Information från Läkemedelsverket nr 5 2015

Transcription

Information
Information
från
från
Läkemedelsverket
Läkemedelsverket
Årgång 24 • supplement
Årgång 26•• september
nummer 52013
• oktober 2015
sid 18
Handläggning av RSV-infektioner – behandlingsrekommendation
Respiratoriskt syncytialvirus (RSV) är en vanlig luftvägspatogen som kan orsaka allvarlig
nedre luftvägssjukdom hos spädbarn, immunsupprimerade och äldre individer. Behandlingen
är i första hand symtomatisk och understödjande. Profylaktiskt är åtgärder för att undvika
smitta av största vikt. Palivizumab är godkänt som profylax mot RSV-infektion hos vissa
högriskbarn och har för dem visats ha effekt på behov av sjukhusvård men inte på mortalitet.
Tidigare rekommendation förordade en mer restriktiv hållning jämfört med godkänd indikation.
Nya data talar för en fortsatt restriktiv hållning.
sid 5
Antipsykotiska läkemedel kan ge akuta diabeteskomplikationer
Det är väl känt att behandling med antipsykotika kan öka risken för utveckling av typ
2-diabetes. Mindre känt är att behandling också kan leda till akuta diabeteskomplikationer.
Hyperglykemiskt hyperosmolärt syndrom och diabetisk ketoacidos är två sällsynta akuta
metabola störningar som kan uppstå vid behandling med antipsykotiska läkemedel.
sid 7
Rapportera negativa händelser
och tillbud med diabetesprodukter
sid 8
En biosimilar är ett biologiskt läkemedel som innehåller den aktiva substans
som finns i ett redan godkänt biologiskt
originalläkemedel. Den kemiska strukturen hos aktiva substanser i biologiska
läkemedel är vanligen komplex och
därför krävs innan en biosimilar godkänns en omfattande karakterisering
av biofarmaceutisk och biologisk likhet med referensprodukten.
Det är viktigt att vårdpersonal uppmärksammar och rapporterar negativa händelser
och tillbud med medicintekniska produkter som används av personer med diabetes.
Rapporteringar är en stor hjälp för att
identifiera områden där förbättringsbehov
finns och minska riskerna med produkterna.
sid 49
Läkemedelsmonografier
Så godkänns biosimilarer
sid 67
TLV informerar
ellaOne (ulipristalacetat) – receptfrihet
Hemangiol (propranolol)
Moventig (naloxegol)
Translarna (ataluren)
Xultophy (insulin degludek/liraglutid)
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati
• inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati
• transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog
• directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi
• information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics
www.lakemedelsverket.se
www.lakemedelsverket.se
L E DA R S I DA
Tillsynsarbetet fyller en viktig roll för folkhälsan
Årets sommar bjöd på regn och rusk som avslutades av
en period med sol och värme. Mellan dessa väderomslag
hann jag bland annat med att besöka Almedalen där jag
deltog i ett seminarium om e-hälsa, en fråga som diskuterades flitigt under årets vecka. Läkemedelsverket har
flera olika roller i det arbetet, bland annat som informationsgivare och tillsynsmyndighet, och det är värdefullt
att vi är med i diskussionerna.
Ny EU-gemensam symbol
För att göra det enklare för konsumenter att veta att de
handlar läkemedel säkert på nätet har en ny EU-gemensam
symbol tagits fram av EU-kommissionen som visar vilka som
har tillstånd att sälja läkemedel på internet. Du kan läsa mer
om detta i det här numret.
Pandemrix och narkolepsi
Läkemedelsverket behöver din hjälp
Läkemedelsverket arbetar ständigt med att förbättra och
utveckla tillsynsarbetet inom sina ansvarsområden. Idag är
vår tillsyn selektiv och vi är beroende av att hälso- och sjukvården, organisationer, andra myndigheter och allmänheten
hör av sig till oss om man har drabbats av eller uppmärksammat någon form av biverkning av ett läkemedel, eller tror sig
ha kommit i kontakt med olagliga läkemedel av något slag.
Är du ute och surfar på nätet, ser eller kommer i kontakt
med en webbplats som verkar oseriös och säljer läkemedel,
bantningsmedel eller kosmetika, där produkten verkar vara
för bra för att vara sann eller säljs alldeles för billigt, hör av
dig till oss på [email protected]. Vi behöver din hjälp för
att göra ett så bra jobb som möjligt.
I det här numret hittar du ett sammandrag av en nyligen
publicerad vetenskaplig översiktsartikel som sammanfattar
den forskning om narkolepsi och Pandemrix som Läkemedelsverket samordnat, och som gjorts i samverkan med Karolinska Institutet och Folkhälsomyndigheten. Du kan också läsa Läkemedelsverkets nya behandlingsrekommendation
om infektioner med respiratoriskt syncytialvirus (RSV).
RSV är en vanlig luftvägspatogen som kan orsaka allvarlig
luftvägssjukdom hos bland annat spädbarn.
Vi redovisar också två regeringsuppdrag som vi presenterade för regeringen under sommaren. Det ena handlar om
hur vi ska minska manipuleringen för särskilda recept. Där
föreslår Läkemedelsverket bland annat att alla särskilda
läkemedel, exempelvis narkotiska läkemedel och anabola
steroider, som huvudregel bara ska få förskrivas elektroniskt. Det andra regeringsuppdraget handlar om restnoterade läkemedel. Där föreslår Läkemedelsverket bland annat
att alla restnoteringar
av läkemedel ska rapporteras till myndigheten och att information om restnoteringar
kontinuerligt ska publiceras på vår webbplats.
Foto: Sveriges lantbruksuniversitet (SLU).
Läkemedelsverket var också representerat genom två medarbetare från Enheten för kontroll av läkemedelsprodukter
och narkotika i seminarier om e-cigaretter respektive piratkopierade läkemedel, frågor som är aktuella och intresserar
många medborgare. Här spelar Läkemedelsverkets tillsynsarbete en viktig roll för den svenska folkhälsan. I takt med att
näthandeln med läkemedel växer medför den ökande handeln tyvärr att även den olagliga handeln med läkemedel och
piratkopierade läkemedel ökar.
Välkommen till en ny
och intressant läshöst
med Information från
Läkemedelsverket.
Inger Andersson
Tillförordnad generaldirektör
Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman
Redaktion: Kristina Bergström, Christina Hambn,
Ulrika Jonsson, Helén Liljeqvist och Sophia Persson Käll.
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66
E-post: [email protected]
Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Medicinsk information
ISSN 1101-7104
Tryck: Taberg Media AB, 2015
Har du ändrat adress?
Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.
2
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015
INNEHÅLL
Innehåll
Nyheter och rapporter
Handläggning av RSV-infektioner
Ny EU-gemensam symbol för internethandel
med läkemedel ................................................................................................ 4
Biverkningsrapportering – hur gör man? .................................. 5
Antipsykotiska läkemedel och akuta diabeteskomplikationer ................................................................................................. 5
Rapportera negativa händelser och tillbud
med diabetesprodukter ........................................................................... 7
Principer för bedömning vid godkännande
av biosimilarer .................................................................................................. 8
Förslag för att minska manipulering av recept
för särskilda läkemedel ........................................................................... 11
Förslag om att alla restnoteringar av läkemedel
rapporteras ....................................................................................................... 12
Rättelse i behandlingsrekommendationen
”Läkemedelsbehandling vid astma” ........................................... 12
Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL)
– behandlingsrekommendation webbpubliceras ............... 13
Läkemedelsverket sammanfattar svensk forskning
om narkolepsi och Pandemrix i vetenskaplig artikel ..... 13
Granskning av diabetesläkemedel av typen
SGLT2-hämmare inledd ......................................................................... 14
Medicintekniska fokusområden ...................................................... 14
Problem med näs-, mun- och halssprayer ............................ 15
Säkerhetsprofilen för vaccin mot humant papillomvirus (HPV) ska klargöras ytterligare av EMA ...................... 15
Långvarig restnotering för Zovirax 3 % ögonsalva ........ 16
Calcium-Sandoz injektionsvätska försvinner
från marknaden ............................................................................................ 16
– Behandlingsrekommendation ................................................. 18
– Bakgrundsdokumentation .......................................................... 26
Frågor till Läkemedelsverket
Frågor till Läkemedelsverket ............................................................ 17
Respiratoriskt syncytialvirus – bakgrund ...............................
Virologi, diagnostik och smittspridning ...................................
Profylax mot RSV-infektion till barn som är födda
extremt prematurt, barn med lungsjukdom
eller vissa andra tillstånd .....................................................................
Profylax mot RSV-infektion till hjärtsjuka barn .................
Behandling vid RSV-infektion ..........................................................
RSV-infektion vid immunsuppression samt
hos vuxna och äldre ................................................................................
27
31
33
39
42
46
Läkemedelsmonografier
ellaOne (ulipristalacetat) – receptfrihet ..................................
Hemangiol (propranolol) .....................................................................
Moventig (naloxegol) .............................................................................
Translarna (ataluren) .............................................................................
Xultophy (insulin degludek/liraglutid) .....................................
49
51
54
57
61
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar
TLV informerar .............................................................................................. 67
Biverkningsblanketter
Uppgift om biverkningar hos djur .................................................... 76
Biverkningsrapport från sjukvården ............................................. 77
Informationsblad om patientsäkerhet för
medicintekniska produkter .................................................................. 79
Tidigare utgivna nummer
Tidigare utgivna nummer ...................................................................... 80
•
3
NYHE TER OCH R APPORTER
Nyheter och rapporter
Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se,
publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.
Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.
Ny EU-gemensam symbol för internethandel
med läkemedel
Nu införs en ny EU-gemensam symbol för internethandel med läkemedel. Alla som har tillstånd att sälja
läkemedel på distans via internet ska ha symbolen på
sina webbplatser. Syftet är att konsumenten enklare ska
kunna hitta de lagliga aktörerna.
Figur 2. Den nationella symbolen för apotek
som infördes 2009.
Den EU-gemensamma symbolen (se Figur 1) visar vilka som
lagligt får sälja läkemedel på internet. Konsumenten ska
genom att klicka på symbolen snabbt kunna se om den aktuella webbplatsen har anmält webbhandel med läkemedel och
i vilket land.
Varje lands läkemedelsmyndighet ansvarar för en lista
med registrerade webbhandlare som man länkas till när man
klickar på symbolen. På Läkemedelsverkets webbplats finns
en lista över alla aktörer i Sverige som har anmält webbhandel med läkemedel. Syftet med symbolen är att konsumenten
enkelt ska kunna avgöra om handeln är laglig.
Svenska apotek ska också visa den nationella apotekssymbolen (se Figur 2).
Figur 1. Den nya EU-symbolen för webbhandel
med läkemedel.
Faktaruta 1. Olagliga läkemedel.
•
•
Olagliga läkemedel är ett allvarligt problem för
sjukvården i många länder med dålig regulatorisk
kontroll. I EU har ökad internethandel medfört att
konsumenter allt oftare kommer i kontakt med
olagliga läkemedel.
Olagliga läkemedel är läkemedel som inte är
godkända och som
– kan vara piratkopior eller vara av dålig kvalitet
– kan sakna aktiv substans eller innehålla fel mängder
– kan innehålla ämnen som är hälsofarliga, till
exempel läkemedelssubstanser som inte angivits
på förpackningen.
Det enda sättet att skydda sig mot olagliga läkemedel
är att handla från apotek och handlare med tillstånd att
sälja läkemedel!
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se
4
•
Biverkningsrapportering – hur gör man?
Den 25 juni 2015 publicerade Läkemedelsverket en eutbildning angående biverkningsrapportering. Utbildningen är framtagen i samverkan med regionala biverkningscentra inom universitetslandstingen och genomförs
som en självstudie. Materialet finns tillgängligt via Läkemedelsverkets webbplats och är främst tänkt att användas vid olika utbildningar av hälso- och sjukvårdspersonal inom både grund- och fortbildning.
Utbildningsmaterialet förklarar och besvarar frågor kring
varför, vad, hur och vem som kan eller ska biverkningsrapportera och innehåller även olika fallexempel. Det belyser
rapporteringens betydelse för läkemedelssäkerheten och regelverk som styr denna verksamhet.
Den rapportering av biverkningar som hälso- och sjukvårdspersonal lämnar in fyller en viktig funktion i det löpande säkerhetsarbetet med godkända läkemedel. Även biverkningsrapporter från konsumenter utgör sedan 2008 en
del i säkerhetsarbetet med läkemedel.
Du hittar materialet på Läkemedelsverkets webbplats
(www.lakemedelsverket.se). Öppna gärna utbildningen i
presentationsvy för bästa funktionalitet av länkarna.
Antipsykotiska läkemedel och akuta diabeteskomplikationer
Det är väl känt att antipsykotiska läkemedel kan öka
risken för typ 2-diabetes. Läkemedelsverket vill nu även
uppmärksamma att det förekommer akuta diabeteskomplikationer.
I vår svenska biverkningsdatabas finns 87 rapporter
om antipsykotiska läkemedel där den rapporterade reaktionen varit hyperglykemi/diabetes. De flesta rapporter
berör ett potentiellt samband mellan behandling med
antipsykotiska läkemedel och utveckling av typ 2-diabetes, alternativt ett försämrat blodsockerläge vid känd
diabetes. Det finns också ett fåtal rapporter som beskriver situationer med akuta metabola störningar såsom
hyperglykemiskt hyperosmolärt syndrom eller diabetisk
ketoacidos. Ett par sådana rapporter presenteras nedan.
Ökad risk för diabetes vid schizofreni
Risken för att utveckla diabetes är tre till fyra gånger förhöjd
hos personer med schizofreni. En del av diabetesrisken sammanhänger med övervikt, vilken i sin tur kan vara betingad
av exempelvis inaktiv livsstil, ohälsosamma kostvanor och/
eller läkemedelsbehandling.
En känd biverkning vid behandling med de flesta antipsykotiska läkemedel är viktökning. Den är särskilt uttalad för
olanzapin, klozapin och quetiapin och ses i mindre grad
med risperidon och första generationens antipsykotika.
Viktökningen ses som regel tidigt i behandlingen (inom de
första sex veckorna) för att sedan plana ut. Totalt kan den
uppgå till 20–25 kg. Viktuppgång är därför en tidig parameter som kan indicera en senare utveckling av metabolt syn-
drom, som i sin tur ökar risken för typ 2-diabetes och hjärtkärlkomplikationer (1).
Det är även känt att behandling med antipsykotika kan
öka risken för diabetes utan relation till viktuppgång (1).
Risken är förhöjd framför allt för olanzapin och i något lägre
grad för klozapin. Patologiskt fasteglukos är vanligen ett
sent tecken på metabol påverkan. För flera antipsykotiska
preparat finns dock enstaka fall beskrivna med en hastigt
utvecklad diabetes tidigt efter insättande av antipsykotisk
behandling (2).
”Diabetesrisken är tre till
fyra gånger förhöjd hos
personer med schizofreni”
Akuta komplikationer
Grav metabol störning i samband med typ 2-diabetes kan
antingen resultera i diabetisk ketoacidos eller ett hyperglykemiskt hyperosmolärt syndrom (HHS, benämns även hyperosmolärt non-ketotiskt syndrom [HNKS]).
Den kliniska bilden vid de båda tillstånden liknar varandra och laboratoriediagnostik krävs för att skilja dem åt.
Utlösande faktorer är ofta infektioner eller andra akuta
sjukdomar såsom hjärtinfarkt, stroke eller trauma.
Avgörande för om en inkompenserad diabetes utvecklas
till diabetisk ketoacidos eller HHS anses framför allt vara
•
5
balansen mellan insulin och insulin-antagonistiska hormoner. Insulinbrist samt höga nivåer av katekolaminer och
glukagon leder till ökad ketonkroppsproduktion och främjar
utvecklingen av diabetisk ketoacidos. Vid HHS kan istället
insulinresistens vara det dominerande problemet och svår
hyperglykemi kan uppstå utan samtidig ketoacidos. Vid
HHS är den cirkulerande mängden insulin låg men tillräcklig för att förebygga lipolys, vilket är orsaken till att ketoacidos inte utvecklas (3).
Hyperglykemiskt hyperosmolärt syndrom
Hyperglykemiskt hyperosmolärt syndrom är en sällsynt
komplikation som oftast drabbar äldre patienter (60–75 år)
med känd eller nydebuterad typ 2-diabetes. Mortaliteten är
hög (30–60 %) (3). Den svåra dehydrering som uppstår
till följd av hyperglykemi och osmotisk diures är ofta
huvudproblemet. I laboratoriestatus saknas ketoacidos.
Vanligen är B-glukos > 33 mmol/l (referensvärde [ref] för
icke fastande < 10) och S-osmolalitet > 320 mosmol/kg (ref
280–300). S-osmolalitet kan uppskattas med formeln:
2 × S-Na + B-glukos + S-urea (3).
”Hyperglykemiskt
hyperosmolärt syndrom
är en sällsynt komplikation”
Diabetisk ketoacidos
Diabetisk ketoacidos är en akut komplikation som vanligen
förknippas med typ 1-diabetes, men ketoacidos förekommer
även vid typ-2 diabetes.
Hos patienter med typ 2-diabetes och ketoacidos är
B-glukos vanligen > 20 mmol/l (ref för icke fastande < 10),
pH < 7,30 (ref 7,35–7,45) och/eller standardbikarbonat
< 17 mmol/l (ref 22–27). Dessutom är ketoner i blod klart
förhöjda (4).
Fall 1
Kvinna i 70-årsåldern med paranoid schizofreni och upprepade aspirationspneumonier. Hon behandlas med klozapin
300 mg till natten, övrig medicinering består av levomepromazin 25 mg vid behov, levotyroxin, alprazolam, zopiklon,
alimemazin, esomeprazol, paracetamol, och terbutalin.
P-glukos cirka 10 mmol/l två månader före insjuknandet,
men helt normalt ytterligare två månader tillbaka i tiden.
Från gruppboendet rapporteras feber sedan ett dygn tillbaka
och glukossticka med ”high-high”. I ambulansen är patienten medvetandesänkt (RLS 3), blodtryck 70/40 mmHg och
temperatur 38,8 grader. Behandling med intravenös vätska
påbörjas omgående. Vid ankomst till sjukhus har blodtrycket stigit till 90/50 mmHg. Patienten är fortsatt medvetandesänkt, men ej nackstel. Babinskis tecken saknas.
P-glukos 86,7 mmol/l (senare värden sjunkande: 67, 59 etc.),
S-Na 161 mmol/l (ref 137–145), S-Kalium 4,0 mmol/l
(ref 3,6 – 4,6), S-kreatinin 209 µmol/l (ref 50 –90),
S-osmolalitet 457 mosmol/kg (ref 280–300), pH
7,27 (ref 7,35–7,45). Datortomografi av thorax visar litet
infiltrat.
6
•
Fortsatt behandling med vätska, insulin, antibiotika etc.
utan att situationen stabiliseras och patienten avlider påföljande dag.
Fall 2
Drygt 80-årig kvinna med mångårig psykossjukdom som
vårdas på ett äldreboende. Medicinerar med risperidon
3 mg/dag (sedan sex månader tillbaka), samt litium, karbamazepin, diazepam, oxazepam, zopiklon, simvastatin, furosemid och hydroxizin. Hon hittas okontaktbar i sängen och
ambulans tillkallas. Vid ankomst till sjukhus är p-glukos
80,7 mmol/l, S-Na 139 mmol/l (ref 137–145), S-kreatinin
341 µmol/l (ref 45–90), S-urea 22,6 mmol/l (ref 3–10).
Blodgas med pH 7,05 (ref 7,35–7,45) och BE -25 mmol/l
(ref −3 till 3). (Uppgift om S-osmolalitet saknas, men kan
skattas till 380 mosmol/kg; ref 280–300). Datortomografi
av hjärnan visar inte något anmärkningsvärt.
Hon behandlas på IVA. All tidigare medicinering seponeras. Under de första dagarna är hon ej kontaktbar, men
vaknar successivt till. Inom fyra dygn har blodproverna,
förutom blodsocker, i stort normaliserats. Fortsätter med
insulin en till två månader som därefter kan seponeras och
patienten klarar sig med enbart kostbehandling. Litium
återinsätts.
Fall 3
En knappt 50 år gammal man med bipolär sjukdom, hypertoni och obesitas (vikt 110 kg). HbA1c fyra månader före
insjuknandet på 5,5 % (ref < 5,0 %). Behandling med olanzapin 20 mg/dag påbörjas på grund av maniskt skov. Därutöver sedan tidigare medicinering med levomepromazin,
klorpromazin, zuklopentixol, valproinsyra, zopiklon och
metoprolol.
Sex dagar efter behandlingsstart med olanzapin blir patienten medvetandesänkt och inkommer till sjukhus med
P-glukos 84 mmol/l, S-Na 151 mmol/l (ref 137–145),
S-K 4,8 mmol/l (ref 3,6–4,6), S-kreatinin 332 µmol/l (ref
60–105), S-osmolalitet 475 mosmol/kg (ref 280–300),
pH 7,17 (ref 7,35–7,45). HbA1c 16 % (ref < 5,0 %). Datortomografi av buken visar lätt till måttlig pankreatit. Amylas
7,7–13 µkat/l (ref 0,4–2,0). Patienten vårdas på IVA och
tillfrisknar.
Sammanfattning
Sammanfattningsvis ökar antipsykotiska läkemedel risken
för att insjukna i typ 2-diabetes.
Det är känt att man även kan insjukna relativt hastigt i en
akut komplikation, till exempel hyperglykemiskt hyperosmolärt syndrom, som har en mycket allvarlig prognos.
Läkemedelsverket framhåller vikten av en adekvat uppföljning vid behandling med antipsykotiska läkemedel.
Referenser
1. Läkemedelsbehandling vid schizofreni – behandlingsrekommendation. Information från Läkemedelsverket 2013;24(5):15–27.
2. Gothefors D. Kliniska riktlinjer att förebygga och handlägga metabol
risk hos patienter med allvarlig psykisk sjukdom. 2010. www.svenskpsykiatri.se
3. Attvall S. Hyperosmolärt non-ketotiskt syndrom (HNKS). Internetmedicin 2015-02-05. www.internetmedicin.se
4. Elvanides H, Eriksson JW. Ketoacidos förekommer även vid typ 2-diabetes. Läkartidningen 1999;96(34):3529–34.
Rapportera negativa händelser och tillbud
med diabetesprodukter
Det är viktigt att personal i diabetesvården uppmärksammar och rapporterar negativa händelser och tillbud
med de medicintekniska produkter som används av personer med diabetes.
Läkemedelsverket har under 2013 och 2014 fått in endast tio
rapporter från vården där anmälan gäller en diabetesprodukt.
Under samma period inkom 170 (2013) respektive 540
(2014) rapporter från tillverkare. De rapporterade händelserna handlade om insulinpumpar, insulinpennor och engångsprodukter som används vid behandling av diabetes.
Vad gäller blodsockermätare, blodsockerstickor och sensorer
rapporterade tillverkarna totalt 15 händelser under de två
aktuella åren.
Användarna av diabetesprodukter har numera ofta direktkontakt med leverantörer även när det uppstår problem.
Detta kan vara en av anledningarna till att vårdpersonalen
inte alltid får kännedom om de problemsituationer som har
uppstått vid användning av produkter. Den stora skillnaden
mellan antalet rapporter från tillverkare, i förhållande till
antalet rapporter från vården, kan även till viss del förklaras
av skillnader i bedömningen av rapporteringskriterier.
För att kunna upptäcka alla förekommande fel och brister
med produkter behöver vårdpersonalen arbeta mer proaktivt
och ställa frågor till diabetespatienter om hur deras produkter fungerar samt rapportera eventuella händelser, både till
berörda tillverkare och till ansvariga myndigheter.
”Vårdpersonal har en
viktig roll i det förebyggande
arbetet kring patientsäkerheten”
Rapporteringar är en stor hjälp för att identifiera områden
där förbättringsbehov finns och för att minska riskerna med
produkterna. Vården kan därmed vara aktivt delaktig i den
framtida utvecklingen av säkrare och mer ändamålsenliga
diabetesprodukter.
Negativ händelse och tillbud
– medicinteknik
Rapporteringsplikten beskrivs i Socialstyrelsens föreskrifter
(SOSFS 2008:1) om användning av medicintekniska produkter i hälso- och sjukvården. Inom varje verksamhet ska
det finnas en anmälningsansvarig utsedd av verksamhetschefen och en rutin ska finnas för att anmäla dessa händelser.
Till en negativ händelse eller tillbud räknas
• funktionsfel och försämring av en produkts egenskaper
eller prestanda,
• felaktigheter och brister i märkningen eller bruksanvisningen,
som kan leda till eller har lett till en patients, en användares
eller någon annan persons död eller en allvarlig försämring i
hälsotillståndet.
Läkemedelsverket vill understryka vikten av rapporteringar vid negativ händelse och tillbud med diabetesprodukter. Om en patient eller användare fått eller riskerar att få en
påverkan på sitt hälsotillstånd gäller rapporteringsplikten.
Händelsen kan till exempel handla om knappar på en insulinpump som har slutat att fungera, en infusionsslang som
läcker, en nål som har gått av eller en bruksanvisning som är
felaktig. Även en svårhantering produkt eller en bristfällig
alternativt missvisande bruksanvisning kan behöva rapporteras för att förhindra framtida negativa händelser och tillbud.
En aktiv rapportering från diabetesvården kan på sikt
även bidra till ökad kunskap om oönskade effekter med diabetesprodukter, samt bidra till ökad forskning och utveckling inom området.
Viktigt att rapportera
Vårdpersonalen har en viktig roll i det förebyggande arbetet
kring patientsäkerheten. Att uppmärksamma negativa händelser och tillbud och rapportera dessa utgör en grund för
arbetet med att minimera risken för liknande situationer som
kan leda till att patienter/användare riskerar att skadas och
måste uppsöka sjukvården. En rapportering till tillverkare
och myndigheter ska ses som ett tecken på att verksamheten
har fungerande rutiner i sitt säkerhetsarbete kring patienter
och användare av diabetesprodukter.
Rapportering
Rapporteringsblanketten kan hämtas både från Läkemedelsverkets och IVO:s (Inspektionen för vård och omsorg)
webbplatser, se www.lv.se respektive www.ivo.se. Rapporten skickas till tillverkaren av produkten med en kopia till
Läkemedelsverket. Läkemedelsverket övervakar därefter
tillverkarens utredning av händelsen samt att tillverkaren
vidtar de åtgärder som krävs.
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected]
•
7
Principer för bedömning vid godkännande
av biosimilarer
En biosimilar är ett biologiskt läkemedel som innehåller
den aktiva substans som finns i ett redan godkänt biologiskt originalläkemedel (så kallad referensprodukt). För
att biologiska läkemedel ska godkännas som ”biosimilara” fordras en omfattande karakterisering av biofarmaceutisk och biologisk likhet med referensprodukten.
Om likhet i dessa avseenden övertygande visats kan
kunskapen om den kliniska effektoch säkerhetsprofilen
för referensprodukten i stor utstäckning extrapoleras
till det nya läkemedlet, och därmed minskar behovet av
klinisk dokumentation för ett regulatoriskt godkännande. Denna artikel beskriver de grundläggande principerna för den regulatoriska värderingen av biosimilarer.
Bakgrund och definitioner
I takt med att fler biosimilarer blir godkända ökar intresset
för frågan om deras förväntade effektoch säkerhetsprofiler
i relation till referensprodukten. Vi har numera en tämligen
lång och gynnsam erfarenhet av biosimilarer (epoetin, filgrastim, tillväxthormon) där de första godkändes 2006.
Med början 2013 har monoklonala antikroppar, som till
sin struktur är mer komplexa, godkänts som biosimilarer,
och fler ansökningar för godkännande är att vänta de närmaste åren. Avsikten är här att kort beskriva den dokumentation som krävs för att godkänna en biosimilar. De flesta
biosimilarer godkänns i den centrala regulatoriska proceduren, det vill säga att värderingen görs gemensamt av alla
EU-länder.
De definitioner av generika och biosimilarer som ges i
läkemedelslagstiftningen är likartade. För båda gäller att
definitionerna baseras på likhet med substansen som den
föreligger i referensprodukten och att det ska finnas lång
erfarenhet av referensprodukten (> 10 år på EU-marknaden).
Normalt har biosimilarer, liksom generika, samma läkemedelsform och samma styrka som referenspreparatet. Godkännandet omfattar också i normalfallet referensproduktens
alla indikationer.
Dokumentationskrav
Den kemiska strukturen hos aktiva substanser i generika är
mindre komplexa än hos biologiska läkemedel och kan fullständigt karakteriseras. Den kliniska dokumentationen kan
då inskränkas till ekvivalensstudier som måste visa att upptaget av generikaformuleringen uppfyller strikta kriterier för
likhet med referensprodukten.
För biologiska läkemedel såsom terapeutiska proteiner,
med deras större komplexitet jämfört med generiska små
molekyler, kan strukturell likhet inte fullständigt visas med
fysikalkemiska metoder; det vill säga att kliniskt relevanta
skillnader mot referensprodukten inte kan uteslutas endast
genom karaktärisering av molekylen. Därför krävs i all-
8
•
mänhet, förutom att likhet i struktur demonstreras, studier
av farmakokinetik och farmakodynamik för att ytterligare
bekräfta att inga kliniskt relevanta skillnader missats vid den
fysikalkemiska karaktäriseringen. Behovet av kliniska studier styrs av hur pass övertygande likhet som har visats i
termer av struktur, farmakokinetik och farmakodynamik.
Om övertygande likhet visas i dessa avseenden minskar behovet av omfattande kliniska studier som dessutom ofta är
mer okänsliga för att detektera skillnader.
”Strukturell likhet kan
inte fullständigt visas med
fysikalkemiska metoder”
Fysikalkemisk och biologisk karakterisering
Förutom omfattande studier för att visa jämförbara fysikalkemiska egenskaper krävs biokemiska karakteriseringsstudier för att säkerställa att biosimilar och referensprodukt
uppträder på samma sätt i såväl bindningsstudier som i studier av biologisk aktivitet in vitro. Den dokumentation som
krävs är jämförbar med de krav som ställs för godkännande
av en ändring i tillverkningsprocessen hos ett redan godkänt
biologiskt läkemedel.
För alla läkemedel finns en viss variation mellan olika satser
men variationen är generellt större för biologiska läkemedel.
Denna variation måste hålla sig inom givna specifikationsgränser. Värderingen av biosimilaritet tar hänsyn till sådan
variation för såväl referensprodukten som för biosimilaren.
I den fysikalkemiska karakteriseringen av den aktiva substansen ingår givetvis att kartlägga det aktiva proteinets molekylvikt och aminosyrasekvens, dess glykosyleringsmönster,
dess sekundära och tertiära struktur, men också att dokumentera vilka strukturella varianter av proteinet som förekommer och i vilka relativa mängder de föreligger. Värdcellsproteiner eller andra rester från den cellinje som använts i
produktionen måste kvantifieras. Vidare behöver den slutliga
läkemedelsformuleringens lämplighet (exempelvis pH, osmolalitet) och stabilitet (eventuell tendens till aggregat och
partikelbildning, andra nedbrytningsprocesser) studeras.
När det gäller bindningsstudier och mått på biologisk aktivitet kan karakteriseringen exemplifieras med vad som kan
krävas för monoklonala antikroppar riktade mot TNFα,
se Tabell I.
I studier av bindning och biologisk aktivitet är det viktigt
att metoderna är tillräckligt känsliga för att detektera så små
skillnader mellan referens- och biosimilarprodukt att de
rimligen saknar klinisk betydelse.
Tabell I. Karakterisering av biologisk aktivitet in vitro (anti-TNFɑ-antikroppar).
Bindningsstudier
Biologisk aktivitet
TNFɑ binding
FcyRIa binding
FcyRIIa binding
FcyRIIb/c binding
FcyRIIIa binding
FcyRIIIb binding
FcRn
C1q receptor binding
Inhibition of TNFɑ induced cytotoxicity assay
NFkB Reporter Gene Assay
ADCC
CDC
Prekliniska och kliniska dokumentationskrav
Prekliniska djurmodeller har i allmänhet en mycket begränsad plats i värderingen av biosimilaritet då adekvata modeller
oftast saknas.
Farmakokinetik
Som en del av det kliniska programmet ingår farmakokinetiska studier där man jämför referens- och biosimilarprodukt.
För att biosimilaren ska kunna accepteras krävs det att produkterna visar likhet i relevanta kinetikparametrar (AUC
och Cmax) i dessa studier. Då produkterna som jämförs inte
innehåller identisk aktiv substans, till skillnad från situationen med ett generikum, ställs också krav på likhet i parametrar som beskriver eliminationsfasen (clearance eller halveringstid) av koncentrationstidskurvan (kinetikprofilen).
”Ett problem kan vara att
publika data för referenspreparatet många gånger är
begränsade”
Farmakodynamiska och kliniska studier
Som för all annan dokumentation som syftar till att visa likhet mellan biosimilar och original utgörs de kliniska effektoch säkerhetsstudierna av ekvivalensstudier. De syftar således
inte till att oberoende dokumentera effekten av biosimilaren,
utan görs för att komplettera den övriga karaktäriseringen av
likhet med referensprodukten.
För att renodla möjligheterna att detektera eventuella
skillnader är det önskvärt att om möjligt studera läkemedlen
i monoterapi, helst i en så homogen population som möjligt
och på ett indikationsområde där originalet visat hög aktivitet. Därutöver tenderar farmakodynamiska utfallsmått att
vara känsligare än mer kliniskt relevanta utfall vad gäller att
påvisa eventuella skillnader mellan biosimilar och original.
Den kliniska dosen av läkemedel är ofta högre än den dos
som behövs för att uppnå maximal effekt på gruppnivå.
Detta minskar möjligheterna att påvisa skillnader mellan
biosimilar och original, varför en jämförelse av lägre doser,
där relationen mellan koncentration och effekt är skarpare,
ofta är att föredra. Av sådana skäl skiljer sig ofta den kliniska
studiedesignen i ett biosimilarprogram från det vanliga när
en ny produkt utvecklas.
När det gäller kliniska studier finns för vissa typer av
produkter accepterade farmakodynamiska markörer såsom
stegring av neutrofila leukocyter inducerat av filgrastim, eller
glukosbehov vid kontrollerad infusion av insulin. Här kan
man värdera likhet i uppnådd effekt mellan referens och test
på olika dosnivåer, och i friska försökspersoner. I princip kan
farmakodynamikstudier även utföras med biomarkörer som
saknar uppenbart samband med klinisk effekt, under förutsättningen att underliggande farmakologi är välkarakteriserad och att tydligt samband mellan dos/exponering och aktivitet kan visas i studier med två eller flera doser.
När det gäller säkerhetsprofilen är grundprincipen densamma, det vill säga skillnader mot referensprodukten accepteras inte. Dock kan biosimilaren i vissa avseenden tillåtas
uppvisa fördelar, till exempel om mängden värdcellsproteiner
eller andra föroreningar är lägre eller om en lägre immunogenicitet eller färre infusionsreaktioner kan förväntas. Eftersom tillverkningsprocessen kan skilja sig mellan biosimilar
och referensprodukt måste processrelaterade föroreningar
kvalificeras avseende toxicitet oberoende av referensproduktens dokumentation. Just kartläggning av eventuellt annorlunda immunogenicitet än hos referensprodukten är en av de
mest betydelsefulla aspekterna av säkerhetsdokumentationen
för en ny biosimilar.
Syftet med de kliniska effektoch säkerhetsstudierna är
således att ytterligare stödja att den likhet som visats i den
övriga dokumentationen leder till likhet också i detta avseende. Däremot kan påvisade olikheter, till exempel avseende
farmakokinetik, inte kompenseras av likhet i effekt och säkerhet. Detta på grund av den lägre förmågan att detektera
skillnader i sådana studier.
Ett problem för företag som söker godkännande för en
biosimilar kan vara att publika data för referenspreparatet
många gånger är begränsade. Mer dokumentation finns då
ofta hos de regulatoriska myndigheterna vilket ökar möjligheterna att identifiera eventuella behov av klarlägganden
eller förtydliganden.
En vanlig fråga när referensprodukten är godkänd för
flera indikationer är om klinisk dokumentation bör krävas
för biosimilaren för fler än en av de givna indikationerna.
Mot bakgrund av den omfattande dokumentation som krävs
vad avser kvalitet, biologisk aktivitet och farmakokinetik kan
man, framför allt i de fall där farmakodynamisk ekvivalens
vistats på ett övertygande sätt, godkänna biosimilaren för
originalets samtliga indikationer trots att effekt och säkerhet
dokumenterats endast för en indikation. Farmakodynamisk
ekvivalens förutsätter att minst två dosnivåer undersökts och
att det finns känsliga utfallsmått. Om inte farmakodynamisk
ekvivalens övertygande kan visas kan bryggande studier mellan olika terapiområden krävas.
•
9
Säkerhetsuppföljning efter godkännande
Utbytbarhet
För alla nya läkemedel ska en riskhanteringsplan (Risk Management Plan, RMP) ingå i godkännandet som beskriver
viktiga risker, hur dessa ska minimeras och följas upp efter
marknadsintroduktion. I planen ingår en säkerhetsspecifikation, det vill säga en beskrivning av säkerhetsprofilen med
viktiga identifierade risker, viktiga potentiella risker och
eventuella brister i kunskapen. Vidare finns en farmakovigilansplan som beskriver hur de olika riskerna följs upp; dels
som en del av den rutinmässiga uppföljningen (till exempel
periodisk säkerhetsuppföljning), dels i vissa fall genom ytterligare åtgärder som exempelvis via olika former av ickeinterventionsstudier. I en riskminimeringsplan anges vilka
försiktighetsåtgärder som implementeras via produktinformationen (kontraindikationer, varningar och försiktighet
med flera) och om åtgärder utöver detta krävs, som exempelvis utbildningsprogram och patientkort.
Säkerhetsspecifikationen och riskminimeringsplanen för
referensprodukten och biosimilaren är i allmänhet lika. I farmakovigilansplanen ingår för vissa biosimilarer ytterligare
karakterisering av immunogenicitet, eller sådan uppföljning
i icke-interventionsstudier som redan krävts för referensprodukten.
Det kan förväntas att sjukvården i vissa fall tar initiativ
till att följa effekt och säkerhetsaspekter nationellt efter introduktion av en biosimilar, i till exempel befintliga kvalitetsregister. Detta i tillägg till den uppföljning som företaget
åtagit sig att göra i samband med godkännandet. Minst lika
angeläget bör det vara att följa upp helt nya biologiska läkemedel på liknande sätt. Sådana initiativ välkomnas av Läkemedelsverket som gärna också bistår med vetenskaplig rådgivning i samband med upprättande av protokoll för den
typen av uppföljning.
För analys av eventuella säkerhetsproblem är spårbarheten av produkten viktig. Den underlättas av att biosimilara
läkemedel har ett annat kommersiellt namn än referensprodukten. Det finns legala krav på att det ska vara möjligt att
spåra distributionen av en enskild tillverkningssats av en
biologisk produkt ner på patientnivå. Dessa krav ska tillgodoses på nationell nivå och formerna för detta ingår alltså inte
i det EU-centrala godkännandet. Någon generell teknisk
lösning för att säkra spårbarhet ner till patientnivå finns
ännu inte i Sverige, utan tills vidare ska batchnummer dokumenteras i patientjournal och/eller på annat sätt, exempelvis
i befintliga patientregister. För produkter där patienten själv
administrerar läkemedlet måste särskilda lösningar skapas.
Möjligheter till utbytbarhet på apotek är något som beslutas nationellt och Läkemedelsverkets inställning är hittills
att utbytbarhet på apotek inte accepteras. Läkemedelsverket bedömer det rimligt att undvika täta produktbyten eftersom det då kan vara svårare att relatera vissa typer av
biverkningar, till exempel immunologiska sådana, till en
specifik produkt. De positiva erfarenheter som finns från
användningen av biosimilarer har dock lett till en diskussion i vissa EU-länder om en begränsad utbytbarhet baserad på samtycke hos patient och förskrivare. Läkemedelsverket följer dessa diskussioner samt de studier som pågår
runt frågeställningen.
”För analys av eventuella
säkerhetsproblem är spårbarheten av produkten viktig”
Sammanfattning
Godkännande av biologiska läkemedel som biosimilara syftar till att ställa relevanta krav på dokumentation av likhet
för en produkt där betydande effektoch säkerhetserfarenhet finns för referensprodukten. Förhoppningen är att konceptet, i likhet med generikalagstiftningen, ska ge möjlighet
till minskade utvecklingskostnader, priskonkurrens och i
slutändan billigare läkemedel och därmed möjlighet att ge
fler patienter tillgång till effektiv behandling. Från kliniskt
håll möts ibland biosimilarer med viss skepsis; man är förtrogen och trygg med referensprodukterna och fokuserar
inte sällan på att klinikdokumentationen är begränsad. Man
ska dock vara medveten om att kraven för att dokumentera
likhet i fysikalkemiska karakteristika och biologiska effekter
är omfattande, och att det mot den bakgrunden inte ter sig
rimligt att begära nya stora kliniska studier för biosimilarer
för att återigen dokumentera den effektoch säkerhetsprofil
som är väl känd för referensprodukten. Syftet med de kliniska studierna är snarare att komplettera den fysikalkemiska
karaktäriseringen av likhet med originalprodukten. Vid
större förändringar i tillverkningen av etablerade biologiska
läkemedel har sedan en längre tid samma principer tillämpats för att visa att de inte leder till förändringar som skulle
kunna påverka klinisk effekt och säkerhet. Det finns därför
en betydande erfarenhet hos de regulatoriska myndigheterna
att värdera likhet mellan biologiska produkter, ett arbete för
vilket också alltmer raffinerade metoder står till förfogande.
10
•
Förslag för att minska manipulering av recept
för särskilda läkemedel
Alla särskilda läkemedel ska som huvudregel bara få
förskrivas elektroniskt. Detta har Läkemedelsverket och
Socialstyrelsen föreslagit i en utredning till regeringen.
Syftet är att försvåra möjligheterna att manipulera och
förfalska recept.
Regeringen gav under 2014 Läkemedelsverket i uppdrag att
tillsammans med Socialstyrelsen utreda möjligheterna att
minska, alternativt helt upphöra med, förskrivning av narkotiska läkemedel via särskilda receptblanketter. Den särskilda
receptblanketten används vid förskrivning av alla läkemedel
som klassas som särskilda läkemedel enligt bilaga 8 till Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2009:13), till exempel
narkotiska läkemedel och anabola steroider.
Elektronisk förskrivning som huvudregel
För att komma tillrätta med problemet föreslår Läkemedelsverket och Socialstyrelsen skärpta krav på att alla särskilda
läkemedel i huvudsak ska förskrivas elektroniskt. Det kan
dock börja gälla först när samtliga förskrivare, även de som
inte arbetar åt ett landsting eller en annan vårdgivare, har
tillgång till elektroniskt förskrivarstöd.
Möjligheten att skriva ut särskilda läkemedel på andra sätt
än elektroniskt föreslås finnas kvar endast i undantags- och
brådskande fall. Det gäller till exempel vid strömavbrott,
driftstörningar eller vid förskrivning till personer som saknar
svenskt personnummer.
Förslag att förvara recept på apotek
”Syftet är att försvåra
möjligheterna att manipulera
och förfalska recept”
Inte ovanligt med manipulering av särskilda
receptblanketter
En liten del av alla recept på särskilda läkemedel, cirka 3 200
i månaden, skrivs fortfarande ut på pappersblanketter. Trots
att pappersrecepten har speciella säkerhetsdetaljer är det inte
ovanligt att de manipuleras eller förfalskas. En vanlig form
av manipulering är att den ”etikett” som klistras på receptet
vid en expediering rivs bort så att det ser ut som om receptet
inte är expedierat. Det förekommer även att patienten ändrar
volymen förskrivna läkemedel.
Branchorganisationen Svensk Apoteksförening har uppmärksammat uppemot hundra fall av manipulering under en
halvårsperiod, men troligtvis finns ett mörkertal.
Fram till dess att ett webbaserat ordinationsverktyg är tillgängligt för alla förskrivare föreslår Läkemedelsverket och
Socialstyrelsen att alla pappersrecept på särskilda läkemedel
måste förvaras på apoteket efter det första uttaget, vilket
innebär att patienten måste återkomma till samma apotek för
att hämta ut eventuellt resterande uttag. Begränsningen gäller inte om patienten väljer att omvandla pappersreceptet till
ett e-recept.
Vidare föreslås att färdigexpedierade recept, det vill säga
när det inte finns några fler uttag av läkemedel kvar eller om
giltighetstiden har passerat, inte ska få återlämnas till patienten utan behålls av öppenvårdsapoteket.
Förslagen hanteras nu av regeringen och i nuläget går det
inte att ange om eller när det kan bli aktuellt att införa dessa
bestämmelser.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 5 : 2 015
•
11
Förslag om att alla restnoteringar av läkemedel
rapporteras
Läkemedelsverket föreslår i en ny utredning att läkemedelsföretagen ska bli skyldiga att anmäla alla restnoteringar av läkemedel till myndigheten. Vidare föreslås att
inkommen information om restnoteringar kontinuerligt
publiceras på Läkemedelsverkets webbplats. Läkemedelsverket vill införa sanktionsmöjligheter mot företag som
inte följer rapporteringsplikten.
Med restnotering menas en läkemedelsbrist som uppstår då
en tillverkare av olika skäl inte kan leverera ett läkemedel till
en partihandlare, och vidare till apotek. Detta kan bland
annat resultera i att apoteken inte kan lämna ut det förskrivna läkemedlet till patienter.
Kvalitetsdefekter och oväntat stor efterfrågan
Ett femtiotal restnoteringar anmäls årligen till Läkemedelsverket. De vanligaste orsakerna är kvalitetsdefekter, brist på
aktiv substans, ändring i produktionsprocess, felbedömning
i produktionsplanering, transportskador samt oväntat stor
efterfrågan. De mest frekventa restnoteringarna har på senare år gällt antibakteriella medel för systemiskt bruk, medel
mot ögonsjukdomar och vacciner.
Underrapportering skapar problem
Det föreligger en underrapportering av restnoteringar från
läkemedelsföretagen. Detta gör det svårt för både apotek
och sjukvård att i tid kunna hitta ersättningsbehandlingar,
vilket i värsta fall kan innebära risker för patienten.
Problemet med restnoteringar är inte begränsat till den
svenska marknaden, utan är en fråga som uppmärksammats
på både europeisk och global nivå de senaste åren.
Anmälningsskyldighet och tillgängliggörande av information föreslås
Läkemedelsverket fick i april 2014 i uppdrag av regeringen
att fortsätta kartlägga omfattningen av restnoteringar med
utgångspunkt från den rapport som myndigheten överlämnade 2013, samt att analysera hur information om restnoteringar på ett mer systematiskt sätt kan göras tillgänglig.
Utredningens fokus har varit på läkemedelsdistribution, det
vill säga kedjan från tillverkare till partihandel.
De förslag som presenteras i utredningen är i huvudsak:
• Lagstadgad skyldighet för läkemedelsföretag att anmäla restnoteringar till Läkemedelsverket.
• Läkemedelsverket tillgängliggör kontinuerligt information om anmälda restnoteringar.
För att förslagen ska kunna genomföras bör sekretessbrytande
bestämmelser införas, liksom sanktionsmöjligheter riktade
mot aktörer som underlåter att anmäla restsituationer.
Syftet med förslagen är att sjukvården, apotek och ansvariga myndigheter snabbt får tillgång till aktuell information,
vilket är en förutsättning för att så snabbt som möjligt hitta
andra lösningar för patienterna. Det bidrar också till ett
förbättrat kunskapsläge kring hur restsituationer uppstår
och hur de kan hanteras på bästa möjliga sätt.
Förslagen hanteras av regeringen och det går inte i nuläget att ange om eller när det kan bli aktuellt att införa dessa
bestämmelser.
Utredningen i sin helhet finns att läsa på:
www.lakemedelsverket.se/rest
Rättelse i behandlingsrekommendationen
”Läkemedelsbehandling vid astma”
Ett ord har blivit felaktigt i behandlingsrekommendationen ”Läkemedelsbehandling vid astma” publicerad i Information
från Läkemedelsverket 3:2015 samt på vår webbplats.
På sidan 28 under rubriken ”Övriga icke-farmakologiska behandlingar” i stycket om temperaturreglerat laminärt luftflöde (TLA) har
bokstaven ”o” fallit bort från ordet säsongsoberoende. Korrekt mening lyder ”Behandlingen kan vara ett alternativ som tilläggsbehandling till patienter med säsongsoberoende svår allergisk astma”. Korrigerad version av behandlingsrekommendationen finns
nu publicerad på webbplatsen www.lakemedelsverket.se/behandlingsrekommendationer.
12
•
Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL)
– behandlingsrekommendation webbpubliceras
Uppdaterade rekommendationer för läkemedelsbehandling av KOL publiceras på Läkemedelsverkets webbplats
den 16 oktober 2015.
Det har funnits behov av att uppdatera behandlingsrekommendationerna för astma och KOL. Därför arrangerade Läkemedelsverket ett tvådagars expertmöte i november 2014. Uppdaterade behandlingsrekommendationer för astma publicerades i
Information från Läkemedelsverket 3:2015. Av utrymmesskäl framflyttades publiceringen av behandlingsrekommendationerna
för KOL. De nya rekommendationerna för läkemedelsbehandling av KOL baseras på de bakgrundsdokument som publiceras
tillsammans med behandlingsrekommendationen samt på de vetenskapliga underlag om läkemedelsbehandling av KOL som
tagits fram av Socialstyrelsen i samband med arbetet med de nya nationella riktlinjerna för astma och KOL. Uppdaterade rekommendationer för läkemedelsbehandling av KOL och tillhörande bakgrundsdokumentation publiceras på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se den 16 oktober 2015.
Läkemedelsverket sammanfattar svensk forskning
om narkolepsi och Pandemrix i vetenskaplig artikel
Efter de första rapporterna om samband mellan narkolepsi och vaccination med Pandemrix initierades ett antal
forskningsprojekt i samverkan mellan Läkemedelsverket, Karolinska Institutet och Folkhälsomyndigheten
(tidigare Smittskyddsinstitutet). Resultaten från de olika
studierna har nu sammanfattats i en artikel i Journal of
Internal Medicine.
Som svar på influensapandemin 2009–2010, A(H1N1)
pdm09, genomfördes ett program för massvaccination i
Sverige med vaccinet Pandemrix. Ett antal fall av narkolepsi
bland vaccinerade barn och ungdomar rapporterades, vilket
var oväntat. I en nyligen publicerad vetenskaplig översiktsartikel (1) i tidskriften Journal of Internal Medicine beskriver
några av Läkemedelsverkets experter tillsammans med forskare från Karolinska Institutet och Folkhälsomyndigheten
(dåvarande Smittskyddsinstitutet) de forskningsprojekt som
bedrivits i syfte att undersöka signalen från den spontana
biverkningsrapporteringen, att bedöma risker och bättre
förstå möjliga orsakssamband.
Några av resultaten
En stor epidemiologisk studie visade 3–4 gånger ökad risk
för narkolepsi hos vaccinerade barn och ungdomar. Ett viktigt fynd var att ingen ökad risk sågs för de andra neurologiska och autoimmuna sjukdomar som studerades.
Genetiska studier bekräftade en association med allelen
HLA-DQB1*06:02 vilken sedan tidigare har ett känt samband med narkolepsi.
Ett antal studier med cellulära och molekylära experimentella metoder undersökte också möjliga samband mellan influensavaccination och narkolepsi. Serumanalyser visade att
personer som vaccinerats med Pandemrix uppvisade en annorlunda immunologisk reaktivitet mot neuraminidas och
hemagglutinin jämfört med dem som blivit infekterade av
A(H1N1)-influensan. Patienter med narkolepsi hade också
högre interferon gamma-produktion som svar på streptokockassocierade antigen.
”Ingen ökad risk sågs för
de andra neurologiska och
autoimmuna sjukdomar
som studerades”
Kommunikation med drabbade och media
Beskrivningar av drabbade patienter liksom redovisade
forskningsresultat har fått stor uppmärksamhet i media.
I artikeln beskrivs hur viktigt det är att myndigheter använder öppen kommunikation och samarbetar med patientrepresentanter om allmänhetens förtroende för att vaccinationsprogram ska kunna behållas.
Referenser
1.
Feltelius N, Persson I, Ahlqvist-Rastad J, et al. A coordinated crossdisciplinary research initiative to address an increased incidence of
narcolepsy following the 2009–2010 Pandemrix vaccination programme in Sweden. (Review Symposium). J Intern Med
2015;278(4):335–53.
•
13
Granskning av diabetesläkemedel av typen SGLT2hämmare inledd
Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA inledde i
juni en granskning av kanagliflozin, dapagliflozin och
empagliflozin, även kända som SGLT2-hämmare, som
används för att behandla typ 2-diabetes. Syftet med
granskningen är att utvärdera risken för diabetesketoacidos, ett allvarligt tillstånd som kan utvecklas då insulinnivåerna är för låga. Diabetesketoacidos är vanligast
hos personer med typ 1-diabetes, men förekommer även
vid typ 2-diabetes.
Granskningen inleddes i juni till följd av rapporter om diabetesketoacidos hos patienter som behandlas med SGLT2hämmare mot typ 2-diabetes. Samtliga fall var allvarliga och
några krävde sjukhusvård. Vid diabetesketoacidos är vanligtvis blodsockervärdena höga men i ett antal av dessa rapporter var blodsockervärdena endast måttligt förhöjda,
något som skulle kunna försena diagnos och behandling.
Alla tillgängliga data om risken för diabetesketoacidos med
SGLT2-hämmare kommer att granskas för att se om förändrade rekommendationer behövs för hur dessa läkemedel
ska användas inom EU.
Sjukvården har fått skriftlig information om risken för
diabetesketoacidos och om hur man kan hantera den. Patienter som har frågor kring sina diabetesläkemedel bör
rådgöra med sin läkare eller farmaceut. Det är viktigt att
patienter med diabetes fortsätter att ta sin ordinerade behandling och inte slutar med den utan att först ha diskuterat
med sin läkare.
Följande SGLT2-hämmare är godkända i Sverige: Forxiga (dapagliflozin), Invokana (kanagliflozin), Jardiance (empagliflozin), Synjardy (empagliflozin/metformin), Vokanamet (kanagliflozin/metformin) och Xigduo (dapagliflozin/
metformin).
Medicintekniska fokusområden
Läkemedelsverket fokuserar 2015 inom området medicinteknik på tillsyn inom diabetesområdet, programvaror
med medicinskt syfte och omsteriliseringsbara medicintekniska produkter. Myndigheten kommer att fortsatt
bevaka inkomna rapporter om olyckor och tillbud.
Under 2014 har infusionspumpar och fordon anpassade för
rörelsehindrade varit två stora tillsynsprojekt som publicerats. Under 2014 publicerades även en rapport om kondomer
som var ett tillsynsprojekt under 2013. Uppföljning av inkomna rapporter om olyckor och tillbud 2014 visade också,
som tidigare, att problemen med programvaror med medicinskt syfte fortsätter att vara stort. Planen för 2015 är därför
att fokusera på informationsspridning om regelverket som
gäller för programvaror med medicinskt syfte. Under 2015
initieras även ett flerårigt projekt där Läkemedelsverket deltar i EU-gemensam marknadstillsyn av omsteriliseringsbara
medicintekniska produkter. Projektet är ett led i de krav som
EU-kommissionen ställde med anledning av skandalen med
PIP-bröstimplantaten. Ett av kraven är ökad samverkan mellan medlemsländer vid marknadskontroll.
För att tillgodose kravet på samverkan mellan medlemsländerna genomför Läkemedelsverket en förstudie under
2015 för att definiera vilka problem som föreligger inom
produktområdet insulinpumpar och infusionsset. Användarna är många och konsekvenserna när produkterna inte
fungerar är ofta mycket allvarliga. Förstudien kommer att
användas som underlag för tillsynsplan 2016.
14
•
– Tillverkarnas rapporter saknar många gånger grundorsak,
riskvärderingar och korrigerande åtgärder, säger Brita
Liljestrand, utredare och projektledare för förstudien inom
diabetesområdet. Uppföljning av inkomna rapporter om
olyckor och tillbud visade att insulinpumpar och infusionsset
är produktområden som behöver ses över.
Fokusområden 2015
I planeringen av tillsynsprojekt för 2015 har Läkemedelsverket utgått från den omvärldsanalys Läkemedelsverket löpande gör samt den upprättade tillsynsplanen för 2014. I
omvärldsanalysen har hänsyn tagits till trender som uppmärksammas i samband med uppföljning av inkomna rapporter om olyckor och tillbud, frågor som uppmärksammats
av branschföreningar, enskilda företag, enskilda personer,
nationella och internationella myndigheter. Inkomna rapporter om olyckor och tillbud är en viktig källa för att identifiera fokusområden och därför kommer Läkemedelsverkets
process för att hantera inkomna rapporter om olyckor och
tillbud att ses över under 2015. Målet är att Läkemedelsverkets tillsyn ska fokusera på de företag som inte har fungerande system för att rapportera olyckor och tillbud.
Se även www.lakemedelsverket.se, fliken Publikationer/
Rapporter samt Tillsynsplaner.
Problem med näs-, mun- och halssprayer
Läkemedelsverket har fått rapporter om att användare av
näs-, mun- och halssprayer har fått allergiliknande reaktioner eller överkänslighetsreaktioner. Det är viktigt att
användare av CE-märkta produkter läser och följer medföljande bruksanvisningar. Om det ändå uppstår någon
typ av problem eller reaktioner och det är fråga om en
medicinteknisk produkt bör tillverkaren kontaktas.
Läkemedelsverket har tagit emot ett flertal anmälningar och
rapporter om problem som har uppstått vid användning av
olika typer av näs-, mun- och halssprayer. Problemen har
handlat om allergiliknande reaktioner eller överkänslighetsreaktioner med både klåda, hosta och svullnad i slemhinnan.
Inga reaktioner med allvarliga konsekvenser har rapporterats.
Anmälningarna har rört produkter som används vid förkylning och som inte är läkemedel utan medicintekniska
produkter. Både näs-, mun- och halssprayer är exempel på
förkylningsprodukter som kan vara medicintekniska produkter och som i så fall omfattas av den medicintekniska
lagstiftningens krav på säkerhet (CE-märkta enligt denna
lagstiftning).
Läkemedelsverket vill understryka vikten av att användaren av den här typen av produkter läser och följer de instruktioner som tillverkaren har försett produkterna med. Att läsa
innehållsförteckningen rekommenderas särskilt för den som
sedan tidigare har välkända allergier eller överkänslighet mot
specifika ämnen.
Användare som får någon form av reaktion eller problem
vid användning av den här typen av produkt bör vända sig till
tillverkaren och/eller försäljningsstället. Kontaktuppgifter
till tillverkaren finns på produktförpackningen och i bruksanvisningen.
Säkerhetsprofilen för vaccin mot humant papillomvirus (HPV) ska klargöras ytterligare av EMA
Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har inlett en översyn av HPV-vacciner för att ytterligare klargöra aspekter gällande deras säkerhetsprofil. De HPVvacciner som är godkända i Sverige är Gardasil/Silgard,
Gardasil 9 och Cervarix. Att nyttan med HPV-vacciner
överväger riskerna ifrågasätts inte, och under pågående
översyn är rekommendationerna för användningen av
vaccinerna oförändrade.
HPV-vacciner har givits till cirka 72 miljoner människor
över hela världen och användningen förväntas förebygga
många fall av livmoderhalscancer samt ett antal andra cancerformer och tillstånd som orsakas av HPV. Livmoderhalscancer är den fjärde vanligaste orsaken till död i cancer hos
kvinnor världen över med tiotusentals dödsfall i Europa
varje år, detta trots de screeningprogram som finns för att
tidigt upptäcka cancern. EMA:s översyn ifrågasätter inte att
nyttan med HPV-vacciner överväger riskerna.
Liksom för alla godkända läkemedel övervakas säkerheten
för dessa vacciner av den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté, PR AC. Den pågående översynen
kommer att värdera tillgängliga data med fokus på sällsynta
rapporter rörande två tillstånd: komplext regionalt smärtsyndrom (CRPS, ett kroniskt smärttillstånd som drabbar
armar och ben) och posturalt ortostatiskt takykardiskt syn-
drom (POTS, ett tillstånd som ger en onormal ökning av
hjärtfrekvensen när man sätter eller ställer sig upp och orsakar symtom som yrsel och svimning, liksom huvudvärk,
bröstsmärta och svaghet).
Rapporter om CRPS och POTS hos unga kvinnor som
har fått HPV-vaccin har värderats i samband med PR AC:s
rutinmässiga säkerhetsövervakning. Ett orsakssamband mellan dessa tillstånd och vaccinering har inte kunnat fastställas.
Båda tillstånden kan förekomma hos icke-vaccinerade individer och det anses angeläget att ytterligare se över om antalet
fall som har rapporterats i samband med HPV-vaccinering är
större än vad som kan förväntas.
Vid översynen kommer PR AC att bedöma aktuell vetenskaplig kunskap och forskning som kan bidra till att klargöra
antalet fall av CRPS och POTS efter vaccination och identifiera om det finns ett orsakssamband mellan HPV-vaccination och de två tillstånden. Utifrån denna utvärdering kommer PR AC att besluta om det finns behov av förändringar i
produktinformationen för HPV-vaccinerna för att förbättra
information till patienter och hälso- och sjukvårdspersonal.
Under pågående översyn är rekommendationerna för användningen av vaccinerna oförändrade.
När utredningen är klar överlämnas PR AC:s rekommendationer till EMA:s vetenskapliga kommitté (CHMP), som
kommer att avge ett slutgiltigt utlåtande.
•
15
Långvarig restnotering för Zovirax 3 % ögonsalva
En långvarig restsituation har uppstått för Zovirax ögonsalva. Tänkbara behandlingsalternativ är licensläkemedel
innehållande substanserna aciklovir eller ganciklovir.
En restsituation har uppstått för Zovirax 3 % ögonsalva.
Marknadsförande företag har meddelat Läkemedelsverket
att de har globala leveransproblem och att de inte räknar
med att kunna leverera Zovirax ögonsalva igen förrän tidigast i mars 2016. Andra beredningsformer av Zovirax är
fortsatt tillgängliga.
Zovirax 3 % ögonsalva, som innehåller den aktiva
substansen aciklovir, är indicerad för behandling av keratit
(hornhinneinflammation) orsakad av herpes simplex-virus.
Det finns inget annat godkänt läkemedel i form av ögonsalva
som innehåller aciklovir.
Alternativ till behandling med Zovirax är licensförskrivning
av ögonsalva/gel innehållande aciklovir eller den likvärdiga
substansen ganciklovir. För att få information om vilka läkemedel som går att anskaffa hänvisar vi till apotek.
Det bör också noteras att det finns godkända orala läkemedel innehållande valaciklovir med indikationen behandling och suppression av recidiverande okulära HSVinfektioner.
Se även www.lakemedelsverket.se, fliken Hälso-& sjukvård/
Förskrivning/Licens.
Calcium-Sandoz injektionsvätska försvinner
från marknaden
Marknadsförande företag för Calcium-Sandoz, injektionsvätska, lösning 9 mg/ml, har meddelat Läkemedelsverket att produkten inte längre kommer att vara
tillgänglig på den svenska marknaden.
Calcium-Sandoz, injektionsvätska, lösning 9 mg/ml används främst vid akuta sjukhussituationer och är indicerat
för kalciumbrist vid försämrad resorption och rubbningar i
ämnesomsättningen: tetanus, spasmofili, rakitis, osteoporos
samt hypokalcemi vid njurinsufficiens. Produkten används
också vid vissa förgiftningstillstånd.
Någon motsvarande godkänd produkt till Calcium-Sandoz,
injektionsvätska, lösning 9 mg/ml finns för närvarande inte
att tillgå på den svenska marknaden. Det går att ansöka om
licens för läkemedel godkänt i annat land eller att använda
extempore-beredning av liknande produkt.
Vid förskrivning av licens- och extempore-preparat bör
det observeras att kalciumkoncentrationen kan skilja sig från
den i Calcium-Sandoz injektionsvätska, vilket måste beaktas
vid doseringen.
16
•
?
F R ÅG O R T I L L L Ä K E M E D E L S V E R K E T
Frågor till Läkemedelsverket
Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp
några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Frågorna på
denna sida har besvarats av farmaceut och vid behov kvalitetssäkrats av kliniker inom området.
De besvaras framför allt med utgångspunkt från godkänd produktinformation eller andra dokument
som Läkemedelsverket och EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, står bakom.
Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är
öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 8.00–20.00.
Jag är glutenintolerant och det är därför viktigt för
mig att veta om ett läkemedel innehåller gluten. Står
det i innehållsförteckningen om det ingår?
Är det verkligen värt besväret att som konsument
rapportera biverkningar till er? Jag fick ingen
återkoppling när jag skickade in min rapport.
I ett läkemedels bipacksedel och produktresumé finns alla
innehållsämnen angivna, såväl verksamma substanser som
hjälpämnen. Just ordet ”gluten” skrivs inte ut eftersom det
varken förekommer som hjälpämne eller aktiv substans. Det
du istället ska vara observant på är om det står ”stärkelse” i
förteckningen över innehållsämnen.
Stärkelse är ett godkänt hjälpämne som ingår i många
läkemedel som till exempel bindemedel eller fyllnadsmedel.
Det finns olika typer av stärkelse, såsom majs-, ris-, potatisoch vetestärkelse. Vetestärkelse kan innehålla gluten och
ingår i några få läkemedel. För att vetestärkelse ska få användas vid tillverkning av läkemedel ska proteinhalten vara lika
låg som den är hos livsmedel som får kallas glutenfria. Läkemedel innehåller dessutom bara små mängder stärkelse
jämfört med livsmedel. Därför kan även patienter med glutenintolerans i allmänhet äta dessa läkemedel utan besvär.
Det ska framgå av bipacksedeln och produktresumén för
ett läkemedel om det innehåller stärkelse och i så fall av vilken typ. Läkemedel som innehåller vetestärkelse ska enligt
regelverket vara försedda med en särskild varning.
I hjälpämnet ”pregelatiniserad stärkelse” får endast stärkelse från majs, ris eller potatis användas vid tillverkningen,
men inte stärkelse från vete. Därför är det helt fritt från
gluten.
Alla biverkningsrapporter som inkommer till Läkemedelsverket tas om hand och bedöms. Rapporterna analyseras och
syftet är att identifiera mönster och tendenser bland biverkningsrapporterna och på så sätt få ny kunskap om läkemedlens biverkningar. Läkemedelsverket gör ingen utredning av
den enskilda patienten i samband med att en biverkningsrapport kommer in, det är i första hand en fråga för sjukvården. Trots att du inte får någon personlig återkoppling på en
inskickad biverkningsrapport är den en mycket viktig del i
säkerhetsuppföljningen av läkemedel som kan leda till olika
åtgärder och bidra till en säkrare läkemedelsanvändning.
Biverkningar kan rapporteras för ett läkemedel oavsett
om det har använts enligt vad som anges i den godkända
produktinformationen eller inte.
I läkemedlets bipacksedel står det längst ner
”innehavare av godkännande för försäljning” och
därefter ”lokal företrädare”. Vad är skillnaden?
Innehavaren av godkännande för försäljning är det företag
som har marknadsföringstillståndet för produkten. Om
detta företag är utländskt är det vanligt att de utser en lokal
företrädare i Sverige som fungerar som kontakt utåt i landet
och företräder företaget som har marknadsföringstillståndet. Ibland står det istället ”lokalt ombud” i bipacksedeln
och det är detsamma som lokal företrädare.
Kan jag som läkare förskriva isotretinoin för eget
bruk trots att jag inte är dermatolog?
Enligt Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2013:9) om
förordnande och utlämnande av läkemedel som innehåller
isotretinoin får ett läkemedel som innehåller isotretinoin
utlämnas från apotek endast om det har förskrivits av en läkare med specialistkompetens i dermatologi. Dessa regler
gäller även vid förskrivning för eget bruk.
Läkare som inte är specialister inom dermatologi kan
söka dispens hos Läkemedelsverket. Kompetensen ska vara
relevant för den indikation som ansökan avser och ansvarig
dermatolog eller verksamhetschef ska tillstyrka ansökan och
försäkra att vårdorganisationen garanterar en säker användning av läkemedlet. En dispens är ett tillstånd knutet till en
förskrivare och en arbetsplats.
•
17
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
– behandlingsrekommendation
Sammanfattning
Humant respiratoriskt syncytialvirus (RSV) är en vanlig luftvägspatogen som kan orsaka allvarlig nedre luftvägssjukdom hos spädbarn, immunsupprimerade och
äldre individer. Behandlingen av sjukdomen är i första
hand symtomatisk och understödjande. Profylaktiskt är
allmänna åtgärder för att undvika smitta av största vikt.
Inhalationsbehandling med ribavirin mot RSVbronkiolit hos spädbarn har i praktiken helt upphört efter
att en systematisk översikt visat på tveksamt terapeutiskt
värde. Palivizumab (Synagis), en monoklonal humaniserad IgG1K-antikropp, godkändes 1999 som profylax
mot RSV-infektion hos högriskbarn yngre än två år.
Palivizumab har visats minska behovet av sjukhusvård
på grund av RSV hos vissa högriskgrupper, men har
inte visats ha någon effekt på mortalitet. Nya data talar
för en fortsatt mer restriktiv hållning än vad de godkända indikationerna anger.
Bakgrund
Efter att palivizumab godkänts publicerade Läkemedelsverket år 2000, i samarbete med Referensgruppen för antiviral
terapi (R AV), en rekommendation för handläggning av
RSV-infektioner. Denna rekommendation kompletterades
2004 med rekommendationer för barn med hjärtsjukdom.
Rekommendationerna innebar en mer restriktiv hållning till
profylaktisk behandling med palivizumab i Sverige än vad
den godkända indikationen omfattar. Sedan dess har mer
data och kunskap genererats och Läkemedelsverket anordnade därför, inom regeringsuppdraget ”Utvidga kunskapen om barns läkemedel och deras användning”, ett expertmöte 27–28 januari 2015, med medverkan från R AV
och Folkhälsomyndigheten samt experter med kunskap
från olika specialiteter och patientgrupper. Kunskapssammanställningen och rekommendationerna har framtagits
gemensamt av experterna och bygger på konsensus i gruppen. Som stöd för behandlingsrekommendationen finns
bakgrundsdokument med mer detaljerad information,
som respektive författare ansvarar för. I bakgrundsdokumenten finns även referenser.
Epidemiologi, klinik och diagnostik
Virologi
Respiratoriskt syncytialvirus (RSV) är ett höljeförsett RNAvirus som infekterar luftvägsepitel.
Det finns två subgrupper, A och B, men det föreligger
inga säkra kliniska skillnader mellan dessa. Två ytantigen,
glykoproteinerna F och G, är viktiga immunogener. F-proteinet, som åstadkommer fusion mellan virus och cellmembran, är relativt stabilt mellan stammar och utgör därför ett
18
•
lämpligt mål för terapeutisk intervention. G-proteinet, som
är mer variabelt och utgör grunden för subgruppsindelningen, medierar virusbindning till specifika cellreceptorer.
Smittspridning
RSV är ett av våra vanligaste luftvägsvirus. Nästan alla barn
infekteras under de två första levnadsåren, majoriteten före
ett års ålder. RSV överförs genom direkt och indirekt kontaktsmitta och genom droppsmitta, medan luftburen smitta
(aerosol) inte anses vara av betydelse. Närkontakt med infekterad individ, exempelvis sjukt syskon, innebär mycket hög
smittrisk. Virus kan förbli infektiöst upp till sex timmar på
hårda ytor. Basal vårdhygien är den viktigaste åtgärden för
att förhindra smittspridning på sjukhus. God handhygien är
nödvändig för att begränsa smittspridning i samhället. Inkubationstiden är 3–5 dygn. Utsöndringstiden för RSV är
vanligen begränsad till en vecka men kan vara väsentligt
längre, till exempel hos immunsupprimerade. Genomgången infektion ger inte bestående skydd. Smitta från relativt
asymtomatisk vårdpersonal eller anhörig kan innebära en
risk för immunsupprimerade patienter.
”Nästan alla barn
infekteras med RSV under
de två första levnadsåren”
Epidemiologi
RSV uppträder varje år som epidemier, i tempererade områden främst under vintersäsongen. I Sverige startar epidemin
vanligen under tidig vinter och pågår i flera månader. Vartannat år har man sett en tidig hög topp (februari) och vartannat år en senare lägre topp (mars). Lokala variationer över
landet är vanligt förekommande. En förklaring till dessa fenomen är troligen varierande förekomst av antikroppar i
populationen. Det är viktigt att varje enskild region följer
sin lokala epidemiutveckling (se avsnittet Epidemiologisk
övervakning).
RSV-infektionens naturalförlopp
Sjukdomsbilden varierar från förkylning till obstruktiva
andningsbesvär (bronkiolit) och pneumonit. Förstagångsinsjuknande hos spädbarn kan ge en allvarlig och långdragen
nedre luftvägsinfektion, dock med låg mortalitet. Reinfekterade äldre barn och vuxna får i regel lindrigare symtom.
Foto: Shutterstock.
Spädbarn (0–1 år)
Sjukdomen debuterar med subfebrilitet och snuva, och senare tillkommer ofta mer eller mindre uttalade andningsbesvär följt av besvärande hosta. Barn under ett år drabbas ofta
av symtom från nedre luftvägarna. En till två procent av
RSV-infekterade spädbarn behöver sjukhusvårdas på grund
av andningsproblem som hos 10–15 % av dessa kan kräva
intensivvård. Hos svårt sjuka barn som kräver intensivvård
förekommer sekundär bakteriell pneumoni hos 20–30 %.
Maternella antikroppar skyddar inte mot insjuknande men
kan möjligen mildra sjukdomsförloppet hos spädbarn.
Ökad risk för allvarligt sjukdomsförlopp (se Faktaruta 1)
vid förstagångsinsjuknande föreligger främst vid låg ålder
(< 2 månader), underburenhet, vissa hjärt- och lungsjukdomar och vid neuromuskulära sjukdomar som ger symtom i
spädbarnsperioden. I enstaka fall kan apnéer vara ett tidigt
och allvarligt symtom.
Faktaruta 1. Kliniska fynd och symtom som
indikerar ökad risk för allvarligt sjukdomsförlopp
vid RSV-infektion.
•
•
•
Snabb, ytlig andning och hypoxi tidigt i sjukdomsförloppet
Slöhet och apnéattacker
Dåligt näringsintag och dehydrering
Barn och vuxna
Alla individer får återkommande infektioner med RSV som
oftast är av lindrigare karaktär. I hög ålder, särskilt hos individer med samsjuklighet som till exempel KOL, ökar risken
för nedre luftvägsinfektion med en sjukdomsbild som kan
likna en bakteriell pneumoni. Dessutom förekommer sekundär bakteriell pneumoni hos cirka 10 % av RSV-infekterade,
sjukhusvårdkrävande äldre personer. Gravt immunsupprimerade patienter, särskilt de som är allogent stamcellstransplanterade, har hög risk för komplikationer med pneumoni
och livshotande förlopp.
”Barn under ett år drabbas
ofta av symtom från nedre
luftvägarna”
Diagnostik
Diagnostik för RSV utförs på prov från luftvägarna, vanligen
nasofarynxprov (aspirat eller pinnprov). Ett flertal diagnostiska metoder, med olika för- och nackdelar, finns tillgängliga (se Tabell I).
•
19
Tabell I. Diagnostiska metoder.
Metod
Fördelar
Nackdelar
Nukleinsyrapåvisning, PCR
Mycket känslig
Specifik
Kräver kontinuerlig övervakning av PCR-systemen
på grund av variabelt virus
Kan endast utföras av laboratorium
Antigendetektion med
immunofluorescens (IF)
Känslig
Specifik
Kan endast utföras av laboratorium
Antigendetektion med
immunkromatografi
Snabb
Kan utföras patientnära
Känsligheten och specificiteten är sämre än IF
och PCR
För adekvat handläggning av patienter behövs diagnostik
med hög sensitivitet som kan ge svar samma dag. Nya PCRmetoder kan idag ge analyssvar inom två timmar. Patientnära snabbtester i form av immunkromatografi har begränsningar i både känslighet och specificitet, vilket medför att de
bara bör användas under högsäsong och då endast för patienter med hög virusutsöndring, exempelvis barn.
Så kallade escape-mutationer kan medföra att en RS-virusstam inte neutraliseras av palivizumab, men sådana mutationer har påvisats i endast 5 % av genombrottsinfektioner
under pågående profylax. Möjlighet till analys avseende
escape-mutationer finns inte i Sverige.
Resistens mot ribavirin finns inte beskriven vid RSVinfektioner.
Specifik profylax med palivizumab
Specifik profylax med palivizumab – endast indicerat till
särskilda riskgrupper (se nedan):
• Profylax med palivizumab bör påbörjas när RSV
etablerats lokalt.
• Palivizumab ges intramuskulärt i dosen 15 mg/kg
kroppsvikt en gång i månaden i upp till fem månader.
• Profylax med palivizumab avbryts hos barn som
redan insjuknat med RSV under pågående säsong.
(Rekommendationsgrad A)
•
•
Epidemiologisk övervakning
Epidemiologisk övervakning av infektionsläget är viktigt för
planering av vårdplatser vid RSV-infektioner. Tidigt på säsongen är generös provtagning angelägen för att visa när
epidemin startar. Sjukdomen är inte anmälningspliktig men
laboratorier som identifierar RSV gör ”frivillig laboratorierapportering” till Folkhälsomyndigheten, som under aktuell säsong sammanställer och publicerar infektionsläget
veckovis på sin webbplats (www.folkhalsomyndigheten.se).
Profylax mot RSV
Allmänprofylaktiska åtgärder
Allmänprofylaktiska åtgärder för det späda barnet i familjen:
• Informera föräldrar om allmän infektionsprofylax inför
hemgång från neonatalavdelning och BB samt på BVC.
• Ge barnet en rökfri miljö.
• Sträva efter bröstmjölksuppfödning.
• Noggrann handhygien – särskilt vid egna eller syskons
symtom på luftvägsinfektion.
• Undvik under vintersäsongen, så långt möjligt, nära
kontakt mellan de yngsta spädbarnen och småbarn som
vistas i större barngrupper.
(Rekommendationsgrad B)
Allmänprofylaktiska åtgärder på sjukhus:
• God följsamhet till basala hygienrutiner.
• Besöksrestriktioner på avdelning där spädbarn vårdas
under RSV-säsong.
• När enskilt rum inte är tillgängligt kan kohortvård på
sjukhus vara ett sätt att förhindra smittspridning av
RSV.
20
•
Palivizumab interagerar inte med vaccin inom det
allmänna barnvaccinationsprogrammet eller med
influensavaccination.
Palivizumab har ingen effekt vid etablerad RSVinfektion.
Effektivitet av profylax
Det är inte klarlagt i vetenskapliga studier att palivizumab
minskar mortaliteten i RSV-infektion. Däremot har palivizumab visats minska risken för inläggning på sjukhus på
grund av RSV-infektion med cirka 50 % hos vissa högriskgrupper.
Indikationer för specifik profylax med
palivizumab
Förekomst av multipla riskfaktorer påverkar behovet av
profylax. Bedömningen av behov av profylax för det enskilda
barnet bör centreras till enstaka specialiserade mottagningar
med särskild kompetens, inom respektive sjukhus.
”Studier har inte kunnat visa
att palivizumab minskar
mortaliteten i RSV-infektion”
Bronkopulmonell dysplasi
Profylax med palivizumab mot RSV-infektion rekommenderas till barn yngre än 12 månader kronologisk ålder med
måttlig eller svår bronkopulmonell dysplasi (BPD), som har
pågående syrgasbehandling eller har avslutat denna under
Foto: Shutterstock.
de senaste sex månaderna före RSV-säsongens start (Rekommendationsgrad A).
Med BPD menas symtomgivande lungparenkymförändringar hos ett för tidigt fött barn med kvarstående extra,
kontinuerligt syrgasbehov. Lindrig BPD innebär extra syrgasbehov vid 28 dagars ålder men inte vid motsvarande 36
gestationsveckors ålder. Måttlig BPD definieras som kvarstående extra syrgasbehov vid 36 gestationsveckors ålder, och
svår BPD innebär att tillförd syrgaskoncentration då behöver
överstiga 30 % eller att barnet då behöver någon form av
andningsunderstöd som CPAP (kontinuerligt positivt luftvägstryck) eller respirator.
Profylax med palivizumab mot RSV-infektion kan övervägas till barn som är 12–24 månader gamla med svår BPD
där syrgasbehov kvarstår (Rekommendationsgrad A).
”Förekomst av multipla
riskfaktorer påverkar
behovet av profylax”
Underburenhet
Utifrån svenska erfarenheter rekommenderas profylax mot
RSV-infektion med palivizumab till barn med extrem underburenhet födda före 26 fullbordade graviditetsveckor
och yngre än sex månader kronologisk ålder vid start av
RSV-säsong (Rekommendationsgrad A).
Allvarlig hjärtsjukdom
Profylax med palivizumab mot RSV-infektion rekommenderas till barn upp till 12 månaders ålder med
• hemodynamiskt signifikant hjärtfel, till exempel cyanotiska hjärtfel såsom icke korrigerad Fallots tetrad,
och de som har eller under säsongen förväntas utveckla en behandlingskrävande hjärtsvikt (Rekommendationsgrad A)
• uttalad pulmonell hypertension, > 70 % av systemtryck (Rekommendationsgrad A)
• kardiomyopati med uttalad hjärtsvikt (Rekommendationsgrad D).
Profylax med palivizumab mot RSV-infektion kan övervägas till barn upp till två års ålder med komplicerat hjärtfel,
till exempel enkammarhjärta eller andra pallierade hjärtfel
(Rekommendationsgrad A).
Barn som tidigare under säsongen erhållit palivizumab
och som opererats i hjärt-lungmaskin för komplicerat hjärtfel, där fortsatt indikation för profylax föreligger, bör så
snart som möjligt erhålla ny dos palivizumab postoperativt.
Profylax med palivizumab mot RSV-infektion behövs inte till
barn med
• hjärtfel som korrigerats till tvåkammarcirkulation
• följande hjärtfel: ASD (förmaksseptumdefekt), PDA
(persisterande ductus arteriosus), coarctatio aortae
• mindre VSD (kammarseptumdefekt) samt mild till
måttlig klaffsjukdom, som inte bedöms behöva kirurgi
under första levnadsåret.
•
21
Svår lungsjukdom
Profylax med palivizumab kan övervägas till barn under 12
månaders ålder
• efter omfattande kirurgi i thorax (exempelvis för esofagusatresi, diafragmabråck, missbildningar i luftstrupe,
bronker och/eller lunga)
• med kronisk respiratorisk insufficiens med behov av
syrgasbehandling och/eller mekaniskt andningsunderstöd i hemmet. I svåra fall av till exempel BPD eller vid
komplicerande sjukdom kan profylax övervägas upp till
två års ålder.
(Rekommendationsgrad D)
Baserat på befintliga studier saknas evidens för att rekommendera profylax med palivizumab vid cystisk fibros (CF).
Epidemiologiska studier antyder att barn med CF kan ha en
något ökad risk för behov av sjukhusvård vid RSV-infektion,
men det saknas evidens för att profylax skulle vara av värde.
Dokumentation
Administrering av RSV-profylax bör på varje sjukhus om
möjligt ske på en dedicerad mottagning. Det är viktigt att
dokumentera administration av palivizumab i lämpligt register för att möjliggöra uppföljning. Det vore önskvärt med
ett nationellt gemensamt register för alla bakomliggande
diagnoser, men då detta saknas är regionala specialitets- eller
lokala register alternativ. I Svenskt Neonatalt Kvalitetsregister (SNQ) finns nu möjlighet att registrera om profylax med
palivizumab givits eller planerats under barnets vårdtid, på
sjukhus eller i hemsjukvård, men informationen är idag inte
anpassad för att kunna fungera som ett nationellt register
över användning av palivizumab.
Behandling av RSV
RSV-infektion hos barn och vuxna är vanligen lindrig och
sjukhusvård eller läkemedelsbehandling är sällan aktuellt.
De flesta patienter som kräver sjukhusvård är spädbarn
(0–1 år) eller individer med underliggande, komplicerande
sjukdomar.
”God omvårdnad med
närings- och vätsketillförsel är
grundstenen i behandlingen”
Foto: Shutterstock.
Övriga kroniska tillstånd
Tillräcklig evidens saknas även för nytta av profylax med
palivizumab vid neuromuskulära sjukdomstillstånd, kromosomala avvikelser, inlagringssjukdomar och immunbristtillstånd. Dessa sjukdomsgrupper är små och/eller heterogena och randomiserade studier är därför svåra att genomföra
(se bakgrundsdokumentation). Om ytterligare riskfaktor(er)
tillkommer vid dessa tillstånd kan enskilda patienter ha en
betydligt ökad risk för sjukhusvistelse vid RSV-infektion
under första levnadsåret. Behov av profylax får därför värderas i varje enskilt fall.
Vid Downs syndrom utan ytterligare komplicerande
faktorer finns det inte heller tillräcklig evidens för att rekommendera profylax med palivizumab. Studier antyder att
även denna grupp har en ökad frekvens av sjukhusvård vid
RSV-infektion, men studierna försvåras av att komplicerande faktorer är vanliga vid Downs syndrom. Studier på
effekt av profylax till barn med Downs syndrom utan komplicerande faktorer saknas.
22
•
Icke-specifik behandling av RSV-bronkiolit
hos spädbarn (0–1 år)
God omvårdnad med adekvat närings- och vätsketillförsel är
grundstenen i behandlingen. Små barn blir ofta allmänpåverkade och får problem att äta. Näring och vätska kan därför behöva tillföras på sjukhus, i första hand via nasogastrisk
sond eller, om detta inte är lämpligt, intravenöst. Hypoxi med
saturation < 90 % ska undvikas. För barn med medfödda
hjärtfel eller pulmonell hypertension behövs individuell bedömning av lämplig saturationsnivå. Syrgasbehandling kan
bli aktuell även vid måttligt sänkt saturation för att minska
andningsarbetet.
Försiktig och upprepad rengöring av näskaviteten rekommenderas, medan djupare sugning av luftvägarna har visats
vara associerat med längre vårdtid och därför inte rekommenderas (Rekommendationsgrad B).
Upprepade inhalationer av isoton natriumkloridlösning
för sekretmobilisering är en etablerad behandling sedan
många år. Inhalationstid och frekvens varierar och bästa
praxis är inte fastställd. Bevisläget är i nuläget oklart för
användning av hyperton (3–5 %) natriumkloridlösning, då
randomiserade studier givit varierande resultat, men användningen är sannolikt inte skadlig.
Vid hotande respiratorisk insufficiens (med exempelvis
trötthet, stigande puls, apnéer) trots adekvata åtgärder, bör
mer intensivt andningsunderstöd med uppvärmd och befuktad gasblandning via högflödesgrimma, CPAP, eller
mekanisk övertrycksventilation med eller utan intubation
användas.
Rutinmässig behandling med antibiotika, salbutamol eller
adrenalin rekommenderas inte (Rekommendationsgrad A).
Kortikosteroider, antikolinergika, montelukast och deoxyribonukleas har i studier visats sakna effekt och rekommenderas inte (Rekommendationsgrad B).
Sekretmobiliserande fysioterapeutiska tekniker såsom vibration, perkussion eller passiva utandningstekniker har inte
visat några gynnsamma effekter och rekommenderas därför
inte (Rekommendationsgrad B).
Antiviral behandling av RSV-bronkiolit hos spädbarn
Senare studier av inhalationsbehandling med ribavirin till
barn med allvarliga RSV-infektioner visar sammantaget inga
signifikanta effekter på vare sig mortalitet eller den totala
slutenvårdstiden. Inhalationsbehandling med ribavirin kräver specialutrustning och är förenad med praktiska svårigheter. Användningen har i praktiken upphört efter att en större
systematisk översikt visat på tveksamt terapeutiskt värde.
Behandling av svår RSV-infektion med palivizumab har inte
visats ha någon effekt.
”Allvarlighetsgraden av RSVinfektion varierar med graden
av immunsuppression”
Antiviral behandling till immunsupprimerade barn
och vuxna
Allvarlighetsgraden av RSV-infektion hos immundefekta varierar med graden av immunsuppression. Riskerna för svår,
nedre luftvägsinfektion är störst hos allogent stamcellstransplanterade, och främst hos dem med lågt antal lymfocyter.
Effektiviteten av oralt eller intravenöst tillfört ribavirin mot
RSV-infektion har inte utvärderats i kontrollerade behandlingsstudier, och dessa beredningsformer av ribavirin är inte
heller godkända för behandling av RSV. Randomiserade
studier bedöms svåra att genomföra då gruppen immunsupprimerade patienter är liten och heterogen, men sammanställningar av okontrollerade studier på allogent stamcellstransplanterade talar för att behandling av övre luftvägsinfektion
med ribavirin minskar risken för utveckling av nedre luftvägsinfektion (Rekommendationsgrad B).
Biverkningsprofilen för ribavirin är gynnsam men risken
för hemolys bör beaktas. Oralt tillfört ribavirin är det som
används mest idag. Doser på 10–30 mg/kg kroppsvikt och
dygn uppdelat på tre doser har använts, men vanligtvis ges
15–20 mg/kg kroppsvikt och dygn vid övre luftvägsinfektion. Vid allvarligare infektioner kan vuxna doseras enligt
schema i Tabell II.
Erfarenheten av behandling hos andra immunsupprimerade grupper än allogent stamcellstransplanterade är
mycket begränsad och behandling av RSV-infektion i övre
luftvägarna rekommenderas därför inte (Rekommendationsgrad B).
Existerande data för systemisk ribavirinbehandling av
RSV-infektion i de nedre luftvägarna hos immunsupprimerade är också begränsade, men de data som finns för allogent
stamcellstransplanterade patienter talar för en positiv effekt
med minskad mortalitet. Tillägg av antikroppar inklusive
palivizumab har inte visat någon effekt och rekommenderas
inte (Rekommendationsgrad C).
Äldre patienter
Det finns ingen behandlingsstudie med ribavirin mot
komplicerad RSV-infektion hos äldre patienter med samsjuklighet. Behandling rekommenderas inte (Rekommendationsgrad D).
Tabell II. Ribavirindosering vid allvarligare infektioner hos immunsupprimerade vuxna.
Vuxna: Maximal dos ribavirin (intravenöst eller oralt) är 10 mg/kg kroppsvikt var 8:e timme
Dag 1: Starta med laddningsdos 600 mg. Därefter 200 mg var 8:e timme.
Dag 2: 400 mg var 8:e timme
Dag 3: Öka dosen till maxdos; 10 mg/kg kroppsvikt var 8:e timme, beroende på behandlingssvar
Vid biverkan: Minska dosen eller avsluta behandlingen
Kreatininclearance
Oral eller intravenös administrering
30–50 ml/minut
Maximalt 200 mg var 8:e timme
10–30 ml/minut
Ingen rekommendation kan ges
Referens: Översatt från Hirsch HH, Martino R, Ward KN, et al. Clin Infect Dis 2013;56(2):258–66.
Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
•
23
Kvalitetsgradering av evidens
Rekommendationsgrad i denna behandlingsrekommendation är baserad på ett kvalitetsgraderingssystem efter Oxford-Centre for
Evidence Based Medicine, 2001; www.cebm.net.1
1a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet
1b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie
1c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen,
eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla
2a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet
2b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida
konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)
2c ”Utfallsstudier” (”outcomes research”)
3a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet
3b Individuella fall-kontrollstudier
4 Fallserier och fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet
5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi
Gradering av rekommendationer
A Baseras på evidensgrad 1a, b och c
B Baseras på evidensgrad 2a och b samt 3a och b
C Baseras på evidensgrad 4
D Baseras på evidensgrad 5
1
Kommentar angående rekommendationsgrad av profylax till barn med hjärtfel:
Socialstyrelsen och Läkemedelsverket använder sig av olika verktyg för att gradera evidens och ge rekommendationer. Läkemedelsverkets rekommendationsgrad
baseras på kvalitetsgradering av evidensen utifrån ett verktyg upprättat av Oxford-Centre for Evidence Based Medicine (se ovan) medan Socialstyrelsen evidensgraderar de studier som ingår i det vetenskapliga underlaget med hjälp av GR ADE. I Socialstyrelsens rekommendationsgrad ingår också en samlad bedömning av
tillståndets svårighetsgrad, åtgärdens effekt och i vissa fall även kostnadseffektiviteten. Rekommendation av profylax mot RSV för barn med hemodynamiskt
betydelsefullt hjärtfel ingår också i Socialstyrelsens nationella riktlinjer för hjärtsjukvård (Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård. Socialstyrelsen; 2015). De skilda
verktygen gör att rekommendationsgraden i denna rekommendation numeriskt skiljer sig från den i Socialstyrelsens nationella riktlinjer. Bedömningen av graden av
evidens delas dock av myndigheterna.
Deltagarlista
Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket.
Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket ([email protected]).
Specialistläkare Jane Ahlqvist-Rastad*
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare, barnmedicin (infektion), docent
Margareta Eriksson
Astrid Lindgrens Barnsjukhus
171 76 Stockholm
Överläkare, barnmedicin (infektion), med.dr
Rutger Bennet**
Astrid Lindgrens Barnsjukhus
171 76 Stockholm
Överläkare, barnkardiologi Eva Fernlund
Barn- och Ungdomssjukhuset
Universitetssjukhuset, Region Östergötland
581 91 Linköping
Överläkare, neonatologi, med.dr Lars Björklund
Skånes Universitetssjukvård
221 85 Lund
Överläkare, barnmedicin (infektion) Deborah Frithiof
Västerbottens läns landsting
901 89 Umeå
Enhetschef Folkhälsomyndigheten, docent Mia Brytting
Folkhälsomyndigheten
171 82 Solna
Specialistläkare, projektledare, med.dr Ninna Gullberg
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
24
•
Sjuksköterska, farmaceut, med.dr Elin Kimland
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Verksamhetschef, med.dr Andreas Ohlin
Barnkliniken
Universitetssjukhuset Örebro
701 85 Örebro
Assistent Elisabeth Lind-Hammar
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare, med.dr Maria Rotzén Östlund
Klinisk mikrobiologi
Karolinska Universitetssjukhuset Solna
171 76 Stockholm
Överläkare, barnmedicin, med.dr Henrik Ljungberg
Astrid Lindgrens barnsjukhus
171 76 Stockholm
Överläkare, med.dr Elda Sparrelid
Infektionskliniken
Karolinska Universitetssjukhuset
171 77 Stockholm
Verksamhetschef, professor Per Ljungman
141 86 Stockholm
Biträdande överläkare, barnmedicin (akutklinik)
Joachim Luthander
Astrid Lindgrens barnsjukhus
171 76 Stockholm
Leg. receptarie, farmacie magister Pernilla Magnusson
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Verksamhetschef, professor Jan Sunnegårdh
Barnkardiologi
Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Rondvägen 10
416 50 Göteborg
Överläkare, med.dr Ingemar Tessin
Neonatalverksamheten
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
416 85 Göteborg
Överläkare, docent Lars Naver (neonatologi + R AV)
141 86 Stockholm
* Deltog inte på expertmötet
** Deltog inte på expertmötet men bidrog med bakgrundsdokument
Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
•
25
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
– bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Respiratoriskt syncytialvirus – bakgrund
Rutger Bennet, Margareta Eriksson
Virologi, diagnostik och smittspridning
Maria Rotzén Östlund
Profylax mot RSV-infektion till barn som är födda extremt prematurt, barn med lungsjukdom
eller vissa andra tillstånd
Ingemar Tessin
Profylax mot RSV-infektion till hjärtsjuka barn
Jan Sunnegårdh
Behandling vid RSV-infektion
RSV-infektion vid immunsuppression samt hos vuxna och äldre
Per Ljungman
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
26
•
Respiratoriskt syncytialvirus – bakgrund
Sammanfattning
Respiratoriskt syncytialvirus (RSV) är den vanligaste
orsaken till nedre luftvägsinfektioner hos barn i hela
världen. Andra virus kan ge liknande symtom, men
RSV ger den svåraste sjukdomsbilden och den längsta
vårdtiden. RSV orsakar obstruktiv bronkit, bronkiolit
och viruspneumoni.
RSV ger på norra halvklotet epidemier vintertid och
drabbar i stort sett alla barn under de två första levnadsåren. Av alla barn under två år behöver 1–3 % varje år
sjukhusvård på grund av RSV, och av dessa är 85 % tidigare friska. Riskfaktorer för ett ökat behov av sjukhusvård är låg ålder, insjuknande i början av epidemin,
prematuritet, bronkopulmonell dysplasi (BPD) och
hjärtsjukdom, men också sällsynta tillstånd som missbildningar i andningsvägarna och tidigt debuterande
neuromuskulär sjukdom. Även barn med riskfaktorer
klarar sig dock i 90–95 % av fallen utan sjukhusvård.
Andra viktiga faktorer för infektionens svårighetsgrad är mängden virus, den maternella antikroppsnivån
och genetisk predisposition. Syskon i hemmet ökar risken hos såväl friska barn som riskbarn. Frekvens och
riskfaktorer har i norra Stockholm förblivit oförändrade
under de senaste 35 åren, vilket rapporteras även från
andra länder.
Den kliniska bilden domineras av en initial period
med förkylningssymtom följt av tilltagande andningsbesvär, vilket i sin tur leder till en oförmåga att äta med
risk för dehydrering. Cirka 10 % av sjukhusvårdade barn
kräver någon form av intensivövervakning på grund av
andningsinsufficiens och apnéer. Denna risk är störst
hos barn med annan grundsjukdom. Mortaliteten i
Sverige är låg.
Inledning
Respiratoriskt syncytialvirus (RSV) är den vanligaste orsaken till luftvägsinfektioner hos barn (1,2). Under första
levnadsåret smittas 50–60 % och vid två års ålder har nästan
alla varit infekterade (3). Redan under 1940-talet beskrevs
från USA utbrott av förmodad viruspneumonit och 1956
kunde man visa att orsaken var ett virus som nyligen detekterats hos schimpanser (4). Snart kom detta virus, RSV, att
beskrivas från hela världen, i Sverige första gången vid ett
utbrott på ett barnhem i Stockholmsområdet vid midsommar 1964 (5). Tillgång till snabbare diagnostik med immunofluorescens gav möjlighet att följa ett utbrott i norra
Stockholm under vintersäsongen 1979–1980. Därefter har
RSV-utbrotten fortsatt följas i norra Stockholm, nu under
35 år. I motsats till de flesta studier som publiceras har här
den egna populationen studerats separat från inremitterade
barn, som har en högre frekvens av såväl riskfaktorer som
komplikationer (6). Detta är viktigt att ha i åtanke vid jämförelse med internationella studier, som oftast inte är populationsbaserade.
Förekomst
I ett flertal olika studier beräknas att 1–3 % av alla spädbarn
sjukhusvårdas årligen på grund av RSV. Majoriteten är registerstudier där man använder sig av utskrivningsdiagnos.
Endast ett fåtal baseras på virusdetektion. I norra Stockholm
används båda metoderna, där positiva virusprov identifieras
och jämförs med utskrivningsdiagnoser. Det visar sig att
huvuddelen (cirka 80 %) av patienterna får antingen diagnosen RSV-pneumoni (ICD-10-diagnoskod J12.1, 30 %) eller
bronkiolit (J21.0, 50 %). Omkring 10–15 % får diagnosen
obstruktiv bronkit (J20.5) eller astma (J45.9). Viros eller
feberkramp blir utskrivningsdiagnoser för enstaka barn.
I detta sammanhang är det viktigt att påpeka att diagnosen
bronkiolit i USA används för barn upp till två år, medan den
i Europa reserveras för yngre barn (7).
”RSV är den vanligaste
orsaken till nedre luftvägsinfektioner hos barn”
De flesta studier har endast inkluderat sjukhusvårdade barn.
I Tabell I visas frekvensen av RSV-infektioner under två perioder i norra Stockholm, en tolvårsperiod 1987–1998 och
en treårsperiod 2011–2014. Som jämförelse inkluderas i
Tabell I en studie från USA som bygger på provtagning
under perioden 2004–2009 samt en systematisk översikt av
studier publicerade 1995–2009, där siffrorna representerar
medianen för Västeuropa (2,8). Inläggningsfrekvensen har
inte minskat utan snarare visat en tendens att öka, inte bara
här utan i hela västvärlden. I flera diskussioner har man relaterat detta till införandet av saturationsmätare, som även
ansetts ha medfört längre vårdtid (ökning med 2,5 gånger)
(9). En annan tänkbar orsak kan vara ökad provtagning
samt att immunofluorescens som tidigare användes var
mindre känslig än den PCR-metod vi använder idag.
Mortaliteten är låg i västvärlden, men globalt anses RSV
vara en viktig dödsorsak (2,10). Enligt svenskt dödsorsaksregister 2009–2013 har tolv personer dött med diagnosen
RSV-luftvägsinfektion, varav tre var barn. Huvuddelen av
barnen som dör har en underliggande sjukdom.
Säsongsvariation
RSV förekommer som årliga epidemier, på norra halvklotet
under vinterhalvåret. Därutöver finns ett vartannatårsmönster där tidiga (topp kring första februari), stora epidemier alternerar med senare (topp kring första april) och
mindre. Under senare år tycks mönstret i Stockholmsområdet inte vara lika tydligt och epidemierna förefaller mer utsträckta i tid.
•
27
Tabell I. Frekvens av RSV-infektioner i en population (per 1 000 individer) i olika åldersspann under olika tidsperioder.
USA (8)
Översikt (2)
1987–1998
Norra Stockholm
2011–2014
2004–2009
1995–2009
< 3 månader
28,0
24,9
17,8
< 6 månader
19,4
24,1
12,9
< 12 månader
11,5
14,9
8,6
< 24 månader
6,2
9,2
5,2
Ålder
< 60 månader
2,5
3,7
Andel (%) av inlagda barn som fått
intensivvård
12,1
7,4
Andel (%) av inlagda barn med riskfaktorer
15
15
Man har försökt utnyttja kunskapen om variationerna för att
förutsäga när toppen ska infalla och planera vård och profylax därefter (11). I studier från norra Stockholm gick det att
förutom den regelbundna säsongsvariationen visa att från
den tidpunkt då man finner de första fallen är det cirka två
månader till toppen. Vi noterade också från data rapporterade till Smittskyddsinstitutet (SMI, numera Folkhälsomyndigheten) att utbrotten inte inträffade samtidigt på alla
platser i Sverige.
Vanligtvis sammanfaller RSV och influensa, samt vissa
säsonger även humant metapneumovirus (hMPV). Upprepade studier har visat att saminfektioner med dessa virus inte
ger en svårare bild än infektion med RSV ensamt (12). Det
har framförts att provtagning för att påvisa etiologi inte alltid
är nödvändig, då bronkiolit förorsakas av många virus och
ofta av saminfektioner (7). Påvisning av RSV kan dock anses
vara en väsentlig åtgärd för att förutsäga sjukdomsförloppet,
underlätta kohortvård samt förebygga nosokomial spridning.
Flera studier har visat att RSV ger såväl svårare infektioner
som längre vårdtid än andra luftvägsvirus (13–15).
”Efter utskrivning fortsätter
andningsbesvären ofta flera
veckor”
Klinik
Symtomen hos barn varierar från måttliga förkylningssymtom till svår andningsinsufficiens. Helt symtomfria barn är
ovanligt. Hög feber ses ofta hos sjukhusvårdade barn (7).
Normalförloppet börjar med en initial period med 2–4
dagar av förkylningssymtom och lätt feber, som hos barn
som behöver sjukhusvårdas följs av tilltagande försämring
med snabb ansträngd andning, hypoxi och hyperkapni.
Tilltagande trötthet medför matningssvårigheter. Vanligtvis
blir sjukhusvård aktuell på dag 4–5 till följd av andningsbesvär och viss dehydrering. För de yngsta barnen (< 2 månader) söker man ofta vård redan på dag 2–3, och både personal
och föräldrar måste vara beredda på den försämring som då
kan förväntas. Symtomen varierar med sjukdomsstadium.
Tidigt (efter förkylningsfasen) ser man snabb, ytlig andning
men tämligen normalt fynd vid lungauskultation. Om barnet
28
•
18
4,7
21
kommer in senare i förloppet är den ansträngda andningen
mer påfallande och barnet har en hackande, irriterande
hosta. Vid auskultation hörs ronki och krepitationer, samt
rassel som kan vara svåra att skilja från biljud från övre luftvägarna. De minsta barnen kan på grund av slempluggar ha
sparsamma andningsljud, vilket kan misstas för ett normalt
fynd. Medianvårdtiden är tre dygn, längre för yngre barn
och för dem med samsjuklighet. Efter utskrivning fortsätter
andningsbesvären ofta flera veckor vilket är viktigt att informera om vid hemgång (12).
Hypoxi är en term som inte är klart definierad. I USA
används en saturationsgräns på 90 % medan man i Europa
ofta anger 92–94 %. I flera översikter och jämförande studier
framhålls att Hb-O2-dissociationskurvan är nästan horisontell över 90 %, varför den amerikanska gränsen ter sig mer
fysiologiskt relevant (16). Införande av pulsoximetri har som
nämnts ovan beskyllts för att ligga bakom ökningen av
bronkioliter som sjukhusvårdas (9,17).
Apnéer är ytterligare ett symtom som tidigare ansågs orsakas huvudsakligen av RSV, men på senare tid har apnéer
visats kunna orsakas av flera virus och även andra faktorer är
troligtvis väsentliga. Historiskt anges förekomst av apnéer
hos upp till 20 % av sjukhusvårdade, men numera anges 5 %
vilket inkluderar såväl prematurer som barn med samsjuklighet (18). Troligtvis är frekvensen hos barn utan riskfaktorer
betydligt lägre. Någon klar definition på begreppet apné
finns inte heller och det är svårt att i efterhand skilja apnéer
från sekretstagnation/-plugg.
Vid sidan av luftvägssymtomen förekommer symtom även
från CNS och hjärta samt, speciellt hos intensivvårdade
barn, hyponatremi. Det är inte helt klart i vilken utsträckning dessa symtom är relaterade till barnets tillstånd eller
utlöses av RSV-infektionen (19).
Laboratoriemässigt noteras lågt CRP (C-reaktivt protein)
och normala LPK (leukocytplasmakoncentrationer) med en
viss lymfocytos. Ett dilemma utgör barn med feber och
stegrat CRP (40–80 mg/l), ofta sent i förloppet. Vad detta
beror på vet vi inte säkert. Oftast normaliseras dock värdena
utan antibiotikabehandling. På röntgen ses allt från hyperinflation med perihilära förändringar till parenkymförtätningar beroende på interstitiell inflammation eller atelektas.
Infiltraten föranleder i sig inte antibiotikabehandling, och
röntgen är inte alltid nödvändig.
Intensivvård på grund av apnéer och andningsinsufficiens
krävs för cirka 10 % av barnen, med viss variation beroende
på bland annat lokala rutiner. Hos 20–30 % av denna grupp
svårt sjuka barn förekommer bakteriell superinfektion där
diagnosen också i flera studier bekräftats med strikta kriterier inklusive växt i trakealodling. Det vanligaste bakteriella
fyndet är då Haemophilus influenzae (20).
Riskfaktorer
Redan i samband med den första beskrivningen av RSV-infektion framhölls förekomst av de viktigaste riskfaktorerna:
låg ålder och prematuritet (4). Utöver riskfaktorer som är
kopplade till barnet, såsom låg ålder eller grundsjukdom,
finns också faktorer i omgivningen, som till exempel syskon.
Riskfaktorer som diskuterats i litteraturen sammanfattas i
Tabell II.
En viktig faktor för infektionens svårighetsgrad är mängden virus liksom mängden maternella antikroppar (21,22).
Genetisk predisposition har visat sig vara väsentlig hos såväl
fullgångna som underburna barn (23). Som exempel kan
nämnas att en viss typ av genetiskt reglerat vitamin D-bindande protein med lägre halt av fritt vitamin D, har visat på
en ökad risk för att få RSV-bronkiolit. Risken att insjukna är
störst för barn yngre än två månader i början av säsongen,
det vill säga då moderns antikroppar troligtvis är som lägst
(22). Vad gäller prematuritet är risken större vid lägre gestationsålder, men numerärt är måttligt underburna (vecka
32–35) vanligast.
Övriga allmänt accepterade riskfaktorer är olika typer av
kronisk lungsjukdom, såväl BPD som tillstånd med missbildningar i luftvägarna. Ytterligare en känd riskfaktor är
medfödda hjärtfel. Neuromuskulära sjukdomar har uppmärksammats som riskfaktor på senare år. Den exakta risken
i dessa grupper är svår att beräkna då vi inte känner riskpopulationens storlek. Dessa barn är i genomsnitt äldre (24–
28).
Tabell II. Riskfaktorer vid RSV-infektion.
Barnrelaterade
Låg ålder (< 2 månader), underburenhet, genetiska faktorer, låg
halt maternella RSV-antikroppar, låg
halt vitamin D i navelsträngsblod.
Grundsjukdomar
Kronisk lungsjukdom, BPD, hjärtfel,
neuromuskulär sjukdom, Downs
syndrom, immundefekt.
Omgivningsfaktorer
Syskon*, förskola, socioekonomi,
trångboddhet, kort amning, kunskap
– hygien, allergisk hereditet, rökning.
*Signifikant effekt i alla studier.
Bland omgivningsfaktorer kan nämnas syskon i förskoleåldern. Oberoende av om barnen var friska eller hade riskfaktor ökade risken med 2−3 gånger om det fanns äldre syskon
i förskoleåldern hemma (6). Socioekonomiska faktorer, etnicitet, allergisk hereditet och tobaksrökning har ofta diskuterats, men i stora studier har man vanligen inte kunnat påvisa
signifikanta skillnader (29,30). Det kan också vara svårt att
jämföra studier som har utförts under olika tidsperioder och
i olika delar av världen. Många gånger är det en kombination
av flera faktorer som leder till svårare förlopp. Riskfaktorernas betydelse för svårighetsgrad visar sig dels i form av
längre vårdtid, dels i form av ökat behov av intensivvård. Det
kan många gånger vara svårt att avgöra om det är RSV eller
grundsjukdomen som leder till det ökade vårdbehovet.
Som framgår av Tabell I har behovet av sjukhusvård förblivit oförändrat eller snarast ökat vilket också stöds av internationella studier (se kommentar om syremättnadsövervakning). Riskfaktorer och komplikationer är oförändrade som
en följd av att huvuddelen (85 %) av barn som sjukhusvårdas
är tidigare friska. Även om risken är större för barn med komorbiditet klarar majoriteten (90–95 %) av sin RSV-infektion utan sjukhusvård.
”Bland riskfaktorer i
omgivningen kan nämnas
syskon i förskoleåldern”
Helt naturligt finns en önskan att kunna förutsäga vilka
barn som kommer att få en allvarlig sjukdomsbild och kan
komma att behöva till exempel intensivvård. Detta har varit
föremål för många studier (där dock antalet studier är betydligt färre än antalet publikationer). Majoriteten handlar
enbart om bronkiolit och inte specifikt RSV-infektion;
samtidigt är jämförelser och slutsatser svåra på grund av varierande design. Det är dessutom ingen tvekan om att huvudsyftet många gånger har varit att finna en grupp eller
diagnos som bör erhålla profylax i form av palivizumab, och
många studier är finansierade av läkemedelsindustrin. Flera
försök har gjorts att genom scoring kunna förutsäga vilka
barn som kräver mer vård eller profylax. I en sammanfattning av ett antal studier från olika länder i Europa har man
använt ett sådant scoringsystem i gruppen prematurer med
graviditetslängd 33–35 veckor (30). Man fann då positiva
prediktiva värden på 13–75 % och negativa på 73–99 % vad
gäller risken för att få en klinisk RSV-infektion. Slutsatsen är
ofta att man kan identifiera en grupp riskbarn men att risken
att insjukna fortfarande är låg.
Referenser
1. Diez-Domingo J, Perez-Yarza EG, Melero JA, et al. Social, economic,
and health impact of the respiratory syncytial virus: a systematic search.
BMC Infect Dis. 2014;14:544.
2. Nair H, Nokes DJ, Gessner BD, et al. Global burden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children:
a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2010;375:1545–55.
3. Hall CB, Simoes EA, Anderson LJ. Clinical and epidemiologic features
of respiratory syncytial virus. Curr Top Microbiol Immunol.
2013;372:39–57.
4. Adams JM. Primary pneumonitis in infancy. J Am Med Assoc.
1948;138:1142–4.
5. Sterner G, Wolontis S, Bloth B, et al. Respiratory syncytial virus. An
outbreak of acute respiratory illnesses in a home for infants. Acta Paediatr Scand. 1966;55:273–9.
6. Eriksson M, Bennet R, Rotzen-Ostlund M, et al. Population-based
rates of severe respiratory syncytial virus infection in children with and
without risk factors, and outcome in a tertiary care setting. Acta Paediatr. 2002;91:593–8.
•
29
7.
Ralston SL, Lieberthal AS, Meissner HC, et al. Clinical practice guideline: the diagnosis, management, and prevention of bronchiolitis. Pediatrics. 2014;134:e1474–502.
8. Hall CB, Weinberg GA, Blumkin AK, et al. Respiratory syncytial virusassociated hospitalizations among children less than 24 months of age.
Pediatrics. 2013;132:e341–8.
9. Bergman AB. Pulse oximetry: good technology misapplied. Arch Pediatr Adolesc Med. 2004;158:594–5.
10. Ladhani S, Pebody RG, Ramsay ME, et al. Continuing impact of infectious diseases on childhood deaths in England and Wales, 2003-2005.
Pediatr Infect Dis J. 2010;29:310–3.
11. Panozzo CA, Stockman LJ, Curns AT, et al. Use of respiratory syncytial virus surveillance data to optimize the timing of immunoprophylaxis. Pediatrics. 2010;126:e116–23.
12. Eriksson M, Bennet R, Nilsson A. Wheezing following lower respiratory tract infections with respiratory syncytial virus and influenza A in
infancy. Pediatr Allergy Immunol. 2000;11:193–7.
13. Thorburn K. Pre-existing disease is associated with a significantly higher risk of death in severe respiratory syncytial virus infection. Arch Dis
Child. 2009;94:99–103.
14. Hervas D, Reina J, Yanez A, et al. Epidemiology of hospitalization for
acute bronchiolitis in children: differences between RSV and non-RSV
bronchiolitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012;31:1975–81.
15. Mansbach JM, Piedra PA, Stevenson MD, et al. Prospective multicenter study of children with bronchiolitis requiring mechanical ventilation. Pediatrics. 2012;130:e492–500.
16. Ross PA, Newth CJ, Khemani RG. Accuracy of pulse oximetry in
children. Pediatrics. 2014;133:22–9.
17. Cunningham S, McMurray A. Observational study of two oxygen saturation targets for discharge in bronchiolitis. Arch Dis Child.
2012;97:361–3.
18. Ricart S, Rovira N, Garcia-Garcia JJ, et al. Frequency of apnea and respiratory viruses in infants with bronchiolitis. Pediatr Infect Dis J.
2014;33:988–90.
19. Eisenhut M. Extrapulmonary manifestations of severe respiratory syncytial virus infection--a systematic review. Crit Care. 2006;10:R107.
20. Thorburn K, Riordan A. Pulmonary bacterial coinfection in infants
and children with viral respiratory infection. Expert Rev Anti Infect
Ther. 2012;10:909–16.
21. Hasegawa K, Jartti T, Mansbach JM, et al. Respiratory Syncytial Virus
Genomic Load and Disease Severity Among Children Hospitalized
With Bronchiolitis: Multicenter Cohort Studies in the United States
and Finland. J Infect Dis. 2015;211(10):1550–9.
22. Stensballe LG, Ravn H, Kristensen K, et al. Seasonal variation of maternally derived respiratory syncytial virus antibodies and association
with infant hospitalizations for respiratory syncytial virus. J Pediatr.
2009;154:296–8.
23. Drysdale SB, Prendergast M, Alcazar M, et al. Genetic predisposition
of RSV infection-related respiratory morbidity in preterm infants. Eur
J Pediatr. 2014;173:905–12.
24. Kristensen K, Hjuler T, Ravn H, et al. Chronic diseases, chromosomal
abnormalities, and congenital malformations as risk factors for respiratory syncytial virus hospitalization: a population-based cohort study.
Clin Infect Dis. 2012;54:810–7.
25. Manzoni P, Paes B, Resch B, et al. High risk for RSV bronchiolitis in
late preterms and selected infants affected by rare disorders: a dilemma
of specific prevention. Early Hum Dev. 2012;88 Suppl 2:S34–41.
26. Moreno-Perez D, Calvo C; Five Study Group. Epidemiological and
clinical data of hospitalizations associated with respiratory syncytial
virus infection in children under 5 years of age in Spain: FIVE multicenter study. Influenza Other Respir Viruses. 2014;8:209–16.
27. Murray J, Bottle A, Sharland M, et al. Risk factors for hospital admission with RSV bronchiolitis in England: a population-based birth cohort study. PLoS One. 2014;9:e89186.
28. Wilkesmann A, Ammann R A, Schildgen O, et al. Hospitalized children
with respiratory syncytial virus infection and neuromuscular impairment face an increased risk of a complicated course. Pediatr Infect Dis
J. 2007;26:485–91.
29. Colosia AD, Masaquel A, Hall CB, et al. Residential crowding and severe respiratory syncytial virus disease among infants and young
children: a systematic literature review. BMC Infect Dis. 2012;12:95.
30. Simoes EA. Environmental and demographic risk factors for respiratory
syncytial virus lower respiratory tract disease. J Pediatr. 2003;143:S118–
26.
30
•
Virologi, diagnostik och smittspridning
Maria Rotzén Östlund
Sammanfattning
Respiratoriskt syncytialvirus (RSV) är ett höljebärande
RNA-virus. Genomet kodar för minst elva virusspecifika proteiner där särskilt de två ytproteinerna F och G
är viktiga immunogener. F-proteinet är genetiskt konserverat och har en viktig funktion vid viruspartikelns
penetration in i den infekterade cellen. De monoklonala
antikroppar som används som profylax mot RSV är riktade mot en del av F-proteinet. RSV smittar framför allt
genom direkt och indirekt kontaktsmitta och genom
droppsmitta. Diagnostik av RSV sker idag vanligen
genom molekylärbiologisk diagnostik, PCR (polymerase
chain reaction), på luftvägsprov.
Virologi
RSV är ett höljebärande RNA-virus. Viruset tillhör familjen
Paramyxoviridae och bildar tillsammans med humant metapneumovirus (hMPV) och flera animala virus subfamiljen
Pneumovirinae. Viruspartikeln är oregelbunden både i
storlek och form, och storleken varierar mellan 100 och
350 nm. Virusets arvsmassa består av cirka 15 000 nukleotider i form av icke-segmenterat, negativt enkelsträngat
RNA. Genomet kodar för minst elva virusspecifika proteiner. Tre av dessa är ytproteiner (F, G och SH), ett är matrixprotein (M), fem proteiner är associerade med nukleokapsiden (N, P, M2-1, M2-2 och L) och två är icke-strukturella
(NS1 och NS2). Av dessa har N, P, L och M2-1 och M2-2
funktioner vid transkription och replikation, och F, G och
M har betydelse för hur virus penetrerar cellen. Både F- och
G-proteinet är viktiga immunogener (1). RSV räknas som
en serotyp men har två subgrupper, A och B.
Av de två viktigaste ytproteinerna F och G är F-proteinet
mer genetiskt konserverat än G-proteinet. F-proteinet har
sin funktion vid viruspartikelns penetration in i den infekterade cellen samt senare under infektionen vid fusionen mellan flera celler. Det senare ger upphov till den karakteristiska
syncytiebildningen. Nyare forskning har pekat på att
F-proteinet även kan ha en betydelse för viruspartikelns
förankring vid den cell som ska infekteras (2). De monoklonala antikroppar som framställts med genteknik för prevention av RSV-infektion är riktade mot en epitop på F-proteinet.
De största antigena och genetiska skillnaderna, både
mellan och inom de två subgrupperna A och B, förekommer
i det andra viktiga ytproteinet, G. Detta proteins funktion
är förankring av virus vid den cell som ska infekteras. Baserat framför allt på en hypervariabel del av den del av genomet
som kodar för G-proteinet, har till dags dato 11 genotyper
tillhörande subgrupp A respektive 23 tillhörande subgrupp
B identifierats (3). Nya genotyper identifieras kontinuerligt.
Både subgrupp A och B och flera av dess genotyper kan
cirkulera samtidigt under en säsong. Genotyperna förekommer under en eller flera säsonger för att sedan ersättas av
andra. Denna variabilitet hos RSV tros vara en av flera för-
klaringar till att immunitet mot RSV-infektion inte är livslång och att reinfektioner är vanliga.
Det finns studier som pekar på att RSV A ger svårare
sjukdom än RSV B, men det finns även studier som inte kan
påvisa någon skillnad i sjukdomsgrad mellan de två subgrupperna (4,5).
Mutationer (escape-mutationer) som medför att viruset
inte kan neutraliseras av palivizumab kan förekomma. Denna
typ av mutationer har endast påvisats i 5 % av studerade fall
av genombrottsinfektioner under pågående profylax med
palivizumab. Diagnostik avseende dessa escape-mutationer
finns inte i Sverige (6).
”RSV smittar framför allt
genom direkt och indirekt
kontaktsmitta och genom
droppsmitta”
Smittspridning
RSV smittar framför allt genom direkt och indirekt kontaktsmitta och genom droppsmitta, medan luftburen smitta
(aerosol) inte anses vara av betydelse. Indirekt kontaktsmitta
(indirekt droppsmitta) sker framför allt genom att infektiösa
viruspartiklar från luftvägssekret överförs till slemhinnor i
ögon och näsa. Direkt kontaktsmitta sker direkt mellan infekterad person och mottaglig person. Direkt droppsmitta
sker då stora, tunga droppar från luftvägssekret sprids, men
eftersom dessa endast når cirka en armlängds avstånd från
den infekterade anses inte detta vara en betydande smittväg
(7,8).
Infektiöst virus har påvisats på hårda ytor i omgivningen
kring RSV-infekterade i upp till sex timmar och i upp till 30
minuter på andra ytor, som kläder och hud. RSV utsöndras
mellan 1 och 21 dagar hos friska barn, i medeltal 7 dagar (9).
Immunsupprimerade personer kan dock utsöndra virus
under betydligt längre tid (10).
Nosokomial smitta måste förebyggas. Då RSV inte ger
långvarig immunitet kan till exempel vårdpersonal reinfekteras och föra smitta vidare. Basala hygienrutiner och kohortvård förebygger smittoöverföring till såväl medpatienter
som vårdpersonal (8).
Diagnostik
Laboratoriediagnostik av RSV-infektion är av betydelse för
att förhindra smittspridning och kunna ge adekvat behandling. Ett snabbt svar från laboratoriet är därför av stort värde.
Under de senaste åren har det pågått ett metodskifte avseende diagnostik av RSV såväl som av andra luftvägsvirusinfektioner. Tidigare använda metoder som antigendetektion
och virusodling har till stor del ersatts av molekylärbiologiska
metoder, vanligen PCR.
•
31
För diagnos av RSV-infektion rekommenderas luftvägsprov.
Serologi är av mycket begränsat värde och används idag inte
rutinmässigt. Viremi (påvisande av RSV-RNA i blod) finns
beskrivet hos stamcellstransplanterade patienter, men påvisande av virus-RNA i serum är inte en rutinanalys.
Provtagning
Prov från nasofarynx används i första hand för RSV-diagnostik. Såväl nasofarynxaspirat som nasofarynxsekret taget
som pinnprov rekommenderas av de svenska mikrobiologiska
laboratorierna.
”Då RSV inte ger långvarig
immunitet kan till exempel
vårdpersonal reinfekteras”
Metoder
Virusodling
Tidigare baserades diagnostik av RSV på antigendetektion, ofta immunofluorescens, och virusodling. Virusodling tog lång tid, ofta upp till en vecka. Länge betraktades
virusodling som ”golden standard” för diagnostik av RSV,
men då denna metod har lägre känslighet än de molekylärbiologiska metoderna har virusodlingens betydelse nästan
helt försvunnit.
Antigendetektion, immunofluorescens
Antigendetektion med immunofluorescensmärkta monoklonala antikroppar används idag i begränsad omfattning på de
svenska laboratorierna.
Antigendetektion, patientnära analyser
Flera kommersiella kit finns för snabb detektion av RSV,
tänkta att användas framför allt som patientnära analyser
(PNA). Metodiken bygger oftast på antigendetektion med
immunokromatografi. Specificitet och sensitivitet varierar
mellan de olika kommersiellt tillgängliga testerna, men gemensamt är att de inte har samma höga känslighet som
exempelvis PCR, varför användbarheten starkt begränsas.
Molekylärbiologiska metoder
Genom att använda olika molekylärbiologiska tekniker kan,
under optimala förhållanden, ned till en enstaka viruspartikel påvisas i ett prov. Diagnostikmetoder som bygger på
molekylärbiologiska tekniker är därför de mest känsliga
metoder vi har till vårt förfogande idag, och har kommit att
användas på de flesta mikrobiologiska laboratorier. Den mest
använda metoden är PCR (polymerase chain reaction).
PCR innebär att eventuellt förekommande virus-RNA
extraheras ur provmaterialet, följt av detektion av virus-RNA
med hjälp av specifika DNA-sekvenser (primers och prober).
Detta kan ske som enskild analys eller tillsammans med
analyser för andra luftvägsvirus och/eller -bakterier i olika
analyspaket. Ny teknik har också gjort det möjligt att utföra
extraktion och PCR-analys i ett och samma steg i ett instrument, vilket förenklar handhavandet och förkortar analystiden. Med dessa nya metoder har analystiden förkortats till
dryga timmen.
Då RSV är ett genetiskt variabelt virus är det av stor vikt
att välja ett konserverat område av genomet för sin molekylärbiologiska metod. Ofta används N-genen. Det är dessutom
av stor vikt att upprätthålla en god övervakning av cirkulerande RSV-stammar för att i tid upptäcka förändringar som
skulle kunna ge upphov till falskt negativa resultat i laboratoriernas PCR-analyser. För de kommersiella testerna är oftast
inte de specifika DNA-sekvenserna i primers och prober tillgängliga för de enskilda laboratorierna, varför användarna
bör kontrollera att deras kommersiella system fungerar för
aktuella cirkulerande stammar.
Referenser
1.
Knipe DM, Howley PM. Fields Virology. 6th ed. Lippincott: Williams
& Wilkins; 2013.
2. Tayyari F, Marchant D, Moraes TJ, et al. Identification of nucleolin as a
cellular receptor for human respiratory syncytial virus. Nat Med.
2011;17:1132–5.
3. Tabatabai J, Prifert C, Pfeil J, et al. Novel respiratory syncytial virus
(RSV) genotype ON1 predominates in Germany during winter season
2012–13. PloS one. 2014;9:e109191.
4. Walsh EE, McConnochie KM, Long CE, et al. Severity of respiratory
syncytial virus infection is related to virus strain. J Infect Dis.
1997;175:814–20.
5. Martinello R A, Chen MD, Weibel C, et al. Correlation between respiratory syncytial virus genotype and severity of illness. J Infect Dis.
2002;186:839–42.
6. Zhu Q, McAuliffe JM, Patel NK, et al. Analysis of respiratory syncytial
virus preclinical and clinical variants resistant to neutralization by monoclonal antibodies palivizumab and/or motavizumab. J Infect Dis.
2011;203:674–82.
7. Hall CB, Douglas RG Jr. Modes of transmission of respiratory syncytial virus. J Pediatr. 1981;99:100–3.
8. Att förebygga vårdrelaterade infektioner. Ett kunskapsunderlag: Socialstyrelsen.
9. Hall CB, Douglas RG Jr, Geiman JM. Respiratory syncytial virus infections in infants: quantitation and duration of shedding. J Pediatr.
1976;89:11–5.
10. Avetisyan G, Mattsson J, Sparrelid E, et al. Respiratory syncytial virus
infection in recipients of allogeneic stem-cell transplantation: a retrospective study of the incidence, clinical features, and outcome. Transplantation. 2009;88:1222–6.
32
•
Profylax mot RSV-infektion till barn som är födda
extremt prematurt, barn med lungsjukdom eller
vissa andra tillstånd
Ingemar Tessin
Sammanfattning
RSV-infektion (respiratoriskt syncytialvirus) kan hos
spädbarn få ett allvarligt förlopp – i synnerhet om barnet har en lungsjukdom eller var extremt underburet
vid födelsen. Vid bronkopulmonell dysplasi (BPD) har
sjukhusvård kunnat reduceras med 39 % och i hela
gruppen underburna barn med 55 % efter profylax med
en monoklonal antikropp (palivizumab). Här redovisas
de få grundläggande studierna, några av de många
uppföljande, samt de aktuella amerikanska rekommendationerna inom området.
Palivizumab är ett immunoglobulin G1, som framställts
genom rekombinant DNA-teknologi. Det binds till F-glykoprotein på RSV och kan därmed hindra viral invasion i
andningsvägarnas epitelceller (6). Palivizumab interfererar
inte med immunsvaret av de vaccin som ges inom vaccinationsprogrammen, som alltså inte ska påverkas av om palivizumab ges (1).
”RSV-infektion kan hos
spädbarn få ett allvarligt
förlopp”
Bakgrund
I allmänhet gäller för alla späda barn och i synnerhet för dem
som har en eller flera riskfaktorer, att omgivningen måste
förhindra smitta av RSV och andra virala luftvägspatogener.
Bröstmjölksuppfödning, skärpt hygien, frånvaro av direkt
eller indirekt tobaksrök samt att undvika större barngrupper
är viktiga åtgärder (1).
Aktiv immunisering (vaccination)
Efter att man under 1960-talet prövat ett inaktiverat vaccin
mot RSV (FI-RSV, formalininaktiverat) och funnit att de
vaccinerade barnen som insjuknat i RSV-bronkiolit fick en
svårare sjukdom än de barn som inte vaccinerats (2), avstod
man under många år från nya försök. Trots en ökad kunskap
om det späda barnets immunologi och dess reaktioner vid
en RSV-infektion finns snart 50 år senare fortfarande inget
vaccin tillgängligt på marknaden, men flera vaccinstudier
pågår (3).
Passiv immunisering
Passivt överförda antikroppar från mor till barn under slutet
av graviditeten skyddar i viss mån barnet från en svår nedre
luftvägsinfektion (lower respiratory tract infection, LRTI)
och man har tidigare prövat att ge polyklonala, humana
RSV-neutraliserande antikroppar (4).
Under 1996 påbörjades kliniska försök med palivizumab,
som är en monoklonal antikropp mot RSV. Läkemedlet ges
intramuskulärt i en dos av 15 mg/kg kroppsvikt en gång per
månad under RSV-säsong i maximalt fem månader i följd.
Palivizumab godkändes av FDA 1998 som prevention mot
LRTI orsakad av RSV hos pediatriska patienter med ökad
risk för svår sjukdom. Ytterligare en monoklonal antikropp,
motavizumab, har testats i kliniska försök (5), men visade sig
ha alltför stora biverkningar och godkändes därmed inte.
Palivizumab är den enda produkt på marknaden som kan
förebygga RSV-infektion.
Kliniska studier av palivizumab
och diagnosgrupper
Alla kliniska studier av palivizumab har utgått från barn
med någon form av bakomliggande kronisk sjukdom, inklusive prematuritet vid födelsen, som en potentiell risk vid
eventuell RSV-infektion. Förutom studier av effekt, biverkningar och mortalitet under RSV-säsong, som motsvarar
behandlingstiden med palivizumab, har undersökningar
avseende sena effekter av RSV-infektion samt av kostnadseffektivitet gjorts.
De studier, inklusive inklusionskriterier, som redovisas här
är vid riskgrupperna:
• prematuritet med eller utan bronkopulmonell dysplasi
(BPD)
– ≤ 35 gestationsveckor (GV) vid födelsen
– < 6 månaders ålder om barnet inte har BPD vid RSVsäsongens start
– < 24 månaders ålder om barnet har BPD och har haft
någon form av behandling (syrgas, kortison eller
beta-2-agonister) under de sista 6 månaderna före
RSV-säsongens start
– BPD definieras som extra syrgaskrav vid motsvarande
36 GV
• neuromuskulär sjukdom
• allvarliga missbildningar av lungor och matstrupe
• Downs syndrom utan hjärtmissbildning (congenital
heart disease, CHD) eller med CHD utan hemodynamisk påverkan.
Effektmått (primary outcome) vid kliniska studier har varit:
• hospitalisering (sluten sjukhusvård) orsakad av RSVinfektion
• biverkningar av palivizumab
• mortalitet.
•
33
Tabell I. IMpact-RSV: Hospitalisering till följd av RSV-infektion.
Grupp
Placebo
Palivizumab
Reduktion
Signifikans
Alla
10,6 %
4,8 %
55 %
p < 0,001
BPD
12,8 %
7,9 %
39 %
p = 0,038
Ej BPD
8,1 %
1,8 %
78 %
p < 0,001
Tabell II. IRIS-study: Hospitalisering till följd av RSV-infektion.
Grupp
Obehandlade
Palivizumab
Reduktion
Signifikans
Alla
13,25 %
3,95 %
70 %
Ej angiven
BPD
19,70 %
5,50 %
72 %
p < 0,007
Ej BPD, ≤ 28*
13,00 %
5,40 %
58 %
p < 0,0001
Ej BPD, 29–32*
9,90 %
2,50 %
75 %
p < 0,0001
*GV vid födelsen.
Man har ansett att hospitalisering vid RSV-infektion är det
bästa gemensamma måttet på effekten av palivizumab. Barnet förmodas då ha haft en svår infektion med engagemang
av de nedre luftvägarna (LRTI). Eftersom multicenterstudierna varit internationella finns svagheter med detta mått,
såsom olika sociala omständigheter och familjekulturer,
antal syskon med sekundära kontakter med andra barngrupper och risk för överföring av smitta, trångboddhet, tobaksrökning etc. Vidare kan rutiner för primär information till
föräldrar till nyfödda barn avseende risk för RSV-infektion
variera från sjukhus till sjukhus. Troligen skyddar föräldrarna
till de barn som haft lång neonatal sjukhusvård, spontant
barnet mer för smitta än vad föräldrar till ett lätt underburet
barn gör, trots att även lätt underburna barn har en ökad risk
för LRTI.
Prematuritet med eller utan BPD
I en internationell dubbelblind studie, IMpact-RSV (7), av
1 502 patienter, randomiserades 1 002 till palivizumab och
500 till placebo. Studien genomfördes i USA, Storbritannien och Kanada. Grupperna var lika vad gäller basala data,
förekomst av RSV-neutraliserande antikroppar vid behandlingsstart, familjestorlek, äldre syskon inom barnomsorg, hushåll utan tobaksrökare samt hereditet för allergisk
sjukdom.
Resultat för hela studiekohorten visade en 55-procentig
minskning av hospitalisering till följd av LRTI för indexgruppen jämfört med placebogruppen, se Tabell I.
Effekten av palivizumab avseende hospitalisering förblev
tydligt signifikant även efter justering för kön, gestationsålder, ingångsålder, ingångsvikt samt BPD i en logistisk regressionsmodell. Få patienter i båda grupperna behövde intensivvård och det fanns inte heller någon skillnad mellan
grupperna när det gällde behov av mekanisk ventilation eller
avseende det totala behovet av sjukhusvård, om man inte relaterade till RSV-infektion. Hos barn med gestationsålder
< 32 veckor eller 32–35 veckor vid födelsen förelåg en reduktion av hospitalisering med 47 % (p = 0,003) respektive 80 %
(p = 0,002), där den lägre siffran för gruppen med lägre ge-
34
•
stationsålder förklaras av högre andel av BPD. Det föreligger
ingen redovisning av resultatet vid extrem prematuritet (< 28 GV
vid födelsen), men gestationsålder var ingen signifikant prediktor
vid logistisk regressionsanalys.
Ingen skillnad påvisades avseende biverkningar, 2,7 % och
1,8 % i respektive palivizumab- och placebogrupperna. Fyra
respektive fem barn dog i de båda grupperna, men inget fall
bedömdes vara relaterat till palivizumab-behandlingen.
En annan, något tidigare studie med syfte att bestämma
dos av palivizumab, visade hospitalisering till följd av RSVinfektion hos 0 av 22 patienter vid dosen 15 mg/kg kroppsvikt, 0 av 10 patienter vid dosen 10 mg/kg kroppsvikt och 2
av 10 patienter vid dosen 3 mg/kg kroppsvikt, samt hos 2 av
20 patienter som fick placebo. Förekomst av BPD redovisas
inte (8).
I en retrospektiv, spansk multicenterstudie (IRIS-study)
jämfördes 1 583 obehandlade barn från RSV-säsongerna
under 1998–2000 med 1 919 barn som fått palivizumab
under säsongerna 2000–2003. Inklusionskriterier var enligt
ovan med övre indikationsgränsen 32 GV vid födelsen för
prematurer utan BPD (9). Palivizumabgruppen skilde sig
signifikant från den obehandlade gruppen avseende lägre
gestationsålder och vikt vid födelsen, mer neonatal intensivvård samt fler BPD-patienter. Det enda barnet i studien som
avled var obehandlat och ansågs ha avlidit på grund av RSVinfektion.
Sammanfattning av IRIS-studiens resultat, se Tabell II.
Risken för svår RSV-infektion var nästan fyra gånger
större för gruppen av patienter utan profylax, trots signifikant färre riskfaktorer. Slutsatsen blev att palivizumab hade
en signifikant profylaktisk effekt. Studiens svaghet var retrospektivitet, historiska kontroller samt icke identiska
RSV-säsonger.
Nästan motsatt resultat avseende effekten av palivizumab
visades i en retrospektiv studie från Stockholm, vilken beskrev situationen under tre RSV-säsonger åren 1999–2002
(10). Under första RSV-säsongen var övre gränsen för palivizumab-profylax till barn utan BPD mer liberal jämfört med
de senare (< 26 GV vid födelsen). Incidensen av hospitalisering på grund av RSV-infektion var 1,4 %, 1 % och 1,5 % de
tre respektive åren, varvid de flesta barnen varit fullgångna
vid födelsen. Sammanlagt rörde det sig om 818 barn som
fick sjukhusvård på grund av RSV-LRTI. Se Tabell III för
jämförande siffror.
Slutsatsen blev att i de länder som har en låg andel hospitalisering vid RSV-infektion är nyttan av palivizumab låg
och motiverar inte den relativt höga kostnaden. Palivizumab
bör främst ges till barn med svår BPD. Incidensen av sjukhusvård var jämförelsevis låg ur ett internationellt perspektiv. Orsaken kan ha varit att tobaksrökning i det studerade
geografiska området var relativt ovanligt både under graviditet (15 %) och efter.
Ytterligare en svensk studie har genomförts, där hospitalisering vid RSV-infektion av prematurfödda följts prospektivt (11). Syfte var att utvärdera de riktlinjer för palivizumabprofylax som använts sedan år 2000. Indikationen för
palivizumab var BPD hos barn yngre än ett år och för prematurfödda barn utan BPD sattes gränsen till < 26 GV vid
födelsen och högst sex månaders ålder vid RSV-säsongens
start. Säsongerna under 2000–2002 studerades med deltagande av många barnkliniker i Sverige. Oavsett prematurfödelse eller inte var incidensen av hospitalisering vid RSVinfektion 1,3 % och 1,6 % för respektive säsong omräknat till
nationell nivå.
Sammanlagt 390 barn fick palivizumab under dessa år,
varav 204 på grund av BPD samt 77 på grund av < 26 GV.
Med förutsättning av en 55-procentig reduktion av sjukhusvård enligt IMpact-studien (7) gjordes en beräkning, enligt
en etablerad modell, av nödvändigt antal behandlade barn
(Number Needed to Treat, NNT) för att undvika en sjukhusinläggning (12). NNT vid < 26 GV var 32, vilket var fem
patienter fler jämfört med hela gruppen < 29 GV men lägre
än för de övriga ackumulerade grupperna. Författarnas
slutsats blev att palivizumab endast ska användas till barn
med BPD som är yngre än ett år vid RSV-säsongens start
och som haft behov av behandling för BPD de senaste sex
föregående månaderna.
En populationsstudie från Finland 1991–2000 (13) visade i stort samma siffror som i Stockholmsstudien, förutom
att 12 % av barnen med BPD utan profylax sjukhusvårdades
för RSV-infektion. Detta var nära dubbelt så många som i
Stockholm, men lika många som i IMpact-studien och betydligt färre än i IRIS-studien. Beräknat utifrån en NNTmodell med utgångspunkt från IMpact-studien krävdes 15
behandlingar i BPD-gruppen, respektive 38 i gruppen ≤ 28
GV för att hindra ett sjukhusvårdtillfälle på grund av RSVinfektion.
Ytterligare en analys avseende NNT för palivizumab
gjordes i Bourgogne, Frankrike 2002–2004, med fokus på
≤ 30 GV utan BPD (14). NNT beräknades här till sex profylaxbehandlade för att förhindra en inläggning.
En dubbelblind och placebokontrollerad studie av barn
födda efter 33–35 GV utan BPD, CHD eller annan svår
komplikation genomfördes i Holland (15). Palivizumab
gavs till 214 barn, som jämfördes med 214 placebobehandlade. Studieprotokollet innefattade dagliga noteringar av
barnens föräldrar avseende wheezing, läkemedelsanvändning, läkarbesök och sjukvårdstillfällen. Nasofarynxprov
togs vid andningsvägssymtom. Signifikant lägre incidens av
wheezing, hospitalisering och annan samtidig läkemedelsanvändning vid RSV-förekomst visades för palivizumabgruppen. Risken för RSV-infektion var dubbelt så hög i placebogruppen såväl under som efter RSV-säsongen. Ju längre
observationstiden var, desto större blev skillnaden mellan
grupperna av ackumulerade dagar med wheezing (p < 0,001).
”I länder med låg andel
hospitalisering anses nyttan
av palivizumab vara låg”
Neuromuskulära sjukdomar
I en genomgång av 406 RSV-positiva patienter som under
åren 1999–2007 vårdades inom PICU (pediatrisk intensivvårdsavdelning) i Liverpool, visades att alla barn som dog i
samband med RSV-infektion hade en kronisk bakomliggande sjukdom och att sambandet var statistiskt signifikant.
Dessa barn var även äldre än de utan bakomliggande sjukdom. Fem av de 35 barn som dog hade en neuromuskulär
sjukdom (16).
Downs syndrom utan hemodynamiskt betydande
hjärtfel
En holländsk studie av barn med Downs syndrom (DS) utan
hemodynamiskt signifikant hjärtfel (CHD) (17) hade dels en
retrospektiv del (176 barn födda 1976–2005), dels en prospektiv del (219 barn med 276 syskonkontroller). Odds ratio
(OR) för RSV-LRTI-associerad hospitalisering var 10,5 hos
DS utan CHD och 12,6 hos DS med CHD utan hemodynamisk betydelse, jämfört med kontrollgruppen. Barnen med
DS var också signifikant äldre vid hospitalisering (Figur 1).
Två barn ur kontrollgruppen (0,7 %) sjukhusvårdades för
RSV-LRTI. Nationella siffror för Holland under denna period angavs till 0,5–2 %. I författarnas sammanfattning diskuterades den ökade risken vid DS samt eventuell användning av palivizumab-profylax för att minska incidensen av
svår RSV vid DS utan betydande CHD.
Tabell III. Stockholm: Hospitalisering till följd av RSV-infektion.
Grupp
Obehandlade
Palivizumab
Reduktion
Signifikans
BPD
6,8 %
7,3 %
– 7,4 %
p = 0,91
Ej BPD, ≤ 32*
3,9 %
2,7 %
31 %
p = 0,61
*GV vid födelsen.
•
35
Figur 1. Downs syndrom (Holland). Ålder vid hospitalisering på grund av RSV-infektion.
14
12
Antal barn
10
8
6
4
2
0
0–3
3–6
6–12
12–24
Ålder (månader)
Studier vid Downs syndrom är svåra att genomföra då den
kliniska bilden kan variera starkt främst vad gäller förekomst
av CHD men även av inslaget av muskulär hypotoni. Studier
av palivizumab-profylax till barn med Downs syndrom saknas förutom vid CHD med hemodynamisk betydelse.
”Kostnadseffektiviteten av
palivizumab är svårbedömd
enligt en Cochranerapport”
Kongenitalt diafragmabråck och andra lungoch esofagusmissbildningar
Idag överlever 30–40 % av barn med kongenitalt diafragmabråck, trots lunghypoplasi och pulmonell hypertension,
genom operation och ECMO (extrakorpeal membranoxygenering) (18). Många andra livshotande missbildningar förutom CHD kan opereras med framgång, såsom esofagusatresi.
Med modifierad Delphi-teknik bland spanska barnlungläkare
föreslås användning av palivizumab till barn som har opererats
för esofagus- och svåra diafragmamissbildningar upp till 12
månaders ålder, men utsträckt till 2 års ålder efter lungtransplantation (19).
Cystisk fibros
Epidemiologiska studier antyder att barn med cystisk fibros
(CF) kan ha en något ökad frekvens av sjukhusvård vid RSV,
men det saknas evidens för att profylax med palivizumab
skulle vara av värde. Baserat på befintliga studier saknas
alltså stöd för att rekommendera profylax med palivizumab
vid CF (1).
Tid för profylax
Behandlingstid med palivizumab har diskuteras. Internationellt har behandlingsrekommendationer dock varierat
mellan tre och fem månaders behandling. RSV-skyddande
36
•
tröskelvärde för människa är inte fastställt. I djurförsök
bedömdes 25–30 μg/ml i serum vara en skyddande nivå för
LRTI (8). Det finns inget skäl att behandla i mer än fem
månader, då den då ackumulerade nivån varar ytterligare
någon månad (1).
Seneffekter efter RSV-bronkiolit under
första levnadsåret
En svensk prospektiv studie visade signifikant överrepresentation av astma, klinisk allergi och känslighet mot perenna
allergener hos unga vuxna efter RSV-bronkiolit under första
levnadsåret (20), vilket kan tala för vulnerabelt Th2-immunsystem i tidig ålder (21). I en svensk registerstudie (1981–
1995) fann man en separat ökning av astma från 10 års ålder,
dels på grund av prematuritet < 29 GV vid födelsen, dels på
grund av luftvägsinfektion under spädbarnsåret. Faktorerna
förstärkte varandra (22).
Seneffekter av palivizumab på RSVbronkiolit efter första levnadsåret
I prospektiva studier har man följt underburna barn som fått
palivizumab och jämfört dem med obehandlade, matchade
kontroller från 2–5 års ålder. Man påvisade då 50 % reduktion av wheezing i indexgruppen, även efter justering för hereditet för astma, tobaksrökare och öppen spis i hushållet.
Likaså förelåg en signifikant reduktion (68 %) av astma hos
de barn i indexgruppen som inte hade hereditet för astma
eller atopisk sjukdom jämfört med de matchade kontrollerna
(23,24).
Kostnadseffektivitet
Kostnadseffektiviteten av palivizumab är svårbedömd enligt
en Cochranerapport (2013) där 34 studier sammanvägts
(25). Beräkningsmodellerna varierar, om man räknat på ett
års eller på livslång horisont, samt om förutsättningen har
varit om palivizumab indirekt sänker mortalitet eller inte.
Alla 21 studier som visade kostnadseffektivitet hade sponsrats av läkemedelsindustrin. Av dem som visade tveksam kost-
nadseffektivitet saknade 9 av 10 författare intressekonflikt.
American Academy of Pediatrics (AAP) påpekar att som
regel rör det sig om 2–3 dygns vård vid en RSV-infektion,
och i detta avseende är palivizumab knappast kostnadseffektivt. Statistiskt signifikant minskning av mortalitet relaterad till RSV-infektion har inte visats vare sig för palivizumab eller för motavizumab, vilket gör att faktorer som
reducerad mortalitet eller ökade levnadsår inte kan användas
i en kostnadsanalys (1).
Referenser
1.
2.
3.
4.
Tidigare svenska rekommendationer
Läkemedelsverket publicerade svenska rekommendationer
år 2000 för barn med prematuritet och BPD. Då förslogs att
palivizumab skulle användas mycket restriktivt och i huvudsak till barn med BPD som har eller nyligen har haft aktuell
behandling för sin kroniska lungsjukdom och till barn födda
före utgång av GV 26 och som är yngre än 6 månader (26).
Aktuella amerikanska rekommendationer
Amerikanska rekommendationer publicerades senast av
AAP 2014 (1) och beskriver följande:
Palivizumabprofylax kan övervägas vid:
• prematuritet och BPD
• prematuritet < 29 GV utan BPD
• barn < 1 år med hemodynamiskt signifikant CHD.
Ingen specifik rekommendation utan bedömning från fall
till fall vid tillstånd som:
• missbildningar av matstrupe och allvarliga missbildningar i andningsvägar samt lungor
• progressiv neuromuskulär sjukdom
• Downs syndrom utan CHD eller med CHD utan pulmonell hypertension
• andra kromosomala avvikelser.
Övriga kommentarer:
• Poängterar värdet av prevention mot RSV-smitta;
genom god handhygien, genom att undvika förskolegrupper och folksamlingar, vikten av bröstmjölksuppfödning och att undvika tobaksrök, såväl primär som
sekundär.
• Strikt restriktion av besökare på neonatalavdelningar
bör genomföras under infektionssäsong.
• Ingen evidens finns för att rutinmässigt ge palivizumab
profylaktiskt på neonatal intensivvårdsavdelning
(NICU) i syfte att hindra vårdrelaterad RSV-infektion
(1,27).
• Ingen skillnad i senare hospitalisering på grund av
RSV-infektion om palivizumab getts under vårdtiden
eller endast vid utskrivningen (28).
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Committee on infectious disease and Bronchiolitis guidelines committee, American Academy of Pediatrics. Updated guidance for palivizumab prophylaxis among infants and young children at increased risk
of hospitalization for respiratory syncytial virus infection. Pediatrics.
2014;134(2):e620–38.
Kim HW, Canchola JG, Brandt CD, et al. Respiratory syncytial virus
disease in infants despite prior administration of antigenic inactivated
vaccine. Am J Epidemiol. 1969;89:422–34.
Murray J, Saxena S, Sharland M. Preventing severe respiratory syncytial virus disease: passive, active immunisation and new antivirals.
Arch Dis Child. 2014;99:469–73.
The PREVENT Study Group. Reduction of respiratory syncytial
virus hospitalization among premature infants and infants with bronchopulmonary dysplasia using respiratory syncytial virus immune
globulin prophylaxis. Pediatrics. 1997;99:93–9.
Carbonell-Estrany X, Simões EA, Dagan R, et al. Motavizumab Study
Group. Motavizumab for prophylaxis of respiratory syncytial virus in
high-risk children: a non-inferiority trial. Pediatrics. 2010;125:35–51.
Johnson S, Oliver C, Prince GA, et al. Development of a humanized
monoclonal antibody (MEDI-493) with potent in vitro and in vivo
activity against respiratory syncytial virus. J Infect Dis.
1997;176:1215–24.
The IMpact study group. Palivizumab, a humanized respiratory syncytial monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory
syncytial virus infection in high-risk infants. Pediatrics.
1998;102:531–7.
Subramanian KN, Weisman LE, Rhodes T, et al. Safety, tolerance and
pharmacokinetics of humanized monoclonal antibody to respiratory
syncytial virus in premature infants and infants with bronchpulmonary dysplasia. MEDI-493 study group. Pediatr Infect Dis J.
1998;17:110–5.
Pedraz C, Carbonell-Estrany X, Figueras-Aloy J, et al. Effect of palivizumab prophylaxis in decreasing respiratory syncytial virus hospitalizations in premature infants. Pediatr Infect Dis J. 2003;22:823–7.
Henckel E, Lufthander J, Berggren E, et al. Palivizumab prophylaxis
and hospitalization for respiratory syncytial virus disease in the Stockholm infant population, 1999 through 2002. Pediatr Infect Dis J.
2004;23:27–31.
Navér L, Eriksson M, Ewald U, et al. Appropriate prophylaxis with
restrictive palivizumab regimen in preterm children in Sweden. Acta
Paediatr. 2004;93:1470–3.
de Crae AJ, Vickers AJ, Tijssen JG, et al. Number-needed-to-treat and
placebo-controlled infants. Lancet. 1998;351:310.
Heikkinen T, Valkonen H, Lehtonen L, et al. Hospital admission of high
risk infants for respiratory syncytial virus infection: implications for
palivizumab prophylaxis. Arch Dis Child Fetal Ed. 2005;990:F64–8.
Grimaldi M, Gouyon B, Sagot P, et al. Palivizumab efficacy in preterm
infants with gestational age ≤ 30 weeks without bronchopulmonary
dysplasia. Pediatr Pulmonol. 2007;42:189–92.
Blanken MO, Rovers MM, Molenaar JM, et al. Respiratory syncytial
and recurrent wheeze in healthy preterm infants. N Engl J Med.
2013;368:1791–9.
Thorburn K. Pre-existing disease is associated with significantly higher risk of death in severe respiratory syncytial virus infection. Arch
Dis Child. 2009;95:99–103.
Bloemers BL, van Furth AM, Weijerman ME, et al. Down syndrome:
A novel risk factor for respiratory syncytial virus bronchiolitis – A
prospective birth-cohort study. Pediatrics. 2007;120:e1076–81.
Zani A, Zani-Ruttenstock E, Pierro A. Advances in the surgical approach to congenital diaphragmatic hernia. Semin Fetal Neonatal
Med. 2014;19:364–9.
Gaboli M, de la Cruz OA, de Agüero MI, et al. Use of palivizumab in
infants and young children with severe respiratory disease: a delphi
study. Pediatr Pulmonol. 2014;49:490–502.
Sigurs N, Aljassim F, Kjellman B, et al. Asthma and allergy patterns
over 18 years after severe RSV bronchiolitis in the first year of life.
Thorax. 2010;65:1045–52.
•
37
21. Walton JP, Johnstone SL, Sebastian L. Role of respiratory viral infections in the development of atopic conditions. Cur Opin Allergy Clin
Immunol. 2008;8:150–3.
22. Montgomery S, Bahmanyar S, Brus O, et al. Respiratory infections in
preterm infants and subsequent asthma: a cohort study. BMJ Open.
2013;3:e004034.
23. Simões EAF, Groothuis JR, Carbonell-Estrany X, et al. Palivizumab
prophylaxis, respiratory syncytial virus, and subsequent recurrent
wheezing. J Pediatrics. 2007;151:34–42.
24. Simões EAF, Carbonell-Estrany X, Rieger CHL, et al. The effect of
respiratory syncytial virus of subsequent recurrent wheezing in atopic
and nonatopic children. J allergy Clin Immunol. 2010;126:256–62.
25. Andabaka T, Nickerson JW, Rojas-Reyes MX, et al. Monoclonal antibody for reducing the risk of respiratory syncytial virus infection in
children (Review). Cochrane Library. 2013;4:CD006602.
26. Navér L. Profylax med palivizumab (Synagis®) mot RSV hos för tidigt
födda barn. Tvåårsuppföljning av den nu gällande svenska behandlingsrekommendationen. Information från Läkemedelsverket.
2004;4:59–60.
27. Katz BZ, Sullivan G. Respiratory syncytial virus prophylaxis in a tertiary care neonatal intensive care unit. Pediatr Infect Dis J.
2009;28:842–4.
28. Ohler KH, Pham JT. Comparison of the timing of prophylactic palivizumab dosing on hospitalization of neonates for respiratory syncytial
virus. Am J Health Syst Pharm. 2013;70:1342–6.
38
•
Profylax mot RSV-infektion till hjärtsjuka barn
Jan Sunnegårdh
Sammanfattning
Allvarliga medfödda hjärtfel utgör klara riskfaktorer för
komplikationer vid RSV-infektion (respiratoriskt syncytialvirus) under de första levnadsåren. Ett flertal studier har visat att profylaktisk behandling med den monoklonala antikroppen palivizumab minskar risken för
behov av sjukhusvård vid RSV-infektion hos barn med
allvarligt medfött hjärtfel. På grund av den stora variationen av olika typer av medfödda hjärtfel har det varit
svårt att definiera vilka grupper av dessa barn som ska få
profylaxbehandling. Internationellt och även i Sverige
utarbetades tidigt riktlinjer för användningen av palivizumab och nyligen uppdaterade Svensk Barnkardiologisk Förening sina riktlinjer för användningen. Flera
hälsoekonomiska studier har genomförts avseende användningen av palivizumab hos hjärtsjuka barn, dock
med varierande resultat.
Bakgrund
Allvarligt medfött hjärtfel är en välkänd riskfaktor för komplikationer vid RSV-infektion (respiratoriskt syncytialvirus)
under de första levnadsåren. Detta beskrevs redan 1982 av
MacDonald och medarbetare (1) och har sedan bekräftats i
flera studier (2,3). Eftersom effektiv behandling av RSV-infektion saknas har i stället förebyggande behandling använts
sedan utvecklingen av en monoklonal antikropp (palivizumab) mot RSV (4). Behandlingen har i flera studier visats
vara effektiv (5,6), men riktlinjer för denna behandling har
varierat mellan länder och har också uppdaterats genom
åren (7–9). Inte minst har kostnaderna debatterats (10,11).
”Incidensen medfödda hjärtfel hos levande födda anges
till cirka 0,8 %”
Hjärtsjukdomar hos barn – en översikt
av sjukdomspanorama och behandlingsprinciper
Hjärtsjukdomar hos barn innefattar framför allt de medfödda hjärtfelen, även om rytmrubbningar, hjärtmuskelsjukdomar liksom virus- och bakterieinfektioner i hjärta och
kärl också kan ge allvarliga sjukdomstillstånd hos barn och
ungdomar (12). Incidensen medfödda hjärtfel hos levande
födda anges till cirka 0,8 %, vilket innebär att 600 till 700
barn med medfött hjärtfel föds per år i Sverige. Medfödda
hjärtfel brukar delas in i cyanotiska eller icke-cyanotiska,
vilket endast antyder om cirkulationsförhållandena leder till
en normal eller till en för låg syremättnadsgrad i det arteriella blodet.
Vid många av de cyanotiska hjärtfelen, exempelvis Fallots
anomali eller de med uttalad stenos eller atresi av lungartärklaffen, är lungblodflödet minskat. Fallots anomali utgör
cirka 5 % av alla medfödda hjärtfel, liksom transposition av
de stora artärerna, där lungblodflödet emellertid inte är
minskat.
De vanliga icke-cyanotiska medfödda hjärtfelen är hål i
förmaks- eller kammarskiljeväggen, öppetstående ductus
arteriosus, eller det mer komplicerade komplett atrioventrikulär septumdefekt där en defekt centralt i förmaks- och
kammarskiljeväggen föreligger. Dessa hjärtfel har alla ett
ökat lungblodflöde. Förträngningar i exempelvis aortaklaffen eller i kroppspulsådern, coarctatio aortae, räknas också
till gruppen icke-cyanotiska medfödda hjärtfel.
Felbildningar av hjärtats strukturer förekommer ofta i
kombination, vilket gör att en indelning i olika undergrupper är svår. Drygt 10 % av medfödda hjärtfel är direkt livshotande i anslutning till födseln. Vid dessa hjärtfel är antingen
blodflödet till lungorna eller till systemkretsloppet beroende
av att fosterförbindelsen, ductus arteriosus, är öppetstående
(ductusberoende medfödda hjärtfel). Exempel på de förra är
de med atresi eller uttalad stenos av lungartärklaffen, och
exempel på de senare är coarctatio aortae, underutveckling
av den vänstra kammaren eller extrem förträngning av aortaklaffen. Sedan mer än 30 år ges barn med dessa hjärtfel
omgående prostaglandin i infusion så att de kommer i gott
skick till kirurgisk behandling eller behandling med kateterteknik.
Huvudsymtomen vid medfödda hjärtfel är antingen
hjärtsvikt eller cyanos, med en kombination av dessa i ett
mindre antal fall. Om man bortser från de fall som föds med
livshotande hjärtfel, utvecklas hjärtsvikt vanligen först vid
någon månads ålder eller senare, exempelvis hos barn med
stort hål i kammarskiljeväggen eller hos barn med Downs
syndrom och komplett atrioventrikulär septumdefekt. Hjärtsvikten beror i dessa fall på att den vänstra kammaren måste
upprätthålla inte bara systemcirkulationen utan även ökningen av lungblodflödet, så kallad vänster-höger shunt.
Symtomet cyanos förekommer vanligen hos barn med
minskat lungblodflöde, och i mer komplicerade fall där lungcirkulationen kontrolleras med en inopererad förbindelse vanligen mellan kropps- och lungpulsådern (så kallad
Blalock-Taussig-shunt), i syfte att öka lungblodflödet.
Framstegen inom diagnostik och behandling av de medfödda hjärtfelen har varit enorma under de senaste årtiondena, med en tidig dödlighet (inom 30 dagar) efter kirurgisk
behandling på endast 1–2 % i Sverige och en överlevnad till
vuxen ålder i nästan 95 % av fallen.
Varje år genomgår cirka 500 barn hjärtkirurgi i Sverige,
och de flesta opereras redan under första levnadsåret. Medianålder vid ingreppen är fyra till fem månader. I drygt
10 % av fallen är hjärtfelet så komplicerat att man inte kan
korrigera detta till ett så kallat tvåkammarsystem (normal
cirkulation), utan ytterligare ingrepp kommer att behövas
för dessa svårt sjuka patienter som alltså bara har en fungerande hjärtkammare. I de få fall där kirurgisk behandling
inte går att genomföra eller inte gett ett acceptabelt resultat
•
39
finns sedan länge hjärttransplantation som en sista utväg.
Detta utförs på ungefär tio barn per år i landet.
Sedan ett par decennier har diagnostik av medfödda
hjärtfel varit möjlig redan under fostertiden och denna utveckling har ökat tydligt under det senaste decenniet. Detta
har medfört att fler foster med komplicerade medfödda
hjärtfel aborteras.
”Variationen av medfödda
hjärtfel innebär svårigheter
att studera effekten av RSVprofylax”
Erfarenheter i Sverige av RSV-infektioner
hos hjärtsjuka barn
I två studier baserade på förhållandena i Stockholmsregionen
före och efter introduktionen av förebyggande behandling
med palivizumab (13,14) fann man att 32 av 500 (6,4 %)
barn med medfött hjärtfel som inte hade fått förebyggande
behandling hade sjukhusvårdats för RSV-infektion under
perioden 1998–2002. Tyvärr studerades inte effekten av behandling med palivizumab hos barn med medfött hjärtfel.
I en annan svensk studie avseende sjukhusvård och sjukdomsförlopp vid RSV-infektion hos 420 barn som under
åren 1999–2002 opererats för medfött hjärtfel före två års
ålder, fann man att 6,2 % av dessa vårdats på sjukhus för
RSV-infektion (15). I denna studie fann man att inte mindre
än 29,3 % av barnen också hade andra sjukdomstillstånd
förutom hjärtfelet, exempelvis Downs syndrom eller lungsjukdomar, och att andelen fall som vårdats på sjukhus för
RSV-infektion var klart högre i denna grupp; 13,8 %. De
flesta barn som krävde sjukhusvård för RSV-infektion var
under sex månader. Inget barn avled som en direkt följd av
RSV-infektionen.
I en studie av hjärtsjuka barn under två års ålder under
säsongerna 2010–2011 och 2011–2012 fann man att 66 av
1 728 barn (3,8 %) vårdats på sjukhus för RSV-infektion
(16). Den relativa risken för sjukhusvård av hjärtsjuka barn
på grund av RSV-infektion i jämförelse med barn utan hjärtsjukdom var 2,06 (95 % KI 1,6–2,6; p < 0,0001). I en utvärdering av följsamheten till de svenska rekommendationerna
för profylaktisk behandling med palivizumab, fann man att
endast 49 % av barnen som föddes före RSV-säsongen och
25 % av dem som föddes under säsongen hade fått behandling. Tre av de tio barn som hade fått profylax men som ändå
sjukhusvårdats för RSV-infektion hade kromosomrubbningar. Endast ett av dessa barn krävde respiratorvård i samband
med infektionen och i tre fall fick tidpunkten för operation
skjutas fram. Inget av dessa barn avled på grund av RSVinfektion.
Rekommendationer för profylax mot RSVinfektioner – internationellt och nationellt
En klar svårighet vid studier av effekten av RSV-profylax för
barn med hjärtsjukdom är den stora variationen av medfödda
hjärtfel. Risken för komplikationer vid RSV-infektion hos
40
•
ett hjärtsjukt barn kan mycket väl variera mellan de olika
hjärtfelen, men med en totalt sett liten risk för behov av
sjukhusvård vid RSV-infektion och med endast få patienter i
de olika undergrupperna är skillnader svåra att påvisa. Trots
att man i de två enda randomiserade, kontrollerade studierna
som genomförts för att studera effekten av profylax med palivizumab hos barn med allvarliga medfödda hjärtfel (5,6)
involverat inte färre än 1 287 respektive 1 236 patienter, var
antalet patienter för få för att tillåta en jämförelse mellan
barn med olika typer av medfödda hjärtfel.
I en aktuell och omfattande analys (17) avseende profylax
med palivizumab sammanfattas att behandlingen effektivt
minskar incidensen för allvarlig RSV-infektion i de nedre
luftvägarna hos såväl barn med kronisk lungsjukdom eller
prematurt födda barn som hos barn med ett allvarligt medfött hjärtfel. Två randomiserade, kontrollerade multicenterstudier avseende barn med medfödda hjärtfel har genomförts, en för jämförelse mellan profylax med palivizumab
och placebo (5) och en för jämförelse mellan profylax med
palivizumab och motavizumab (6). I den senare påvisades
ingen skillnad mellan preparaten avseende effekten på behov
av sjukhusvård vid RSV-infektion hos barn med allvarligt
medfött hjärtfel. Däremot sågs en högre incidens av allergiska reaktioner efter profylax med motavizumab. Resultaten av effekten hos palivizumab var jämförbara mellan de två
studierna. En Cochraneanalys (17) omfattade även analys av
de hälsoekonomiska effekterna av profylax med palivizumab
i de olika riskgrupperna, men trots en mycket ingående
genomgång av litteraturen kvarstår osäkerhet vid uppskattningen av kostnadseffektiviteten. Skäl till de varierande resultaten i dessa hälsoekonomiska studier är till viss del
olikheter i de studerade patientmaterialen, men skillnader i
utfall sågs även mellan studier beroende på om läkemedelsföretaget varit delaktigt i finansieringen av studierna eller inte.
I en systematisk översikt och metaanalys av mortalitet och
morbiditet i de olika riskgrupperna påvisades också en
minskning av dödlighet och behov av sjukhusvård hos högriskbarn som fått palivizumab som profylax (18).
Initialt, efter den omfattande randomiserade, placebokontrollerade multicenterstudien (5), utarbetades i USA och
Europa riktlinjer för användning av profylax mot RSV-infektioner hos barn med allvarliga medfödda hjärtfel (7,8).
Riktlinjerna i Sverige var mer restriktiva avseende användningen av palivizumab, med begränsning till barn under ett
års ålder med allvarliga medfödda hjärtfel (9).
Nyligen reviderades dessa riktlinjer i USA, med en klart
mer restriktiv hållning med en sänkt övre åldersgräns till ett
år och begränsning till barn som medicineras för hjärtsvikt
(7). Man har preciserat att barn med förmaksseptumdefekt,
mindre hål i kammarskiljeväggen, förträngning i lungartärklaffen, lindrig eller måttlig förträngning i aortaklaffen,
lindrig coarctatio aortae samt öppetstående ductus arteriosus inte ska få profylax. Detta gäller även barn som genomgått korrektiv kirurgi med så gott resultat att de inte behöver
fortsatt medicinering för hjärtsvikt. Barn med hjärtmuskelsjukdom som är så lindrig att farmakologisk behandling inte
krävs ska inte heller ges profylax. Avsteg från riktlinjen att
barn över ett års ålder inte bör få RSV-profylax kan dock ske
för barn som genomgått hjärt-lungmaskinkirurgi och om
barnet kräver fortsatt medicinering för hjärtsvikt eller för de
barn som står på väntelista för hjärttransplantation.
I stort överensstämmer dessa riktlinjer med de svenska (9).
En ytterligare precisering i de svenska riktlinjerna av handläggning vid olika grader av specifika medfödda hjärtfel och
hjärtsjukdomar är dock önskvärd, liksom hur profylaktisk
behandling ska ske under olika skeden av behandlingen av
hjärtsjukdomar hos barn.
9.
10.
11.
12.
13.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
MacDonald NE, Breese Hall C, Suffin SC, et al. Respiratory syncytial
virus infection in infants with congenital heart disease. N Engl J Med.
1982;307:397–400.
Fixler DE. Respiratory syncytial virus infection in children with congenital heart disease: A review. Pediatr Cardiol. 1996;137:163–8.
Khongphatthanayothin A, Wong P, Samara Y, et al. Impact of respiratory syncytial virus infection on surgery for congenital heart disease:
Postoperative course and outcome. Crit Care Med. 1999;27:1974–81.
Johnson S, Oliver C, Prince GA, et al. Development of a humanized
monoclonal antibody (MEDI-493) with potent in vitro and in vivo
activity against respiratory syncytial virus. J Infect Dis.
1997;176:1215–24.
Feltes TF, Allison AK, Meissner HC, et al. Palivizumab prophylaxis
reduces hospitilization due to respiratory syncytialvirus in young
children with hemodynamically significant congenital heart disease. J
Pediatr. 2003;143:532–40.
Feltes TF, Sondheimer HM, Tulloh RM, et al. A randomized controlled trial of motavizumab versus palivizumab for the prophylaxis of
serious respiratory syncytial virus disease in children with hemodynamically significant congenital heart disease. Pediatr Res.
2001;70:186–91.
American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases
and Bronchiolitis Guidelines Committee. Updated guidance for palivizumab prophylaxis among infants and young children at increased
risk of hospitalization for respiratory syncytial virus infection. Pediatrics. 2014;134:415–20.
Tulloh RMR, Feltes TF. The European forum for clinical management
against the respiratory syncytial virus in infants and young children
with congenital cardiac disease. Cardiol Young. 2005;15:274–8.
14.
15.
16.
17.
18.
Handläggning av RSV-infektion hos hjärtsjuka barn – kompletterande
information. Information från Läkemedelsverket. 2004;4:29–31.
Yount LE, Mahle WT. Economic analysis of palivizumab in infants
with congenital heart disease. Pediatrics. 2004;114:1606–11.
Bentley A, Filipovic I, Gooch K, et al. A cost-effectiveness analysis of
respiratory virus (RSV) prophylaxis in infants in the United Kingdom.
Healt Economics Review. 2013;3:1–12.
Sunnegårdh J. Barnkardiologi – en översikt. 2:a upplagan. Studentlitteratur; 2014.
Eriksson M, Bennet R, Rotzen-Östlund, et al. Population-based rates
of severe respiratory syncytial virus infection in children with and
without risk factors, and outcome in tertiary care setting. Acta Paediatr. 2002;91:593–8.
Henckel E, Luthander J, Berggren, et al. Palivizumab prophylaxis and
hospitilization for respiratory syncytial virus disease in the Stockholm
infant population, 1999 through 2002. Pediatr Infect Dis J.
2004;23:1–5.
Sunnegårdh J, Jansson J, Nygren A. Respiratory syncytial virus (RSV)
infection in infants with significant congenital heart disease (abstract).
Association for European Paediatric Cardiology, XXXIX Annual
meeting, Munich, 19–22 May, 2004. Cardiol Young. 2004;14 (Suppl.
2):87–8.
Granbom E, Fernlund E, Sunnegårdh J, et al. Evaluating national
guidelines for the prophylactic treatment of respiratory syncytial virus
in children with congenital heart disease. Acta Paediatr.
2014;103:840–5.
Andabaka T, Nickerson JW, Rojas-Reyes MX, et al. Monoclonal antibody for reducing the risk of respiratory syncytial virus infection in
children (Review). The Cochrane Library. 2013;4:1–105.
Checcia PA, Nalysnyk L, Fernandes AW, et al. Mortality and morbidity among infants at high risk for severe respiratory syncytial virus
infection receiving prophylaxis with palivizumab: A systematic review
and meta-analysis. Pediatr Crit Care Med. 2011;2:580–8.
•
41
Behandling vid RSV-infektion
Sammanfattning
Det är sedan länge känt att det inte finns någon effektiv
farmakologisk behandling av infektion med respiratoriskt syncytialvirus (RSV). Ett stort antal Cochraneöversikter har bekräftat detta.
Bedömningen av effekten försvåras av att man sätter
olika diagnoser vid fynd av RSV, från obstruktiv bronkit till bronkiolit och pneumonit. Åtgärder som ofta
används (utan evidens) är behandling med bronkdilatantia och/eller kortison samt sjukgymnastik. Adrenalin har visat sig ha kortvarig effekt men påverkar inte
svårighetsgrad eller vårdtid.
Hyperton koksaltlösning (3–7 %) har under senare
år varit föremål för flera studier utan att man övertygande har kunnat visa någon skillnad mot standardbehandling, som oftast består av koksaltinhalationer
(0,9 %), slemsugning och understödjande behandling.
Inte heller antivirala läkemedel eller antibiotika har
visats ha någon effekt.
Avsaknaden av farmakologisk behandling gör understödjande behandling desto mer väsentlig. Denna
omfattar syrgas, mobilisering och borttagande av slem
samt förebyggande av dehydrering och näringsbrist
med hjälp av sondmatning. En syrgassaturation på 90 %
anses tillräcklig hos ett stabilt barn (Hb-O2-dissociationskurvan är nästan horisontell över 90 %).
Inledning
Erfarenheter sedan 75 år tillbaka visar att det inte finns
någon farmakologisk behandling av bronkiolit som gör
skillnad på gruppnivå.
Tidigt stod det klart att diagnosen bronkiolit inte var
klart avgränsad. Reynolds skrev 1963 om detta problem: ”a
spectrum of pulmonary diseases which merges with bronchitis
on the one hand and with bronchopneumonia on the other” (1).
Wright (1965) såg också dilemmat: ”the most frequent differential problem is the distinction between viral bronchitis,
asthmatic bronchitis and bacterial infection of the lower respiratory tract” (2). Angående behandling skrev Reynolds:
”oxygen is vitally important, there is little convincing evidence
that any other therapy is consistently or even occasionally useful”, och Wright: ”a self-limited disease, the principle of primum
non nocere should temper frustrated anxiety to do something”.
Under de följande åren kom upprepade gånger översiktsartiklar som konstaterade att det saknades underlag för farmakologisk behandling, samtidigt som man underströk betydelsen
av understödjande behandling.
”Avsaknaden av farmakologisk behandling gör
understödjande behandling
mer väsentlig”
Under 2014 har ytterligare tre artiklar publicerats, som bekräftar bristen på farmakologisk behandling (3–5). Vid bedömning av rekommendationer måste man vara medveten
om att det som på den amerikanska kontinenten kallas för
bronkiolit i Europa benämns obstruktiv bronkit. Bronkiolit
används i Europa för yngre barn som inte tidigare haft andningsbesvär.
Vid ett möte med Excellence in Pediatrics 2010 diskuterades bronkiolitbehandling mot bakgrund av tänkbara teoretiska verkningsmekanismer (Tabell I). Slutsatsen var att
ingen av dessa behandlingar i flera kontrollerade studier
åstadkommit någon statistiskt signifikant skillnad hos patienterna.
Nedan följer korta kommentarer i relation till Tabell I
och ett stort antal översiktsartiklar. Som framgår av Tabell II har tretton typer av behandlingar bedömts flera
gånger i Cochrane-översikter. Dessa referenser finns ej i
referenslistan men nås lättast via www.pubmed.gov alternativt www.cochranelibrary.com; många uppdateras regelbundet och har flera äldre versioner.
Tabell I. Olika behandlingar vid RSV-infektion.
Eftersträvad effekt
Modaliteter
Förbättrat luftflöde
CPAP, andningsgymnastik, bronkdilatation
Minskad slemhinneinflammation
Steroider, leukotrienantagonister
Minskat slemhinneödem
Näsdroppar, adrenalin
Slemmobilisering
Hyperton koksaltlösning
42
•
Tabell II. Cochrane-översikter*.
Behandling
År
Förstaförfattare
CPAP
2015
Jat KR
Antibiotika
2014
Spurling GK
Bronkdilatantia (beta-2-agonister)
2014
Gadomski AM
Högflödesgrimma
2014
Begg S
2013
Zhang L
Glukokortikoider
2013
Fernandes RM
Deoxyribonukleas
2012
Enriquez A
Sjukgymnastik
2012
Roqué i Figuls M
Adrenalin
2011
Hartling L
Syrgas
2009
Rojas MX
Ribavirin
2007
Ventre K
Immunoglobulin
2006
Fuller H
Antikolinergika
2005
Everard ML
*Översikterna återfinns på www.cochranelibrary.com.
Tabell III. Studier av hyperton koksaltlösning, publicerade efter Cochrane-översikten 2013.
Förstaförfattare
År
Effekt
Zhang (ledare) (10)
2015
Ingen slutsats
Cunningham (ledare) (11)
2014
Ingen slutsats
Sharma B (13)
2013
Ingen skillnad
Nenna R (14)
2013
Ingen skillnad
Florin T (15)
2014
Ingen förbättring efter behandling på akutmottagning
Wu S (16)
2014
Färre inläggningar i slutenvård från akutmottagning
Teunissen J (17)
2014
Ingen skillnad
Jacobs J (18)
2014
Ingen skillnad
Everard M (19)
2014
Ingen skillnad
NCTQ
Pågår
Inhalationsbehandling
Bronkdilatantia
I 30 studier inkluderande 1 992 barn från tolv länder fann
man ingen bestående effekt av bronkdilatantia, såsom olika
typer av beta-2-stimulerare. Man har i stället i 19 studier
omfattande 2 256 barn diskuterat om alfa-2-stimulering
med adrenalin skulle kunna minska ödemet. Behandling
med adrenalin ledde till en kortvarig förbättring men påverkade inte vårdtidens längd. Bristen på effekt stöds av en
norsk studie där man inte fann någon skillnad mellan adrenalin- respektive koksaltinhalationer (6). Man fann dessutom att behandling vid behov i stället för vid regelbundna
tider var att föredra (dock inses lätt att man ändå kan behöva
ha regelbundna tider på en avdelning där arbetet behöver
fördelas).
Kortison
Kortison har studerats i 17 studier inkluderande 2 596 barn
utan att man funnit någon effekt. Tänkvärd är den studie
med avsikt att undersöka cytokiner i trakealsekret hos svårt
sjuka barn som behandlades med dexametason (7). Man
fann ingen skillnad på nivåerna av tolv olika cytokiner
jämfört med placebobehandling. Ett intressant fynd var i
stället att den grupp som fått steroider hade mer RS-virus
kvar, det vill säga steroider försenade elimineringen av RSvirus. I en multicenterstudie från Kanada har man studerat
en kombination av adrenalin och dexametason, men inte
heller där fann man någon skillnad mellan olika behandlingsgrupper (8).
Hyperton koksaltinhalation är i dag ett mycket aktuellt
ämne och föremål för flera olika studier. Som verkningsmekanism föreslås en slemlösande effekt och minskning av
•
43
slemhinneödemet, vilket i sin tur skulle minska luftvägsmotståndet. I en Cochrane-översikt från 2013 av elva studier
omfattande 1 090 barn kommer man fram till att det finns
ett visst stöd för att en treprocentig koksaltlösning minskar
såväl behovet av inläggning som vårdtiden (9). En av författarna till denna Cochrane-översikt har i en ledare i januari
2015 utökat analysen med ytterligare två studier och fann då
inte längre någon minskning av vårdtiden (10). Vid separat
analys av de fyra studier där flera doser gavs på akutmottagningen blev det en signifikant minskning av antalet barn som
krävde sjukhusvård. I en färsk ledare diskuterar Cunningham problemet och sammanfattar resultatet från fyra nya
stora studier där man inte funnit någon skillnad (11,12).
I Tabell III sammanfattas det som publicerats efter Cochrane-översikten 2013. I samtliga nämnda översiktsartiklar tar
författarna upp frågan om hyperton koksaltlösning utan att
ta ställning för eller emot. Man framhåller dock att åtgärden
som sådan inte är förenad med några komplikationer (4,5).
Annan behandling
Sugning i näsan eller djupare i farynx, utfört i anslutning till
inhalationer, har studerats i ett arbete (20). Man fann att
djupa sugningar var förenat med längre vårdtid, vilket eventuellt kan förklaras av att det var svårare sjuka barn som behövde detta. Sugning i näsan mer sällan än var fjärde timme
förlängde också vårdtiden. Det finns ingen studie som har
tittat på kombination av inhalation av fysiologisk koksaltlösning (som vanligen används i Sverige) och sugningar i förhållande till ingen behandling alls. Intrycket är dock att dessa
åtgärder är värdefulla som stödjande behandling.
Sjukgymnastik är ytterligare ett sätt att hjälpa till med
sekretmobilisering. I en Cochrane-översikt har man sammanfattat resultatet från nio kliniska prövningar inkluderande 891 barn utan att ha funnit någon skillnad mellan
behandlade och obehandlade.
Andra preparat som används för astma och obstruktiv
bronkit är antikolinergika och leukotrienhämmare. Antikolinergika (ipratropiumbromid) har studerats i sex studier
omfattande 321 barn utan någon klar skillnad i relation till
placebo eller beta-2-stimulerare. Leukotrienhämmare (montelukast) för behandling av långdragna symtom efter det
akuta skeendet har bedömts i ett översiktsarbete. Vid en
analys av fyra studier med 1 430 spädbarn fann man ingen
eller endast marginell effekt (21).
Deoxyribonukleas är ett rekombinant enzym som bryter
ner och underlättar borttagandet av slem (används inom CFvård). Det har studerats i tre studier med 333 barn utan att
man fann någon nytta jämfört med placebo.
Antiviral behandling
Ribavirin är ett antiviralt läkemedel med bred aktivitet. För
att vara effektivt mot RSV krävs att preparatet inhaleras
under 20 timmar per dygn. Tidiga studier visade på viss effekt med kortare längd på till exempel respiratorvård. Preparatet användes i viss utsträckning under en tioårsperiod.
Efter att en Cochrane-översikt konstaterat tveksamt terapeutiskt värde har användandet helt upphört utom till vissa immunsupprimerade patienter.
Det finns nu äntligen två antivirala medel i tidig utveck44
•
ling (22). Oralt GS-5806 hindrar virusinträde i cellen, har
testats på vuxna och visat sig minska virusmängden efter intranasal inokulation hos tidigare friska individer (23).
Betydelsen av RSV-immunoglobulin i injektion för behandling av svår RSV-infektion hos högriskbarn har analyserats i en Cochrane-översikt där man inkluderat fyra studier
med 311 huvudsakligen riskbarn. Man fann inte någon
skillnad i förhållande till placebo.
Antibiotika
Bakteriella superinfektioner är sällsynta och det finns sju
studier med sammanlagt 824 barn som inte ger stöd för att
antibiotika generellt förbättrar vården vid bronkiolit. Det
kan inte uteslutas att det finns vissa subgrupper som har
nytta av behandlingen. Som tidigare nämnts är en sådan
subgrupp svårt sjuka barn i behov av intensivvård (24).
Tecken på bakteriell superinfektion har med strikta kriterier,
inklusive påvisande av växt i bronksköljvätska eller trakealsekret, påvisats hos 20–30 % av barn som kräver intensivvård.
Vid val av antibiotika bör man välja ett preparat som täcker
Haemophilus influenzae, då detta var det vanligaste fyndet.
”Inte enbart saturationsgränsen bör styra
behandlingen med extra
syrgas”
Syrgasbehandling
Alltsedan RSV först beskrevs har tillförsel av extra syrgas
framhållits som en viktig del av behandlingen. Problemet är
att det är svårt att definiera när detta är nödvändigt. Inte
enbart saturationsgränsen bör styra behandlingen. Symtom
som takypné, takykardi och utmattning kan visa behov av
syrgasbehandling, trots saturation inom accepterade gränser. Som nämns i bakgrundsdokumentet ”Respiratoriskt
syncytialvirus – bakgrund” används olika rekommendationer för vilket SpO2 som ska vara gräns för inläggning respektive utskrivning: i USA 90 %, i Europa 94 %. Skillnaden i
syrgasinnehåll i blod är marginell då Hb-O2-dissociationskurvan är nästan horisontell över 90 %. I en nyligen publicerad studie från Kanada fick man etikkommitténs tillstånd att
använda sig av en manipulerad oximeter som visade 3 % för
höga värden (vid värden över 88 %) (25). Studien utfördes på
i övrigt friska barn äldre än fyra veckor. Manipulationen
ledde till 15 % färre sjukhusinläggningar utan att man kunde
se några komplikationer. Det är möjligt att man behöver
använda ett något högre värde hos ett barn som vid inläggning inte är stabilt och riskerar att försämras, medan man vid
utskrivning av ett stabilt barn kan använda den lägre gränsen.
När syrgas behövs kan den administreras på olika sätt.
Fyra studier på 479 barn har inte kunnat svara på frågan
vilket administreringssätt som är bäst. Under senare år har
det blivit vanligare att ge syrgas via högflödessystem där
barnet får befuktad, varm syrgas med högt flöde. Det höga
flödet ger ett visst CPAP och minskar andningsarbetet
(26,27). En fördel med högflödessystem är dess säkerhet
och att det kan användas på en vanlig vårdavdelning i motsats till nasal eller intuberad CPAP. En Cochrane-översikt
fann elva studier som dock inte gick att utvärdera då man
inte haft matchade kontroller. Det finns ett antal pilotstudier
där man i efterhand identifierat en historisk kontrollgrupp.
Högflödessystem medförde minskat behov av intensivvård,
men ingen skillnad vad gäller vårdtidens längd (28). I dessa
studier har man funnit att cirka 10–20 % av patienterna är
non-responders som kan identifieras tidigt.
”Det är viktigt att förebygga dehydrering och
undernutrition”
Understödjande behandling
Det är helt naturligt att man inför ett litet barn med RSVinfektion känner en uppgivenhet eftersom det inte finns
någon behandling. Denna uppgivenhet får dock inte leda
till att man försummar omvårdnaden.
I ett arbete från en samarbetsgrupp med önskan att
minska onödiga åtgärder inom pediatrik (practices of unproven benefit) fick man i uppgift att lista de fem viktigaste åtgärderna. Fyra berörde just bronkiolitbehandling, nämligen
röntgen, kortisonbehandling, bronkdilatantia och kontinuerlig syrgasmätning (29). Ett stort antal projekt har försökt
att få bort dessa ”onödiga” åtgärder, med varierande framgång (30).
God allmän omvårdnad inkluderar som diskuterats ovan
extra syrgas samt mobilisering av slem med sugning före och
efter näsdroppar och eventuell inhalation med koksalt.
Många barn har matningssvårigheter och det är viktigt
att förebygga dehydrering och undernutrition. Detta åstadkoms bäst med täta mål eller sondmatning. Från vissa håll
har det funnits en oro att sondmatning kan belasta tarmen
för mycket och leda till aspiration. Studier har dock visat att
sondmatning i normalfallet är säkert och lika bra som intravenös vätska (31).
Till sist får man inte glömma att för barn med annan
grundsjukdom är optimal behandling av denna väl så viktig.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Reynolds EO, Cook CD. The treatment of bronchiolitis. J Pediatr.
1963;63:1205–7.
Wright FH, Beem MO. Diagnosis and Treatment: Management of
Acute Viral Bronchiolitis in Infancy. Pediatrics. 1965;35:334–7.
Ralston S, Hill V. Incidence of apnea in infants hospitalized with respiratory syncytial virus bronchiolitis: a systematic review. J Pediatr.
2009;155:728–33.
Schroeder AR, Mansbach JM. Recent evidence on the management of
bronchiolitis. Curr Opin Pediatr. 2014;26:328–33.
Öymar K, Skjerven HO, Mikalsen IB. Acute bronchiolitis in infants, a
review. Scand J Trauma Resusc Emerg Med. 2014;22:23.
Skjerven HO, Hunderi JO, Brugmann-Pieper SK, et al. Racemic
adrenaline and inhalation strategies in acute bronchiolitis. N Engl J
Med. 2013;368:2286–93.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
Somers CC, Ahmad N, Mejias A, et al. Effect of dexamethasone on
respiratory syncytial virus-induced lung inflammation in children:
results of a randomized, placebo controlled clinical trial. Pediatr Allergy Immunol. 2009;20:477–85.
Plint AC, Johnson DW, Patel H, et al. Epinephrine and dexamethasone in children with bronchiolitis. N Engl J Med. 2009;360:2079–89.
Zhang L, Mendoza-Sassi R A, Wainwright C, et al. Nebulised hypertonic saline solution for acute bronchiolitis in infants. Cochrane Database Syst Rev. 2013;7:CD006458.
Zhang L. Multiple-dose hypertonic saline decreases bronchiolitis admissions. J Pediatr. 2015;166:206–8.
Cunningham S, Unger SA. Nebulised hypertonic saline in bronchiolitis: take it with a pinch of salt. Thorax. 2014;69:1065–6.
Ralston SL, Lieberthal AS, Meissner HC, et al. Clinical practice guideline: the diagnosis, management, and prevention of bronchiolitis.
Pediatrics. 2014;134:e1474–502.
Sharma BS, Gupta MK, Rafik SP. Hypertonic (3 %) saline vs 0.93 %
saline nebulization for acute viral bronchiolitis: a randomized controlled trial. Indian Pediatr. 2013;50:743–7.
Nenna R, Papoff P, Moretti C, et al. Seven percent hypertonic saline--0.1 % hyaluronic acid in infants with mild-to-moderate bronchiolitis. Pediatr Pulmonol. 2014;49:919–25.
Florin TA, Shaw KN, Kittick M, et al. Nebulized hypertonic saline for
bronchiolitis in the emergency department: a randomized clinical
trial. JAMA Pediatr. 2014;168:664–70.
Wu S, Baker C, Lang ME, et al. Nebulized hypertonic saline for
bronchiolitis: a randomized clinical trial. JAMA Pediatr.
2014;168:657–63.
Teunissen J, Hochs AH, Vaessen-Verberne A, et al. The effect of 3 %
and 6 % hypertonic saline in viral bronchiolitis: a randomised controlled trial. Eur Respir J. 2014;44:913–21.
Jacobs JD, Foster M, Wan J, et al. 7 % Hypertonic saline in acute
bronchiolitis: a randomized controlled trial. Pediatrics. 2014;133:e8–13.
Everard ML, Hind D, Ugonna K, et al. SABRE: a multicentre randomised control trial of nebulised hypertonic saline in infants hospitalised with acute bronchiolitis. Thorax. 2014;69:1105–12.
Mussman GM, Parker MW, Statile A, et al. Suctioning and length of
stay in infants hospitalized with bronchiolitis. JAMA Pediatr.
2013;167:414–21.
Peng WS, Chen X, Yang XY, et al. Systematic review of montelukast’s
efficacy for preventing post-bronchiolitis wheezing. Pediatr Allergy
Immunol. 2014;25:143–50.
Murray J, Saxena S, Sharland M. Preventing severe respiratory syncytial virus disease: passive, active immunisation and new antivirals.
Arch Dis Child. 2014;99:469–73.
DeVincenzo JP, Whitley RJ, Mackman RL, et al. Oral GS-5806 activity in a respiratory syncytial virus challenge study. N Engl J Med.
2014;371:711–22.
Levin D, Tribuzio M, Green-Wrzesinki T, et al. Empiric antibiotics
are justified for infants with respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection presenting with respiratory failure: a prospective
study and evidence review. Pediatr Crit Care Med. 2010;11:390–5.
Schuh S, Freedman S, Coates A, et al. Effect of oximetry on hospitalization in bronchiolitis: a randomized clinical trial. JAMA.
2014;312:712–8.
Milesi C, Baleine J, Matecki S, et al. Is treatment with a high flow nasal
cannula effective in acute viral bronchiolitis? A physiologic study. Intensive Care Med. 2013;39:1088–94.
Pham TM, O’Malley L, Mayfield S, et al. The effect of high flow nasal
cannula therapy on the work of breathing in infants with bronchiolitis.
Pediatr Pulmonol. 2014 [Epub ahead of print].
Mayfield S, Bogossian F, O’Malley L, et al. High-flow nasal cannula
oxygen therapy for infants with bronchiolitis: pilot study. J Paediatr
Child Health. 2014;50:373–8.
Quinonez R A, Garber MD, Schroeder AR, et al. Choosing wisely in
pediatric hospital medicine: five opportunities for improved healthcare value. J Hosp Med. 2013;8:479–85.
Ralston S, Garber M, Narang S, et al. Decreasing unnecessary utilization in acute bronchiolitis care: results from the value in inpatient pediatrics network. J Hosp Med. 2013;8:25–30.
Oakley E, Borland M, Neutze J, et al. Nasogastric hydration versus
intravenous hydration for infants with bronchiolitis: a randomised
trial. Lancet Respir Med. 2013;1:113–20.
•
45
RSV-infektion vid immunsuppression samt
hos vuxna och äldre
Per Ljungman
Sammanfattning
RSV (respiratoriskt syncytialvirus) är en allvarlig
patogen hos gravt immunsupprimerade patienter,
framför allt efter allogen stamcellstransplantation. Utveckling av nedre luftvägsinfektion/pneumoni har
rapporterats hos cirka 40 % av dessa patienter och risken
för död i RSV-pneumoni har rapporterats vara cirka
30 %. Patienter med mindre grad av immunhämning
har lägre risk för utveckling av svåra komplikationer
orsakade av RSV. Riskfaktorer för svår RSV-infektion
är framför allt lymfocytopeni. Ribavirin är den mest
studerade antivirala substansen vid RSV-infektion men
det finns inga kontrollerade studier. Ribavirin gavs tidigare huvudsakligen som inhalation men har under senare år framför allt givits peroralt. Sammanställningar
av publicerade rapporter talar för att behandling med
ribavirin minskar risken för utveckling av nedre luftvägsinfektion/pneumoni och minskar dödligheten vid
RSV-pneumoni hos stamcellstransplanterade patienter.
Ribavirin är teratogent och får därför inte ges till gravida. Den vanligaste biverkningen av peroralt givet
ribavirin är hemolytisk anemi. Tillägg av intravenöst
immunglobulin (IVIG) kan eventuellt förbättra
behandlingseffekten vid svår RSV-infektion hos immunsupprimerade.
RSV är också en betydelsefull patogen hos framför
allt äldre individer och patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL). Det finns inga publicerade
studier av specifik antiviral behandling för RSV-infektion i dessa patientgrupper.
RSV hos immunsupprimerade
Epidemiologi
RSV är sedan 25 år tillbaka en identifierad orsak till svåra
och även dödliga infektioner hos patienter som är höggradigt
immunsupprimerade, såsom benmärgs-/stamcellstransplanterade och patienter som genomgått lungtransplantation.
I de tidigast rapporterade studierna var dödligheten i RSVpneumoni mycket hög, vilket åtminstone till en del kunde
förklaras av att infektionerna diagnostiserades sent i förloppet, inte sällan i samband med obduktion. Under den tid
som gått sedan dessa tidiga rapporter har prognosen till
synes förbättrats, men RSV-pneumoni efter allogen stamcellstransplantation har fortfarande en hög dödlighet (1–3).
Risken för RSV-infektioner hos immunsupprimerade patienter beror i första hand på RSV-epidemiologin i det omgivande samhället (4) men också på en hög risk för spridning
inom sjukvårdsenheter. Detta har tydligt visats i flera studier
som använt molekylärbiologiska tekniker för att typa stammar
vid utbrottssituationer på transplantationsavdelningar (4,5).
46
•
Riskfaktorer för svår RSV-sjukdom
Patienter med uttalad immunhämning, exempelvis de som
genomgått allogen stamcellstransplantation, löper störst risk
att utveckla nedre luftvägsinfektioner/pneumoni och progression till respirationsinsufficiens och död. Risken för
nedre luftvägsinfektioner/pneumoni har i olika publicerade
studier legat mellan 0−68 % (medeltal 38 %) och risken för
död vid RSV-pneumoni har varierat mellan 0−70 % (medeltal
32 %) (6). Andra ”måttligt” immunsupprimerade patientgrupper verkar ha mindre risk för svåra infektioner, till exempel patienter som genomgått autolog stamcellstransplantation, patienter med hematologisk eller annan malignitet,
eller organtransplanterade patienter (7). Barn med kongenitala immundefekter såsom SCID (severe combined immune
deficiency) löper stor risk för att utveckla långdragna RSVinfektioner som kan utvecklas till svår pneumoni och andningsinsufficiens.
Ett flertal studier har analyserat riskfaktorer för nedre
luftvägsinfektion/pneumoni hos stamcellstransplanterade
patienter. Den viktigaste riskfaktorn är lågt lymfocytantal
vilket identifierats i ett flertal studier. I en nyligen publicerad
studie har det också visats att risken ökar gradvis med sjunkande lymfocytantal från i princip ingen risk hos patienter
med lymfocytantal > 1,0 × 109/l till närmare 50 % hos patienter med lymfocytopeni < 0,1 × 109/l (1). Andra riskfaktorer som identifierats är högre ålder, neutropeni < 0,5 × 109/l,
rökning, totalkroppsbestrålning och transplantation med obesläktad eller mismatched stamcellsgivare (1,6). RSV-infektion
har också associerats med en sen utveckling av andningspåverkan hos stamcells- och lungtransplanterade patienter.
Detta har föreslagits bero på en immunologisk effekt av
T-celler mot bronkioli, men detta är så här långt en obevisad
hypotes (8,9).
”RSV-pneumoni efter allogen
stamcellstransplantation har
fortfarande hög dödlighet”
Behandling
Det enda i Sverige godkända läkemedlet för behandling av
RSV-infektion är ribavirin (Virazole) i inhalationsform. Indikationen är behandling av RSV-infektion hos bland annat
immunsupprimerade barn. Det finns endast begränsade data
för behandling av vuxna. Det har inte genomförts några
kontrollerade studier på immunsupprimerade patienter som
är tillräckligt stora för att tillåta slutsatser om effektivitet.
Den enda hittills genomförda randomiserade, placebokontrollerade studien inkluderade endast 14 patienter (10). Det
har därutöver publicerats ett större antal okontrollerade
studier med användning av olika former av ribavirin, givet
som inhalation såväl som peroralt eller intravenöst (7,11–14).
I en systematisk sammanställning av resultaten av dittills
publicerade studier visade Shah och Chemaly att ribavirin
givet mot RSV vid övre luftvägsinfektion, oavsett administreringsform, minskade risken för progress till nedre luftvägsinfektion/pneumoni från 44 till 16 % (3). När ribavirin
gavs vid redan utvecklad nedre luftvägsinfektion/pneumoni,
med eller utan tillägg av immunglobulin, minskade dödligheten till cirka hälften (från 80 till 36 %) (3). Shah et al.
rapporterade också en större patientserie som behandlats
med ribavirin i inhalationsform, där man dels fann bättre
resultat för patienter behandlade efter 2001, eventuellt representerande diagnos tidigare i förloppet, dels en kraftigt
minskad risk för progress till nedre luftvägsinfektion/
pneumoni (2). Det finns dock praktiska nackdelar med att
använda ribavirin som inhalationsbehandling till äldre barn
och vuxna då behandlingen vanligtvis ges under 12–18 timmar/dag och kräver speciell utrustning. Eftersom ribavirin
är teratogent krävs dessutom speciella skyddsåtgärder för
behandlande sjukvårdspersonal. Det har därför funnits ett
stort intresse för att testa ribavirin antingen peroralt eller
intravenöst, och användningen av dessa administreringsformer har också ökat under senare år i både Europa och USA.
Den dos som då använts är 15–20 mg/kg kroppsvikt uppdelat på tre dagliga doser (6,7,11). Behandling verkar minska
risken för progression till nedre luftvägsinfektion. Avetisyan
et al. rapporterade att 0 av 16 patienter som behandlades för
övre luftvägsinfektion utvecklade nedre luftvägsinfektion/
pneumoni (6) – en erfarenhet som idag utökats till att 2 av
32 behandlade patienter progredierade (Ljungman, opublicerad observation). Marcelin et al. rapporterade 84 patienter
med måttlig till svår immunsuppression, huvudsakligen patienter med hematologisk malignitet med eller utan stamcellstransplantation, som behandlades med peroralt ribavirin (15). 24 av 84 patienter utvecklade nedre luftvägsinfektion/pneumoni men samtliga överlevde.
Ribavirin har också studerats vid behandling av RSV-infektion efter lungtransplantation. McCurdy et al. (16) rapporterade tolv patienter som behandlats med ribavirin i inhalationsform varav två dog av RSV-pneumoni. Li et al.
jämförde i en liten retrospektiv studie peroral behandling
(n = 6) och inhalationsbehandling (n = 15) med ribavirin
och fann ingen skillnad i behandlingsresultaten efter sex
månader (17). Glanville et al. studerade behandling med
intravenöst ribavirin hos 18 patienter och rapporterade en
mortalitet på 0 % och låg risk för utveckling av obstruktiv
bronkiolit (18). Uckay et al. rapporterade åtta patienter med
nedre luftvägsinfektion/pneumoni som inte gavs någon
behandling och två patienter som fick ribavirin och palivizumab (19). Samtliga överlevde, oavsett om de fått behandling
eller inte.
En annan fråga som har diskuterats är om antikroppsbehandling i form av intravenöst immunglobulin (IVIG) alternativt RSV-specifika monoklonala antikroppar, framför allt
vid behandling av nedre luftvägsinfektion/pneumoni skulle
kunna ge en additiv effekt till ribavirin. Det finns inga kontrollerade studier utan endast okontrollerade fallserier. I den
systematiska sammanställningen av Shah och Chemaly
fanns en tendens till lägre risk för progression till nedre
luftvägsinfektion/pneumoni om ribavirin kombinerades
med intravenöst immunglobulin, men denna tendens var
inte statistiskt säkerställd (3). Hos patienter som behandlades för RSV-orsakad nedre luftvägsinfektion/pneumoni
sågs en statistiskt säkerställd skillnad för död (24 % risk hos
patienter behandlade med inhalerat ribavirin kombinerat
med immunglobulin jämfört med 50 % hos patienter som
fick inhalerat ribavirin; p = 0,001). Man konstaterade dock
att mortaliteten var lägre i mer moderna studier vilket gjorde
tolkningen av resultaten svår. Seo et al. fann dock ingen
positiv effekt av tillägg av immunglobulin till ribavirin vid
behandling av RSV-orsakad nedre luftvägsinfektion/pneumoni (20). Ytterligare en osäkerhet är att immunglobulinet
som använts i studierna var av olika typer. I vissa studier
användes ”standard” intravenöst immunglobulin medan
man i andra studier gav ett i USA tidigare registrerat immunglobulin med höga titrar av RSV-specifika antikroppar.
Det finns också en publicerad fas I-studie samt ett antal
fallrapporter där den monoklonala antikroppen palivizumab (Synagis), i Sverige godkänd som RSV-profylax hos
spädbarn, har använts för behandling av RSV-orsakad nedre
luftvägsinfektion/pneumoni (21). Seo et al. fann ingen positiv effekt på överlevnad när palivizumab använts som til�lägg till behandling med ribavirininhalationer vid nedre
luftvägsinfektion/pneumoni (20).
”Det enda i Sverige godkända
läkemedlet för behandling av
RSV-infektion är ribavirin”
RSV hos vuxna och äldre individer
RSV har i ökande utsträckning dokumenterats som en
viktig patogen hos immunkompetenta vuxna och äldre.
I USA har man uppskattat att RSV årligen orsakar cirka
100 000–150 000 vårdtillfällen hos vuxna och att cirka
11 000–17 000 vuxna årligen dör av RSV (22). Högst risk
har äldre med andra kroniska sjukdomar såsom KOL eller
immunsuppression.
•
47
Lee et al. rapporterade 607 patienter från Hong Kong, med
en medelålder på 75 år och med RSV-orsakat behov av sluten
vård, och jämförde med 547 patienter som under samma tid
vårdades för influensa (23). Drygt 72 % av patienterna hade
lunginfiltrat, 12,5 % hade bakteriella superinfektioner, 11 %
krävde respiratorvård och mortaliteten efter 30 dagar var
9 %. Det var ingen skillnad i överlevnad eller antal slutenvårdsdagar mellan patienter med RSV jämfört med de som
hade influensa. I en studie från Kanada rapporterades 86
patienter som krävde sjukhusvård på grund av RSV. Medelåldern var 74 år och 97 % hade andra underliggande kroniska
sjukdomar varav en tredjedel rapporterades vara immunsupprimerade. Av patienterna utvecklade 52 % nedre luftvägsinfektion/pneumoni, 15 % krävde intensivvård och 6 % dog
(24). I en studie på patienter (både immunsupprimerade och
inte immunsupprimerade) med sjukhusassocierad pneumoni
som krävde intensivvård, hade 27 % av patienterna RSV.
Falsey et al. använde en prospektiv randomiserad studie av
två olika influensavacciner för att identifiera patienter > 65 år
med måttlig till svår influenza-like illness (ILI) som hade
RSV-infektion. Av 556 episoder med ILI var 7,4 % orsakade
av RSV. Prevalensen av RSV var 7,1 % hos patienter som
också hade pneumoni och 12,5 % hos patienter som krävde
sjukhusvård (25).
Widmer et al. rapporterade en studie av individer som
besökte en akutmottagning på grund av luftvägsinfektion.
Tio per 10 000 individer över 50 år med RSV-infektion
krävde sjukhusvård medan motsvarande siffra för individer
under 50 år var två av 10 000 (26). I en annan studie jämfördes behovet av sjukhusvård hos individer med RSV-infektion
respektive influensa och femton av 10 000 individer med
RSV krävde sjukhusvård. Motsvarande siffra för influensa var
tolv av 10 000. Patienterna med RSV var äldre och hade oftare någon form av underliggande immunsuppression (27).
Det finns inga publicerade rapporter om effekten av specifik antiviral behandling mot RSV hos dessa patientgrupper.
Referenser
1. Kim YJ, Kwon J, Lee HW et al. Respiratory syncytial virus in hematopoietic cell transplant recipients: factors determining progression to
lower respiratory tract disease. J Infect Dis. 2014;209:1195–204.
2. Shah DP, Ghantoji SS, Shah JN, et al. Impact of aerosolized ribavirin on
mortality in 280 allogeneic haematopoietic stem cell transplant recipients with respiratory syncytial virus infections. J Antimicrob Chemother. 2013;68:1872–80.
3. Shah JN, Chemaly RF. Management of RSV infections in adult
recipients of hematopoietic stem cell transplantation. Blood.
2011;117:2755–63.
4. Chu HY, Englund JA, Podczervinski S, et al. Nosocomial transmission
of respiratory syncytial virus in an outpatient cancer center. Biol Blood
Marrow Transplant. 2014;20:844–51.
5. Machado AF, Sallum MA, Vilas Boas LS, et al. Molecular characterization of strains of respiratory syncytial virus identified in a hematopoietic
stem cell transplant outpatient unit over 2 years: community or nosocomial infection? Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14:1348–55.
6. Hirsch HH, Martino R, Ward KN, et al. Fourth European Conference
on Infections in Leukaemia (ECIL-4): guidelines for diagnosis and
treatment of human respiratory syncytial virus, parainfluenza virus,
metapneumovirus, rhinovirus and coronavirus. Clin Infect Dis.
2013;56:258–66.
48
•
7. Khanna N, Widmer AF, Decker M, et al. Respiratory syncytial virus
infection in patients with hematological diseases: single-center study
and review of the literature. Clin Infect Dis. 2008;46:402–12.
8. Erard V, Chien JW, Kim HW, et al. Airflow decline after myeloablative
allogeneic hematopoietic cell transplantation: the role of community
respiratory viruses. J Infect Dis. 2006;193:1619–25.
9. Versluys AB, Rossen JW, van Ewijk B, et al. Strong association between
respiratory viral infection early after hematopoietic stem cell transplantation and the development of life-threatening acute and chronic alloimmune lung syndromes. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16:782–91.
10. Boeckh M, Englund J, Li Y et al. Randomized controlled multicenter
trial of aerosolized ribavirin for respiratory syncytial virus upper respiratory tract infection in hematopoietic cell transplant recipients. Clin Infect Dis. 2007;44:245–9.
11. Avetisyan G, Mattsson J, Sparrelid E, et al. Respiratory syncytial virus
infection in recipients of allogeneic stem-cell transplantation: a retrospective study of the incidence, clinical features and outcome. Transplantation. 2009;88:1222–6.
12. Harrington RD, Hooton TM, Hackman RC, et al. An outbreak of respiratory syncytial virus in a bone marrow transplant center. J Infect Dis.
1992;165:987–93.
13. Ljungman P, Ward KN, Crooks BN, et al. Respiratory virus infections
after stem cell transplantation: a prospective study from the Infectious
Diseases Working Party of the European Group for Blood and Marrow
Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2001;28:479–84.
14. Sparrelid E, Ljungman P, Ekelöf-Andström E, et al. Ribavirin therapy in
bone marrow transplant recipients with viral respiratory tract infections.
Bone Marrow Transplantation. 1997;19:905–8.
15. Marcelin JR, Wilson JW, Razonable RR. Oral ribavirin therapy for respiratory syncytial virus infections in moderately to severely immunocompromised patients. Transpl Infect Dis. 2014;16:242–50.
16. Mc Curdy LH, Milstone A, Dummer S. Clinical features and outcomes
of paramyxoviral infections in lung transplant patients treated with ribavirin. J Heart Lung Transplant. 2003;22:745–53.
17. Li L, Avery R, Budev M et al. Oral versus inhaled ribavirin therapy for
respiratory syncytial virus infection after lung transplantation. J Heart
Lung Transplant. 2012;31:839–44.
18. Glanville AR, Scott AI, Morton JM, et al. Intravenous ribavirin is a safe
and cost-effective treatment for respiratory syncytial virus infection
after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2005;24:2114–9.
19. Uckay I, Gasche-Soccal PM, Kaiser L, et al. Low incidence of severe respiratory syncytial virus infections in lung transplant recipients despite the
absence of specific therapy. J Heart Lung Transplant. 2010;29:299–305.
20. Seo S, Campbell AP, Xie H, et al. Outcome of respiratory syncytial virus
lower respiratory tract disease in hematopoietic cell transplant recipients
receiving aerosolized ribavirin: significance of stem cell source and oxygen requirement. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19:589–96.
21. Boeckh M, Berrey MM, Bowden R A, et al. Phase 1 evaluation of the
respiratory syncytial virus-specific monoclonal antibody palivizumab in
recipients of hematopoietic stem cell transplants. J Infect Dis.
2001;184:350–4.
22. Walsh EE, Falsey AR. Respiratory syncytial virus infection in adult populations. Infect Disord Drug Targets. 2012;12:98–102.
23. Lee N, Lui GC, Wong KT, et al. High morbidity and mortality in adults
hospitalized for respiratory syncytial virus infections. Clin Infect Dis.
2013;57:1069–77.
24. Volling C, Hassan K, Mazzulli T, et al. Respiratory syncytial virus infection-associated hospitalization in adults: a retrospective cohort study.
BMC Infect Dis. 2014;14:665.
25. Falsey AR, McElhaney JE, Beran J, et al. Respiratory syncytial virus and
other respiratory viral infections in older adults with moderate to severe
influenza-like illness. J Infect Dis. 2014;209:1873–81.
26. Widmer K, Griffin MR, Zhu Y, et al. Respiratory syncytial virus- and
human metapneumovirus-associated emergency department and hospital burden in adults. Influenza Other Respir Viruses. 2014;8:347–52.
27. Widmer K, Zhu Y, Williams JV, et al. Rates of hospitalizations for respiratory syncytial virus, human metapneumovirus and influenza virus in
older adults. J Infect Dis. 2012;206:56–62.
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Humanläkemedel
En läkemedelsmonografi är Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt en övergripande värdering av
läkemedlets plats i terapin. Till skillnad från produktresuméer och bipacksedlar, som måste finnas för varje godkänt
läkemedel, skrivs inte monografier för alla läkemedel, men för de flesta nya substanser eller nya indikationer.
Monografierna finns även att läsa på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se.
ellaOne (ulipristalacetat) – receptfrihet
ATC-kod: G03AD02
Läkemedelsform, styrka: Tablett, 30 mg
Innehavare av godkännande för försäljning: Laboratoire HR A Pharma
Ombud: Takeda Pharma AB
Datum för godkännande av receptfrihet: 7 januari 2015 (kommissionsbeslut)
Produkten godkändes den 15 maj 2009
Godkännandeprocedur: Central procedur
Indikation, dosering
Farmakodynamik
Akutpreventivmedel för användning inom 120 timmar
(5 dygn) efter oskyddat samlag eller efter misslyckad preventivmedelsanvändning.
Behandlingen består av en tablett som ska tas oralt så snart
som möjligt och inte senare än 120 timmar (5 dygn) efter
oskyddat samlag eller efter misslyckad preventivmedelsanvändning.
ellaOne kan användas när som helst under menstruationscykeln.
Vid kräkning inom tre timmar efter intaget av ellaOnetabletten bör en ny tablett tas.
Om en kvinnas menstruation är försenad, eller om det
finns symtom på graviditet, ska graviditet uteslutas innan
ellaOne ges.
För fullständig information, se godkänd produktresumé.
Ulipristalacetat är en selektiv progesteronreceptor-modulerare som kan hämma eller fördröja en förestående ägglossning, beroende på när intag sker under menstruationscykeln.
I en publicerad farmakodynamisk studie (2) visades att
ulipristalacetat kunde fördröja follikelruptur i minst 5 dagar
hos 59 % av kvinnorna jämfört med 15 % med levonorgestrel,
det vill säga ägglossningen kunde fördröjas med ulipristalacetat även efter att ökningen av luteiniserande hormon (LH)
börjat. Vid intag efter LH-maximum (LH peak) kunde varken ulipristalacetat eller levonorgestrel förhindra eller fördröja en förestående ägglossning.
Bakgrund
Akutpreventivmedlet ellaOne får sedan den 7 januari 2015
försäljas receptfritt. Produkten är ett akutpreventivmedel
som ska tas inom 120 timmar efter ett oskyddat samlag. Med
akutpreventivmedel menas en preventivmetod som används
efter ett oskyddat samlag för att förhindra uppkomsten av en
graviditet. I Sverige har akutpreventivmedel med levonorgestrel funnits tillgängliga receptfritt i mer än tio år.
Den här monografin beskriver de data som ingick i ansökan om receptfrihet, medan studier som ingick i ansökan om
godkännande har beskrivits i en tidigare monografi (arkiverad*). I ansökan om receptfrihet rapporteras resultat från två
nya kliniska studier samt analyser av data från säkerhetsuppföljning av ulipristalacetat efter godkännandet, bland annat
avseende uppföljning av graviditeter som inträffat (1).
* Läkemedelsverkets monografier anses aktuella i två år efter publiceringsdatum och arkiveras därefter.
Effekt
Inför godkännandet av ellaOne utvärderades effektiviteten
som akutpreventivmedel i flera kliniska prövningar, av vilka
två var randomiserade, dubbelblinda studier med levonorgestrel som aktiv kontroll. I en metaanalys av de två studierna (3) var graviditetsfrekvensen vid intag av ulipristalacetat
inom 72 timmar efter ett oskyddat samlag eller misslyckad
preventivmedelsanvändning 1,36 % för ulipristalacetat. Sannolikheten för att en graviditet inträffar efter ett oskyddat
samlag beror på när i menstruationscykeln samlaget äger
rum. Den är högst dagarna före ägglossning (cirka 25 %),
men i medeltal brukar en graviditetsfrekvens på 6 % anges
efter ett oskyddat samlag oavsett tidpunkt i menscykeln.
Akutpreventivmedel ger sämre skydd än användning av reguljära preventivmetoder, till exempel kombinerade p-piller.
I ansökan om receptfrihet fanns två nya kliniska studier.
Den ena studien utvärderade användning av ulipristalacetat
hos vuxna kvinnor och tonåringar (Studie HR A2914-515)
och den andra studien utvärderade upprepad dosering under
samma menscykel (Studie HR A2914-554). Syftet med studie HR A2914-515 var att få ytterligare information om säkerhet, tolerabilitet och effekt för ulipristalacetat hos kvinnor
under respektive över 18 år. Syftet med Studie HR A2914-
•
49
554 var att studera ulipristalacetats effekt på ägglossning,
påverkan på menstruationscykeln samt säkerhet efter upprepade doser i samma menscykel.
I Studie HR A2914-515 inkluderades totalt 579 kvinnor,
varav 279 var under 18 år och 76 var under 16 år. Graviditetsfrekvensen hos kvinnor med känd graviditetsstatus efter
intag av ulipristalacetat var primärt utfallsmått. I hela gruppen (464 kvinnor) rapporterades totalt sju graviditeter
(1,5 %). I gruppen under 16 år rapporterades inga graviditeter, medan två graviditeter uppkom hos kvinnor i åldern
16–18 år. Graviditetsfrekvensen i gruppen kvinnor < 18 år
var lägre (0,8 %) jämfört med gruppen ≥ 18 år (2,3 %). Det
konstaterades dock att inga relevanta skillnader tycks föreligga mellan tonåringar och vuxna kvinnor avseende ulipristalacetats förmåga att förhindra en graviditet och resultaten
är överensstämmande med resultat från tidigare studier.
I Studie HR A2914-554 utvärderades upprepad dosering
av ulipristalacetat var 7:e eller var 5:e dag i 8 veckor. Ägglossningen hämmades initialt i båda grupperna, men ingen av
dosregimerna förhindrade ägglossning under hela behandlingsperioden.
Under 2014 gjordes en genomgång på europeisk nivå
avseende påverkan av kroppsvikt eller Body Mass Index
(BMI) på akutpreventivmedels förmåga att förhindra graviditet. För ulipristalacetat konstaterades att begränsade och
ofullständiga data antyder att effekten är minskad vid ökad
kroppsvikt eller högre BMI. ellaOne kan användas oavsett
vikt eller BMI, men för kvinnor med hög vikt eller högt
BMI kan det vara särskilt viktigt att följa upp resultatet av
behandlingen.
Säkerhet
I de studier som utvärderades inför godkännandet av
ellaOne var vanliga biverkningar huvudvärk, illamående och
buksmärta, oftast av mild till måttlig och övergående karaktär. De flesta fick sin första menstruation efter behandling
på förväntad tid, medan några kvinnor rapporterade en
försenad mensblödning. Ett fåtal rapporterade en för tidig
blödning efter behandling. Sedan godkännandet har omkring tre miljoner kvinnor använt ulipristalacetat som
akutpreventivmedel utan att nya eller oväntade säkerhetsproblem har identifierats.
Studie HR A2914-515 visade inga kliniskt relevanta skillnader i förekomst av biverkningar mellan olika åldersgrupper.
I Studie HR A2914-554 observerades inga säkerhetsproblem med upprepade doser av ulipristalacetat i samma
menscykel under 8 veckor. Vad gäller blödningsmönstret
med de olika regimerna så rapporterade gruppen som fick
ulipristalacetat var 7:e dag att de hade i medeltal 5,8 dagars
menstruationsblödning och en dag med oregelbunden
(acyklisk) blödning per menscykel, medan gruppen som fick
ulipristalacetat var 5:e dag hade 4,5 dagars mensblödning
och tre dagar med oregelbundna blödningar per menscykel.
Akutpreventivmedel kan inte förhindra graviditet i varje
enskilt fall. I samband med godkännandet av ellaOne upprättades ett graviditetsregister för att möjliggöra uppföljning
50
•
av de graviditeter som uppkommit trots användning av
ellaOne. I ansökan om receptfrihet redovisades data från
mer än 500 graviditeter exponerade för ulipristalacetat,
varav 54 resulterade i levande födda barn. Ingen ökad frekvens av missbildningar eller missfall sågs efter användning
av ulipristalacetat jämfört med bakgrundsdata. I produktresumén för ellaOne fanns tidigare en kontraindikation för
graviditet men den har nu tagits bort, eftersom tillgängliga
data inte påvisat en ökad risk för missfall eller missbildningar efter intag av ulipristalacetat. ellaOne ska inte användas om kvinnan misstänker eller vet att hon redan är gravid.
Graviditeter som exponerats för ulipristalacetat kommer att
fortsätta följas i det nätbaserade graviditetsregistret.
Motivering för receptfrihet
Användning av akutpreventivmedel har tidigare accepterats
som en situation lämplig för egenvård. Det gäller även akutpreventivmedlet ellaOne då det inte finns några säkerhetsskäl som gör receptfrihet olämplig.
Läkemedelsverkets värdering
Ulipristalacetat kan användas upp till 120 timmar
(5 dagar) efter ett oskyddat samlag. Då förmågan att
förhindra en graviditet är större ju tidigare efter det
oskyddade samlaget som tabletten tas är det motiverat
att akutpreventivmedel som ellaOne finns tillgängliga
utan att recept krävs. Akutpreventivmedel ska inte användas som ersättning för en reguljär preventivmetod
på grund av sämre skydd jämfört med dessa.
Underlag för godkännandet
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade
som opublicerade data. Avseende studier med publicerade
resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång
till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.
Litteratur
En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för
godkännandet finns i European Public Assessment Report
(EPAR) www.ema.europa.eu
1.
2.
Brache V, Cochon L, Deniaud M, et al. Ulipristal acetate prevents
ovulation more effectively than levonorgestrel: analysis of pooled data
from three randomized trials of emergency contraception regimens.
Contraception. 2013 Nov; 88(5):611–8.
Glasier AF, Cameron ST, Fine PM, et al. Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis. Lancet. 2010 Feb 13; 375(9714):555–62.
Hemangiol (propranolol)
ATC-kod: C07AA05
Läkemedelsform, styrka: Oral lösning 3,75 mg/ml
Innehavare av godkännande för försäljning: Pierre Fabre Dermatologie
Datum för godkännande: 23 april 2014
Indikation
Hemangiol är avsett för behandling av prolifererande infantilt hemangiom som kräver systemisk terapi:
• Livs- eller funktionshotande hemangiom
• Ulcererat hemangiom med smärta och/eller bristande
respons på enklare sårbehandlingar
• Hemangiom med risk för bestående ärr eller missbildningar.
Ska initieras hos spädbarn i åldern 5 veckor till 5 månader.
Dosering
Se produktinformation för fullständig information om
dosering.
Behandling med Hemangiol ska initieras och titreras av
läkare som har kompetens inom diagnostik, behandling och
handläggning av infantila hemangiom, i en kontrollerad
klinisk miljö där lämplig beredskap för hantering av biverkningar, inklusive sådana som kräver akuta åtgärder, finns
tillgänglig.
Doseringen uttrycks i propranololbas. Dosökning upp till
den terapeutiska dosen rekommenderas under medicinsk
övervakning på följande sätt:
• Startdos 1 mg/kg/dag uppdelat i två separata doser på
0,5 mg/kg i en vecka.
• Därefter 2 mg/kg/dag uppdelat i två separata doser på
1,0 mg/kg i en vecka.
• Underhållsdos 3 mg/kg/dag uppdelat i två separata
doser på 1,5 mg/kg.
Tiden mellan två doser ska vara minst 9 timmar.
Klinisk bedömning av barnets tillstånd samt behov av
dosjustering måste göras minst en gång i månaden. Behandlingslängden är i regel sex månader. Vid utsättning av behandlingen krävs ingen nedtrappning av dosen. Hos det fåtal
patienter som får tillbaka symtomen efter avslutad behandling kan återinsatt behandling under samma förhållanden ge
tillfredsställande behandlingssvar.
Särskilda populationer
Det finns inga effekt- eller säkerhetsdata från kliniska studier
med Hemangiol hos barn som vid behandlingsstart är yngre
än 5 veckor eller äldre än 5 månader. I avsaknad av data rekommenderas inte heller administrering av produkten till
spädbarn med nedsatt lever- eller njurfunktion.
Administreringssätt
Hemangiol ska ges under eller direkt efter matning för att
undvika risken för hypoglykemi. Det ska ges direkt i barnets
mun med hjälp av en oral doseringsspruta, som är graderad i
mg propranololbas, och som medföljer flaskan med den
orala lösningen.
Bakgrund
Infantilt hemangiom är en vanligt förekommande benign
vaskulär tumör. De finns som regel inte vid födelsen, utan
ger sig tillkänna först efter 2–6 veckor, då en snabb tillväxt
sker. De allra flesta infantila hemangiom läker spontant, även
om det kan ta flera år, och behöver inte behandlas.
Infantila hemangiom är vanligen harmlösa, men några
kan i värsta fall ge upphov till livshotande komplikationer.
Den vanligaste komplikationen är sårbildning i hemangiomet, vilket kan vara smärtsamt och bli sekundärinfekterat.
Ibland kan hemangiom genom sin lokalisation och storlek
hota viktiga funktioner såsom andning, syn, hörsel, miktion,
defekation, förmågan att suga eller att röra kroppsdelar.
Under många år var långtidsbehandling med glukokortikoider förstahandsval vid infantila hemangiom som krävde
systemisk behandling. Barn som inte svarade på detta behandlades med cytostatika eller interferon. Allvarliga biverkningar var ett problem och begränsade bruket av dessa läkemedel. Kirurgiska ingrepp i dessa vaskulära tumörer är inte
riskfria.
År 2008 rapporterade Christine Léauté-Labrèze och
medarbetare en fallserie där elva barn med infantila hemangiom hade behandlats framgångsrikt med peroralt propranolol. Behandling av infantila hemangiom med propranolol började av en slump när ett barn med ett nasalt
hemangiom utvecklade kardiomyopati som biverkan till
kortisonbehandling. Redan efter ett dygns propranololbehandling blev hemangiomet mjukare och ändrade färg.
Sedan de första rapporterna har över 100 fallrapporter/
fallserier publicerats i den engelskspråkiga medicinska litteraturen.
Sammanfattning av kliniska data
Godkännandet av marknadsföringstillståndet för Hemangiol
baserar sig på en pivotal klinisk studie, en stödjande farmakokinetisk studie, litteraturdata samt data från program för läkemedel till förfogande för användning av humanitära skäl
(så kallade compassionate use program, CUP).
•
51
Verksam beståndsdel och verkningsmekanism
Efter interimanalysen fortsatte studien med två möjliga regimer; placebo eller propranolol 3 mg/kg/dag i sex månader
i förhållandet 1:2. Resultat för primära och utvalda sekundära effektvariabler visas i Tabell II.
Av de totalt 460 patienterna var det endast 11 som inte
kunde följas upp. Tidiga avbrott av behandlingen var vanliga
i placebogruppen (66 %) jämfört med Hemangiol 3 mg/kg/
dag (13,7 %) och berodde oftast på bristande effekt.
Justering för ålder eller hemangiomens lokalisation påverkade inte resultaten.
Under en öppen uppföljningsperiod (vecka 24–48)
behandlades 11 % av patienterna på nytt med propranolol
på grund av återtillväxt av hemangiomet efter avslutad
behandling med tillfredställande respons.
Propranolol är en icke-selektiv betablockerare, som använts
under årtionden vid behandling av exempelvis hypertoni
och hjärtsjukdom. Verkningsmekanismen vid infantila hemangiom är fortfarande inte helt klarlagd, men kan omfatta
vasokonstriktion, nedreglering av vaskulära tillväxtfaktorer
och en apoptos-utlösande effekt på kapillära endotelceller.
Effekt
Två kliniska studier har utförts med propranolol mot prolifererande infantilt hemangiom: en pivotal fas II/III-studie
(V00400 SB201) och en fas I-studie (V00400 SB102).
Studie V00400 SB201
Totalt 460 patienter (5 veckor till 5 månader gamla vid behandlingsstart) med prolifererande infantilt hemangiom
som krävde systemisk terapi inkluderades. De randomiserades i en placebogrupp och fyra grupper propranolol med
olika doseringar i förhållandet 1:2:2:2:2. Den primära effektvariabeln var komplett/nästan komplett tillbakabildande av hemangiomet vid vecka 24. Blindade centrala bedömningar av fotografier utfördes vid studiestart och vid upprepade
tillfällen under 24 veckor.
En interimanalys utfördes efter att de första 40 patienterna i varje propranololgrupp hade fått 24 veckors behandling. Resultaten redovisas i Tabell I. Baserat på dessa resultat
valdes dosen 3 mg/kg/dag i sex månader som rekommenderad dos.
Studie V00400 SB102
Denna studie var en öppen studie där 23 patienter (50 dagar
till 152 dagar gamla vid behandlingsstart) ingick. Vid
dag 84 hade 36 % av hemangiomen tillbakabildats.
Litteraturdata
En litteraturgenomgång begränsades till de 71 mest relevanta publikationerna om effekt hos sammanlagt 364 patienter med infantila hemangiom. Gynnsam effektdata beskrevs för 155 fall av okulära hemangiom, 87 ulcererande
hemangiom, 64 luftvägshemangiom, 20 leverhemangiom
och 37 infantila hemangiom associerade med PHACES
syndrom.
Tabell I. Resultat från Studie V00400 SB201, interimanalys.
Placebo
N = 25
1 mg/kg/dag
i tre månader
N = 41
1 mg/kg/dag
i sex månader
N = 40
3 mg/kg/dag
i tre månader
N = 39
3 mg/kg/dag
i sex månader
N = 43
3 (7,7 %)
27 (63 %)
Komplett/nästan komplett tillbakabildande av hemangiomet vid vecka 24
2 (8,0 %)
4 (9,8 %)
15 (38 %)
Tabell II. Slutresultat från Studie V00400 SB201.
Resultat
Placebo
N = 55
Propranolol
3 mg/kg/dag i sex månader
N = 101
P-värde
Komplett/nästan komplett tillbakabildande av hemangiomet vid vecka 24
Ja
2 (3,6 %)
61 (60,4 %)
< 0,0001
Ändring i hemangiomytan vid vecka 24 jämfört med studiestart (cm²)
Medel (SD)
0,46
–1,2
0,009
70,9 %
< 0,0001
85,6 %
< 0,0001
Föräldrarnas bedömning om bestående förbättring vid vecka 5
Ja
20,1 %
Föräldrarnas bedömning om bestående förbättring vid vecka 24
Ja
52
•
45,0 %
Compassionate use program (CUP)
Vid tiden för ansökan hade ett franskt CUP inkluderat
922 svåra fall av infantila hemangiom som inte kunde inkluderas i den pivotala studien, antingen på grund av studiekriterierna eller för att placebobehandlingen inte skulle vara
etiskt försvarbar. Dessa patienter var en dag till 6,2 år gamla
vid behandlingsstart. Dosen var 3 mg/kg/dag men behandlingstiden begränsades inte. Totalt 262 patienter hade avslutat behandlingen i genomsnitt 7 månader efter behandlingsstart på grund av god effekt.
Övervakning av puls och blodtryck under de första timmarna
efter administration rekommenderas vid insättning och
dosökning av propranolol. Om barnet inte äter, bör tillfälligt
uppehåll göras i medicineringen på grund av hypoglykemirisk.
Detaljerade rekommendationer angående monitorering har
inkluderats i produktinformationen.
I avsaknad av specifika studier på barn med avseende på
läkemedelsinteraktioner hänvisas till känd data om läkemedelsinteraktioner för vuxna. Samtidig användning med bradykardiframkallande kalciumantagonister rekommenderas
inte och användning av andra kardiovaskulära medel bör ske
med försiktighet.
Säkerhet
Säkerhetsdatabasen för propranolol vid behandling av infantilt hemangiom består av cirka 490 patienter från kliniska
studier, 922 patienter från CUP och 1 367 patienter från
litteraturen. Propranolol används sedan tidigare för att behandla barn med andra indikationer såsom hypertension,
arytmier och tyreotoxikos.
De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna i den
pivotala studien var kalla extremiteter (7 % vid aktiv behandling, 0 % i placebo), diarré (5 % vid aktiv behandling, 1 % i
placebo) och sömnstörningar (5 % vid aktiv behandling, 1 %
i placebo). Totalt rapporterades 36 allvarliga biverkningar
varav fyra bedömdes vara behandlingsrelaterade; två av dessa
i placebogruppen. I propranololgruppen rapporterades en
allvarlig försämring av hemangiomet och ett allvarligt fall av
bradykardi och tillfälligt AV-block II i samband med enterokolit.
Hypoglykemier, bradykardi, hypotension och bronkospasm är kända potentiella allvarliga risker associerade med
propranololbehandling hos små barn. I den pivotala studien
fick föräldrarna skriftlig information om symtom och åtgärder
vid dessa tillstånd. Blodsocker, blodtryck och hjärtfrekvens
kontrollerades vid behandlingsstart och vid varje dosökning.
I den pivotala studien rapporterades totalt två milda fall av
hypoglykemi, två fall av bradykardi, sex fall av asymtomatisk
hypotension (varav ett fall i placebogruppen) och fyra fall av
bronkospasm (varav två fall i placebogruppen).
Hemangiol är det första läkemedlet som har godkänts
för behandling av allvarliga infantila hemangiom och
bedöms som mycket värdefullt. Hemangiol har god effekt och säkerhetsprofilen är väl karakteriserad.
På grund av risken för biverkningar, såsom hypoglykemi och bradykardi, är försiktighetsåtgärder och monitorering enligt anvisningarna i produktinformationen
nödvändiga.
Litteratur
(EPAR) (www.ema.europa.eu).
Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av
Läkemedelsverket:
1.
2.
Léauté-Labrèze, et al: A randomized, controlled trial of oral propranolol
in infantile hemangioma. N Engl J Med. 2015; Feb 19; 372(8):735–46.
(Artikel som redovisar resultat från studie V00400 SB201)
Wahlgren: Propranolol förstahandsval vid infantila hemangiom: stora
randomiserade studier behövs för att fastställa dos och behandlingstid.
Läkartidningen. 2013; 110: CA9L.
Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
•
53
Moventig (naloxegol)
ATC-kod: A06AH03
Läkemedelsform, styrka: Tabletter, 12,5 mg och 25 mg
Innehavare för godkännande av försäljning: AstraZeneca AB
Datum för godkännande: 8 december 2014
Effekt
Moventig är avsett för behandling av opioidorsakad
förstoppning (opioid-induced constipation, OIC) hos vuxna
patienter med otillräckligt behandlingssvar på laxermedel.
Den rekommenderade dosen av Moventig är 25 mg en
gång dagligen.
I det kliniska utvecklingsprogrammet ingick en randomiserad och dubbelblind fas II-studie som utfördes på patienter
med verifierad OIC. Dessutom omfattar det kliniska programmet två pivotala studier (Kodiac 4 och Kodiac 5).
Bägge studierna var randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade. Patienterna som inkluderades hade
behandlats med stabila doser av opioider mot smärta som
inte var cancerrelaterad under minst 4 veckor (minimum
30 morfinekvivalenter, meu, opioider per dag) före studiestart och hade egenrapporterad OIC. OIC konfirmerades
under screeningperioden (2 veckor) och definierades som
< 3 spontana tarmtömningar i genomsnitt per vecka och
förstoppningssymtom vid minst 25 % av tarmtömningarna.
I fas II-studien utvärderades effekten och säkerheten av
ett flertal dosnivåer av den aktiva substansen efter en 4-veckors behandlingsperiod. Den optimala dosen med avseende
på effekt och tolerans var 25 mg. För att studera tröskelvärdet för minsta effektiva dos användes både 12,5 mg och
25 mg i fas III-studierna.
Primär effektvariabel var respons definierat som > 3 spontana tarmtömningar per vecka med en förbättring från studiestart med > 1 tarmtömning per vecka under minst 9 av de
12 studieveckorna, inklusive 3 av de sista 4 veckorna. Den
högst rankade sekundära variabeln var respons i gruppen av
patienter som tidigare svarat otillräckligt på laxermedel.
I bägge studierna hade minst 50 % av inkluderade patienter upplevt ett otillräckligt behandlingssvar av laxermedel.
Otillräckligt behandlingssvar definierades som OIC- symtom med minst måttlig allvarlighetsgrad trots behandling
med laxermedel under minst fyra av 14 dagar före studiestart. Bisakodyl var tillåtet att användas under studieperioden av patienter som inte haft tarmtömning på 72 timmar.
I bägge studierna behandlades patienterna med 12,5 mg
eller 25 mg naloxegol, alternativt placebo, en gång dagligen
under 12 veckor. Patienterna randomiserades vid studiestart
och stratifiering gjordes för tidigare otillräckligt svar på
laxermedel.
Bakgrund
Naloxegol är en opioidreceptorantagonist med begränsad passage över blod-hjärnbarriären. Substansen binder
µ-opioidreceptorer i mag-tarmkanalen och minskar konstipationseffekten av opioider utan att den analgetiska effekten av
opioider förändras.
Verksam beståndsdel
(och läkemedelsform)
Den verksamma beståndsdelen i Moventig är naloxegol i form
av ett oxalatsalt. Naloxegol är naloxon som är pegylerad.
Naloxegol är kiral och föreligger som en ren enantiomer.
Substansen är löslig i vatten. Läkemedelsformen är en filmdragerad tablett.
Verkningsmekanism (och farmakodynamik)
Naloxegol binder till µ-receptorer i tarmen och påverkar
underliggande orsaker till opioidinducerad förstoppning
(OIC), som reducerad tarmmotilitet, hypertonicitet och
den ökande vätskeabsorptionen som sker efter långtidsanvändning av opioider. Naloxegol är ett pegylerat derivat av
naloxon, vilket försämrar permeabiliteten av substansen
som därför inte tas upp centralt. Eftersom den antagonistiska effekten framför allt är begränsad till opioidreceptorer
utanför centrala nervsystemet, CNS, förväntas ingen reduktion av den analgetiska effekten av opioider på centrala
opioidreceptorer.
54
•
Kodiac 4-studien
Av 1 750 registrerade patienter var det 652 som randomiserades och av dessa fullföljde 524 (80 %) behandlingen.
Vid studiestart var det 61 % kvinnor och 39 % män. Genomsnittsåldern var 52 år (variationsbredd 18-83 år). Huvuddelen av patienterna var kaukasier (77 %).
Resultat av behandling på primär och högst rankade sekundär effektvariabel visas i Tabell I.
Tabell I. Effekt av behandling vecka 12 (Kodiac 4).
Primär effektvariabel
Behandlingsgrupp
Antal
Antal (%) responders*
Relativ risk**
95 % KI
p-värde
Naloxegol 12,5 mg
213
87 (41)
1,38
(1,06; 1,80)
0,015
Naloxegol 25 mg
214
95 (44)
1,51
(1,17; 1,95)
0,001
Placebo
214
63 (29)
-
-
-
Behandlingsgrupp
Patienter med LIR***
Antal
Relativ risk
95 % KI
p-värde
Naloxegol 12,5 mg
115
49 (43)
1,48
(1,04; 2,11)
0,028
Naloxegol 25 mg
117
57 (49)
1,69
(1,20; 2,37)
0,002
Placebo
118
34 (29)
-
-
-
Sekundär effektvariabel
*För definition av responders, se text.
**Värden > 1 innebär en högre sannolikhet för respons.
***LIR = patienter med otillfredsställande svar på laxermedel.
Tabell II. Effekt av behandling vecka 12 (Kodiac 5).
Primär effektvariabel
Behandlingsgrupp
Antal
Relativ risk**
95 % KI
p-värde
Naloxegol 12,5 mg
232
81 (35)
1,19
(0,91; 1,55)
0,202
Naloxegol 25 mg
232
92 (40)
1,35
(1,04; 1,74)
0,021
Placebo
232
68 (29)
-
-
-
Behandlingsgrupp
Patienter med LIR***
Antal
Relativ risk
95 % KI
p-värde
Naloxegol 12,5 mg
125
53 (42)
1,35
(0,97; 1,88)
0,074
Naloxegol 25 mg
124
58 (47)
1,49
(1,08; 2,06)
0,014
Placebo
121
38 (31)
-
-
-
Sekundär effektvariabel
*För definition av responders, se text.
**Värden > 1 innebär en högre sannolikhet för respons.
***LIR = patienter med otillfredsställande svar på laxermedel.
Kodiac 5-studien
Av 1 969 patienter fullföljde 700 screeningperioden och
randomiserades till behandling. Av dessa fullföljde 537
(77 %) hela behandlingen.
I studiepopulationen var 63 % kvinnor och 37 % män. Genomsnittsåldern var 52 år (variationsbredd 19–82 år). Åttio
procent av patienterna var kaukasier.
Resultat av behandling på primär och högst rankade sekundär effektvariabel visas i Tabell II.
Sammanfattning av effektdata från Kodiac 4
och Kodiac 5
Statistiskt signifikanta skillnader mellan antalet responders
hos de som fick aktiv behandling i jämförelse med placebo
uppnåddes i Kodiac 4-studien. I Kodiac 5-studien visades
statistisk signifikans för den högre dosen (25 mg). Resultaten
för sekundära endpoints visade generellt på fördel för naloxegol gentemot placebo. Effektstorleken för den primära ef-
fektvariabeln visade skillnader mellan aktiv behandling och
placebobehandling på 6–15 procentenheter. Större och kliniskt relevanta skillnader mellan behandlingarna kunde ses i
gruppen av patienter med tidigare otillräckligt svar på laxermedel, vilket återspeglas i den godkända indikationen.
Antalet tillfällen (median) som patienter använde bisakodyl under Kodiac 4-studien var en gång för patienter som
fick 25 mg naloxegol, två gånger för de som erhöll 12,5 mg
naloxegol och fyra gånger för patienter i placebogruppen.
I Kodiac 5 var motsvarande siffror en gång för båda grupperna som erhöll naloxegol och tre gånger för placebobehandlade patienter.
I Kodiac 4 och Kodiac 5 inkluderades patienter med
smärta som inte var cancerrelaterad. En studie på patienter
med cancerrelaterad smärta initierades i utvecklingsprogrammet men avslutades på grund av svårigheter med rekryteringen. Vetenskapligt underlag för att det finns skillnader
avseende opioidreceptorers farmakologiska egenskaper mellan smärttillstånd med olika genes (cancerrelaterad/inte
•
55
cancerrelaterad) saknas. Den farmakodynamiska effekten av
naloxegol förväntas därför vara densamma både för cancerrelaterad och inte cancerrelaterad smärta.
Säkerhet
Vid godkännandet innehöll säkerhetsdatabasen data från
438 friska personer och 1 497 patienter med OIC som erhållit minst en dos av naloxegol. Antalet patienter som exponerats ≥ 1 år var 96.
Säkerheten av doserna 12,5 mg och 25 mg utvärderades i
de placebokontrollerade studierna under 12 veckor, medan
säkerheten av den högre dosen utvärderades i uppföljningsstudien upp till 52 veckor.
Två uppföljningsstudier ingår i programmet. I den ena,
Kodiac 7, erbjöds patienter som fullföljt Kodiac 4 att fortsätta med den tidigare behandlingen i ytterligare 12 veckor.
I en öppen randomiserad uppföljningsstudie jämfördes säkerheten av naloxegol med standardbehandling för OIC
under 52 veckor, studie Kodiac 8. Patienter som inkluderades i Kodiac 8 hade deltagit i Kodiac 5 eller Kodiac 7 eller
var nyrekryterade.
I de pivotala fas III-studierna rapporterades biverkningar
i något högre grad hos patienter med den högre dosen av
aktiv behandling (51 % placebo, 52 % naloxegol 12,5 mg och
63 % naloxegol 25 mg). Antalet rapporterade biverkningar
(inklusive allvarliga) i långtidsuppföljningsstudien (Kodiac 8) var 72 % för standardbehandlade och 80 % för naloxegolbehandlade patienter.
De mest frekvent rapporterade biverkningarna var magsmärta, diarré och illamående. Dessa symtom uppträdde i
regel tidigt under behandlingen, var av lindrig eller måttlig
allvarlighetsgrad och avklingade vid fortsatt behandling.
För patienter med svåra gastrointestinala biverkningar rekommenderas dosreduktion till 12,5 mg.
Frekvensen av allvarliga biverkningar som rapporterades
var jämförbar mellan de studerade grupperna och var oberoende av dos. Den vanligaste rapporterade biverkningen som
bedömdes som allvarlig var lunginflammation.
De vanligaste orsakerna till att patienter avslutade sitt deltagande i studierna var magsmärtor, diarré och illamående.
Patienter som stod på morfinekvivalenter > 200 meus
hade generellt fler biverkningar än patienter med lägre doser.
Detta förklaras med att aktiviteten hos opioidreceptorerna
minskar vid höga morfindoser, medan naloxegolaktiviteten
ökar och bidrar till ökat antal framför allt gastrointestinala
biverkningar.
Resultat från uppföljningsstudierna visade på en säkerhetsprofil liknande den i de pivotala studierna.
Naloxegol är kontraindicerat för patienter med risk för
eller konstaterad/misstänkt gastrointestinal obstruktion
och för patienter med samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare.
Moventig är den första opioidantagonisten med oral
administrering som är godkänd i Europa för behandling av opioidinducerad förstoppning. För patienter
med detta tillstånd och med otillräckligt behandlingssvar på laxermedel kan Moventig vara en värdefull behandlingsmöjlighet. En direkt jämförelse med tidigare
godkänd produkt innehållande annan opioidantagonist
med naloxonliknande struktur för subkutant bruk på
samma indikation saknas.
Litteratur
Läkemedelsverket:
1.
2.
3.
Chey WD, Webster L, Sostek M, et al. Naloxegol for opioid-induced
constipation in patients with noncancer pain. N Engl J Med. 2014
19;370(25):2387-96.
Webster L, Chey WD, Tack J, et al. Randomised clinical trial: the
long-term safety and tolerability of naloxegol in patients with pain and
opioid-induced constipation. Aliment Pharmacol Ther. 2014;40(7):771-9.
Webster L, Dhar S, Eldon M, et al. A phase-2, double-blind, randomized, placebo-controlled, dose-escalation study to evaluate the efficacy,
safety, and tolerability of naloxegol in patients with opioid-induced
constipation. Pain. 2013;154(9):1542-50.
56
•
Translarna (ataluren)
ATC-kod: M09AX03
Läkemedelsform, styrka: Granulat för oral suspension. Dospåse 125 mg, 250 mg, 1 000 mg.
Innehavare av godkännande för försäljning: PTC Therapeutics, Limited
Datum för villkorat godkännande: 31 juli 2014
Detta läkemedel har fått ett så kallat villkorat godkännande för försäljning i EU. En förutsättning för ett villkorat godkännande är att ett medicinskt behov (unmet medical need) föreligger. Translarna har godkänts i avvaktan på effektoch
säkerhetsdata från pågående kliniska studier. Till dessa resultat finns tillgängliga och har bedömts kommer det villkorade
godkännandet att förnyas årligen.
Translarna är avsett för behandling av Duchennes muskeldystrofi som orsakas av en nonsensmutation i dystrofingenen,
hos gående patienter som är fem år och äldre. Någon effekt
har inte påvisats hos patienter som inte är gångare. Närvaro
av en nonsensmutation i dystrofingenen ska fastställas genom
genetisk testning.
Ataluren ska administreras oralt varje dag i tre doser. Den
rekommenderade dosen är 10 mg/kg kroppsvikt på morgonen, 10 mg/kg kroppsvikt mitt på dagen, och 20 mg/kg
kroppsvikt på kvällen (för en total daglig dos på 40 mg/kg
kroppsvikt). Se produktresumé för fullständig information.
Dödsorsaken för patienter i Sverige med Duchennes muskeldystrofi har studerats för tidsperioden 2000–2010,
genom att inhämta data från Socialstyrelsens dödsorsaksregister (1). Medelöverlevnaden var 25 år med ett spann från
10 till 46 år. De vanligaste dödsorsakerna var relaterade till
andningssvikt (35 %) och hjärtsvikt (40 %). Medelöverlevnaden har ökat successivt tack vare bättre behandling och
andningshjälpmedel.
Verksam beståndsdel (och läkemedelsform)
Den aktiva beståndsdelen i Translarna är ataluren. Atalurens
kemiska struktur framgår av nedanstående bild:
Inledning
Duchennes muskeldystrofi (DMD) är en ovanlig dödlig Xbunden ärftlig sjukdom som framför allt drabbar pojkar
(1 av 3 500 nyfödda pojkar drabbas). Den orsakas av mutationer i genen för dystrofin, ett protein som är avgörande för
den strukturella stabiliteten av muskelfibrerna i tvärstrimmig
skelettmuskulatur, diafragma och hjärtmuskeln men också
viktig för centrala nervsystemet, CNS, och glatt muskulatur.
Hos 7–13% av patienterna orsakas DMD av en nonsensmutation i DNA (nmDMD). Denna mutation orsakar
att mRNA för dystrofin innehåller ett prematurt stoppkodon, vilket orsakar framställning av ett defekt protein.
Ataluren antas möjliggöra ribosomal genomläsning av det
prematura stoppkodonet, vilket ska resultera i framställning
av normalt dystrofin. Det finns dock även publicerade studier
som talar mot en ribosomal genomläsningseffekt av ataluren.
Symtom vid DMD noteras oftast i 3–4-årsåldern då barnets motoriska utveckling stannar av. Kortison är hittills det
enda kända läkemedlet som har en utvärderad positiv behandlingseffekt, men är samtidigt behäftat med allvarliga
biverkningar. Kortison har visat sig förbättra muskelstyrkan
och muskelfunktionen samt förlänga tiden som patienter kan
fortsätta vara gångare med upp till tre år, eventuellt mer.
Trots kortisonbehandling försämras dock patientens gångförmåga och i 12–15-årsåldern behöver många använda
rullstol. Hos 80 % av patienterna påverkar sjukdomen också
hjärtmuskeln med risk för kardiomyopati, hjärtsvikt och mer
sällan rytmrubbningar som följd. Därtill tillkommer andningsinsufficiens med behov av assisterad andning.
Ataluren är akiral och uppvisar därför ingen optisk aktivitet.
Substansens löslighet i vattenlösningar vid fysiologiska pH
är begränsad.
Translarna tillhandahålls i form av ett granulat till oral
suspension. Produkten är förpackad i dospåsar med 125 mg,
250 mg respektive 1 000 mg ataluren samt hjälpämnen.
Dospåsarna består av laminerat aluminium och är barnsäkra.
Vid administrering ska innehållet i dospåsen blandas med
minst 30 ml vätska (till exempel vatten, mjölk eller fruktjuice)
eller 3 matskedar halvfast föda (till exempel yoghurt eller
äppelmos). Vid behov kan mängden vätska eller föda ökas.
Preklinik
I in vitro-studier av nonsensmutation i modellsystem med
celler från mus och med celler från patienter har man visat att
ataluren möjliggör ribosomal genomläsning med ett klockformat (upp- och nedvänd U-form) effektsamband. I in vivostudier i mdx-möss, en sjukdomsmodell som motsvarar
nmDMD, såg man dock inte något sådant klockformat
•
57
effektsamband. Möjligen berodde detta på det begränsade
antalet högre doser i denna studie. Dock, i motsvarande
sjukdomsmodell i zebrafisk, såg man ett klockformat effektsamband både avseende ökad produktion av korrekt lokaliserad dystrofi i fiskynglen och i förbättrad funktion
(ökad active force).
Avsaknad av ribosomal genomläsning av normala stoppkodoner stöds av in vitro- och in vivo-studier, men en sådan
genomläsning går inte att helt utesluta.
In vitro-studier talar för att kontinuerlig exponering för
ataluren kan vara viktig för att maximera aktiviteten. Effekterna på ribosomal genomläsning av prematura stoppkodoner upphävs kort efter utsättning av ataluren.
Aminoglykosider har visats minska genomläsningsaktiviteten hos ataluren in vitro. Ataluren ökade dessutom nefrotoxiciteten hos intravenösa aminoglykosider. Samadministrering av dessa läkemedel med ataluren är kontraindicerad.
Elakartade hibernom (en ovanlig tumörform i celler som
liknar brunt fett) noterades i studier på råtta med ataluren,
vilket är ett observandum då den bakomliggande okända
orsaken kan ha betydelse även vid exponering i människa.
Farmakokinetik
Topplasmanivåer av ataluren uppnås cirka 1,5 timme efter
dosering hos patienter som fick läkemedlet inom 30 minuter
efter en måltid. Den orala biotillgängligheten av ataluren
uppskattas till ≥ 55 %. Baserat på data från friska försökspersoner är den relativa biotillgängligheten hos ataluren cirka
40 % lägre vid steady state än efter den initiala dosen. Koncentrationer av ataluren i plasma vid steady state ökar proportionellt med ökande dos. Ataluren är till 99,6 % bundet
till plasmaproteiner. Ataluren är ett substrat för UGT1A9
och bröstcancerresistent protein (BCRP). Försiktighet ska
iakttas när ataluren ges tillsammans med läkemedel som är
inducerare av UGT1A9 (till exempel mykofenolatmofetil),
eller hämmare av BCRP (till exempel ciklosporin). Halveringstiden för ataluren i plasma varierar från 2 till 6 timmar.
Baserat på in vitro-studier är ataluren en hämmare av
UGT1A9, organisk anjontransportör 1 (OAT1), organisk
anjontransportör 3 (OAT3) och organisk anjontransporterande polypeptid 1B3 (OATP1B3), vilket bör beaktas vid
behandling av andra läkemedel som är substrat för dessa
transportörer, till exempel oseltamivir, aciklovir, ciprofloxacin, kaptopril, furosemid, bumetanid, valsartan, pravastatin,
rosuvastatin, atorvastatin, pitavastatin.
Samadministrering av kortikosteroider (deflazakort,
prednison eller prednisolon) med ataluren påverkade inte
koncentrationerna av ataluren i plasma. Inte heller sågs
någon kliniskt relevant förändring i plasmakoncentrationerna av kortikosteroider vid samadministrering med
ataluren. Dessa data indikerar ingen uppenbar läkemedelsinteraktion mellan kortikosteroider och ataluren och
inga dosjusteringar krävs.
Inga studier har utförts med Translarna hos patienter med
nedsatt njureller leverfunktion. Därmed ska försiktighet
iakttas vid behandling med Translarna hos dessa patienter.
58
•
Effekt
Säkerheten och effekten av Translarna utvärderades i en
randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenterstudie hos 174 manliga patienter från 5 till 20 år med
Duchennes
muskeldystrofi
med
nonsensmutation
(nmDMD). Studien krävde att alla patienter var gångare,
definierat som förmåga att gå ≥ 75 meter utan behov av stöd
under ett 6-minuters gångtest (6MWT), vid screening. Patienterna randomiserades i ett förhållande på 1:1:1 och fick
ataluren eller placebo tre gånger per dag i 48 veckor. Femtiosju patienter fick placebo, 57 fick ataluren 10, 10, 20 mg/kg
och 60 patienter fick ataluren 20, 20, 40 mg/kg. Av 174 patienter fullbordade 173 studien. Det primära effektmåttet
var förändringen i den sträcka som patienterna gick under
6MWT.
Resultaten av den pre-specificerade analysen av den primära variabeln, det vill säga skillnaden i medelvärdet av
förändring av 6MWT, från baslinjevärdet till värdet vid
48 veckor i de Translarna-behandlade grupperna, jämfört
med den placebobehandlade gruppen presenteras i Tabell I.
Det sågs en statistisk icke-signifikant skillnad på 26,4 meter
mellan patienterna på Translarna-dosen 10, 10, 20 mg/kg,
där försämringen i gångsträckan var lägst, och patienterna
som fick placebo (primär analys, nominellt p = 0,149, justerat
p = 0,2539). Det uppmättes ingen skillnad mellan Translarnadosen 20, 20, 40 mg/kg och placebo.
Den observerade effekten över tid var densamma för
ataluren 20, 20, 40 mg/kg och placebo, och skiljer med
cirka 30 meter från ataluren 10, 10, 20 mg/kg vid 48 veckor
(Figur 1).
Efter avblindning av studien noterades att två patienter
hade skadat underbenen strax före baslinjemätningen, vilket
gav lägre 6MWT-värde vid baslinjemätningen jämfört med
värdet vid screening. I en post hoc statistisk analys, där baslinjevärdet ersattes med screeningvärdet för dessa två patienter, visades att den grupp som fått ataluren 10, 10,
20 mg/kg fick en genomsnittlig minskning på 12,9 meter i
6MWT vid 48 veckor. Den patientgrupp som fick placebo
hade en genomsnittlig minskning på 44,1 meter i 6MWT.
Sålunda var den genomsnittliga förändringen i denna analys
31,3 meter bättre i armen med ataluren 10, 10, 20 mg/kg
än i placeboarmen (nominellt p = 0,028, justerat p = 0,056).
Pre-specificerad analys av den sekundära variabeln, tid
till kvarstående ≥ 10 % försämring av 6MWT visade att 26 %
av patienterna i armen med ataluren 10, 10, 20 mg/kg hade
≥ 10 % försämring vid vecka 48, jämfört med 44 % i placebogruppen (nominellt p = 0,0326, justerat p = 0,0652). Det
sågs ingen skillnad mellan ataluren 20, 20, 40 mg/kg (48 %
hade 10 % försämring) och placebo. Dessa resultat indikerar
att färre patienter som fick ataluren 10, 10, 20 mg/kg försämrades i 6MWT över 48 veckor (Figur 2).
Skillnad i effektvariablerna mellan patienter som fick
ataluren 20, 20, 40 mg/kg, där ingen effekt påvisades, och
ataluren 10, 10, 20 mg/kg, där viss effekt påvisades jämfört
med placebo, skulle kunna tyda på ett klockformat effektsamband, som delvis sågs i de prekliniska studierna.
Tabell I. Pre-specificerad MMRM-analys av förändring i 6MWD (ITT).
Endpointa,b
Ataluren 10, 10, 20 mg/kg vs. placebo
∆
p-värde
Ataluren 20, 20, 40 mg/kg vs. placebo
∆
c
p-värdec
Medelvärde
95 % KI
Nominellt
Justerat
Medelvärde
95 % KI
Nominellt
Justerat
Icke-transformerad 6MWD
26,4
–4,2, 57.1
0,0905
0,1592
–0,1
–30,4, 30.2
0,9956
1,0000
Rank-transformerad 6MWD
—
—
0,1490
0,2539
—
—
0,4756
0,6959
Analysen rank-transformerad 6MWD bedömdes som den primära eftersom icke-transformerad 6MWD-data inte var normalfördelade.
MMRM-modell: 6MWD = baslinje 6MWD (covariate) + arm + besök + besök * arm + åldersgrupp (< 9 vs. ≥ 9 år) + kortikosteroid (ja vs. nej);
unstructured variance/covariance matrix.
c
Dunnett’s test användes för att justera för jämförelsen av två dosnivåer mot placebo.
a
b
Förkortningar:
6MWD = 6-minute walk distance, ITT = intent-to-treat population, MMRM = mixed-model repeated-measures.
Figur 1. Genomsnittlig förändring i 6MWD vid besökstillfällena.
Förändring i 6MWD (medelvärde ± SEM, meter)
20
10
0
-10
-20
-30
Ataluren 10, 10, 20 mg/kg (N = 57)
Ataluren 20, 20, 40 mg/kg (N = 60)
-40
Placebo (N = 57)
-50
-6
-60
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Veckor
Figur 2. Tid till permanent ≥ 10 % försämring i 6MWD.
Procent som inte försämrats ≥ 10 %
100
90
80
70
60
50
40
Ataluren 10, 10, 20 mg/kg (N = 57)
30
Ataluren 20, 20, 40 mg/kg (N = 60)
20
Placebo (N = 57)
10
0
0
42
84
126
168
210
252
294
336
Dagar
•
59
Säkerhet
I kliniska prövningar av patienter med nmDMD var de
vanligaste biverkningarna vid den rekommenderade dosen,
och med en högre frekvens i bägge doseringsgrupperna än i
placebogruppen, kräkningar (56 %), illamående (14 %), buksmärtor (12 %), nedsatt aptit (9 %) och viktnedgång (9 %),
flatulens (9 %), nästäppa (9 %), kontusion (11 %), smärtor i
extremiteter (12 %) eller i rygg (16 %), och huvudvärk (39 %).
På grund av rapporter om förändringar i lipidprofilen
(ökade triglycerider och kolesterol) för vissa patienter i kliniska prövningar rekommenderas att totalt kolesterol, LDL,
HDL och triglycerider övervakas.
Eftersom hypertension rapporterats vid samtidig användning av systemiska kortikosteroider rekommenderas att systoliskt och diastoliskt blodtryck kontrolleras regelbundet.
På grund av att små ökningar i genomsnittsvärdena för
serumkreatinin, urea, och cystatin C observerats rekommenderas att dessa variabler kontrolleras regelbundet. Ataluren
har även visats ge njurpåverkan i studier på möss och i studier
med ataluren vid andra sjukdomar än DMD.
Prekliniska data, data från friska frivilliga och data från
nmDMD-patienter tyder på att Translarna ger en stegring
av transaminaser som är reversibel efter utsättning.
Sammanfattningsvis är kunskapen om säkerhetsprofilen
hos Translarna begränsad då förhållandevis få nmDMDpatienter behandlats. Inga allvarliga säkerhetsproblem har
hittills noterats.
I beaktande av Translarnas verkningsmekanism föreligger en teoretisk oro över eventuell effekt på normala stoppkodon. Säkerhetsprofilen för Translarna vid behandling av
barn under fem år har ännu inte fastställts.
Långtidsstudier för att följa patienter från det kliniska
utvecklingsprogrammet pågår.
Den kliniska dokumentationen för Translarna är begränsad, såväl effekt- som säkerhetsmässigt.
• Duchennes muskeldystrofi är en allvarlig sjukdom
med stort behov av nya läkemedel.
• En trend till klinisk relevant effekt på gångförmågan har visats med den lägre dosen Translarna
jämfört med placebo. Effekten är dock inte statistiskt säkerställd.
• Inga allvarligare säkerhetsrisker har framkommit
hos de nmDMD-patienter som hittills har exponerats för ataluren.
Mot denna bakgrund har Translarna bedömts vara
av potentiellt värde för patienter med Duchennes muskeldystrofi med nonsensmutation i DNA.
En pågående placebokontrollerad studie med ett
större antal nmDMD-patienter förväntas ge ytterligare
information om effekten och säkerheten.
Litteratur
1.
Stromberg et al. Neuromuscular disorders, 2012:22(9); 880–81.
60
•
Xultophy (insulin degludek/liraglutid)
ATC-kod: A10AE56
Läkemedelsform, styrka: Injektionsvätska, lösning. 100 enheter/ml + 3,6 mg/ml
Innehavare av godkännande för försäljning: Novo Nordisk A/S
Ombud: Novo Nordisk Scandinavia AB
Datum för godkännande: 18 september 2014
Datum för utökad indikation: 8 juli 2015
Godkännandeprocedur: Central procedur.
Xultophy är avsett för behandling av vuxna med typ 2-diabetes mellitus för att förbättra den glykemiska kontrollen i
kombination med perorala glukossänkande läkemedel när
dessa enbart eller i kombination med en GLP-1-receptoragonist eller basinsulin inte ger tillräcklig glykemisk kontroll
(tillgänglig information om de olika kombinationerna finns i
avsnitt 4.4 och 5.1 i produktresumén).
Xultophy ges en gång dagligen via subkutan administrering. Xultophy kan administreras vid valfri tidpunkt, men
lämpligen vid samma tidpunkt varje dag.
Xultophy administreras i dossteg. Ett dossteg innehåller
1 enhet insulin degludek och 0,036 mg liraglutid. Den förfyllda injektionspennan kan ställas in på 1 till 50 dossteg per
injektion i steg om ett dossteg. Maximal dygnsdos av Xultophy är 50 dossteg (50 enheter insulin degludek och 1,8 mg
liraglutid). Dosräknaren på injektionspennan visar antalet
dossteg.
Tilläggsbehandling till perorala glukossänkande
läkemedel
Rekommenderad startdos av Xultophy är 10 dossteg (10 enheter insulin degludek och 0,36 mg liraglutid).
Övergång från GLP-1-receptoragonist
Behandling med GLP-1-receptoragonister ska sättas ut
innan behandling med Xultophy påbörjas. Vid övergång
från en GLP-1-receptoragonist är den rekommenderade
startdosen av Xultophy 16 dossteg (16 enheter insulin degludek och 0,6 mg liraglutid). Den rekommenderade startdosen
får inte överskridas. Vid övergång från en långverkande
GLP-1-receptoragonist (till exempel en gång per vecka-behandling) ska den förlängda verkan tas i beaktande. Behandlingen med Xultophy ska startas vid den tidpunkt när nästa
dos av långverkande GLP-1-receptoragonist skulle ha tagits.
Noggrann kontroll av glukosvärden under övergången och
de följande veckorna rekommenderas.
Övergång från basinsulin
Basinsulinbehandling ska sättas ut före behandlingsstart
med Xultophy. Vid övergång från basinsulinbehandling är
den rekommenderade startdosen av Xultophy 16 dossteg
(16 enheter insulin degludek och 0,6 mg liraglutid). Den
rekommenderade startdosen får inte överskridas. Noggrann
kontroll av glukosvärden under övergången och de följande
veckorna rekommenderas.
För fullständig information, var god se produktresumén.
Inledning
Xultophy är en fast kombination av insulin degludek (Tresiba)
och liraglutid (Victoza) för subkutan injektion. Komponenterna har kompletterande verkningsmekanismer. Behandling
av typ 2-diabetes med basinsulin och en GLP-1-analog givet
samtidigt har tidigare utvärderats. En fast kombination av
två parenterala produkter, där dosen i vanliga fall titreras var
för sig, är däremot ett helt nytt koncept. Den huvudsakliga
skillnaden mellan den fasta kombinationen och behandling
med de respektive komponenterna var för sig, är att GLP-1analogen kommer att titreras upp i mindre steg än vad som
tidigare rekommenderats.
Xultophy har utvecklats i syfte att utnyttja de båda komponenternas olika verkningsmekanismer inom ramen för en
enda daglig injektion. Både insulin degludek och liraglutid
bidrar till den glukossänkande effekten.
Det fasta förhållandet mellan insulin degludek och liraglutid är valt så att det ska täcka behovet för majoriteten av
patienter med typ 2-diabetes. Den högsta dos som kan ges är
50 dossteg vilket motsvarar 50 enheter insulin degludek och
1,8 mg liraglutid.
Då både insulin degludek och liraglutid är godkända
sedan tidigare så baseras godkännandet delvis på redan
bedömda data vad gäller preklinik, farmakokinetik och
farmakodynamik.
Verkningsmekanism
Insulin degludek är en insulinanalog som modifierats så att
den vid subkutan injektion bildar lösliga multihexamerer.
Därmed skapas en depå varifrån insulinet långsamt utsöndras till blodet. Insulin degludek binds specifikt till receptorn
för humant insulin och ger samma farmakologiska effekt
som humant insulin. Verkningstiden för insulin degludek är
över 42 timmar vilket möjliggör dosering en gång dagligen.
Liraglutid är en långverkande GLP-1-analog (glucagonlike peptide) som binder till och aktiverar GLP-1-receptorn,
vilket resulterar i en glukosberoende, ökad insöndring av insulin samtidigt som glukagonproduktionen minskar. Detta
leder till en blodsockersänkande effekt. I den blodglukossänkande mekanismen ingår även en mindre fördröjning av
magsäckens tömning. Liraglutid ger minskad kroppsvikt och
• 61
833 behandlades med Xultophy. Startdosen för Xultophy
var 10 dossteg (10 enheter insulin degludek och 0,36 mg
liraglutid) respektive 10 enheter för insulin degludek. Dosen
titrerades två gånger i veckan. För liraglutid följdes ett fast
upptrappningsschema med en startdos på 0,6 mg och en
dosökning på 0,6 mg i veckan tills underhållsdosen på
1,8 mg hade uppnåtts. Maximal dos av Xultophy var 50 dossteg. I insulin degludek-armen fanns ingen maximal dos.
Efter 26 veckor var reduktionen av HbA1c från studiestart –1,91 % med Xultophy. Motsvarande reduktion var
–1,44 % för insulin degludek och –1,28 % för liraglutid.
Behandlingsskillnaderna mellan Xultophy och liraglutid
(–0,64 %) samt insulin degludek (–0,47 %) var statistiskt
signifikanta (p < 0,0001; Figur 1; Tabell I). Detta stödjer att
båda komponenterna i Xultophy bidrar till effekten. En
viktminskning på 0,5 kg sågs med Xultophy medan viktminskningen med liraglutid var 3,0 kg. Behandling med
insulin degludek ledde till en viktökning på 1,6 kg. Behandlingsskillnaderna med avseende på vikt var statistiskt signifikanta (p < 0,0001).
Frekvensen av bekräftad hypoglykemi (definierat som
svår hypoglykemi enligt American Diabetes Association,
ADA:s, kriterier eller hypoglykemi bekräftat av ett plasmaglukosvärde på < 3,1 mmol/l oavsett symtom) var lägre med
Xultophy (1,80 per patientår av exponering (PYE)) än med
insulin degludek (2,57 per PYE) oavsett glykemisk kontroll.
För liraglutid var frekvensen bekräftade hypoglykemier
0,22 per PYE. En högre andel (60,4 %) av patienterna som
behandlades med Xultophy uppnådde målet på HbA1c
< 7 % utan någon bekräftad episod av hypoglykemi efter
26 veckors behandling jämfört med insulin degludek
(40,9 %). Effekten på denna parameter var likartad den som
observerades med liraglutid (57,7 %).
Efter 26 veckors behandling var genomsnittsdosen för
Xultophy 38 dossteg (38 enheter insulin degludek och
1,4 mg liraglutid). I den grupp som fick insulin degludek var
genomsnittsdosen 53 enheter, medan genomsnittdosen i liraglutid-gruppen var 1,8 mg.
kroppsfettmassa genom mekanismer som ger minskad hunger
och sänkt energiintag. Liraglutid har en effektduration på
24 timmar, vilket möjliggör dosering en gång dagligen.
Effekt
Godkännandet baseras på fyra öppna, randomiserade, kliniska prövningar med 26 till 52 veckors behandlingstid där
patienter med typ 2-diabetes behandlats med Xultophy.
Studierna inkluderade totalt 2 931 patienter varav 1 612
behandlades med Xultophy. Vid inklusion i studierna varierade genomsnitten för ålder mellan 55 och 60 år, HbA1c
mellan 7,8 och 8,8 % (% DCCT standard [Diabetes Control
and Complications Trial]), BMI (Body Mass Index) mellan
31 och 34 kg/m 2 och tid sedan diabetesdiagnos mellan
6,8 och 10,6 år. Studiepopulationerna var alltså relativt
jämförbara. Längst diabetesduration sågs i de två studier
som inkluderade patienter med tidigare injektionsbehandling (basinsulin eller GLP-1-receptoragonist).
Samtliga kliniska prövningar var designade enligt treatto-target-principen, vilket innebär att doserna av Xultophy
och insulin degludek justerades individuellt med målsättningen att nå ett fasteglukosvärde (FPG) på 4,0–5,0 mmol/l.
Primärt utfallsmått i alla studier var reduktion av HbA1c
(% DCCT standard) jämfört med studiestart. Förekomst av
hypoglykemi ingick som sekundärt utfallsmått i alla studier
och redovisas därför nedan.
Jämförande studie mellan Xultophy och insulin
degludek samt liraglutid
I en trearmad, randomiserad, öppen studie jämfördes Xultophy med både insulin degludek och liraglutid (1). Studiedurationen var 26 veckor med en förlängningsstudie på ytterligare 26 veckor. Studien inkluderade patienter med
typ 2-diabetes som var otillräckligt kontrollerade på behandling med metformin enbart eller i kombination med
pioglitazon. Totalt 1 660 patienter ingick i studien, av vilka
Figur 1. Genomsnittlig HbA1c (% DCCT standard) per behandlingsvecka hos patienter med dåligt kontrollerad
diabetes mellitus typ-2 som behandlades med metformin enbart eller i kombination med pioglitazon.
HbA1c (% DCCT standard)
9,0
8,5
IDeg
8,5
8,0
Lira
8,0
7,5
7,5
7,0
7,0
6,5
6,5
6,0
6,0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Tid från randomisering (veckor)
IDegLira = Xultophy, IDeg = insulin degludek, Lira = liraglutid.
62
•
9,0
IDegLira
20
22
24
26
28
Efter 26 veckor var reduktionen av HbA1c från studiestart
–1,45 % med Xultophy jämfört med –0,46 % för placebo
(behandlingsskillnad –1,02 %, p < 0,0001; Figur 2; Tabell I).
En viktökning på 0,5 kg sågs med Xultophy medan placebogruppen uppvisade en viktminskning på 1,0 kg. Behandlingsskillnaden med avseende på vikt var statistiskt signifikant (p < 0,0001).
Frekvensen bekräftad hypoglykemi per PYE var 3,52 för
Xultophy och 1,35 för placebo, medan frekvensen av allvarlig
hypoglykemi var låg och jämförbar mellan grupperna.
Effekterna på HbA1c, vikt och hypoglykemiförekomst kvarstod under upp till 52 veckors behandling (2).
Jämförande studie mellan Xultophy och placebo
I en 26-veckors randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie gavs Xultophy som tillägg till sulfonureid
enbart eller i kombination med metformin. Studien inkluderade 435 patienter med typ 2-diabetes av vilka 289 behandlades med Xultophy. Startdos av Xultophy var 10 dossteg
(10 enheter insulin degludek och 0,36 mg liraglutid). Dosen
titrerades två gånger i veckan.
diabetes mellitus typ-2 som behandlades med sulfonureid eller i kombination med metformin.
9,0
*** Placebo
8,5
8,0
7,5
9,0
IDegLira
8,5
8,0
*
*
*
*
*
*
7,5
*
7,0
7,0
6,5
6,5
6,0
6,0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
IDegLira = Xultophy.
Tabell I. Sammanfattande resultat från de fyra kliniska studier på vilka godkännandet baseras.
Tidigare behandling med
metformin ± pioglitazon
sulfonureid ± metformin
GLP-1-receptoragonist(RA)
basinsulin
Xultophy
Insulin degludek
Liraglutid
Xultophy
Placebo
Xultophy
GLP-1-RA
Xultophy
Insulin degludek
N
833
413
414
289
146
292
146
199
199
HbA1cförändring
jämfört med
studiestart (%)
–1,91
–1,44
–1,28
–1,45
–0,46
–1,3
–0,3
–1,90
–0,89
–0,47
[–0,58; –0,36]
–0,64
[–0,75; –0,53]
Beräknad
skillnad
(%) [95 % KI]
–1,02
[–1,18; –0,87]
–0,94
[–1,11; –0,78]
–1,05
[–1,25; –0,84]
Frekvens
bekräftad
hypoglykemi
per PYE*
1,80
2,57
0,22
3,52
1,35
2,82
0,12
1,53
2,63
Kroppsvikt –
förändring
från studiestart (kg)
–0,5
1,6
–3,0
0,5
–1,0
2,0
–0,8
–2,7
0,0
38
53
–
28
–
43
–
45
45
1,4
–
1,8
1,0
–
1,5
Oförändrad
1,7
–
Dos vid
studiens slut
(medel):
- insulin degludek (enheter)
- liraglutid (mg)
* PYE = patientår av exponering.
•
63
diabetes mellitus typ-2 som behandlades med GLP-1-receptoragonist.
9,0
Oförändrad GLP-1 RA
HbA1c (%)
8,5
8,0
7,5
7,5
7,0
7,0
6,5
6,5
6,0
6,0
2
IDegLira = Xultophy.
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
Övergång från behandling med GLP-1-receptoragonist
Övergång från behandling med GLP-1-receptoragonist till
Xultophy jämfört med fortsatt behandling med GLP-1receptoragonist studerades i en 26-veckors randomiserad,
öppen studie. Studien inkluderade 438 patienter med otillräckligt kontrollerad typ 2-diabetes som stod på behandling
med GLP-1-receptoragonist (liraglutid eller exenatid) och
metformin enbart eller i kombination med pioglitazon och/
eller sulfonureid, varav 292 behandlades med Xultophy.
Startdosen av Xultophy var 16 dossteg (16 enheter insulin
degludek och 0,6 mg liraglutid). Dosen titrerades två
gånger i veckan. Högsta tillåtna dos var 50 dossteg för Xultophy. Patienterna i jämförelsegruppen bibehöll sin tidigare
dosering av liraglutid eller exenatid.
Efter 26 veckor var reduktionen av HbA1c från studiestart –1,3 % med Xultophy jämfört med –0,3 % för GLP-1receptoragonist (behandlingsskillnad –0,94 %, p < 0,001;
Figur 3; Tabell I). En viktökning på 2,0 kg sågs med Xultophy medan en viktminskning på 0,8 kg observerades i
gruppen som behandlades med GLP-1-receptoragonist.
Behandlingsskillnaden med avseende på vikt var statistiskt
signifikant (p < 0,001).
Frekvensen av bekräftad hypoglykemi var högre med
Xultophy (2,82 per PYE) än med liraglutid (0,12 per PYE).
Ett fall av svår hypoglykemi rapporterades rörande en patient behandlad med Xultophy.
Övergång från behandling med basinsulin
Övergång från basinsulinbehandling till Xultophy alternativt insulin degludek studerades i en 26-veckors randomiserad, dubbelblind studie med patienter med dåligt kontrollerad typ 2-diabetes som behandlades med basinsulin
(20–40 enheter) och metformin enbart eller i kombination
med sulfonureid/glinider (3). Basinsulin och sulfonureid/
glinider sattes ut vid randomiseringen. Studien inkluderade
398 patienter, jämnt fördelade mellan de två behandlingsgrupperna.
Startdosen av Xultophy var 16 dossteg (16 enheter insulin
•
8,5
8,0
0
64
9,0
IDegLira
degludek och 0,6 mg liraglutid) respektive 16 enheter insulin degludek. Dosen titrerades två gånger i veckan. Högsta
tillåtna dos var 50 dossteg för Xultophy och 50 enheter för
insulin degludek.
Efter 26 veckor var reduktionen av HbA1c från studiestart –1,90 % med Xultophy jämfört med –0,89 % för insulin
degludek (behandlingsskillnad –1,05 %, p < 0,0001; Figur 4;
Tabell I). En viktminskning på 2,7 kg sågs med Xultophy
medan ingen förändring i vikt observerades i gruppen som
behandlades med insulin degludek. Behandlingsskillnaden
med avseende på vikt var statistiskt signifikant (p < 0,0001).
Frekvensen av bekräftad hypoglykemi var lägre med
Xultophy (1,53 per PYE) än med insulin degludek (2,63 per
PYE). En högre andel av de som behandlades med Xultophy
(48,7 %) uppnådde målet på HbA1c < 7 % utan någon bekräftad episod av hypoglykemi, jämfört med insulin degludek (15,6 %). Frekvensen allvarliga hypoglykemier per patientår av exponering var låg (0,01 för Xultophy och 0,00 för
insulin degludek).
Sammanfattningsvis uppnåddes i alla fyra studierna signifikant bättre resultat vad gäller reduktion av HbA1c med
Xultophy än med de enskilda komponenterna. Behandlingseffekten varierade något beroende på studiepopulationen.
Risken för hypoglykemi är högre vid behandling med Xultophy än för liraglutid, men lägre än för insulin degludek.
Den högsta risken för hypoglykemi sågs vid samtidig behandling med sulfonureid. Behandling med Xultophy är
väsentligen viktneutral då den viktökning som ses vid behandling med insulin degludek till stor del balanseras av liraglutids viktminskande effekt.
Säkerhet
Säkerhetsvärderingen av Xultophy bygger dels på de fyra
refererade studierna som tillsammans inkluderade 1 592
patienter med typ 2-diabetes där alla fick behandling i minst
sex månader. Drygt 600 av dessa patienter har behandlats
upp till ett år. Utöver detta finns även säkerhetsdata för insulin degludek (Tresiba) och liraglutid (Victoza).
diabetes mellitus typ-2 som behandlades med basinsulin.
9,0
9,0
IDegLira
8,5
8,5
IDeg
8,0
8,0
7,5
7,5
7,0
7,0
6,5
6,5
6,0
6,0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
IDegLira = Xultophy, IDeg = insulin degludek.
Säkerhetsprofilen för Xultophy överensstämmer i stort med
de kända säkerhetsprofilerna för de båda ingående komponenterna, insulin degludek och liraglutid, utan tecken till
additiva effekter.
Med kombinationen upptitrerades liraglutid-dosen långsamt och man behövde vanligen inte gå upp i maximal liraglutid-dos. Detta ledde till att förekomsten och svårighetsgraden av de kända gastrointestinala biverkningarna vid
liraglutid-behandling var lägre än vid behandling med enbart
liraglutid. Illamående rapporterades av 8,5 % av patienterna
och var i de flesta fall övergående. Diarré och kräkningar
rapporterades hos 8,3 % respektive 4,2 % av patienterna.
Som diskuteras ovan var förekomsten av hypoglykemier
vanligare vid behandling med Xultophy än med enbart liraglutid men mindre frekvent än vid enbart insulinbehandling.
Den högsta frekvensen av hypoglykemier sågs när Xultophy
kombinerades med sulfonureid (Tabell I).
Otillräcklig diabetesbehandling kan leda till hyperglykemi. När en patient övergår från en tidigare insulinbehandling
rekommenderas en startdos om 16 dossteg Xultophy, motsvarande 16 enheter insulin, vilket innebär en dossänkning
med avseende på insulin för patienter med högre insulindoser. I studierna sågs dock ingen försämring av medelfasteglukosnivåerna i samband med övergången till Xultophy, dock
var maximalt tillåtna insulindos för inklusion i studierna
40 enheter insulin. På motsvarande sätt sågs ingen försämring i medelfasteglukosnivåerna vid övergång från maximalt
tolererad dos av GLP-1-receptoragonist till Xultophy, trots
att övergången i de flesta fall innebar en sänkning av GLP-1receptoragonistdosen.
Allergiska reaktioner (manifesterade i form av tecken och
symtom som urtikaria (0,3 % av de patienter som behandlades med Xultophy), utslag (0,8 %), klåda (0,6 %) och/eller
svullnad i ansikte (0,2 %) har rapporterats för Xultophy. Reaktioner vid injektionsstället rapporterades av 3 % av patienterna vid behandling med Xultophy. Dessa reaktioner var
dock vanligen lindriga och försvann oftast trots fortsatt behandling.
Antikroppar riktade mot insulin observerades hos 5 % av
de patienter som behandlades med Xultophy jämfört med
2–3 % av de patienter som behandlades med enbart insulin
degludek. Ingen patient utvecklade neutraliserande antikroppar mot insulin. Antikroppar riktade mot liraglutid
observerades hos 0,5–3 % av patienterna som fick Xultophy
(beroende på tidpunkt för mätningen).
En genomsnittlig pulsökning på cirka 3 slag/minut observerades hos patienter som fick Xultophy eller liraglutid.
Akut pankreatit är en känd risk vid behandling med GLP-1receptoragonist. Inga fall observerades i de kliniska studierna
även om ökningar av serumlipas och serumamylas observerades.
Erfarenhet av behandling av patienter med måttligt eller
svårt nedsatt njurfunktion, nedsatt leverfunktion eller kronisk hjärtinsufficiens NYHA-klass III-IV saknas eller är
•
65
mycket begränsad och användning av Xultophy i dessa patientgrupper rekommenderas därför inte.
Erfarenheten är även begränsad vad gäller patienter äldre
än 75 år, men detta föranleder inga särskilda rekommendationer under förutsättning att patienten har normal njureller leverfunktion. Xultophy ska inte användas till barn och
ungdomar under 18 års ålder.
När det gäller långtidssäkerhet pågår uppföljningsstudier
för att värdera kardiovaskulär risk för både insulin degludek
och liraglutid, enligt gängse rutiner för diabetesläkemedel.
Studier pågår också för att utvärdera om det finns ökad risk
för pankreascancer och medullär tyreoideacancer vid användning av GLP-1-receptoragonister, inkluderande liraglutid. Någon separat uppföljning av Xultophy har därför
inte bedömts som nödvändig.
Xultophy är den första fasta kombinationen för behandling av typ 2-diabetes, där ett insulin kombinerats med
en GLP-1-receptoragonist. Med kombinationen uppnås
bättre metabol kontroll än med de enskilda komponenterna var för sig. Då de ingående komponenterna kan
ges i lägre dosering i den fasta kombinationen jämfört
med vid monoterapi av respektive komponent ses mindre uttalade biverkningar. Xultophy utgör därför ett
värdefullt tillskott till behandlingen av patienter med
typ 2-diabetes som kräver injektionsbehandling. Användningen begränsas av att maximalt 50 dossteg kan
ges för att inte överskrida maxdosen för liraglutid. Patienter som kräver högre basinsulindoser än 50 enheter
kan därför inte använda kombinationen.
Litteratur
Läkemedelsverket:
1.
2.
3.
Gough S, Bode B, Woo V, et al. Efficacy and safety of a fixed-ratio
combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared
with its components given alone: results of a phase 3, open-label, randomised, 26-week, treat-to-target trial in insulin-naive patients with
type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(11):885–893.
Gough S, Bode B, Woo V, et al. One-year efficacy and safety of a fixed
combination of insulin degludec and liraglutide in patients with type
2 diabetes: results of a 26-week extension to a 26-week main trial.
Diabetes Obes Metab. 2015;DOI:10.1111/dom.12498 [Accepted
article online ahead of full publication].
Buse J, Vilsbøll T, Thurman J, et al. Contribution of liraglutide in the
fixed ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira).
Diabetes Care. 2014;(37):2926–33.
66
•
T LV
Tandvårds- och
läkemedelsförmånsverket
TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar
som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en
ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och
hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.
Duaklir Genuair ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
Duaklir Genuair (aklidinium och formoterol) som bronkvidgande underhållsbehandling av KOL, ingår i högkostnadsskyddet med begränsning från och med den
28 mars 2015.
Duaklir Genuair är ett läkemedel som innehåller två verksamma substanser, långverkande muskarinreceptorantagonisten aklidinium (LAMA) och långverkande beta-2-agonisten formoterol (LABA). Läkemedlet har bedömts ha
jämförbar effekt med ett annat kombinationsläkemedel som
innehåller umeklidinium (LAMA) och vilanterol (LABA).
Enligt gällande behandlingsrekommendationer ska patienter
med måttlig till svår KOL i första hand prova monoterapi
innan en kombinationsbehandling kan bli aktuell.
Det ansökta priset för Duaklir Genuair är detsamma som
för ett kombinationsläkemedel som sedan tidigare ingår i
förmånerna med begränsad subvention.
TLV beslutar att Duaklir Genuair ska vara subventionerat
och ingå i högkostnadsskyddet för patienter som inte får
tillräcklig effekt av LAMA eller LABA som monoterapi.
Lumigan, endos, ingår i högkostnadsskyddet med begränsning
Lumigan (bimatoprost) används vid behandling av glaukom eller förhöjt tryck i ögat. Lumigan endos, ingår från
och med den 28 april 2015 i högkostnadsskyddet för en
begränsad grupp patienter.
Lumigan ögondroppar i endosbehållare innehåller bimatoprost och är fritt från konserveringsmedel. Bimatoprost är en
prostaglandinanalog och prostaglandinanaloger verkar genom
att minska trycket inne i ögat.
Inom högkostnadsskyddet finns det både billigare och
dyrare ögondroppar, med eller utan konserveringsmedel,
som tillhör gruppen prostaglandinanaloger.
Lumigan endos har jämförbar effekt med och samma pris
som Lumigan flerdos som innehåller konserveringemedel.
För patienter som inte tolererar konserveringsmedel sker
behandling med okonserverade ögondroppar i endosbehållare. För denna patientgrupp sker behandling med Lumigan
till en högre kostnad än behandling med latanoprost (Monoprost) samtidigt som det inte är visat att Lumigan ger en
större patientnytta som står i relation till den högre kostnaden.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Lumigan endos
ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för
patienter med glaukom eller förhöjt tryck i ögat som behöver
en prostaglandinanalog men som inte tolererar konserveringsmedel och först har provat latanoprost.
Uppföljningsvillkoret för Exjade uppfyllt
TLV finner att uppföljningsvillkoret för Exjade (deferasirox)
är uppfyllt och att det i dagsläget inte finns någon anledning
att inleda en förnyad prövning av Exjades subventionsstatus.
Beslutet fattades den 5 maj 2015.
Exjade används för behandling av kroniskt ökad järninlagring hos patienter som kontinuerligt behandlas med
blodtransfusioner, till exempel patienter med anemier som
beta-talassemi och myelodysplastiskt syndrom (MDS). Exjade binder järn i kelatkomplex som kan utsöndras. Läkemedlet är en vattenlöslig tablett som tas en gång per dag.
När Exjade inkluderades i läkemedelsförmånerna jämfördes preparatet med järnbindaren Desferal (deferoxamin) som
tas som en subkutan infusion via pump. Det ansågs då vara
osäkert hur peroral behandling med Exjade jämfört med
subkutan behandling med Desferal påverkade livskvalitet
och följsamhet. Detta gjorde att kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår (QALY) var mycket osäkert.
Företaget har nu lämnat in en studie som mäter livskvalitet hos beta-talassemipatienter som behandlas med Exjade
och Desferal. Företaget har också genomfört en kombinerad
retrospektiv journal- och registerstudie på följsamhet vid
behandling med Exjade och Desferal. Vidare har företaget
sänkt priset på Exjade med 7,5 %.
TLV bedömer att uppföljningsvillkoret för Exjade är
uppfyllt. Mot bakgrund av den prissänkning som gjorts
anser vi att det i dagsläget inte finns någon anledning att
ompröva subventionsstatus för Exjade.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
• 67
T LV
Nu ingår Esbriet i högkostnadsskyddet
utan begränsning
Esbriet (pirfenidon) är avsett till vuxna patienter för
behandling av lindrig till måttlig idiopatisk lungfibros
(IPF). Läkemedlet ingår i högkostnadsskyddet från och
med den 22 maj 2015.
Lungfibros är en sjukdom som kännetecknas av ärrbildning
i lungorna. De flesta fall av lungfibros har ingen känd orsak
utan är en så kallad idiopatisk lungfibros. Beslut om att Esbriet skulle ingå i högkostnadsskyddet fattades av Nämnden
för läkemedelsförmånerna i juni 2012. Beslutet var villkorat
och subventionerades endast för patienter med en förväntad
forcerad vital kapacitet (FVC) under 80 %. Företaget skulle
senast den 1 januari 2015 redovisa följande:
1. En sammanställning av tillgängliga resultat från studien ASCEND samt uppdaterade resultat från studien
RECAP. Resultaten ska jämföras med de värden som
används i den hälsoekonomiska modellen.
2. Hur läkemedlet används i klinisk praxis och hur begränsningen följs.
Uppföljningsvillkoret
Företaget har kommit in med tillräckliga data för att TLV i
detta fall ska kunna göra bedömningen att det material som
kommit in uppfyller det uppföljningsvillkor som var satt för
Esbriet.
Begränsningen tas bort
De studiedata företaget kommit in med pekar på en god effekt för patienter med en FVC över 80. Studierna inkluderade patienter med en i procent förväntad FVC mellan 50
och 90.
Företaget har även kommit in med en uppdaterad hälsoekonomisk beräkning som visar på en lägre kostnad per
kvalitetsjusterat levnadsår än det som presenterades i den
ursprungliga ansökan 2012. Osäkerheten i resultaten är låg
och ligger främst i antalet tabletter per dag som patienten i
genomsnitt använder.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Esbriet ska
vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet utan
begränsning.
Ofev ingår i högkostnadsskyddet
Ofev (nintedanib) är avsett till vuxna för behandling av
idiopatisk lungfibros (IPF) och ingår i högkostnadsskyddet från och med den 22 maj 2015.
TLV instämmer med företaget om att Esbriet (pirfenidon)
utgör relevant jämförelsealternativ. TLV anser inte att
lungtransplantation är ett relevant jämförelsealternativ,
eftersom Ofev inte kommer att kunna ersätta detta behandlingsalternativ.
Det medicinska behovet av nya behandlingsalternativ för
sjukdomen anses vara stort, oavsett svårighetsgrad, då alternativen är få.
Företaget har kommit in med en kostnadsminimeringsanalys, där priset för Ofev är lägre jämfört med priset för
behandling med Esbriet. Analysen utgår från antagandet att
effekten av Ofev inte är sämre än motsvarande behandling
med Esbriet.
TLV anser att det pris företaget begär framstår som rimligt från medicinska, humanitära och samhällsekonomiska
perspektiv.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Ofev ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Vargatef ingår i högkostnadsskyddet
Vargatef (nintedanib) som är avsett att användas i kombination med docetaxel vid icke småcellig lungcancer
(NSCLC) ingår i högkostnadsskyddet från och med den
22 maj 2015.
TLV bedömer att det finns flera relevanta jämförelsealternativ till kombinationen Vargatef och docetaxel:
• pemetrexed,
• erlotinib, respektive
• docetaxel i monoterapi
TLV bedömer svårighetsgraden som hög då tillståndet är
obotligt och leder till döden. Behandling med andra linjens
kemoterapi är palliativ och syftar till att lindra symtom och
förlänga livet.
Osäkerheten i resultaten anses som låg till medelhög beroende på jämförelse och beror främst på de indirekta jämförelserna.
Trots osäkerheten i underlaget, men med hänsyn tagen
till sjukdomens svårighetsgrad anser TLV att det pris företaget begär framstår som rimligt från medicinska, humanitära
och samhällsekonomiska perspektiv.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Vargatef ska vara
Plegridy ingår i högkostnadsskyddet
Plegridy (peginterferon beta-1a) för behandling av
skovvis förlöpande multipel skleros (MS) ingår i högkostnadsskyddet från och med den 22 maj 2015.
Plegridy innehåller den aktiva substansen peginterferon
beta-1a och är avsedd för behandling av vuxna patienter
med skovvis förlöpande multipel skleros. TLV bedömer att
Plegridy förväntas bli aktuell i första linjens behandling.
Det finns för närvarande sju läkemedel i första linjens
behandling av MS inom läkemedelsförmånerna. TLV bedömer att interferon beta-preparaten är relevanta jämförelsealternativ till Plegridy eftersom de tillhör samma grupp av läkemedel. TLV har i en tidigare omprövning av gruppen
interferon beta-preparat bedömt att produkterna har likvär-
68
•
T LV
dig klinisk effekt. Det finns inte skäl att idag göra en annan
bedömning. Extavia har lägst pris i gruppen interferon betapreparat och anses därför vara det mest kostnadseffektiva
behandlingsalternativet i gruppen. Extavia utgör därmed det
mest relevanta jämförelsealternativet. TLV bedömer att Plegridy och Extavia har likvärdig effekt.
Trots osäkerheter beträffande eventuella fördelar med
behandling med Plegridy jämfört med Extavia anser TLV att
vid en sammanvägd bedömning av omständigheterna i
ärendet att kostnaden för behandling med Plegridy får anses
likvärdig med kostnaden för behandling med Extavia.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Plegridy ska vara
Cosentyx ingår i högkostnadsskyddet med
begränsning
Läkemedlet Cosentyx (sekukinumab) används för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis och ingår
från och med den 22 maj 2015 i högkostnadsskyddet
med begränsad subvention.
Cosentyx har i sammanlagt fem studier visat på en större effekt på minskningen av hudbesvären jämfört med placebo,
TNF-alfa-hämmaren etanercept och IL 12/23-hämmaren
ustekinumab.
Företaget har också gjort indirekta jämförelser där effekten av Cosentyx på minskning av hudbesvären förefaller
bättre än TNF-alfa-hämmarna etanercept och adalimumab
samt ustekinumab. Däremot sågs ingen utmärkande skillnad
mot TNF-alfa-hämmaren infliximab.
Utredningen visar att Cosentyx är kostnadsbesparande
jämfört med ustekinumab efter ett års behandling.
Vid jämförelse mellan Cosentyx och TNF-alfa-hämmarna
adalimumab och infliximab antas behandling med Cosentyx
vara dyrare på kort sikt men kostnadsbesparande på längre
sikt. I jämförelse med etanercept är behandling med Cosentyx inte kostnadsbesparande. Analysens osäkerhet är
medelhög eftersom det inte finns data för Cosentyx under en
längre tids behandling än cirka ett år.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Cosentyx ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet med begränsning för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos
vuxna som inte svarat på systemisk behandling såsom ciklosporin, metotrexat eller PUVA (psoralen och ultraviolett
A), eller när intolerans eller kontraindikationer föreligger
mot sådana behandlingar.
TLV omprövar för närvarande subventionsstatus av
TNF-alfa-hämmare. Det kan finnas anledning att ompröva
subventionsstatus av Cosentyx efter att resultaten av nämnda
omprövning publicerats.
Attentin ingår i högkostnadsskyddet med
begränsning
Attentin (dexamfetaminsulfat) för behandling av
adhd ingår i högkostnadsskyddet från och med den
22 maj 2015. Läkemedlet ingår endast i högkostnadsskyddet som ett alternativ när svar på tidigare behandling med metylfenidat bedöms kliniskt otillräckligt.
Attentin tas som en oral tablett en eller två gånger om dagen.
Läkemedlet används för behandling av barn och ungdomar i
åldern 6–17 år som del av ett omfattande behandlingsprogram mot adhd. Långsiktig nytta av Attentin ska omvärderas
regelbundet.
Dexamfetamin, den verksamma substansen i Attentin,
har använts under lång tid för behandling av adhd och har i
publicerade studier visats ha en klinisk effekt jämförbar med
andra centralstimulerande medel såsom metylfenidat och
lisdexamfetamin.
Biverkningarna liknar de för andra centralstimulerande
medel, men eftersom dexamfetamin är kortverkande är risken för missbruk och beroende större. Därför bör Attentin
användas i andra hand när metylfenidat visats vara otillräckligt i enlighet med indikationen. Kort- och långverkande
dexamfetaminpreparat kan ha olika effekt och biverkningar
vid olika tidpunkter på dygnet och därför anser TLV att det
kan finnas ett behov av båda typerna av preparat.
Elvanse (lisdexamfetamindimesylat) är ett långverkande
dexamfetaminpreparat som omvandlas till dexamfetamin i
kroppen. Elvanse används liksom Attentin som andrahandspreparat efter metylfenidat vid adhd-behandling. TLV bedömer att kostnaden per milligram dexamfetamin är likvärdig
för Attentin och Elvanse då hänsyn tagits till den totala försäljningen av de olika styrkorna av Elvanse under förra året.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Attentin ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter
som först har provat behandling med metylfenidat och där
effekten bedömts som kliniskt otillräcklig.
Ny förpackning av Synagis ingår i
högkostnadsskyddet
Synagis (palivizumab), injektionsvätska 100 mg/ml,
som används för att förhindra prevention av allvarliga
nedre luftvägsinfektioner orsakade av respiratoriskt
syncytialt virus (RSV) hos barn, finns nu som färdigblandad lösning och ingår i högkostnadsskyddet från
och med den 22 maj 2015.
Vissa barn, speciellt prematura barn och barn med vissa
hjärt- eller lungproblem, är mer känsliga för och blir svårare
sjuka av RSV. Synagis minskar risken för att dessa barn utvecklar allvarlig sjukhuskrävande luftvägsinfektion.
Den nya förpackningen innehåller till skillnad från den
befintliga förpackningen en färdigblandad lösning som inte
behöver iordningställas innan den ges till patienten.
•
69
T LV
Den nya förpackningen kostar lika mycket per styck som den
tidigare förpackningen. TLV bedömer att den nya förpackningen är kostnadseffektiv. Mot bakgrund av ovanstående beslutar TLV att Synagis injektionsvätska, lösning 100 mg/ml,
ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.
Trulicity ingår i högkostnadsskyddet med
begränsning
Trulicity (dulaglutid) som används för behandling av
typ 2-diabetes mellitus ingår i högkostnadsskyddet från
och med den 23 maj 2015 med begränsning.
Trulicity är en förfylld injektionspenna för behandling av
vuxna med typ 2-diabetes mellitus (T2DM) för att förbättra
kontrollen av blodsocker i kombination med perorala blodsockersänkande läkemedel när dessa enbart eller i kombination med basinsulin inte ger tillräcklig glykemisk kontroll.
TLV bedömer att Lyxumia är relevant jämförelsealternativ för behandling i kombination med långverkande basinsulin. För patienter som inte behandlas i kombination med
basinsulin bedömer TLV att Victoza är relevant jämförelsealternativ.
Företaget har inte kunnat visa att den kliniska effekten av
Trulicity är bättre än den av Lyxumia. Priset för Lyxumia är
lägre än för Trulicity som därmed inte bedöms vara kostnadseffektivt vid behandling i kombination med basinsulin.
Effekten av Trulicity för patienter som inte behandlas i
kombination med långverkande basinsulin har visat sig vara
likvärdig med effekten av Victoza för dessa patienter. Priset
för Trulicity är lägre och TLV bedömer därför att Trulicity
är kostnadseffektivt jämfört med Victoza.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Trulicity ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter
som först har prövat metformin, sulfonureider eller insulin,
eller när metformin eller sulfonureider inte är lämpliga.
Trulicity subventioneras endast för patienter som inte behandlas i kombination med basinsulin.
Xultophy ingår i högkostnadsskyddet med
begränsning
Xultophy (liraglutid plus insulin degludek) som används
för behandling av vuxna med typ 2-diabetes ingår i
högkostnadsskyddet med begränsning från och med
den 26 maj 2015.
Xultophy subventioneras endast för patienter som först har
prövat metformin, sulfonureider eller insulin, eller när
metformin eller sulfonureider inte är lämpliga. Xultophy
subventioneras endast för patienter där annan långverkande
insulinbehandling inte räcker till för att nå behandlingsmålet på grund av upprepade hypoglykemier.
Xultophy är en förfylld injektionspenna som används vid
behandling av typ 2-diabetes för att förbättra den glyke-
miska kontrollen i kombination med perorala blodsockersänkande läkemedel när dessa enbart eller i kombination
med basinsulin inte ger tillräcklig blodsockerkontroll.
TLV bedömer att Lyxumia i kombination med Lantus är
relevant jämförelsealternativ.
Företaget har visat att effekten av Xultophy är bättre än
en kombination av Lyxumia och Lantus. Priset för Xultophy
är högre än för Lyxumia i kombination med Lantus. Företaget har i en hälsoekonomisk analys visat att Xultophy är
kostnadseffektivt jämfört med Lyxumia och Lantus.
Jaydess ingår i högkostnadsskyddet
Jaydess (levonorgestrel) hormonspiral för att förebygga
graviditet ingår i högkostnadsskyddet från och med
30 maj 2015. Företaget har visat att Jaydess ger högre
nytta till en lägre kostnad jämfört med preventivmedlet
Nexplanon som är ett implantat.
Det finns idag flera olika hormonella preventivmedel inom
högkostnadsskyddet. En sortimentsbredd är av stort värde
för att den enskilda individen ska hitta en preventivmetod
som passar. Jaydess är ett så kallat långverkande preventivmedel med en varaktighet på tre år.
Jämförelsealternativ
Företaget har tidigare ansökt om subvention för Jaydess.
TLV bedömde då att relevant jämförelsealternativ i första
hand var hormonspiralen Mirena och i andra hand implantatet Nexplanon. Företaget kunde då inte visa att Jaydess
var kostnadseffektivt jämfört med Mirena och TLV avslog
ansökan.
I den nya ansökan lyfter företaget flera skillnader mellan
Jaydess och Mirena såsom varaktigheten, storleken på spiralen och införaren samt hormondosen. Företaget menar att
Jaydess är framtagen för att passa kvinnor med mindre livmoder, vilket ofta är yngre kvinnor som inte fött barn.
Jaydess är mindre i storlek, har en lägre hormondos än
Mirena samt har en kortare varaktighet (tre år istället för
fem år). TLV bedömer att skillnaderna och de olika egenskaperna hos spiralerna är relevanta och har betydelse när
kvinnor ska välja mellan olika preventivmedel, framför allt
för yngre kvinnor.
Implantat mest relevant jämföra med
TLV bedömer nu att det mest relevanta jämförelsealternativet till Jaydess istället är implantatet Nexplanon (p-stav).
Nexplanon är i likhet med Jaydess långverkande med en
varaktighet på tre år och det förskrivs liksom Jaydess huvudsakligen till yngre kvinnor.
Av utredningen framgår att Jaydess ger ett något lägre
skydd mot graviditet än Nexplanon, men att det är fler som
avbryter behandling med Nexplanon jämfört med behandling med Jaydess på grund av biverkningar. Sammantaget
70
•
T LV
gör detta att Jaydess ger högre nytta än Nexplanon och till
en rimlig kostnad.
I enlighet med Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer 2014 för att förebygga graviditet, ser TLV vikten av att det finns ett brett sortiment av preventivmedel att
välja på för kvinnor.
Ungdomssubvention
Genom en överenskommelse mellan alla landsting och regioner får kvinnor mellan 16 och 25 år idag preventivmedel
subventionerade via en särskild ungdomssubvention där
kvinnorna betalar en schablonavgift per år. I och med detta
beslut kommer unga kvinnor i hela landet att kunna få Jaydess via ungdomssubventionen.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Jaydess ska vara
Zytiga ingår i högkostnadsskyddet
Zytiga (abirateron) som används för behandling av prostatacancer ingår i högkostnadsskyddet från och med
den 1 juni 2015.
Zytiga är avsett att användas för behandling av metastaserad
kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC)
• när behandling med hormonella läkemedel (ADT) inte
har fungerat eller inte längre fungerar hos män som inte
har några sjukdomssymtom eller endast milda sjukdomssymtom och som ännu inte behöver kemoterapi
(prekemo)
• hos vuxna män vars sjukdom har fortskridit under eller
efter en docetaxelbaserad kemoterapiregim (postkemo).
Zytiga ingår i högkostnadsskyddet för dessa patientgrupper. Zytiga ska användas tillsammans med prednisolon eller
prednison.
Varje år diagnostiseras ungefär 9 000 nya fall av prostatacancer i Sverige, vilket motsvarar ungefär en tredjedel av all
cancer som drabbar män. Cirka 90 000 patienter lever med
sjukdomen. Prostatacancer är den vanligaste cancerrelaterade
dödsorsaken bland män med cirka 2 400 dödsfall årligen. De
patienter som är aktuella för behandling med Zytiga har
drabbats av en hög svårighetsgrad av sjukdomen prostatacancer.
Kliniska studier har visat att patienter levde cirka 4,5 månader längre vid behandling med Zytiga tillsammans med
prednisolon jämfört med behandling med placebo tillsammans med prednisolon. Patienterna i gruppen som fick Zytiga tillsammans med prednisolon levde också längre tid
innan sjukdomen förvärrades.
Behandlingstiden var längre när Zytiga användes före
kemoterapi jämfört med användning efter kemoterapi.
Priset för Zytiga är dryga 26 000 kronor för 30 dagar.
Läkemedlets behandlingslängd, effekt och patientantal är
förknippade med osäkerhet, i synnerhet vid behandling före
kemoterapi. En överenskommelse som slutits mellan landstingen och företaget medför att osäkerheterna kring behandlingstid och behandlingsresultat minskar.
Kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår kan med överenskommelsen i beaktande uppskattas till 700 000 kronor
för behandling före kemoterapi och för behandling efter kemoterapi förväntas kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår
vara ännu lägre.
Beslutet gäller från och med den 1 juni 2015.
Xtandi ingår i högkostnadsskyddet
Xtandi (enzalutamid) som används för behandling av
prostatacancer ingår i högkostnadsskyddet från och med
den 1 juli 2015.
Xtandi är avsett att användas för behandling av metastaserad
kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC)
• när behandling med hormonella läkemedel (ADT) inte
har fungerat eller inte längre fungerar hos män som inte
har några sjukdomssymtom eller endast milda sjukdomssymtom och som ännu inte behöver kemoterapi
(prekemo)
• hos vuxna män vars sjukdom har fortskridit under eller
efter en docetaxelbaserad kemoterapiregim (postkemo).
Varje år diagnostiseras ungefär 9 000 nya fall av prostatacancer i Sverige, vilket motsvarar ungefär en tredjedel av all
cancer som drabbar män. Cirka 90 000 patienter lever med
sjukdomen. Prostatacancer är den vanligaste cancerrelaterade
dödsorsaken bland män med cirka 2 400 dödsfall årligen. De
patienter som är aktuella för behandling med Xtandi har
drabbats av en hög svårighetsgrad av sjukdomen prostatacancer.
Det ansökta priset för Xtandi är högre än priset för Zytiga,
se tidigare text. Månadskostnaden för Xtandi är 27 300
kronor. Motsvarande kostnad för Zytiga är 26 600 kronor.
Behandling med Xtandi innebär färre besök i vården för
olika kontroller än behandling med Zytiga. TLV kan inte dra
slutsatsen att det ena läkemedlet skulle ha högre eller lägre
total behandlingskostnad än det andra.
TLV anser att Xtandi och Zytiga i princip är att betrakta som
två likvärdiga behandlingsalternativ. Det finns dock vissa skillnader mellan läkemedlen, exempelvis avseende biverkningar,
varför det finns ett värde i att ha båda läkemedlen tillgängliga.
Läkemedlets behandlingslängd, effekt och patientantal är
förknippade med osäkerhet, i synnerhet vid behandling före
kemoterapi. En överenskommelse som slutits mellan landstingen och företaget medför att osäkerheterna kring behandlingstid och behandlingsresultat minskar.
Beslutet gäller från och med den 1 juli 2015.
NT-rådet har rekommenderat användning av antingen
Xtandi eller Zytiga efter en helhetsbedömning av TLV:s
subventionsbeslut och respektive läkemedels sidoöverenskommelse. Båda läkemedlen ingår också i nationellt ordnat
införande.
•
71
T LV
Vpriv ingår i högkostnadsskyddet
Läkemedlet Vpriv (velaglukeras alfa) mot Gauchers
sjukdom typ 1 ingår i högkostnadsskyddet från och med
den 4 juni 2015.
Vpriv är ett enzymersättningsläkemedel och ges till patienter med Gauchers sjukdom typ 1. Gauchers sjukdom är en
sällsynt sjukdom som orsakas av en ärftlig brist på enzymet
glukosylceramidas, vars uppgift är att bryta ner det fettliknande ämnet glukosylceramid. Enzymbristen medför att
nedbrytningen av glukosylceramid inte fungerar och att
ämnet istället inlagras i kroppen. Detta sker framförallt i
mjälten, levern och benmärgen, men även andra organ kan
drabbas. De skador som uppstår till följd av ackumuleringen
av glukosylceramid leder till olika symtom såsom förstorad
mjälte och lever, skelettsjuklighet samt blodpåverkan i form
av blodbrist, ökad risk för blödningar och för få antal vita
blodkroppar.
Sjukdomen progredierar olika fort och svårighetsgraden
varierar från patient till patient. Gauchers sjukdom går inte
att bota, men det finns olika behandlingar för att minska
symtomen, bromsa sjukdomsförloppet och kompensera för
funktionsnedsättningarna. I första hand behandlas patienterna med enzymersättningsterapi och behandlingen är
livslång.
TLV bedömer att svårighetsgraden hos de patienter som
är aktuella för behandling med Vpriv är medelhög till hög.
TLV bedömer att Cerezyme är relevant jämförelsealternativ för Vpriv. Cerezyme ingår i högkostnadsskyddet och
används vid behandling av Gauchers sjukdom typ 1 och 3.
TLV konstaterar att priserna för Vpriv och Cerezyme är
mycket höga. Kostnaden för att behandla med Vpriv är dock
något lägre än för Cerezyme.
Mot bakgrund av ovanstående beslutar TLV att Vpriv ska
subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.
Estrelen, Estron och Rosal 28 ingår i
högkostnadsskyddet
Estrelen, Estron och Rosal 28 (etinylestradiol och
drospirenon), som är kombinerade p-piller, ingår i högkostnadsskyddet från och med den 12 juni 2015.
Estrelen, Estron och Rosal 28 är generika till originalprodukterna Yaz, Yasminelle 28 respektive Yasmin 28, som
dock inte ingår i högkostnadsskyddet. Kombinerade p-piller
innehåller både en östrogenkomponent och en gestagenkomponent. Den graviditetsskyddande effekten bedöms
vara likvärdig för alla kombinerade p-piller.
Av de p-piller som ingår i högkostnadsskyddet bedömer TLV att det mest relevanta jämförelsealternativet är
Cilest. Cilest är liksom Estrelen, Estron och Rosal 28 ett
kombinerat p-piller och innehåller samma östrogenkomponent (etinylestradiol) men en annan gestagenkomponent (norgestimat).
Priserna för Estrelen, Estron och Rosal 28 är något lägre än
priset för Cilest. Estrelen, Estron och Rosal 28 har väl dokumenterade fördelar vad gäller påverkan på akne och de kan
även ha vissa fördelar vad gäller besvär med PMS och PMDS.
Enligt produkternas godkända indikationer och Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer för att förebygga graviditet ska en bedömning av risken för blodpropp
göras i samband med att den här typen av kombinerade
hormonella preparat skrivs ut. TLV utgår från att det tas
hänsyn till denna tydliga rekommendation innan Estrelen,
Estron och Rosal 28 används och att det samtidigt görs en
avvägning av p-pillrens för- och nackdelar.
Vid en samlad bedömning anser TLV att kostnaderna för
Estrelen, Estron och Rosal 28 står i rimlig proportion till
den nytta de ger och att produkterna är kostnadseffektiva.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Estrelen, Estron och
Rosal 28 ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.
Orencia ingår i högkostnadsskyddet
Orencia (abatacept) injektionsvätska 125 mg i förfylld
penna för subkutan injektion för behandling av reumatoid artrit ingår i högkostnadsskyddet från och med den
12 juni 2015.
Orencia finns även som pulver till koncentrat till infusionsvätska för intravenös administrering och som förfyllda
sprutor för subkutan injektion. Båda dessa beredningar
ingår i högkostnadsskyddet.
Den nya beredningsformen innehåller samma formulering av injektionsvätska som de förfyllda sprutorna och de
båda subkutana beredningarna har bedömts likvärdiga av
godkännande myndighet avseende effekt och säkerhet. TLV
bedömer att den nya beredningsformen ger upphov till likvärdig medicinsk effekt till samma behandlingskostnad som
befintlig beredningsform för subkutant bruk.
Mot bakgrund av ovanstående beslutar TLV att Orencia
injektionsvätska 125 mg i förfylld penna ska ingå i högkostnadsskyddet.
Vokanamet ingår i högkostnadsskyddet
Vokanamet (kanagliflozin och metformin), ett kombinationsläkemedel vid typ 2-diabetes, ingår i högkostnadsskyddet från och med den 12 juni 2015.
Vokanamet är en peroral kombinationstablett som är avsedd
för vuxna i åldern 18 år och äldre med diabetes mellitus
typ 2 som tillägg till kost och motion för att förbättra den
glykemiska kontrollen.
Vokanamet innehåller substanserna metformin och
SLGT2-hämmaren kanagliflozin. Substanserna ingår sedan
tidigare i högkostnadsskyddet.
Vokanamet ger samma effekt som de enskilda substanserna tillsammans, till ett lägre pris. Priset för Vokanamet
72
•
T LV
ligger i nivå med det andra kombinationspreparatet av SLGT2hämmare och metformin som finns på den svenska marknaden.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Vokanamet från
och med den 12 juni 2015 ska vara subventionerat och ingå i
högkostnadsskyddet.
Lyrica oral lösning ingår i högkostnadsskyddet med begränsning
Lyrica (pregabalin) oral lösning 20 mg/ml som används
för behandling av epilepsi, neuropatisk smärta samt generaliserat ångestsyndrom ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning från och med den 22 maj 2015. Subventionen begränsas inte vid epilepsi.
Lyrica finns även som kapslar som sedan tidigare ingår i
högkostnadsskyddet med begränsad subvention. Den nya
beredningsformen oral lösning innehåller samma aktiva
ämne som Lyrica kapslar och den orala lösningen har bedömts vara bioekvivalent med kapslarna.
Företaget ansöker om samma pris per mg för den orala
lösningen som för Lyrica kapslar. Eventuell osäkerhet kring
det exakta jämförelsepriset bedöms vara acceptabel då det är
troligt att den patientgrupp som behandlas med den orala
lösningen vinner andra fördelar med den nya beredningsformen samtidigt som den förväntade försäljningen är låg.
TLV beslutar att Lyrica oral lösning 20 mg/ml ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet med följande
begränsning.
Lyrica oral lösning subventioneras vid
1. epilepsi
2. neuropatisk smärta endast för de patienter som inte nått
behandlingsmålet med vare sig TCA eller gabapentin,
eller då dessa inte är lämpliga av medicinska skäl
3. generellt ångestsyndrom endast för de patienter som
inte nått behandlingsmålet med antingen SSRI eller
SNRI, eller då dessa inte är lämpliga av medicinska skäl.
Beslutet gäller från och med den 22 maj 2015.
Duokopt ingår i högkostnadsskyddet med
begränsning
Duokopt (dorzolamid + timolol) ögondroppar 20 mg/
ml + 5 mg/ml för behandling av glaukom ingår i högkostnadsskyddet med begränsad subvention från och
med den 12 juni 2015.
Duokopt är godkänd som generika med Cosopt som referensprodukt. Den tillhandahålls i en ny sorts flaska som är fri
från konserveringsmedel.
De beredningar innehållande motsvarande kombination
av dorzolamid och timolol som finns på marknaden är endospipetter utan konserveringsmedel och flaskor innehållande konserveringsmedel.
För prisjämförelse bedömer TLV att ovan nämnda endos-
pipetter är relevanta jämförelsealternativ till Duokopt för de
patienter som inte tolererar konserveringsmedel. För övriga
patienter är istället flaskor innehållande konserveringsmedel
relevant jämförelsealternativ.
TLV bedömer att behandling med Duokopt är kostnadseffektiv i jämförelse med endospipetter utan konserveringsmedel men inte i jämförelse med flaskor innehållande konserveringsmedel.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Duokopt ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet med begränsning till de patienter som inte tolererar konserveringmedel.
Imbruvica ingår i högkostnadsskyddet med
begränsning
Imbruvica (ibrutinib) som används vid behandling av
kronisk lymfatisk leukemi och mantelcellslymfom ingår
från och med den 13 juni 2015 i högkostnadsskyddet
med begränsning.
Imbruvica subventioneras endast för patienter med kronisk
lymfatisk leukemi (KLL) som tidigare fått behandling eller
som har kromosomavvikelsen 17p-deletion eller genmutationen TP53-mutation. Imbruvica subventioneras inte för
patienter med mantelcellslymfom (MCL).
KLL är en långsamt fortskridande form av blodcancer där
för många vita blodkroppar produceras. Patienter med KLL
kan drabbas av kromosomavvikelsen 17p-deletion eller genmutationen TP53-mutation.
MCL är vanligen en aggressiv och spridd cancersjukdom
som påverkar B-lymfocyterna som normalt finns i lymfkörteln.
Behandlingsalternativ
Det finns flera behandlingsalternativ för tidigare behandlad
KLL. Det mest relevanta jämförelsealternativet vid tidigare
behandlad KLL eller vid KLL med genmutation eller kromosomavvikelse, är rituximab plus idelalisib.
Det finns flera behandlingsalternativ vid MCL men flera
har omfattande biverkningar. De mest relevanta jämförelsealternativen är
• R-CHOP, det vill säga en kombination av rituximab,
cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison
• BR, det vill säga bendamustin plus rituximab
• rituximab plus cytarabin.
Kostnad och beslut
TLV har fått in underlag där effekten av Imbruvica jämförs
indirekt mot den av rituximab plus idelalisib. Resultatet
tyder på att behandling med Imbruvica vid KLL gör att patienterna lever längre utan att sjukdomen förvärras vid behandling med rituximab plus idelalisib. Kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår för Imbruvica jämfört med rituximab
plus idelalisib kan uppskattas till 830 000 kronor vid KLL.
Det finns ingen studie där Imbruvica jämförs med någon
•
73
T LV
annan behandling vid MCL. Effekten av Imbruvica jämförs
istället indirekt mot BR och R-CHOP vilka har en betydligt
lägre kostnad än Imbruvica. Det finns inte tillräckligt belägg
för att Imbruvica skulle vara ett bättre läkemedel för patienterna med MCL i relation till jämförelsealternativen.
Mot bakgrund av det ovanstående anser TLV att Imbruvica ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för behandling av patienter med KLL som tidigare fått
behandling eller som har kromosomavvikelsen 17p-deletion
eller genmutationen TP53-mutation, men inte för patienter
med MCL.
Beslutet gäller från och med den 13 juni 2015.
Otezla ingår i högkostnadsskyddet med
begränsning
Läkemedlet Otezla (apremilast) som används för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis och aktiv
psoriasisartrit ingår från och med den 16 juni 2015 i
högkostnadsskyddet med begränsad subvention.
Otezla ska användas hos patienter som inte fått tillräckligt
svar av, eller som inte kan behandlas med, standardbehandling vid dessa sjukdomar. TLV bedömer att Otezla innan
eller efter det att man behandlat med ett flertal biologiska
läkemedel som TNF-alfa-hämmare och IL-hämmare är relevant jämförelsealternativ vid både plackpsoriasis och aktiv
psoriasisartrit.
I kliniska studier har Otezla visat bättre effekt än placebo
på minskningen av hudbesvären samt färre ömma och
svullna leder. Otezla har en sämre effekt än biologiska behandlingar men har en lägre behandlingskostnad.
Sammantaget bedömer TLV det begärda priset för
Otezla vid behandling av plackpsoriasis, och vid en begränsning till monoterapi vid psoriasisartrit, som acceptabelt i
förhållande till den nytta läkemedlet ger.
För att förhindra att Otezla används för annat än det är
avsett för begränsas även subventionen enligt den godkända
indikationen vid plackpsoriasis.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Otezla subventioneras med följande begränsningar:
• Psoriasisartrit: Subventioneras endast i monoterapi för
behandling av aktiv psoriasisartrit hos vuxna patienter
som har visat otillräckligt svar eller som har varit intoleranta mot tidigare behandling med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs).
• Plackpsoriasis: Subventioneras för behandling av måttlig till svår kronisk plackpsoriasis hos vuxna patienter
som inte svarat på eller som har någon kontraindikation
mot, eller är intoleranta mot, annan systemisk behandling inklusive ciklosporin, metotrexat eller psoralen
och ultraviolett A-ljus (PUVA).
TLV omprövar för närvarande subventionen för TNFalfa-hämmare. Det kan finnas anledning att ompröva subventionsstatus av Otezla efter det att resultaten av omprövningen av TNF-alfa-hämmare beslutats.
Jentadueto ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
Jentadueto (linagliptin och metformin), ett kombinationsläkemedel vid typ 2-diabetes, ingår i högkostnadsskyddet med begränsning från och med den 30 maj 2015.
Läkemedlet är avsett som tillägg till kost och motion för att
förbättra den glykemiska kontrollen hos vuxna patienter
med typ 2-diabetes. Jentadueto innehåller metformin och
dipeptyl peptidas-4 (DPP-4)-hämmaren linagliptin. De enskilda preparaten ingår sedan tidigare i högkostnadsskyddet.
Jentadueto ger samma effekt som de enskilda preparaten tillsammans, till ett lägre pris. Det kostar inte heller
mer än övriga kombinationspreparat av DPP-4-hämmare
och metformin.
Mot denna bakgrund beslutade TLV att Jentadueto från
och med den 30 maj 2015 ska vara subventionerat och ingå
i högkostnadsskyddet endast för patienter som först har
provat metformin, sulfonureider eller insulin, eller när sulfonureider inte är lämpliga.
Ny begränsning från och med 23 juni 2015
TLV har omprövat sitt beslut och från och med 23 juni 2015
ingår Jentadueto i högkostnadsskyddet med följande begränsning: Jentadueto ingår i högkostnadsskyddet endast
för patienter som först har provat metformin, sulfonureider
eller insulin, eller när dessa inte är lämpliga.
Accofil ingår i högkostnadsskyddet
Accofil (filgrastim) ingår i högkostnadsskyddet från och
med den 12 juni 2015. Läkemedlet används för behandling
av olika former av neutropeni och för mobilisering av perifera stamceller.
Accofil har godkänts med läkemedlet Neupogen som referensprodukt. Båda dessa läkemedel innehåller det aktiva
ämnet filgrastim. Kostnaden för Accofil är lägre än för Neupogen och andra jämförbara läkemedel som redan ingår i
högkostnadsskyddet.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Accofil ska vara
Beslutet gäller från den 12 juni 2015.
Fler patienter får hepatit C-läkemedel
TLV har sett över subventionen av hepatit C-läkemedel
vilket resulterat i att även mindre svårt sjuka patienter
får tillgång till behandling.
Läkemedlen mot hepatit C har tidigare varit subventionerade till de svårast sjuka patienterna, fibrosstadium F3 och
F4, och till de patienter som genomgått organtransplantation eller som uppvisat svåra sjukdomar på andra organ än
levern till följd av hepatit C-infektion. Nu kommer även
74
•
T LV
mindre svårt sjuka patienter i fibrosstadium F2 kunna få
tillgång till behandling. Det berör ytterligare omkring
5 000 patienter.
Beslutet gäller från den 2 juli 2015.
Utträden ur läkemedelsförmånerna
Läkemedel som företagen begärt utträde för och som
TLV vill uppmärksamma särskilt att de inte längre ingår
i läkemedelsförmånerna.
Sedan läkemedlet Hibiscrub (klorhexidin) kutan lösning,
250 och 500 ml, utgick finns ingen motsvarande produkt
kvar inom förmånen.
Sedan Cetirizin Sandoz (cetirizin), tabletter, 10 mg,
10 tabletter utgick ur förmånen är den minsta förpackningen
med detta läkemedel en förpackning om 30 tabletter.
Originalläkemedlet Xeloda (kapecitabin) tablett 150 mg,
60 st och 500 mg, 120 st utträdde ur förmånen den
1 juli 2015. Substansen kapecitabin finns i förmånen som
generika och som parallellimporterat alternativ. TLV vill
observera förskrivare på att från och med den 1 juli 2015
måste förskrivaren antingen förskriva de generiska eller de
parallellimporterade produkterna för att apoteken ska
kunna byta läkemedlet enligt reglerna för det generiska
utbytet, eftersom utbyte endast kan göras mellan produkter
som ingår i förmånerna.
Läkemedlet Ifirmacombi (irbesartan/hydroklortiazid), tablett 300 mg/12,5 mg, 28 st utträdde ur förmånen den
1 juli 2015. Förpackningar med 100 tabletter av aktuell
styrka subventioneras dock fortfarande.
Dormicum (midazolam), injektionsvätska 5 mg/ml,
10 × 1 ml utträdde ur förmånen den 1 juli 2015. I och med
det finns det inte längre någon produkt som innehåller midazolam för injektion som kan förskrivas inom förmånerna.
Trandate (labetalol) tablett 100 mg samt 200 mg har indikationerna lindrig, måttlig eller svår hypertoni, graviditetsrelaterad hypertoni, angina pectoris med samtidig hypertoni. Inget annat läkemedel innehåller denna substans och
utträdet innebar att båda styrkorna som finns i tablettform
försvinner från förmånerna. Substansen labetalol finns därmed inte inom förmånerna framöver.
Zavedos (idarubicin) kapsel 5, 10 och 25 mg är ett cytostatikum som i och med utträdet inte finns inom förmånerna
längre. Det är dock ytterst få patienter som får detta förskrivet på recept, troligen får patienter Zavedos som injektion på
sjukhus.
Besök denna sida på TLV:s webbplats för att ta del av
månadsvisa sammanställningar över utträden www.tlv.se/
beslut/beslut-lakemedel/Begarda-uttraden-ur-lakemedelsformanerna/
Produkt
Form
Förpackning/antal
Varunummer
Utträdde datum
Hibiscrub
Kutan lösning, 250 ml
Plastflaska
596023
1 juni 2015
Hibiscrub
Kutan lösning, 500 ml
Plastflaska
592378
1 juni 2015
Cetirizin Sandoz
Filmdragerad tablett,
10 mg
Blister, 10 tabletter
170196
1 juni 2015
Xeloda
Tablett, 150 mg
397745
1 juli 2015
Xeloda
Tablett, 500 mg
397752
1 juli 2015
Ifirmacombi
Tablett, 300 mg/12,5 mg
28 st
484556
1 juli 2015
Dormicum
Injektionsvätska
5 mg/ml, 10 × 1 ml
Ampull, 10 × 1 ml
81745
1 juli 2015
Trandate
Tablett, 100 mg
Plastburk
528181
1 augusti 2015
Trandate
Tablett, 200 mg
Plastburk
567510
1 augusti 2015
Zavedos
Kapsel, hård, 5 mg
Glasburk, 1 kapsel
169185
1 augusti 2015
Zavedos
Kapsel, hård, 10 mg
Glasburk, 1 kapsel
169219
1 augusti 2015
Zavedos
Kapsel, hård, 25 mg
Glasburk, 1 kapsel
169516
1 augusti 2015
Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS
Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV.
Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att
prenumerera på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill. Du kan
också följa TLV på Twitter, @TLV_nyheter.
•
75
BIVERKNINGSBL ANKET TER
76
•
•
77
78
•
•
79
B
Tidigare nummer
4: 2015
1: 2015
Tema:
Läkemedelsbehandling av hepatit Cvirusinfektion hos vuxna och barn
Tema:
Sexuellt överförbara bakteriella infektioner
Kliniska prövningar och licenser
Monografier:
Acnatac (klindamycin och tretinoin)
Attentin (dexamfetaminsulfat)
Information från Läkemedelsverket 2015(26)4
3: 2015
6: 2014
Tema:
Läkemedelsbehandling av astma
Tema:
Läkemedelsanvändning
Monografier:
Ilaris (kanakinumab) – ny indikation
Eylea (aflibercept) – ny indikation
Iluvien (fluocinolonacetonid)
Ozurdex (dexametason) – ny indikation
Monografier:
Elvanse (lisdexamfetamindimesylat)
Entyvio (vedolizumab)
SIMBRINZA (brinzolamid, brimonidintartrat)
Strattera (atomoxetin) – ny indikation
2: 2015
Supplement: 2014
Tema:
Sömnstörningar hos barn
Tema:
Ekto- och endoparasiter hos hund
och katt
Monografier:
Donaxyl (dekvaliniumklorid)
Information från Läkemedelsverket 2014(25)supplement
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati
• inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati
• transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog
• directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi
• information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics
Foto: Shutterstock
Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala
Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]

Information från Läkemedelsverket nr 5 2015

Transcription

Similar documents

behandlingsrekommendation

Clubshop-Nytt

HÄR - Aurakliniken

Ulf Janzon, LIF - Svenska Nyhetsbrev

Mutationer och pandemier

simeprevir (Olysio®)

Sjukvårdsförsäkring Snabb vård utan omvägar

Medicinsk etik

hygien mikrobiologi lekt