Brækcenteret (BC)

FSAIO
d. 20 marts 2015
Vejle
Afdelingslæge
Thomas Bech Jørgensen
Intensiv afdeling
Bispebjerg Hospital
Relevant at forebygge og behandle
PONV?
Macario A et al, Anest &Analg 1999;89:652-8
Woody Allen i Sleeper:
”At least after death you’re not nauseous”
● Kvalme
● Retching…
● Opkast



20-30% af alle kirurgiske patienter oplever
PONV symptomer
20% har kvalme i opvågningen, >50% efter 24
timer
5% har kastet op i opvågningen, 25% efter 24
timer
Tramer MR,
Best pract & research clin Anaesth 2004;18 (4):693-701
Brækcenteret
koordinerer afferente og efferente signaler
Toxiner etc. i blodet
Cerebrale cortex
Kemoreceptor trigger zonen (KTZ)
Brækcenteret (BC)
Ventrikel og andre viscera
Vagale og sympatiske afferente
Medieres via neurotransmittere
Blood-brain barrier
(Anesth Analg 2014;118:85–113)
(Anesth Analg 2014;118:85–113)

De hyppigste kardiovaskulære bivirkninger ved
antiemetiske præparater er:





QTc forlængelsen er associeret med øget risiko for
polymorf ventrikulær takykardi - Torsades de Pointes (TdP)
Ved stabil SR er QT intervallet korrigeret for hjerte
frekvens (QTc) og abnorme intervaller:



Ortostatisk hypotension
Forlængelse af QTc interval
Arytmier
> 440 ms for mænd
> 450 ms for kvinder
Forlængelse af QTc interval > 500 ms, eller en øgning > 60
ms er forbundet med øget risiko for TdP

Forlænget QTc interval er associeret med øget risiko
for



Koronar sygdom
Kardiovaskulær sygdom og dødelighed hos midaldrende,
ældre og yngre voksne.
Et forlænget QTc interval er associeret med mere end
en fordobling af risikoen for pludselig hjerte død
uafhængigt af andre kardiovaskulære risiko faktorer
og hos patienter < 68 år var et forlænget QTc interval
associeret med en 8 x risiko for pludselig hjertedød.

Vurdering af medicin-induceret QTc
forlængelse afhænger af:
Medfødte QTc forlængelse
 Polyfarmaci hvor ≥ 2 medikamenter med QTc
forlængende effekt øger risiko for yderligere QTc
forlængelse
 50 lægemidler fra forskellige terapeutiske klasser
incl:

 serotonin antagonister, klasse Ia og III antiarytmika,
antibiotika, TCA, antihistaminer, antipsykotika og SSRI
(selektive serotonin reuptake inhibitors) har vist QT
forlængende effekt

Antiarytmika:


Antibakterielle midler:



Fluconazol *)
Antipsykotiske midler: **)
Antidepressiva:


Chloroquin
Antimykotika:


Indapamid
Antimalariamidler:


Diphenhydramin / Fexofenadin *) / Promethazin
Antihypertensiva:


Clarithromycin / Clindamycin *) / Erythromycin / Moxifloxacin /
Sulfamethoxazol/trimethoprim
Antihistaminer:


Amiodaron / Flecainid / Sotalol
Amitriptylin / Clomipramin / Doxepin / Fluoxetin *) / Mianserin
Opioider:

Methadon
*) Dårligst dokumenteret

Uafhængige prediktorer for QTc forlængelse inkludere:










Stress
Bradykardi
Septisk shock
AMI og Strukturel hjertesygdom (Venstre ventrikel dysfunktion)
Administration of > 2 QT-forlængende medikamenter
Alder > 68 år
Se-K < 3.5 mmol/L og Lav Mg2+
Ankomst QTc > 450 ms
Genetiske faktorer (herunder køn; kvinder har dobbelt så stor risiko
for TdP som mænd)
Ældre cancer patienter og i særdeleshed kvinder har en høj
risiko for QTc forlængelse, der er yderligere forstærket pga
høj frekvens af polyfarmaci blandt specielt kemo
præparater
HF
 41-45
 46-50
 51-55
 56-60
 61-65
 66-70
 71-80
 81-90
 91-100
 101-110
 111-120
QT øvre grænse for mænd
QT øvre grænse for kvinder
0,53-0,51 sek.
0,48-0,50 sek.
0,44-0,48 sek.
0,46-0,44 sek.
0,44-0,42 sek.
0,42-0,41 sek.
0,41-0,38 sek.
0,38-0,36 sek.
0,36-0,34 sek.
0,34-0,32 sek.
0,32-0,31 sek.
0,54-0,52 sek.
0,49-0,51 sek.
0,45-0,49 sek.
0,47-0,45 sek.
0,45-0,43 sek.
0,43-0,42 sek.
0,41-0,39 sek.
0,39-0,37 sek.
0,37-0,35 sek.
0,35-0,33 sek.
0,33-0,32 sek.





Metoclopramid (primperan)
Haloperidol (serenase)
Droperidol (dehydroxybenzperidol, DHB)
Dexamethason (fortecontin)
Ondansetron (zofran)

Virkning


Bivirkninger:



Blokade af D2-receptorer i KTZ samt accelererer ventrikeltømningen
Indre uro, angstsymptomer, depression, konfusion,
agitation/hallucinationer, ekstrapyramidale symptomer
2009 FDA – ”Black box warning” pga tardive dyskinesi
EKG (sjældne):



Primperan har med dets centrale og perifere dopamin-2 receptor
antagonistiske funktion været rapporteret at inducerer overlednings
problemer: QT forlængelse og TdP arytmi.
Endvidere er set multifokale supraventrikulære extrasystoler, AVblok, bradykardi, hjertesvigt, hyper/hypotension og ST-depression.
Forsigtighed ved pt med hjertesvigt og gravide med hypertension
(diastolisk fald).

Effekt:
Anti-opkast > Anti-kvalme effekt.
 NNT 4-6 til forebyggelse af PONV
 Anbefalet dosis 0.5 – 2 mg IM / IV
 Ondansetron = Dexamethason = Haloperidol (1 mg)


Bivirkninger:



Haloperidol har risiko for QTc forlængende
egenskab og det er ikke anbefalet som ”first-line
therapy”.
Haloperidol (1 mg) blev sammenlignet med
ondansetron (4mg) og placebo, der var ingen forskel
i QTc forlængende effekt blandt de 3 grupper.
Konklusion:

Haloperidol som et antiemetisk præparat (i.v.) er
ikke en FDA-approved indication

Effekt:
Anti-opkast < Anti-kvalme effekt.
 NNT 5 til forebyggelse af PONV
 Anbefalet dosis 0.625 til 1.25 mg i.v.


Timing:

Ved afslutning af OP

Virkemåde:


Bivirkninger:


Receptorblokade i CNS samt perifer alfareceptorblokerende virkning (Neuroleptikum)
Ekstrapyramidale symptomer, depression af
centralnervøse reflekser og sedation, hypotension v. høje
doser, cardielle arytmier
EKG:
QT-forlængende effekt  Black-box warning 2001 – FDA
 Ved høje doser…10-40 mg




Flere studier har dokumenteret ens QTc effekt
ved lavdosis-droperidol versus ondansetron.
Pga 2001 black box warning, er droperidol ikke
”first choice” til PONV prophylaxis i mange
lande.
However, en opgørelse viser at i 19 af 24
Europæiske lande, repræsenterende ca. 73,000
anæstesiologer, er droperidol regelmæssigt
benyttet som antiemetisk.

Effekt:
NNT 5 til forebyggelse af PONV
 Anbefalet dosis 4-5 mg i.v. (8 mg i.v.)



Dexa (4 mg i.v.) = ondansetron (4 mg i.v.) = droperidol (1.25 mg
i.v.)

Præoperativ dexamethasone 8 mg øger ”postdischarge
quality of recovery” samtidig med at det reducerer
kvalme, smerte, og træthed
Timing:

Efter anæstesi induktion

Virkemåde:


Bivirkninger:


Anti-inflammatorisk på stofskifteprocesser, og har
virkning på hypothalamus/hypofyse
Ingen ved anvendelse til PONV
Konklusion:


Dexamethason er vist at have anti-emetisk effekt.
Største effekt opnås ved kombination med 5-HT3
antagonist.
Ingen umiddelbare EKG forandringer

Virkning:


Selektiv binding til serotonin-receptorerne i BC og
perifert i tyndtarmen
Effekt:
Anti-opkast > Anti-kvalme effekt.
 NNT 6 til forebyggelse af opkast (0–24 hours)
 NNT 7 til forebyggelse af kvalme.
 Anbefalet dosis 4 mg i.v. (8 mg p.o.)
 Ondansetron = Dexamethason = Haloperidol (1 mg)


Timing:

Ved afslutning af OP
Percentage distribution of participants who required first
rescue anti-emetic medication at different time intervals

Bivirkninger:


Hovedpine, obstipation, asymptomatisk forhøjede
leverenzymer, synsforstyrrelser, svimmelhed ved
hurtig i.v-administration
Number-needed-to-harm (NNH) ved enkelt dosis
ondansetron er:
 36 ved hovedpine
 31 ved forhøjede lever enzymer
 23 ved obstipation

EKG – forandringer:


FDA (2012) anbefaler max 16 mg ondansetron til
kemo induceret kvalme og opkast som singel dosis
pga risiko for QT forlængelse.
Ondansetron har i studier med dyr vist at kunne
forlænge aktions potentialet i purkinje fibrene,
hvilket der underbygger den teoretiske risiko for
forlængelse af QT intervallet, idet QTc intervallet
afspejler varigheden af aktions potentialet.


To kasuistikker beskrivende patienter der
udvikler A-flimmer efter ondansetron 4 mg i.v.
I begge cases havde patienterne ingen comorbiditet [67,68]
?