Kielellisistä
vaikeuksista huolimatta PMD-henkilöt oppivat yleensä kommunikoimaan hyvin. Koulunkäynti järjestetään
tavallisesti yksilöllisyyden mahdollistavassa harjaantumisopetuksessa. Asumismuoto valitaan yksilöllisesti.
Ihmisen perimä sijaitsee solujen tumassa olevien
kromosomien DNA:ssa. Kromosomeja on yhteensä
23 paria, joista toinen tulee äidiltä ja toinen isältä.
Kromosomeissa sijaitsee noin 21 000 geeniä
pareittain, niin ikään toinen äidiltä ja toinen isältä
perittynä. Oireyhtymään liittyvä kromosomin 22 pitkän haaran kärjessä oleva häviämä todetaan varmimmin molekyylikaryotyypityksellä eli mikrosirututkimuksella, joka on nykypäivänä tarkin kromosomitutkimus. Kyseessä on DNA-pohjainen tutkimusmenetelmä, jolla voidaan saada selville kromosomeissa
Mistä Phelan-McDermidin
oireyhtymä aiheutuu?
Oireyhtymä on n. 80 %:ssa syntynyt sattumalta
uutena muutoksena jommassa kummassa niistä
sukusoluista, joista henkilö on saanut alkunsa. Noin
olevia kerrannaislukumuutoksia. Molekyylikaryotyypityksellä voidaan todeta keskimäärin noin 50 kertaa
pienempiä kromosomipalan häviämiä (deleetioita) ja
kahdentumia (duplikaatioita) kuin mitä mikroskooppitutkimuksella on mahdollista todeta.
20 %:ssa kyseessä on muu syy. Yhtenä syynä voi
olla toisella vanhemmalla oleva ja hänelle oireita
aiheuttamaton kromosomien järjestyspoikkeavuus,
yleensä kahden kromosomin välinen siirtymä
(translokaatio). Vanhemmalla oleva translokaatio on
ns. tasapainoisessa muodossa, jolloin kromosomimateriaalia ei ole hävinnyt tai tullut lisää, mutta lapsella on riski saada ns. epätasapainoinen translo-
Kromosomihäviämän koko vaihtelee eri potilailla.
Kirjallisuudessa on kuvattu häviämän koon
vaihteluväliksi 95 kb (kiloemästä) – yli 9 Mb
(megaemästä). Joillakin potilailla 22q13-deleetio
esiintyy vain osassa soluja, eli ns. mosaiikkimuotoisena. Lisäksi on muutamia potilastapauksia, joissa
varsinaista deleetiota eli kromosomihävämää ei ole
todettu, vaan tutkimuksissa on havaittu ainoastaan
SHANK3-geenin virhe.
kaatio, jolloin kromosomiainesta on joko liikaa tai
liian vähän.
Kirjallisuuden mukaan PMD-oireiden kannalta
3
Phelan-McDermidin oireyhtymä
Kromosom in katkoskohta
Hoito
Oirekuva riippuu katkoskohdan sijainnista ja siitä,
mitä geenejä kromosomihäviämän (mikrodeleetion)
seurauksena on hävinnyt. (Kuva 1.). Aivan kro-
Hoito on oireenmukaista. Esimerkiksi refluksitaudin
oireet saadaan yleensä hyvin hoidettua lääkityksellä
ja hammaslääkäri ottaa kantaa mahdollisiin
purennan korjaustoimenpiteisiin.
mosomin 22 pitkän haaran kärjessä oleva katkoskohta aiheuttaa tyypillisesti lievemmän taudinkuvan.
Kuitenkaan katkoskohdan perusteella ei voida täysin
ennustaa lapsen kehitystasoa, koska täsmälleen
samankokoinen 22q13-häviämä voi aiheuttaa
toisistaan poikkeavan oirekuvan eri lapsilla.
Puhe- ja kommunikaatioterapia voivat auttaa pitämään ääntämiseen liittyviä taitoja yllä. Viittomat ja
erityisesti kuvakommunikaatio ovat tavallisia
kommunikoinnin välineitä. Lapsen kommunikaatiotaitoja voidaan kehittää kosketusnäytöllisen tietokoneen avulla sekä myös musiikkiterapian ja vuorovaikutukseen perustuvan liikunnan avulla. Lisäksi
liikunta parantaa tasapainoa. Rutiinit antavat
turvallisuuden tunnetta, ja voivat vähentää
kommunikaatiovaikeuksista johtuvia
väärinymmärryksiä. Mikäli lapsella on tarvetta
pureskella ja syödä esineitä, hänelle voidaan antaa
turvallisesta materiaalista tehty pureskeluun
tarkoitettu lelu.
Tällä hetkellä ei ole mitään sellaista lääkettä, jolla
voitaisiin vaikuttaa Phelan-McDermid-potilaiden kehitysviiveeseen. Tieteellisissä tutkimuksissa yritetään
löytää oireita lievittäviä lääkkeitä. Esimerkiksi IGF1lääkkeen (insuliinin kaltainen kasvutekijä 1) toivotaan
vaikuttavan hermosolujen synapsiliitoksiin, joissa on
puutteellista toimintaa, mutta kokemuksia on vasta
solutason tutkimuksista, ja potilastutkimuksia
tarvitaan.
Perinnöllisyys
Yleensä PMD-oireyhtymä ei ole perinnöllinen. N. 80
% tapauksista ovat sukunsa ainoita. Kuitenkin
kaikkien potilaiden vanhemmille ehdotetaan
kromosomitutkimusta, koska joihinkin tapauksiin
liittyy suurentunut uusiutumisriski jomman kumman
vanhemman translokaatio-kantajuuden vuoksi.
Kun vanhemmalla on kromosomien
järjestyspoikkeavuus
Jos perheen lapsen 22q13p-häviämä johtuu toisella
vanhemmalla olevasta kromosomien
järjestyspoikkeavuudesta (yleensä translokaatio),
Kuva 1. Phelan-McDermidin oireyhtymässä 22kromosomin pitkän haaran kärjessä on häviämä.
4
Phelan-McDermidin oireyhtymä
myös perheen seuraavissa raskauksissa on
suurentunut riski 22q13-deleetiolle. Perinnöllisyysneuvonnassa pohditaan löydöksen merkitystä per-
kuten fysio-, toiminta- ja puheterapia. Erityistä
huomiota kiinnitetään suun motoriikan ja
vurovaikutustaitojen vahvistamiseen. Lisäksi vahvis-
heen tilanteessa ja otetaan kantaa suvun jäsenten
tutkimusten tarpeellisuuteen.
tetaan aistijärjestelmien yhteistoimintaa (ns. sensorisen integraation vahvistaminen). Diagnoosin saamisen jälkeen suositellaan munuaisten UÄ-tutkimusta.
Lisäksi suositellaan aivojen magneettikuvausta
mahdollisen araknoidaalikystan toteamiseksi. Jos
ilmenee kohtausoireita, tehdään EEG-tutkimus.
Mikäli herää epäily näön tai kuulemisen ongelmista,
suositellaan näön ja kuulontutkimusta.
Kun vanhemmalla on 22q13 häviämä
Kirjallisuudessa on kuvaus PMD-äidistä, jonka
lapsella on PMD-oireyhtymä. Jos vanhemmalla on
22q13-deleetio, lapsi saa 22q13-häviämän 50 %:n
todennäköisyydellä. Toisaalta 50 %:n
todennäköisyydellä lapsi ei saa häviämää.
Perinnöllisyyslääkäri diagnosoi ja antaa tietoa oireyhtymästä ja sen perinnöllisyydestä. Perinnöllisyyslääkäripalveluita on saatavilla kaikissa yliopistosairaaloiden perinnöllisyysneuvontaa antavista yksiköistä, Norio-keskuksesta ja ruotsinkieliselle väestölle tarkoitetusta Folkhälsanin perinnöllisyysklinikasta.
Sikiödiagnostiikka
Jos kromosomipoikkeavuuden riski perheen tuleville
lapsille osoittautuisi suurentuneeksi, voidaan seuraavissa raskauksissa vanhempien niin halutessa tutkia
sikiön kromosomit istukka- tai lapsivesitutkimuksella.
Vertaistuki
Phelan-McDermidin
oireyhtymä Suomessa
Vertaistukea sekä sopeutumisvalmennuskursseja
perheille tarjoaa esimerkiksi Norio-keskus.
Seuranta
Lastenneurologin vastaanotolla seurataan PMDlasten kehitystä ja järjestetään tarvittava kuntoutus,
5
Phelan-McDermidin oireyhtymä
Internet-sivuja
National Center for Biotechnology Information (NCBI), Gene Reviews. Phelan-McDermid syndrome:
http://goo.gl/pKpaAe
Orphanet Journal of Rare Diseases, Phelan-McDermid syndrome (review): http://goo.gl/kyrakc
The Phelan-McDermid Syndrome Foundation website (USA): www.22q13.org
Unique (UK), Phelan-McDermid syndrome (22q13 deletions): http://goo.gl/0Ng6CI
Socialstyrelsen, Sverige: 22q13-deletionssyndromet. http://goo.gl/mGSIDL
K or n e ti n ti e 8 , 0 03 8 0 H e ls i nk i
nor i o- k es k us @r i n nek o ti .f i
09 85 5 11 3 0
6