Nivelreuman keuhkomanifestaatiot

18/04/15 Sidonnaisuudet (viimeisen 2 v ajalta)
NIVELREUMA JA
KEUHKOT
19.03.2015
Hanna Nurmi
•  Päätoimi
•  Kys keuhkoklinikka, erikoistuva lääkäri
•  Sivutoimet
•  ei sivutoimia
•  Tutkimus ja kehitystyö
•  Väitöskirjatutkijana hankkeessa ”Nivelreumaan liittyvän interstitiaalisen
keuhkosairauden luokittelu ja taudinkulku”
•  Koulutustoiminta
•  kotimaisia koulutuksia lääkealan yritysten tuella (Lilly Oncology, GSK,
Intermune)
•  Ulkomaisia kongressimatkoja lääkealan yritysten tuella (GSK, Boehringer
Ingelheim)
•  luentopalkkiot lääkealan yritysten järjestämissä koulutuksissa (Roche Oy)
•  Muut sidonnaisuudet
•  en omista lääkeyhtiöiden osakkeita
•  ei luottamustoimia terveydenhuollon alalla
Yleistä nivelreumasta
•  Nivelreumaa sairastaa n.1 % väestöstä
•  Nivelreumapotilaiden kuolleisuus on verrokkiväestöä
suurempaa
•  Iso osa kuolemista johtuu nivelten ulkopuolisista taudin
manifestaatioista
•  Nivelten ulkopuolisia vakavia sairauksia todetaan
yleisesti, tärkeimpiä ovat keuhkojen, sydämen ja
verisuonten/verenkierron muutokset
Figure 1. Survival in patients with rheumatoid arthritis (RA) and RA after
first presentation of severe extraarticular disease manifestations (ExRA)
compared with the expected survival from the general population.
Brown K.K, Proc.Am.Thorac.Soc 2007
Yleistä nivelreuman keuhkomuutoksista
Turesson C, Cur Opin Rheumatol. 2004
Kaikki hengitysteiden eri osat voivat affisioitua
•  ovat yleisiä (jopa 40-70%:lla nivelreumapotilaista)
•  aiheuttavat jopa 20% nivelreumapotilaiden kuolemista
•  voivat ilmetä missä tahansa vaiheessa nivelreuman taudin
kulkua – myös edeltää niveloireita
•  lääkeainereaktiot ja erilaiset infektiot ovat yleisiä, mutta
myös muita – nivelreumaan itseensä liittyviä primaarisia
keuhkokomplikaatioita - on laaja joukko
Brown K.K, Proc.Am.Thorac.Soc 2007
Amital A et al, Presse Med, 2011
Lake F, Semin Respir Crit Care Med 2014
1 18/04/15 Primaariset ja sekundaariset nivelreuman
keuhkokomplikaatiot
•  Pleura
•  Pleuraeffuusio
•  Pleuran fibroosi
•  reumakyhmyyn liittyvä bronkopleuraalinen
fisteli
•  Pneumothorax
•  Ilmateiden sairaudet
•  rengas-kannurustonivelen artriitti
•  bronkiektasiat
•  obliteroiva bronkioliitti
•  diffuusi panbronkioliitti
•  Interstitiaaliset keuhkosairaudet
•  UIP
•  NSIP
•  OP
•  DIP
•  DAD
•  akuutti/krooninen eosinofiilinen pneumonia
•  amyloidoosi
•  reumakyhmyt
•  Keuhkoverisuonten sairaudet
•  keuhkoverenpainetauti
•  vaskuliitit
•  diffuusi alveolaarinen hemorragia ja
kapillaarien tulehdus
•  Lääkeainereaktiot
•  Infektiot
•  tuberkuloosi
•  atyyppiset mykobakteeri-infektiot
•  nokardioosi
•  aspergilloosi
•  pneumocystis jiroveci – infektio
•  muut infektiot
Pleurakomplikaatiot - pleuraeffuusio
•  Ilmaantuvuus n.5%
•  Mekanismi : immunokompleksien kiinnittyminen
keuhkopussin hiussuoniin aiheuttaa tulehdusreaktion, joka
lisää keuhkopussin läpäisevyyttä.
•  Pleuraneste tyypillisesti eksudaattia
•  Pleuranesteen glukoosipitoisuus, pH, C3- ja C4pitoisuudet ovat pieniä, ADA ja LD suurentunut. Myös
reumafaktorin titteri ja NSE-pitoisuus ovat suuret.
•  Erotusdg: infektio, syöpä, tbc…
•  Hoito: tyhjennys, kortikosteroidit, perustaudin hyvä hoito,
deesaus?
Gomez Carrera L et al, Arch.Bronkoneumol.,2013
Ilmateiden sairaudet
Ilmateiden sairaudet
•  Rengas-kannurusto-nivelen artriitti
•  Äänen käheytyminen, kipu, äänen muutokset, palan tunne
kurkussa
•  Jopa 75%:lla nivelreumapotilaista (Duodecim; Keuhkosairaudet oppikirja)
•  Rengas-kannurustonivelten muutokset saattavat johtaa
kurkunpään ahtaumaan ja stridoriin ja ne sekä pienileukaisuus
yhdessä altistavat unenaikaisille hengityshäiriöille ja uniapnealle
•  Bronkiektasiat
•  Korkea esiintyvyys HRTTtutkimuksissa(ad 30%),
aina ei kliinisesti merkittävä
tauti (Brown K.K,
•  Obliteroiva bronkioliitti
•  Palautumaton ja etenevä pienten ilmateiden ahtauma
•  Lisääntyvä hengenahdistus, yskä, hengityksen vinkuna
•  Spirometriassa etenevä obstruktio, HRTT:ssä mosaiikkikuvioitus
ilmasalpauksen merkkinä, sisään- ja uloshengityskuvat
•  Usein etenevä, ei spesifistä hoitoa
yskökset, toistuvat infektiot,
veriyskä
•  Dg: HRTT, Ex-BaktVi
•  Hoito: hengitysfysioterapia,
suolahoito, rokotukset,
infektioiden hoito
Proc.Am.Thorac.Soc 2007)
•  Oireet: limainen yskä,
Reumakyhmyt
•  Tavallisin interstitiaalinen keuhkomuutos
•  n. 7%:lla nivelreuma-dg:n hetkellä, myöhemmin n. 30%:lla
(Turesson C, Curr.Opin.Rheumatol., 2013)
•  Harvoin seronegatiivista nivelreumaa sairastavilla
•  Koko vaihtelee muutamasta millistä useisiin sentteihin
•  Yksittäisiä/multippeleita
•  Valtaosin oireettomia, joskus voivat aiheuttaa ilmarinnan,
bronkopleuraalisen fistelin tai veriyskäoireen
•  Käytännön ongelmana erottaa kyhmyt infektioista ja
kasvaimista
2 18/04/15 Primaariset ja sekundaariset nivelreuman
keuhkokomplikaatiot
Interstitiaaliset keuhkosairaudet (RA-ILD)
”reumakeuhko”
•  Pleura
•  Pleuraeffuusio
•  Pleuran fibroosi
•  reumakyhmyyn liittyvä bronkopleuraalinen
fisteli
•  Pneumothorax
•  Ilmateiden sairaudet
•  rengas-kannurustonivelen artriitti
•  bronkiektasiat
•  obliteroiva bronkioliitti
•  diffuusi panbronkioliitti
•  Interstitiaaliset keuhkosairaudet
•  UIP
•  NSIP
•  OP
•  DIP
•  DAD
•  akuutti/krooninen eosinofiilinen pneumonia
•  amyloidoosi
•  reumakyhmyt
•  Tärkein nivelreuman keuhkomanifestaatioista, sillä lisää
•  Keuhkoverisuonten sairaudet
•  keuhkoverenpainetauti
•  vaskuliitit
•  diffuusi alveolaarinen hemorragia ja
kapillaarien tulehdus
merkittävästi sairastavuutta ja kuolleisuutta
•  RA-ILD-potilailla kolminkertainen kuolemanriski muihin
nivelreumapotilaisiin verrattuna
•  Lääkeainereaktiot
•  Infektiot
•  tuberkuloosi
•  atyyppiset mykobakteeri-infektiot
•  nokardioosi
•  aspergilloosi
•  pneumocystis jiroveci – infektio
•  muut infektiot
•  RA-ILD aiheuttaa n. 7% kaikista nivelreumaan liittyvistä
kuolemista
•  Esiintyvyys vaihtelee eri tutkimuksissa (3,9 – 50%),
varsinaista kliinisesti merkityksellistä oireilevaa tautia
sairastaa n. 10% nivelreumapotilaista (Olson AJRCCM 2011)
O´Dwyer, Eur.J.Intern.Med, 2013
RA-ILD:n riski
Tupakointi ja RA-ILD
•  nivelreumapotilailla elinikäinen RA-ILD:n kehittymisen riski
•  riski kasvaa, jos
n.10%, kasvaa ikääntymisen myötä
tupakoinnin lisäksi on
CCPAb pos., RF-pos
•  tupakointi liittyy
suurempaan
reumakyhmyjen
määrään,
huonompaan
lääkevasteeseen
•  CV-riski kohoaa
•  riskiä lisää
•  miessukupuoli (2:1)
•  ikä
•  tupakointi
•  niveltaudin vaikeusaste
•  korkea reumatekijä (rF)
•  kohonneet sitrulliinipeptidivasta-ainetasot (CCPAb)
Doyle et al, CHEST 2014
RA-ILD:n tavallisimmat ilmentymät
Saevarsdottir, Ann Rheum Dis, 2014
RA-ILD:n HRTT-löydöksiä
UIP
Esiintyvyys
Ennuste
Radiologinen löydös
UIP
+++
(40-60%)
Huono
- 
- 
- 
- 
- 
- 
Subpleuraalinen
alakenttäpainotteinen
retikulaatio
hunajakennomuutoksia
keuhkoputkien vetäytyminen
ei mitään UIP:ksi sopimatonta
NSIP
+++
Kohtalainen/hyvä
- 
- 
molemminpuoliset mattalasimuutokset
”subpleural sparing”
OP
++
Hyvä
- 
- 
perifeeriset läiskäiset konsolidaatit
subpleuraalisesti ja peribronkiaalisesti
voivat vaihtaa paikkaa
AIP/DAD
+
Huono
- 
- 
mattalasimuutoksia ja basaalisia konsolidaatteja
progredioi nopeasti
NSIP
OP
OP
3 18/04/15 Ennuste
•  Nivelreumaan liittyvistä ILD:stä enemmistön
histopatologinen löydös on UIP (=RA-UIP)
Median survival
•  Muissa sidekudossairauksissa tavallisin ILD:n
ilmenemismuoto on NSIP
non-UIP RA-ILD
6,6years
RA-UIP 3,2 years
•  Näiden kahden ILD:n ennuste on hyvin erilainen!
IPF
2,6years
O´Dwyer et al, Eur.J.Intern.Med, 2013
Kim EJ et al. Eur Respir J 2010
RA-ILD Hoito
•  Aiheesta ei kontrolloituja tutkimuksia – tällä hetkellä
keskitytään paljolti niveltaudin hyvään hallintaan
•  Hoitostrategia määräytyy tautimuodon (UIP/NSIP/OP..) ja
taudinkulun mukaan (funktioiden kehitys, HRTT-progressio, hypoksemian
taso, oireet..)
Hoitostrategian valinta Lake F, Semin Respir Crit Care Med 2014
Taudinkulku ja
radiologinen löydös
Hoito ja hoidon tavoite
Monitorointistrategia
Mahdollisesti palautuva
Poista syy ja hoida toivoen
korjaantumista.
Tiivis seuranta 3-6kk ajan,
joskus palliatiivinen hoito
Hoida aluksi topakasti
vasteen saamiseksi,
suunnittele pitkän tähtäimen
hoito.
Lyhyen ajan hoitovasteen
seuranta, pitkällä aikavälillä
seuranta - säilyykö
hoitovaste
Ei hoitoa stabiilissa
taudissa.
Pitkä seuranta – miten tauti
käyttäytyy?
Harkitse hoitokokeilua.
Pitkä seuranta – miten tauti
käyttäytyy?
Kontraindikaatioiden
puuttuessa harkitse
hoitokokeilua etenemisen
hidastamiseksi.
Taudin käyttäytymisen
tarkkailu : päätä ajoissa
keuhkonsiirron
mahdollisuus / aloita ajoissa
palliatiiviset hoidot
(esim. lääkereaktio)
Palautuva tauti, jossa
pahenemisen riski (OP, osa
NSIP)
Stabiili ”jäännöstauti” (osa
•  Hoitovastetta ja taudinkulkua seurataan FVC:n ja
diffuusiotestin avulla
NSIP, osa UIP)
Etenevä, palautumaton
tauti, jossa stabiloitumisen
mahdollisuus (osa UIP, osa
fNSIP)
Vääjäämättä etenevä ja
palautumaton (DAD, suurin
osa UIP, osa fNSIP)
RA-ILD - lääkehoito
RA-ILD – muu hoito
•  Harkitse lääkehoitoa jos:
•  tauti vaikea (fibroosin määrä HRTT:ssä >30%, DLCO  <  54%,
rasituksen aikainen desaturaatio)
•  tauti progredioi (FVC laskee >10% tai DLCO >15% lähtötilanteesta)
•  potilas oireilee paljon
•  Kuntoutus: merkitys tiedossa IPF-potilailla ja monilla
•  Kortikosteroidihoito, varsinkin RA-NSIP:ssä ja RA-OP:ssä voi
•  Rokotukset (pneumokokki, influenssa)
riittää yksinään
•  RA-UIP:ssä yleensä steroidiin liitetään joku muu lääke
•  Esim. syklofosfamidia, atsatiopriiniä, siklosporiinia ja
mykofenolaattia on käytetty
•  Jatkossa ehkä IPF:n lääkkeet (pirfenidoni, tulossa oleva nintenabidi)
myös RA-UIP:iin ?
•  ei käyttöindikaatiota, mutta ainakin 1 tutkimus pirfenidonista alkamassa
muilla keuhkosairaus-ryhmillä, RA-ILD-potilailla ei tutkittu
•  Happihoito osalla tarpeen
•  Opioidit yms palliaatio
•  Keuhkonsiirtoa tulee harkita, jos RA-ILD etenee hoidosta
huolimatta ja jos potilas muuten soveltuu siihen
•  parantaa merkittävästi elämänlaatua hengitystieoireiden osalta
•  survival samaa tasoa kuin IPF:n takia tehdyissä keuhkonsiirroissa
(69 % 1v siirrosta)
Yazdani, J Heart Lung Transplant 2014
4 18/04/15 Pahenemisvaiheet
Lääkeainereaktiot
•  Äkilliset pahenemisvaiheet samankaltaisia kuin IPF:ssä
•  Melkein mikä tahansa lääke voi aiheuttaa
•  Suuri kuolleisuus
•  Pitää osata epäillä
•  Pyritään poissulkemaan infektiot ja lääkereaktiot
•  Hengenahdistus pahenee nopeasti, lämpöilyä,
happeutuminen huononee, uusia kuvamuutoksia
•  Hoitosuositusta ei ole
•  Käytännössä annetaan esim. 3 peräkkäistä päivää
suuriannoksista kortisonia, johon usein 2.päivänä lisätään
syklofosfamidia i.v.
“Reported adverse pulmonary reactions to drugs used to treat RA” (Lake F.)
Lääkeaine(ryhmä)
Keuhkoreaktio
Lääkeainereaktiot
Riskit
NSAID
Eosinofiilinen pneumonia (naprokseeni)
Kortikosteroidit
Infektio
- 
- 
- 
Suuri annos
Edeltävä vaikea keuhkosairaus
Biologiset lääkkeet
Metotreksaatti
Pneumoniitti
- 
- 
- 
- 
Leflunomidi
Pneumoniitti : akuutti keuhkovaurio/DAD,
noduloosi
Sulfasalatsiini, kulta,
penisillamiini
Pneumoniitti : OP, NSIP
TNF-α-salpaajat
- 
- 
- 
- 
Infektio (myös TB)
Pneumoniitti: akuutti keuhkovaurio/UIP/
NSIP
Ei-tulehduksellinen granulomatoottinen
sairaus
Uudet keuhkonodulit
•  Erotusdg: infektiot, exacerbaatio
•  HRTT, bronkoskopia, infektio-BAL2, verikokeet…
“Reported adverse pulmonary reactions to drugs used to treat RA” (Lake F.)
Lääkeaine(ryhmä)
Keuhkoreaktio
Lääkeainereaktiot
Riskit
NSAID
Eosinofiilinen pneumonia (naprokseeni)
Kortikosteroidit
Infektio
- 
- 
- 
Suuri annos
Edeltävä vaikea keuhkosairaus
Biologiset lääkkeet
Poikkeavat keuhkot
Tupakointi
Matala albumiini
Aiempi DMARDien käyttö
Metotreksaatti
Pneumoniitti
- 
- 
- 
- 
Poikkeavat keuhkot
Tupakointi
Matala albumiini
Aiempi DMARDien käyttö
- 
- 
- 
ILD
Aiempi MTX
Japanilaisuus
Leflunomidi
Pneumoniitti : akuutti keuhkovaurio/DAD,
noduloosi
- 
- 
- 
ILD
Aiempi MTX
Japanilaisuus
- 
- 
- 
- 
Aiempi keuhkosairaus
Alhainen paino
Ikä
Aiempi MTX pneumoniitti
- 
- 
- 
- 
Aiempi keuhkosairaus
Alhainen paino
Ikä
Aiempi MTX pneumoniitti
Sulfasalatsiini, kulta,
penisillamiini
TNF-α-salpaajat
M
Pneumoniitti : OP,
NEUMOTOX.CO
W.PNSIP
WW
- 
- 
- 
- 
Infektio (myös TB)
Pneumoniitti: akuutti keuhkovaurio/UIP/
NSIP
Ei-tulehduksellinen granulomatoottinen
sairaus
Uudet keuhkonodulit
Rituksimabi
Harvinainen, nopeasti paheneva OP
Rituksimabi
Harvinainen, nopeasti paheneva OP
Anakinra
Infektio
Anakinra
Infektio
Tosilitsumabi
Taustalla olevan ILD:n pahenemisvaihe
Tosilitsumabi
Taustalla olevan ILD:n pahenemisvaihe
Lääkeainereaktiot
•  Metotreksaatti-reaktio
•  subakuutti/akuutti keuhkovaurio 0-6-12kk kuluessa
lääkkeen aloituksesta
•  useimmiten akuutti diffuusio alveolaarinen vaurio (DAD)
•  joskus harvoin keuhkoreaktio vuosien käytön jälkeen
•  yleisyys eri tutkimuksissa 0,3-18%
•  käyttöä suositellaan vältettävän, jos reumapotilaalla on
jo interstitiaalinen keuhkosairaus ennen lääkehoitoa ->
THX-kuva, oireisilta myös keuhkofunktiot, tarv. HRTT
Lääkeainereaktiot - HOITO
•  lääkkeen lopetus
•  vaikeissa tapauksissa suuriannoksinen
kortikosteroidihoito (ei tutkimusnäyttöä)
•  myös syklofosfamidia, atsatiopriinia, siklosporiinia ja
mykofenolaattia käytetään tapauskohtaisesti harkiten
•  Osa toipuu ennalleen, osalle kehittyy pysyvä
keuhkofibroosi, osa kuolee.
5 18/04/15 Infektiot - tuberkuloosi
STM Valtakunnallinen
tuberkuloosiohjelma 2013
•  Sidekudossairaudet itsessään, sekä niihin käytetty
lääkitys lisäävät sairastumisen riskiä
•  TNF-alfan estäjät altistavat latentin tb:n aktivoitumiselle
•  Pitkäaikainen kortikosteroidilääkitys lisää myös riskiä
•  Ennen riskilääkityksen aloitusta poissuljettava latentti/
aktiivi tb
•  -> altistus- ja oireanamneesi, THX, IGRA /(Mantoux),
status
LTBI
•  Biologisista lääkkeistä rituksimabi ei näyttäisi lisäävän
tuberkuloosin aktivaatiota -> soveltuu paremmin LTBI-potilaille
•  Hoitavan lääkärin tulisi ennen immuunivastetta heikentävän
lääkityksen aloitusta arvioida LTBI:n hoidon tarve
•  hoitoa suositellaan ennen korkean riskin omaavan hoidon
aloitusta aina, jos potilaalla on joskus ollut selkeä
tuberkuloosialtistuminen, jopa ilman immunologisia testejä
•  Isoniatsidia (INH) on LTBI:n hoidossa tutkittu eniten ja se on
ensisijainen lääke, teho jopa 90%.
•  Hoidon pituus vähintään 6kk, optimaalinen teho 9kk
lääkityksellä
•  Aikuisille aina B6-vitamiinia rinnalla
Muista infektioista
Take home message
•  Tavalliset taudit ovat tavallisia
•  Erilaiset keuhkolöydökset ovat tavallisia
•  Harvinaisemmat taudinaiheuttajat poissuljettava
•  kirjo vaihtelee subkliinisistä sattumalöydöksistä henkeä
immunosupprimoiduilta potilailta
•  Pneumocystis jiroveci, sieni-infektiot, Cytomegalo-virus
jne
•  RA-ILD-potilaan kuume ja oireilun lisiminen voi olla
•  Pyritään tekemään bronkoskopia ja infektio-BAL2
nopeasti, mielellään ennen hoidon aloitusta
Kirjallisuutta
•  O'Dwyer, D. N., et al (2013). Rheumatoid arthritis (RA) associated interstitial lung disease
uhkaaviin sairauksiin
exacerbaatio, infektio, lääkereaktio – kaikki vaihtoehdot
muistettava
•  Hyvät radiologiset lähetetiedot tärkeitä
•  Tupakoinnin lopetus vaikuttaa ennusteeseen
•  Moniammatillinen yhteistyö on hyödyllistä
KIITOS!
Kiitos!
(ILD). Eur J Intern Med
•  Doyle T.J et al (2014) A roadmap to promote clinical and translational research in rheumatoid
arthritis-associated interstitial lung disease. CHEST
•  Olson, A. L., et al. (2011). Rheumatoid arthritis-interstitial lung disease-associated mortality.
Am J Respir Crit Care Med
•  Solomon, J. J., & Fischer, A. (2013). Connective tissue disease-associated interstitial lung
disease: A focused review. J Intensive Care Med
•  Turesson, C., & Matteson, E. L. (2004). Management of extra-articular disease
manifestations in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol
•  Lake F & Proudman S. (2014). Rheumatoid arthritis and lung disease : from mechanisms to a
practical approach. Semin Respir Crit Care Med
•  Saevarsdottir et al. (2014). Current smoking is a strong predictor of radiographic progression
in early rheumatoid arthritis : results from the SWEFOT trial. Ann Rheum Dis
•  Amital A et al. (2011). The lung in rheumatoid arthritis. Presse Med.
•  Brown K.K (2007). Rheumatoid lung disease. Proc Am Thorac Soc
•  Kim E.J et al. (2010). Usual interstitial pneumonia in rheumatoid arthritis-associated
interstitial lung disease. Eur Respir J
•  Yazdani A et al. (2014). Survival and quality of life in rheumatoid arthritis-associated
interstitial lung disease after lung transplantation. J Heart Lung Transplant
•  Duodecim, Keuhkosairaudet
•  STM, Valtakunnallinen tuberkuloosiohjelma 2013
6