Januar 2015 - Institut for Rationel Farmakoterapi

B
Ef fekt
ris
ger × p
ivirknin
Rationel
Farmakoterapi
l
Rationekoterapi
= Farma
Januar 2015
1
Migrænebehandling
Af Henrik Schytz*
Migrænesygdomme er hyppige og har
sidig hovedpine af dunkende kvalitet,
Non-farmakologisk
en livstidsprævalens på op til 25% i
moderat til svær intensitet og med for-
migræneanfaldsbehandling
den voksne danske befolkning. Mi-
værring ved almindelig fysisk aktivitet.
Der er ikke evidens for, at non-farma-
græne rammer oftest personer i den
Hovedpinen er typisk ledsaget af
kologisk behandling er effektiv ved be-
erhvervsaktive alder og medfører der-
kvalme, opkastninger samt fono- og fo-
handling af migræne, men patientud-
med socioøkonomiske tab og betragtes
tofobi (se boks 1). Den vigtigste diffe-
dannelse og biofeedback er formentlig
af WHO som den syvende hyppigste
rentialdiagnose til migræne er spæn-
effektive. Desuden har fysioterapi rettet
specifikke årsag til tabte år på grund af
dingshovedpine, men en del patienter
mod holdningskorrektion og aktive
invaliditet.
lider af både migræne og spændingsho-
hjemmeøvelser muligvis en gavnlig ef-
Mekanismerne bag migræne er
vedpine, hvorfor en præcis symptombe-
fekt. Der er en del studier, som påviser
endnu uafklarede. Genetisk disposition
skrivelse via anamneseoptagelse og ho-
en effekt af akupunktur, men der er
spiller formentlig en stor rolle, særligt
vedpinekalender er vigtig. Desuden er
ikke vist en forskel mellem aktiv aku-
ved migræne med aura, men også ud-
det yderst vigtigt at afklare, om patien-
punktur mod migræne sammenlignet
løsende faktorer har en mulig betyd-
ten har medicinoverforbrugshovedpine.
med såkaldt placebo-akupunktur (til-
ning. Årsagen til smerteoplevelsen un-
Ved migræne med aura er der en aura-
fældigt påsatte nåle). Der foreligger
der migræne er endnu ikke fuldt afkla-
fase med lateraliserede reversible
flere studier, som viser, at en multidi-
ret, men det er sandsynligt, at
symptomer, hvor synsforstyrrelser er
sciplinær patienttilgang har den bedste
nociceptorer omkring hjernens kar akti-
hyppigst. I aurafasen udvikles sympto-
effekt. Således viser fx et klinisk studie
veres under anfald, hvilket samtidigt
merne gradvist i løbet af minutter med
specifikt, at kombination af adfærdste-
kan medføre sensibilisering af centrale
en varighed af hvert aurasymptom på
rapi og farmakologisk behandling har
neuroner. Således har et nyligt studie
5-60 minutter.
en bedre effekt end hvert behandlings-
vist, at flere af hjernens store arterier
princip alene, hvilket støtter strategien
udvides med 11-13% under migræne-
Behandling af migræne
anfald.
Dansk Hovedpine Selskab (DHOS) ud-
om en multidisciplinær patienttilgang.
Tre ud af fire migrænepatienter be-
gav i 2010 et referenceprogram for
skriver, at migræne kan fremkaldes af
Kliniske præsentationsformer
diagnostik og behandling af hovedpine-
udløsende faktorer, fx stress, ændret
De hyppigste undertyper er migræne
sygdomme og ansigtssmerter, som til-
søvnmønster, alkohol, tobak, visse fø-
med og uden aura, hvoraf 2/3 lider af
passer retningslinjerne fra sammenslut-
deemner, vejrændringer og uregelmæs-
migræne uden aura. Migræne uden
ningen af de europæiske neurologiske
sig fødeindtagelse. Det har generelt
aura er en anfaldsvis hovedpinelidelse
selskaber til danske forhold. Program-
været anbefalet, at migrænepatienter
med en varighed på mellem 4 og 72 ti-
met, som bl.a. indeholder en behand-
bør undgå sådanne udløsende faktorer,
mer, hvis typiske karakteristika er halv-
lingsstrategi for migræne samt diagno-
men der findes ingen gode prospektive,
stiske hovedpinedagbøger, kan frit
randomiserede, placebo-kontrollerede
downloades via DHOS’ hjemmeside
kliniske studier, der har påvist, at und-
www.dhos.dk.
gåelse af udløsende faktorer er en nyt-
* D
ansk Hovedpinecenter, Neurologisk Afdeling,
Glostrup Hospital
Udgivet af:
Institut for Rationel Farmakoterapi
Sundhedsstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Tlf.: 44 88 91 21
Mandag - fredag
9.30-15.00
E-mail: [email protected]
www.irf.dk
Redaktør:
Thor Grønlykke
Redaktionskomité:
Søren Brostrøm
(ansvarshavende)
Lars Bjerrum
Jakob Dahl
Birgitte Klindt Poulsen
Janne Unkerskov
Sats og layout:
Datagraf Communications
Tryk: Scanprint, Viby J.
Design: Alice Graybill
ISSN 2245-9936
RATIONEL FARMAKOTERAPI • NR. 1 • JANUAR 2015
tig behandlingsstrategi. Til gengæld har
et nyligt klinisk studie vist, at læring af
mestringsstrategier og gradvis ekspo-
Boks 1. Kriterier for migræne med og uden aura ud fra den internationale hovedpineklassifikation.
nering for udvalgte modificerbare udlø-
Diagnostiske kriterier for migræne uden aura
sende faktorer med henblik på desensi-
A. Mindst 5 anfald, der opfylder B-D
bilisering medfører en reduktion i ho-
B. Hovedpineanfald varende 4-72 timer (ubehandlet eller behandlet uden held)
vedpinefrekvens i forhold til ingen
C. Hovedpinen har mindst 2 af følgende karakteristika:
behandling og en unødig restriktiv livs-
1. Unilateral lokalisation
førelse.
2. Pulserende karakter
3. Moderat eller stærk intensitet
Farmakologisk migrænebehandling
Anfaldsbehandling
4. Forværring ved fysisk aktivitet som fx at gå op ad trapper
D. Under hovedpinen mindst ét af følgende:
Førstevalg i den farmakologiske be-
1. Kvalme og/eller opkastning
handling af akutte migræneanfald er
simple analgetika (paracetamol, NSAID
2. Fotofobi og fonofobi
E. Hovedpinen skyldes ikke anden sygdom
og acetylsalicylsyre), eventuelt kombineret med et antiemetikum ved kvalme.
Diagnostiske kriterier for migræne med aura
Som antiemetikum anbefales domperi-
Typisk aura med migræne-hovedpine
don-suppositorier (tabletter kan benyt-
A. Mindst 2 anfald, der opfylder B-D
tes ved modvilje mod suppositorier)
B. Aura bestående af mindst ét af følgende, men ikke inkluderende kraftned-
(tabel 1).
sættelse:
Ved utilstrækkelig effekt af simple
1. Fuldt reversible visuelle symptomer inklusive positive egenskaber (fx
analgetika anbefales som andetvalg
flimmer, pletter eller linjer) og/eller negative egenskaber (fx synstab).
triptaner, der er en gruppe af speci-
2. Fuldt reversible sensoriske symptomer inklusive positive egenskaber (fx
fikke 5-HT1B/1D-receptor-agonister,
prikken og stikken) og/eller negative egenskaber (fx følelsesløshed)
hvoraf der er syv forskellige receptpligtige præparater. De syv triptaner er
3. Fuldt reversibel dysfasi
C. Mindst 2 af følgende:
generelt ligeværdige i forhold til effekt
1. Homonyme synsforstyrrelser og/eller unilaterale sensoriske forstyrrelser
og bivirkninger (dog evt. mindre effekt
2. Mindst et aurasymptom udvikles gradvist over ≥5 minutter, og/eller for-
af naratriptan og frovatriptan, se tabel
skellige aurasymptomer opstår i forlængelse af hinanden ≥5 minutter
2). Alle triptaner findes i tabletformuleringer, mens sumatriptan findes som
3. Hvert symptom varer ≥5 og ≤60 minutter
D. Hovedpine opfyldende B-D for migræne uden aura begynder under eller ef-
suppositorie og næsespray, hvilket kan
være hensigtsmæssigt ved svær
ter aura indenfor 60 minutter
E. Hovedpinen skyldes ikke anden sygdom
kvalme. Der er dog ikke fundet signifikant forskel i tiden indtil effektindsættelse ved disse formuleringer i forhold
generelt kan vælges først. Triptaner er
tienter angiver, at de har gavn af tripta-
til tabletformen. Sumatriptan kan des-
blandt andet kontraindiceret ved ukon-
ner, så viser en metaanalyse, at blandt
uden gives som subkutan injektion,
trolleret hypertension, hjertesygdom,
patienter med moderat til svær migræ-
hvilket virker hurtigere og er mere ef-
tidligere apopleksi og perifer karsyg-
nesmerte er kun 32 % (variation 17-
fektivt end højest mulige orale dosis,
dom. Triptaner kan inducere medicin-
50%) smertefri to timer efter 100 mg
men injektion er dyrere og medfører
overforbrugshovedpine, hvorfor tripta-
oral sumatriptan, svarende til number
hyppigere bivirkninger, svarende til
ner højest må bruges 9 dage per må-
needed to treat (NNT) på 4,7 (4,3-5,1)
number needed to harm på 3,0 i for-
ned.
hold til 8,3 for oral sumatriptan. Pa-
Den præcise årsag til triptaners ef-
i forhold til placebo. Det er mere effektivt at behandle et migræneanfald i den
tienter, som ikke har effekt af et trip-
fekt ved migræne er endnu ukendt,
tidlige fase med mild hovedpine, hvor-
tan, kan have effekt af et andet, hvor-
men eksperimentelle studier har vist, at
ved 58% (variation 50-64%) er smer-
for en patient som tommelfingeregel
sumatriptan kan medføre ekstrakraniel
tefri to timer efter 100 mg oral suma-
bør forsøge 3 forskellige triptaner ved
vasokonstriktion, blokere for neurogen
triptan, svarende til NNT på 3,0 (2,6-
3 forskellige anfald, før en triptanef-
inflammation i området svarende til
3,5) i forhold til placebo. Det er
fekt helt kan udelukkes. I dag findes 4
dura maters kar og hæmme transmis­
undersøgt i flere studier, om kombina-
ud af 7 triptaner som generika (suma-
sionen fra perifere til centrale nocicep-
tion af sumatriptan og NSAID er mere
triptan, rizatriptan, zolmitriptan, nara­
tive neuroner i nervus trigeminus.
effektivt end sumatriptan alene. Dette
triptan), hvorfor det billigste præparat
På trods af at mange migrænepa-
er konklusionen i en Cochrane-meta-
RATIONEL FARMAKOTERAPI • NR. 1 • JANUAR 2015
Tabel 1. Anfaldsbehandling af migræne, første trin: Simple analgetika og anti­
emetika med påvist effekt ved anfaldbehandling af migræne og foreslåede initiale doser. Præparaterne kan tages 2-3 gange i døgnet. Fra DHOS’ referenceprogram.
dre end halvdelen af migrænepatienter
opleve en 50% reduktion eller mere i
migræneanfaldshyppigheden. En større
amerikansk befolkningsundersøgelse
har vist, at kun 13% af migrænepatien-
Analgetika
Initialdosis
Billigste
Kvalme­stillende Initialdosis
DDD
Billigste
ter tager forebyggende medicin. Alene
DDD
hos de patienter, der aldrig har forsøgt
Acetylsalicylsyre 1.000 mg
3,58 kr.
Metoclopramid
10-20 mg
2,60 kr.
Ibuprofen
400-600 mg
0,69 kr.
Domperidon
20 mg
6,14 kr.
Naproxen
500-750 mg
1,45 kr.
Diclofenac
50-100 mg
0,80 kr.
Tolfenamsyre
200 mg
19,58 kr.
Paracetamol
1.000 mg
1,31 kr.
behandling, er der cirka 1 ud af 3, hvor
forebyggende behandling burde overvejes. Der er formentlig også en del danske patienter, som har behov for forebyggende migrænebehandling, hvorfor
kendskab til behandlingsprincipperne
for forebyggende migrænebehandling
er vigtig.
Tabel 2. Anfaldbehandling af migræne, andet trin: Triptaner, som er tilgængelige i Danmark (anført efter markedsføringstidspunkt). Fra DHOS’ reference­
program.
Formulering
Billigste DDD
Sumatriptan
Tabl. 50/100 mg
1,95 kr.
Nasalt 10/20 mg
99,50 kr.
Supp. 25 mg
46,82 kr.
S.c.-injek. 6 mg
201 kr.
Zolmitriptan
Tabl. 2,5/5 mg
3,91 kr.
Naratriptan
Tabl. 2,5 mg
27,73 kr.
Kommentar
Tabl. 10 mg
3,56 kr.
Frovatriptan
Tabl. 12,5 mg
Tabl. 40 mg
Tabl. 2,5 mg
50,25 kr.
44,40 kr.
49,08 kr.
pige eller meget langvarige tilfælde af
aura eller betydeligt forringet livskvaliDen forebyggende behandling bør
forsøges i minimum 2-3 måneder på
fuld dosis (tabel 3), før effekten kan
Mindre effekt end suma­
5 mg ved behandling med
propanolol
Eletriptan
dårlig effekt af anfaldsmedicin, to eller
tet på grund af migræne.
triptan
Almotriptan
vejes, såfremt en migrænepatient har
flere migræneanfald per måned, hyp-
Triptan
Rizatriptan
Forebyggende behandling bør over-
vurderes. Såfremt der er effekt, bør
medicinen forsøges seponeret hver 6.12. måned for at sikre, at der fortsat er
behov for, og effekt af, medicinen. Der
er endnu ikke demonstreret en effekt af
Muligvis færre bivirkninger
at kombinere flere former for profylak-
end sumatriptan
tiske midler, og der er ikke sikker evi-
80 mg tilladt, hvis 40 mg
dens for, at en type profylaktisk migræ-
ikke er effektivt
nemedicin virker bedre ved en bestemt
Muligvis mindre effekt,
migræne-subtype. Der er heller ikke
færre bivirkninger og læn-
sikker evidens for, at et præparat er
gere virkningsvarighed end
mere effektivt end andre, så valg må
sumatriptan
bero på de forskellige stoffers bivirkningsprofil, komorbiditet og kontraindikationer.
analyse, der har vist, at 32% er smer-
ste- eller andetvalgsbehandling, kan
tefri efter 2 timer ved kombinationen af
forsøges behandling med sekalealkaloi-
grænebehandling er betablokkere (pro-
sumatriptan/naproxen og 23 % ved su-
der, men dette er en specialistopgave.
pranolol eller metoprolol), antiepileptika
matriptan, hvilket betød, at NNT var
Førstevalg ved forebyggende mi-
(topiramat eller valproat) eller calcium­
10,0 for kombinationen af sumatriptan/
Forebyggende behandling
antagonisten flunarizin (tabel 3). Be-
naproxen i forhold til sumatriptan i mo-
Der findes endnu ikke en specifikt ud-
tablokkere bør normalt vælges som det
noterapi for effektmålet smertefrihed 2
viklet forebyggende behandling mod
første af disse præparater pga. størst
timer efter medicinindtagelse. Det må
migræne, så lægemidler, der er god-
evidens for effekt og en relativt gunstig
derfor vurderes, at forskellen mellem
kendt som forebyggende medicin mod
bivirkningsprofil. Alternativt kan angio-
kombinationen sumatriptan/naproxen
migræne, er oprindeligt udviklet til an-
tensin II-receptorantagonisten cande­
og sumatriptan i monoterapi ikke giver
dre formål (fx som blodtrykssænkende,
sar­tan vælges, idet et nyligt klinisk stu-
tilstrækkelig øget effekt til at være kli-
antiepileptiske eller antidepressive læ-
die har vist, at candesartan har samme
nisk meningsfuld.
gemidler). Med den eksisterende fore-
effekt som propanolol og en anden bi-
byggende migrænebehandling vil min-
virkningsprofil. Andre medikamenter
Hvis patienter ikke har effekt af før-
RATIONEL FARMAKOTERAPI • NR. 1 • JANUAR 2015
Tabel 3. Forebyggende medicin ved migræne. Førstevalgspræparater i rekommanderede doser. Modificeret efter DHOS’ referenceprogram.
Præparat
Daglig dosis
Billigste DDD
Metoprolol
50-200 mg
0,56 kr.
Propanolol
40-240 mg
0,87 kr.
Topiramat
25-100 (200) mg 2,06 kr.
Valproat
500-1.800 mg
3,45 kr.
Calciumantagonist
Flunarazin
5-10 mg
4,32 kr.
Angiotensin II-antagonist
Candesartan
16 mg
0,21 kr.
Betablokkere
Antiepileptika
dagligt. Kun et randomiseret studie er
udført; studiet viste, at 38% af patienterne opnåede 50% eller mere reduktion i antallet af migræne-dage i forhold
til 12% efter placebo-stimulation. Desuden har et opfølgende studie vist, at
knap halvdelen af dem, som bestiller
neurostimulatoren, leverer den tilbage
grundet manglende tilfredshed. Der er
andre non-invasive og invasive neurostimulatorer under udvikling som migrænebehandling, men de er endnu i
de tidlige faser af behandlingsafprøv-
med dokumenteret effekt i mindst et
græne, hvilket indikerer, at kronisk mi-
placebo-kontrolleret studie er amitrip-
græne ikke er en hyppigt forekom-
tylin, naproxen, lisinopril, riboflavin,
mende migræne-subtype.
coenzym Q10 og pizotifen.
I danske helsekostbutikker sælges
Mellem 22-51% af kvinder med mi-
ning.
Calcitonin gen-relateret peptid
(CGRP) er et neuropeptid, som blandt
andet er lokaliseret til primære affe-
græne oplever migræne i relation til
rente nociceptorer i nervus trigeminus.
naturmidler, som angives at have en
menstruation (dvs. at migræneanfald
Infusion af CGRP kan inducere migræ-
forebyggende effekt ved migræne, så-
opstår i perioden 2 dage før til 3 dage
nelignende anfald hos migrænepatien-
som tanacinkapsler, fremstillet af plan-
efter første blødningsdag). Anfaldsbe-
ter, og adskillige medicinalfirmaer ar-
ten Tanacetum parthenium (matrem),
handling af menstruationsmigræne ad-
bejder aktuelt med udvikling af forskel-
men en Cochrane-analyse konkluderer,
skiller sig ikke fra behandling af ikke-
lige CGRP-antistoffer, som gives
at tanacin ikke har nogen beviselig ef-
hormonrelateret migræne. Forebyg-
sub­kutant eller intravenøst med 2-4
fekt i forhold til placebo. Et andet na-
gende kan menstruationsmigræne
ugers mellemrum, hvoraf et er rappor-
turlægemidel er pilebark-complex (salix
behandles ved at undlade at holde pau-
teret at have en halveringstid på 31
alba), men der findes kun et open-label
ser med p-piller gennem flere cyklus-
dage. Indtil videre er der i 2014 publi-
studie på 12 migrænepatienter, som vi-
ser, fx ved at tage p-piller kontinuerligt
ceret to fase 2-studier, som viser, at
ste en effekt af pilebark-complex, og
i 9 uger (i stedet for de vanlige 3 uger)
antistofferne er sikre, uden flere bivirk-
dette var i kombinationsbehandling
efterfulgt af en 7 dages pillefri periode.
ninger end placebo og med en forebyg-
med tanacin. Således er der aktuelt in-
Desuden kan der forsøges cyklisk pro-
gende effekt.
gen naturmidler med en veldokumente-
fylakse, dvs. behandling i 6 dage star-
ret forebyggende effekt ved migræne.
tende 2 dage før 1. menstruationsdag
Konklusion
Kronisk migræne er defineret som
med tablet naproxen 500 mg ×2 eller
Non-farmakologisk behandling af mi-
mindst 15 hovedpinedage per måned,
tablet frovatriptan 2,5 mg ×2 (NB -
græne mangler endnu solid videnska-
heraf mindst 8 med migræne, gennem
dette bør gøres med forsigtighed pga.
belig evidens, men en multidisciplinær
mere end 3 måneder. Her er der påvist
risiko for medicinoverforbrugshoved-
patienttilgang og kombinationen af
effekt af topiramat og botulinum type A
pine). Desuden kan forsøges med kort-
non-farmakologisk og farmakologisk
toksin. Behandling af kronisk migræne
varig dosisøgning af vanlig forebyg-
behandling er formentlig gavnlig. Far-
med botulinum type A toksin er specia-
gende medicin. Tablet magnesium 360
makologisk behandling kan deles op i
listbehandling.
mg ×1 dagligt kan forsøges 15 dage ef-
akut og profylaktisk behandling, og der
ter 1. menstruationsdag til næste men-
findes behandlingsregimer for, hvordan
halvdelen af de 3% af den danske be-
struation på baggrund af ét mindre stu-
migræne behandles mest rationelt. Der
folkning, som har kronisk hovedpine,
die. Cyklisk profylakse bør som mini-
er nye principper for behandling af mi-
har formodet medicinoverforbrugsho-
mum forsøges i tre cyklusser, før det
græne under udvikling, som forhåbent-
vedpine, og at der er god effekt ved
kan konkluderes, om der er effekt.
lig vil forbedre behandlingsmulighe-
Nye danske studier har vist, at cirka
medicinsanering. Det er således vigtigt
derne af migræne.
at udelukke medicinoverforbrugshoved-
Nye behandlingsprincipper
pine, før en patient diagnosticeres med
Der er for nyligt udviklet en neurosti-
kronisk migræne. Desuden har en op-
mulator, som kan købes frit online i
gørelse fra Dansk Hovedpine Center de-
Danmark. Neurostimulatoren er udvik-
monstreret, at ud af centrets samlede
let for at forebygge migræne via non-
behandlede og afsluttede patientgruppe
invasiv transkutan supraorbital stimula-
over to år havde kun 4% kronisk mi-
tion, hvor der skal stimuleres 20 min
Korrespondance
Henrik Schytz,
[email protected].
Litteraturreferencer og habilitet
Se artiklen med referencer samt forfatternes
habilitetserklæringer på www.irf.dk.