Nationella riktlinjer för utredning och behandling av Hodgkins lymfom

Nationella riktlinjer för
utredning och behandling
av Hodgkins lymfom
Giltig t o m 2015 05 31
Finns publicerad på www.rccuppsalaorebro.se
Regionalt cancercentrum Uppsala Örebro
2
Innehållsförteckning
Förord ............................................................................................... 4
1.
Diagnostik .................................................................................... 5
2.
Utredning ..................................................................................... 5
3.
Behandling av klassisk HL .............................................................. 6
3.1
Stadium IA och IIA, 18 - ≤ 70 år ..................................................... 6
3.2
Stadium IB, 18 - ≤ 70 år ................................................................ 7
3.3
Stadium IA och IIA, > 70 år ............................................................ 7
3.4
Stadium IB, > 70 år ....................................................................... 7
3.5
Avancerad sjukdom, stadium IIB, III och IV,
3.6
Avancerad sjukdom, stadium IIB, III och IV, >70 år .......................... 9
3.7
Infektionsprofylax .......................................................................... 9
3.8
Bedömning av behandlingsresultat ................................................... 9
3.9
Kvarvarande lymfom efter avslutad behandling? ...............................10
18 - ≤ 70 år ................ 8
4.
Radioterapi ................................................................................. 11
5.
Recidiv ....................................................................................... 13
6.
5.1
Recidiv efter 2ABVD + RT ..............................................................13
5.2
Recidiv efter 4 ABVD + RT .............................................................13
5.3
Recidiv efter 6-8 cykler cytostatika eller primär progressiv sjukdom ....13
5.4
Högdosbehandling med stamcellsstöd .............................................13
5.5
Recidiv efter autolog transplantation ...............................................13
Nodulärt lymfocytrikt HL (NLPHL) ................................................... 15
6.1
Behandling stadium IA och IIA .......................................................15
6.2
Behandling av NLPHL avancerade stadier .........................................15
7.
Palliativ behandling ...................................................................... 16
8.
Uppföljning ................................................................................. 16
9.
8.1
Studier ........................................................................................17
8.2
Gradering av evidens ....................................................................17
Referenser .................................................................................. 19
3
FÖRORD
I Sverige har vi sedan 1985 haft ett nationellt vårdprogram för utredning och
behandling av Hodgkins lymfom. Detta är en omarbetad, modernare och mer
kortfattad version utarbetad av den Svenska Hodgkingruppen.
Svenska Hodgkingruppen består av:
Ann-Sofie Johansson
Gunilla Enblad
Med dr, överläkare
Cancercentrum
Norrlands Universitetssjukhus, Umeå
Professor, överläkare
Onkologikliniken
Akademiska sjukhuset, Uppsala
Daniel Molin
Marzia Palma
Docent, överläkare
Onkologikliniken
Akademiska sjukhuset, Uppsala
Med Dr, Specialistläkare
Hematologiskt Centrum
Karolinska sjukhuset, Solna
Magnus Björkholm
Monica Sender
Professor, överläkare
Hematologiskt centrum
Karolinska sjukhuset, Solna
Överläkare, Med dr
Hematologikliniken
Sahlgrenska Universitetssjukhuset,
Göteborg
Christina Goldkuhl
Ingemar Lagerlöf
Överläkare
Onkolog- och Hematologkliniken
Sahlgrenska Universitetssjukhuset,
Göteborg
Överläkare
Hematologikliniken/Lymfomenheten
Universitetssjukhuset, Linköping
Johan Linderoth
Överläkare, Med dr
Skånes onkologiska klinik
Skånes universitetssjukhus, Lund
4
1. DIAGNOSTIK
Diagnosen bör ställas på kirurgisk biopsi enligt WHO-klassifikationen (1).
Se KVAST-gruppens rekommendationer för provtagning och provhantering
(www3.svls.se/sektioner/pa).
Hodgkins lymfom (HL) indelas i nodulär lymfocytrik HL (NLPHL) och klassisk
HL (CHL), som inkluderar nodulär skleros (NSHL), blandad celltyp (MCHL),
lymfocytrik CHL (LRCHL) och lymfocytfattig typ (LDHL). NSHL och MCHL är
vanligast. LDHL diagnosen är svår och kan ibland förväxlas med aggressiva
lymfom.
Diagnostik och behandlingsbeslut bör centraliseras till centra med stor vana att
behandla Hodgkins lymfom, framför allt universitetssjukhus.
2. UTREDNING
Anamnes inkluderande eventuella B-symptom
Klinisk undersökning
Blodprover
Blodstatus inkl diff, SR, S-LD, S-Albumin, hepatit B och C samt HIV
serologi, graviditetstest.
FDG-PET/CT (2) inklusive kontrastförstärkt CT. Gäller alla patienter
med kurativ intention, även äldre. Patienter med låga stadier bör, om
möjligt, utföra PET/CT i behandlingsläge och på plan brits.
eller, om ej kurativt syftande behandling planeras, diagnostisk CT
hals/thorax/buk, inkluderande hela halsen samt båda axiller.
Benmärgsbiopsi rekommenderas inte rutinmässigt för patienter som
stadieindelats med FDG-PET/CT. Däremot uppmuntras riktade
biopsier mot tveksamma PET-upptag (3).
Eventuella fertilitetsbevarande åtgärder.
5
3. BEHANDLING AV KLASSISK HL
Stadieindelning enligt Ann Arbor modifierad enligt Cotswold (4).
Riskfaktorer för CHL, stadium IA och IIA
1
Bulkig sjukdom *
2
> 2 lokaler
3
SR ≥ 50 mm
Bulkig sjukdom definieras som ett sammanhängande lymfkörtel
konglomerat med en diameter av > 10 cm Tidigare definierades bulkig
sjukdom i mediastinum som en tumör utgörande >1/3 av mediastinums
bredd i nivå Th5/6 på slätröntgen. Vi har valt att ta bort denna
definition då slätröntgen sällan utförs längre.
De tidigare separata riskfaktorerna för infradiafragmal sjukdom är
borttagna i denna version av vårdprogrammet på grund av avsaknad av
evidens.
3.1
Stadium IA och IIA, 18 - ≤ 70 år
Utan riskfaktorer
Med riskfaktor/er
Kommentar
2 x ABVD + IN/IS RT 20 Gy (Grad A)
4 x ABVD + IN/IS RT 29,75 Gy (Grad A)
I den Tyska Hodgkingruppens studie, HD 10 inkluderande
patienter utan riskfaktorer, har man randomiserat mellan 20
och 30 Gy Involved field (IF) radioterapi (RT) efter 2 eller 4
ABVD. Studien visar ingen skillnad i ”freedom from
treatment failure” eller överlevnad mellan 20 och 30 Gy (5)
och inte heller mellan 2 och 4 ABVD. Vi rekommenderar här
involved node/involved site vilket är en något mer begränsad
behandling anpassad till kvarvarande tumör (6).
För patienter med riskfaktorer är 4 ABVD följt av 30 Gy
standard(7).
Om strålfältet bedöms för stort ska full ABVD övervägas.
Detta bör diskuteras centralt, gärna på Hodgkin-telemedicinrond (se sid 12).
Beträffande strålfält (IN/IS) var god se kapitlet Radioterapi.
6
3.2
Stadium IB, 18 - ≤ 70 år
4 x ABVD + IN/IS RT 30 Gy
eller
6-8 x ABVD
Kommentar
3.3
Stadium IB är en ovanlig presentation. Stadium IB är i många
studier inkluderat i de tidiga stadierna och behandlas då oftast
med 4 x ABVD + IN RT 30 Gy (7). Dock kan stadium IB
vara en stor mediastinal tumör som kliniskt är mer aggressiv.
Det kan också vara en fördel att välja full cytostatikabehandling om det planerade strålfältet annars blir väldigt
stort. Vi har därför valt att ge behandlingsalternativ.
Stadium IA och IIA, > 70 år
Utan riskfaktorer
Med riskfaktor/er
Kommentar
2 x CHOP21 + IN/IS RT 30 Gy (Grad C)
4 x CHOP21 + IN/IS RT 30 Gy (Grad C)
Valet av cytostatika baseras på erfarenheten av att ABVD inte
tolereras särskilt väl i högre åldrar. Behandling med CHOP
har utvärderats i en singel center studie (8). Internationella
studier på äldre HL pågår och cytostatikavalet kan komma att
ändras. Överväg G-CSF och pneumocystis jirovecii (PCP)
profylax, åtminstone om 4 CHOP planeras (var god, se
avancerade stadier). Rekommendationen om 30 Gy även till
lågrisk baseras på att effekten av 20 Gy bara är visad i
kombination med ABVD samt att RT är väl tolererat hos
äldre HL patienter.
Åldersgränsen 70 år är vald med tanke på tolerans för ABVD.
Gränsen är inte absolut utan en individuell bedömning behövs
för alla patienter över 60 år.
AVD med stöd av G-CSF är ett alternativ som kan övervägas
för patienter utan riskfaktorer.
G-CSF bör ges till alla äldre HL patienter som erhåller CHOP.
3.4
Stadium IB, > 70 år
4 x CHOP21 + IN/IS RT 30 Gy (Grad D)
eller
6-8 CHOP21 (Grad D)
7
3.5
Avancerad sjukdom, stadium IIB, III och IV,
18 - ≤ 70 år
Riskfaktorer för stadium IIB, III och IV, cHL (International Prognostic
Score, IPS) (9). Den viktigaste riskfaktorn idag är dock avsaknad av tidigt
utsläckt PET (efter två kurer).
1
Man
2
> 45 år
3
Stadium IV
4
Hb < 105 g/l
5
S-Albumin < 40 g/l
6
LPK > 15 x 109/l
7
B-lymfocyter < 8 % eller < 0,6 x 109/l
I Sverige har stadium IIB av tradition betraktats som avancerad sjukdom.
Patienter med stadium IIB bulky (IIBX) har i retrospektiva genomgångar en dålig
prognos med MOPP/ABV eller MOPP/ABVD (10). Behandling som för
avancerade stadier rekommenderas för IIBX.
Behandling
IPS 0-2, 18 - ≤ 70 år ABVD x 6-8 (Grad A)
IPS 0-7, 61 - ≤ 70 år ABVD x 6-8 (Grad A)
IPS > 2, 18 - ≤ 60 år ABVD x 6-8, BEACOPP14 x 8 eller BEACOPP
escalated x 6 (Grad A)
Kommentar Internationell standard är 8 cytostatikakurer (ABVD,
BEACOPP etc) (11, 12). Om patienten uppnår komplett
remission enligt Cheson 2007 efter 2 ABVD kan man
överväga totalt 6 kurer. Vid en retrospektiv genomgång av
denna policy fann vi att prognosen var lika bra. Om 8 cykler
ges bör bleomycin uteslutas i de två sista cyklerna för att
undvika lungtoxicitet. I den tyska HD 15 studien kunde man
visa att 6 BEACOPP escalated var lika bra som 8 BEACOPP
14 medan 8 BEACOPP escalated var sämre (13).
ABVD bör ges med så lite dosreduktion som möjligt. Fulldos om neutrofila är >
0,2 x 109/l och TPK > 50 x 109/l. G-CSF bör undvikas vid ABVD på grund av
ökad risk för lungtoxicitet av bleomycin.
8
3.6
Avancerad sjukdom, stadium IIB, III och IV,
>70 år
Alla IPS
CHOP21 x 6 (Grad C)
Kommentar
Vi har valt att rekommendera 6 cykler i analogi med
rekommendationerna för diffusa storcelliga B-cellslymfom.
Inga randomiserade studier där antalet cykler studerats för
äldre HL patienter existerar (8).
G-CSF bör ges till alla äldre HL patienter som erhåller CHOP.
3.7
Infektionsprofylax
Patienter med HL kan ha en defekt cellmedierad immunitet (14). Risk för
opportunistinfektioner föreligger vid lång cytostatikabehandling och för äldre
patienter. Vid enbart ABVD rekommenderas dock ej infektionsprofylax
rutinmässigt om 2 cykler planeras. Om fler cykler planeras bör PCP profylax ges
(15).
Vid BEACOPP14, BEACOPP escalated eller CHOP rekommenderas PCP
profylax. Candida- och herpesprofylax kan övervägas.
3.8
Bedömning av behandlingsresultat
Behandlingsresultat bör utvärderas efter 2 cykler och efter avslutad behandling av
initialt engagerade lokaler. Vid behandling med BEACOPP14 blir dock detta
praktiskt svårt. En tidig CT efter 2 cykler rekommenderas, därefter efter 8 cykler.
I Cheson-kriterierna för bedömning av svar vid behandling av lymfom rekommenderas FDG-PET/CT efter avslutad behandling (2). Undersökningen bör
göras 3-4 veckor efter avslutad cytostatikabehandling och 6-8 veckor efter
avslutad RT. Ingen definitiv rekommendation ges dock ännu.
Flera studier talar för att en FDG-PET/CT undersökning efter 1-2 cykler ABVD
har ett stort värde för att förutsäga prognos vid avancerad HL (16-19). Det pågår
studier där PET görs tidigt i förloppet och styr behandlings-valet. FDG-PET/CT
görs redan nu på flera sjukhus efter 2 ABVD med eskalering till BEACOPP-14
eller BEACOPP escalated till de med kvarvarande FDG-upptag (Deauville 4-5)
men slutgiltiga evidens för detta saknas för närvarande. Observera att FDGPET/CT kan vara svårtolkad efter BEACOPP-14/esc.
Vid bedömning av FDG-PET/CT efter 1-2 cykler tillämpas Deauville-kriterierna.
Dessa beskrivs på annat håll (20) men det centrala är att upptag som överstiger
upptaget i levern (Deauville 4-5) räknas som positivt vid utvärdering av
avancerade stadier.
9
3.9
Kvarvarande lymfom efter avslutad behandling?
Resttumör är mycket vanlig. Om resttumören är >2,5 cm rekommenderas FDGPET/CT (om den ej var PET-negativ tidigare). Om FDG-PET/CT utförs och
den är negativ betraktas patienten som varande i CR (2). Om FDG-PET/CT ej
utförs tillämpas CRu. Strålbehandling rekommenderas inte rutinmässigt om CR
eller CRu (gäller även initialt bulkig sjukdom)(13).
Om FDG-PET/CT är positiv rekommenderas om möjligt biopsi för att verifiera
kvarvarande aktiv sjukdom.
Vid partiell remission (PR) det vill säga kvarvarande sjukdom, rekommenderas
verifikation med biopsi. Om biopsin visar kvarvarande sjukdom rekommenderas
cytostatikabehandling och högdosbehandling med autologt stamcellsstöd (ASCT).
Om stationär/progressiv sjukdom (SD/PD) rekommenderas sviktterapi och
högdosbehandling enligt ovan.
10
4. RADIOTERAPI
Tidigare större strålfält som ”extended field” (EF) och ”involved field” (IF) har
ersatts av betydligt mindre behandlingsvolymer; involved node radiation therapy
(INRT) eller involved site radiation therapy (ISRT).
Bättre diagnostik (ffa PET/CT), bättre förutsättningar för dosplanering och bättre
behandlingstekniker har gjort att behandlingsvolymerna blir mer korrekta.
Moulage: Individuellt beroende på targetområde och behandlande klinik.
Planerings-CT: CT utan/med kontrast (dock betydligt bättre bildåtergivning av
körtlar om kontrast ges). 3mm snitt. Överväg 4D CT vid mediastinala/hilära
target.
Targetdefinition
Eftersom kemoterapi vanligtvis givits före strålstart, och körtlarna därmed
minskat i storlek, är alla primära diagnostiska undersökningar av vikt. PET/CT,
CT, MRT, palpationsfynd, operationsberättelse.
Fusionering av diagnostisk undersökning och dosplanerings-CT rekommenderas.
I bästa fall har man gjort diagnostisk PET/CT i behandlingsläge.
Involved Node RadiationTherapy=INRT
Gross Tumor Volume=GTV: Eventuella restkörtlar.
Clinical Target Volume=CTV: Inkluderar GTV och inritas som initial tumörutbredning, men med hänsyn tagen till att frisk vävnad som tidigare varit
”förflyttad” pga förstorade körtlar, nu återtagit sin plats. Således inkluderas inte
frisk normalvävnad såsom muskulatur, skelett, lunga osv. Ingen ytterligare
marginal i kraniokaudal riktning.
Internal Target Volume=ITV: Används vid target med en förväntad rörelse, oftast
aktuellt vid andningsrörelser i thorax. Lättast att definiera med hjälp av 4D-CT.
Inkluderar CTV med marginal som täcker in osäkerheter i storlek, form och
position av target.
Planning Target Volume=PTV: Inkluderar CTV (ITV) med en marginal som tar
hänsyn till set-up osäkerheter, dvs patientens positionering vid varje behandling.
Beroende av fixation. Vanligtvis ca 1cm, men vid fixation i mask eller då ITV är
inritat räcker 5mm (21, 22).
Involved Site RadiationTherapy=ISRT
Samma principer som vid INRT används. Här tar man dock hänsyn till att det inte
alltid finns optimala diagnostiska undersökningar före start av kemoterapi. Ett
större CTV (1-1,5 cm) behövs då för att täcka in eventuella osäkerheter i targetinritningen (23).
11
Fraktonering
St I-IIA, utan riskfaktorer (<70 år): 20 Gy/10 fraktioner
St I-IIA, med riskfaktorer (<70 år): 29,75Gy/17 fraktioner
St I-IIA, med/utan riskfaktorer (>70 år, då CHOP-behandling givits): 30
Gy/15 fraktioner
NLPHL: 30 Gy/15 fraktioner
Palliativ behandling: 30-40 Gy/15-20 fraktioner.
Även andra fraktioneringsmönster kan användas vid palliativ behandling
såsom: 30-36 Gy givet med 3 Gy fraktioner eller 20 Gy givet med 5 Gy
fraktioner (tex vid smärtande skelettmetastaser)
Riskorgan
Klaffplan (ffa vid doser >30 Gy)
Koronarkärl
Myokard
Bröst (ffa kvinnor under 30 år)
Lunga
Muskulatur
Thyroidea
Spottkörtlar
Esophagus
Njurar
Dosplanering
Dosplaneringsteknik väljs med hänsyn tagen till targetområde, omkringliggande
riskorgan, patientens ålder, kön och eventuell komorbiditet. Planering med
IMRT/VMAT kan minska höga doser till tex hjärta, men samtidigt öka volymerna
av bestrålad bröst och/eller lungvävnad med ökad risk för sekundära tumörer
som följd. Alla strålplaner diskuteras på nationell Hodgkinrond, torsdagar udda
vecka kl 12.
Kontaktpersoner för videokonferenser
Ingrid Kristensen
Tel
046 - 17 39 03
E-post [email protected]
Daniel Molin
E-post [email protected]
12
5. RECIDIV
5.1
Recidiv efter 2ABVD + RT
Rekommendation
Kommentar
5.2
Erfarenheten och tillgängliga studier är begränsade.
Rekommendationen baseras på en retrospektiv genomgång av
den tyska Hodgkingruppen (24).
Recidiv efter 4 ABVD + RT
Rekommendation
Kommentar
5.3
BEACOPP14 x8 eller BEACOPP escalated x 6
(Grad C)
DHAP/IKE/MIE följt av högdosbehandling med
ASCT. (Grad A)
Fler studier finns av behandling för recidiv efter 4 ABVD och
RT än efter 2 ABVD och RT och dessa studier innefattar
konsolidering med högdosbehandling med ASCT(25-28).
Recidiv efter 6-8 cykler cytostatika eller primär
progressiv sjukdom
Sviktbehandling – Kurativ intention
DHAP/IKE/MIE följt av högdosbehandling med ASCT. (Grad A)
Om cytostatikakänslig sjukdom och patienten bedöms tåla högdosbehand-ling
(riktlinje < 70 år) rekommenderas ASCT (25, 26). Vi rekommenderar FDGPET/CT, med diskussion centralt (gärna på tele-medicinrond) om FDGPET/CT är positiv. Enbart RT kan övervägas vid begränsat nodalt recidiv och
sent återfall. Om patienten ej bedöms tåla ASCT rekommenderas sviktbehandling
följt av RT.
5.4
Högdosbehandling med stamcellsstöd
Utförs enligt lokala rutiner efter 2-4 cykler cytostatika om patienten är i minst PR.
BEAM eller BEAC konditionering är de mest använda och rekommenderas.
5.5
Recidiv efter autolog transplantation
RIC (Reduced Intensity Conditioning) allogen transplantation
Indikationer
Recidiv efter ASCT
Ung patient, riktlinje biologisk ålder < 60 år
Gott AT
Cytostatikakänslig sjukdom
Ref: (29)
13
Adcetris
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) samt gruppen för nya läkemedelsterapier (NLT) har godkänt användning av Adcetris som monoterapi och
inför allogen transplantation om maximalt 6 doser planeras. Vi re-kommenderar i
dagsläget Adcetris i första hand för recidiverande eller refraktärt HL efter ASCT
där en kurativ intention finns (i första hand allogen SCT). Medlet kan också
användas för palliativ behandling och då ges maximalt 16 doser (30).
Vi uppmuntrar diskussion på nationell telemedicinsk Hodgkinrond av patienter
som är aktuella för Adcetris. Patienter som behandlas med Adcetris i klinisk rutin
kan inkluderas i studien Arroven (nationell huvudprövare Daniel Molin, Uppsala).
14
6. NODULÄRT LYMFOCYTRIKT HL (NLPHL)
NLPHL är ett ovanligt lymfom av B-cellsursprung som biologiskt mer liknar
follikulära lymfom. NLPHL utgör knappt 5 % av alla HL. NLPHL kan transformera till ett aggressivt T-cellsrikt B-cellslymfom.
6.1
Behandling stadium IA och IIA
Stadium IA
Standardbehandling
Alternativ
IF RT 30 Gy (Grad C)
2 x ABVD1 + IN/IS RT 20 Gy (Grad C)
Stadium IIA
Behandling
Alternativ
2 x ABVD1 + IN/IS RT 30 Gy (Grad C)
IF RT 30 Gy (Grad C)
1
ABVD ersätts av CHOP-21 om patienten är > 70 år.
Standardbehandling för tidiga stadier av NLPHL är enbart strålbehandling eller
behandling som CHL (5, 31-33). Goda erfarenheter finns med behandling med
enbart rituximab under 4 veckor, en behandling per vecka, men svaret kan vara
kortvarigt och några entydiga rekommendationer kan ej ges. I en nyligen
publicerad studie (34) var antalet transformationer efter behandling med enbart
rituximab anmärkningsvärt stort. Detta kan påverka synen på detta behandlingsalternativ.
6.2
Behandling av NLPHL avancerade stadier
Var god, se rekommendationer för CHL. Flera rapporter finns där rituximab ges
ensamt eller i tillägg till cytostatika med god effekt men entydiga rekommendationer kan inte ges.
Stadium IIB, III och IV
Behandling
6-8 x ABVD eller R-ABVD1 (Grad B) (32, 35)
Alternativ
Rituximab 375 mg/ m2 i 4 veckor. (Grad C)
1
Rituximab 375 mg/ m2ges dag 1 ABVD om 6-8
cykler planeras.
Definition av R-ABVD
1
ABVD ersätts av CHOP-21 om patienten är > 70 år.
I vissa fall har enbart rituximab i 4 veckor, följt av ytterligare 4 veckor om
patienten har svarat på behandlingen använts. Detta i enlighet med hur follikulära
lymfom behandlas. Evidens saknas dock. I en nyligen publicerad studie (34) var
antalet transformationer efter behandling med en-bart rituximab anmärkningsvärt
stort. Detta kan påverka synen på detta behandlingsalternativ. Det gör det också
viktigt med biopsi vid återfall.
15
7. PALLIATIV BEHANDLING
Ett flertal alternativ finns. Som exempel kan nämnas:
Adcetris (se ovan)
Leukeran
Bendamustin
Lomustine
Caelyx
Oxaliplatin
Etoposid
Prednisolon
Everolimus
Velbe
Gemzar
samt Strålbehandling
8. UPPFÖLJNING
En månad efter avslutad behandling rekommenderas CT hals-thorax-buk.
Denna undersökning kan ersättas med FDG-PET-CT. FDG-PET-CT kan
uteslutas i uppföljningen om undersökningen var negativ efter 2 ABVD.
Kliniska kontroller med avseende på recidiv bör begränsas till de första 5
åren (36).
En månad efter behandling; CT hals-thorax-buk eller FDG-PET-CT
År
1 år
2 år
3 år
4-5 år
Läkarbesök
var 3:e mån
var 4:e mån
var 6:e mån
1 gång/år
Blodprover
SR tas vid klinisk kontroll om initialt förhöjd.
TSH tas 1 gång/år om RT över thyreoidea är given.
Blodprover: SR tas vid klinisk kontroll om initialt förhöjd.
Uppföljning med avseende på sena bieffekter av behandling
Nedan följer en rekommendation angående vilka patienter som bör följas upp
med avseende på sena och allvarliga bieffekter av given behandling såsom hjärtkärlsjukdom, sekundär malignitet och hypotyreos. Hur detta organiseras är upp till
varje region, Så kallade seneffektsmottagningar kan samla patienter med olika
tumörtyper som genomgått cytostatika- och/eller strålbehandling i unga år och
som bedöms ha ökad risk för att utveckla sena bieffekter av behandlingen.
Det rekommenderas att patienten i samband med att recidivkontrollerna avslutas
efter 5 år förses med ett dokument som beskriver den behandling som givits och
vilka risker denna behandling kan medföra (om några). Ett standardiserat formulär
kommer att utarbetas.
Patienter som erhållit 2 ABVD och RT till 20 Gy bedöms inte ha något behov av
seneffektsuppföljning. Undantag om RT inkluderande bröstparenkym, se nedan.
Patienter som erhållit 4-8 ABVD och RT till 30 Gy inkluderande mediastinum där
någon del av hjärtat funnits med i strålfältet rekommenderas hjärtauskultation,
blodtryck, kontroll av blodfetter och pro-BNP vart 3:e år med start 10 år efter
16
avslutad Hodgkinbehandling. Vid behov remiss för ekokardiografi och/eller
arbets-EKG. Noggrann information om rökning och övriga riskfaktorer för hjärtkärlsjukdom.
Patienter som erhållit 6-8 ABVD ges noggrann info om rökning och övriga
riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom.
TSH tas 1 gång/år om RT över thyreoidea är given. Risken att utveckla
hypotyreos är betydande och störst de första fem åren efter given RT, men kan
debutera så sent som mer än 20 år efter behandling.
Mammografi rekommenderas fr o m 10 år efter avslutad behandling för kvinnor
som fått RT (oavsett slutdos) som inkluderar bröstparenkym, och som var 30 år
eller yngre vid behandlingstidpunkten. Mammografiremisser, med ställningstagande om tillägg med ultraljud, utfärdas för undersökning var 18 - 24:e månad
fram till patienten uppnår ålder för ordinarie mammografiscreening. Nya data talar
för att screening med MR av brösten är ett värdefullt komplement till mammografi i denna population av yngre kvinnor med ofta tätt bröstparenkym som kan
vara svårbedömt med mammografi. MR bör övervägas om tekniken finns
tillgänglig. Observera att både MR och mammografi då bör utföras då DCISförändringar (mikrokalk) är svårdiagnosticerat med MR.
8.1
Studier
Patienter som behandlas med Adcetris i klinisk rutin kan inkluderas i studien
Arroven (nationell koordinator Daniel Molin, Uppsala).
Under 2014 kommer studien B-CAP-studien, som är ett samarbete mellan
Nordiska lymfomgruppen och Tyska Hodgkin-studiegruppen, att påbörjas.
Nationell koordinator blir Daniel Molin, Uppsala. I den studien behandlas HL
patienter >60 år med B-CAP (CHOP utan vinkristin men med Adcetris) om de tål
kombinationscytostatika. De som inte tål kombinations-cytostatika behandlas med
enbart Adcetris.
8.2
Gradering av evidens
(efter Oxford-Centre for Evidence Based Medicine, 2001;
http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels)
1a.
1b.
1c.
2a.
2b.
2c.
Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med
homogenicitet
Minst en stor randomiserad kontrollerad studie
"Allt eller intet" uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev
tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde
utan behandling men med behandling överlever alla
Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet
Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier
med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av
vissa subgrupper i en studie etc.)
"Utfallsstudier" ("Outcomes Research")
17
3a.
3b.
4.
5.
Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet
Individuella fall-kontrollstudier
Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet
Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.
Gradering av rekommendationer
Grad A Baseras på evidensgrad 1a, b och c
Grad B Baseras på evidensgrad 2 a, b och c samt 3 a och b
Grad C Baseras på evidensgrad 4
Grad D Baseras på evidensgrad 5
18
9. REFERENSER
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
WHO Classificatinof Tumours of Haematopoietic and Lymphnoid Tissues,
Fourth Edition. IARC Press. 2008.
Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, Gascoyne RD, Specht L, Horning SJ,
et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007
Feb 10;25(5):579-86. PubMed PMID: 17242396.
El-Galaly TC, d'Amore F, Mylam KJ, de Nully Brown P, Bogsted M, Bukh
A, et al. Routine bone marrow biopsy has little or no therapeutic
consequence for positron emission tomography/computed tomographystaged treatment-naive patients with Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol.
2012 Dec 20;30(36):4508-14. PubMed PMID: 23150698.
Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, Glatstein E, Canellos GP, Young RC,
et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging
of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol. 1989
Nov;7(11):1630-6. PubMed PMID: 2809679.
Engert A, Plutschow A, Eich HT, Lohri A, Dorken B, Borchmann P, et al.
Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin's
lymphoma. N Engl J Med. 2010 Aug 12;363(7):640-52. PubMed PMID:
20818855.
Paumier A, Ghalibafian M, Beaudre A, Ferreira I, Pichenot C, Messai T, et
al. Involved-node radiotherapy and modern radiation treatment techniques
in patients with Hodgkin lymphoma. International journal of radiation
oncology, biology, physics. 2011 May 1;80(1):199-205. PubMed PMID:
21481723.
Eich HT, Diehl V, Gorgen H, Pabst T, Markova J, Debus J, et al.
Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in
patients with early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the
German Hodgkin Study Group HD11 trial. J Clin Oncol. 2010 Sep
20;28(27):4199-206. PubMed PMID: 20713848.
Kolstad A, Nome O, Delabie J, Lauritzsen GF, Fossa A, Holte H. Standard
CHOP-21 as first line therapy for elderly patients with Hodgkin's
lymphoma. Leukemia & lymphoma. 2007 Mar;48(3):570-6. PubMed PMID:
17454601.
Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin's
disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's
Disease. N Engl J Med. 1998;339(21):1506-14.
Glimelius I, Molin D, Amini RM, Gustavsson A, Glimelius B, Enblad G.
Bulky disease is the most important prognostic factor in Hodgkin
lymphoma stage IIB. Eur J Haematol. 2003 Nov;71(5):327-33. PubMed
PMID: 14667195.
Canellos GP, Anderson JR, Propert KJ, Nissen N, Cooper MR, Henderson
ES, et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin's disease with MOPP,
ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med. 1992 Nov
19;327(21):1478-84. PubMed PMID: 1383821.
Mounier N, Brice P, Bologna S, Briere J, Gaillard I, Heczko M, et al. ABVD
(8 cycles) versus BEACOPP (4 escalated cycles >/= 4 baseline): final
results in stage III-IV low-risk Hodgkin lymphoma (IPS 0-2) of the LYSA
H34 randomized trial. Ann Oncol. 2014 Aug;25(8):1622-8. PubMed PMID:
24827123.
19
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Engert A, Haverkamp H, Kobe C, Markova J, Renner C, Ho A, et al.
Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients
with advanced stage Hodgkin's lymphoma (HD15 trial): a randomised,
open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2012 May
12;379(9828):1791-9. PubMed PMID: 22480758.
Enblad G, Glimelius B, Sundstrom C. Treatment outcome in Hodgkin's
disease in patients above the age of 60: a population-based study. Ann
Oncol. 1991;2(4):297-302.
Kalin M, Kristinsson SY, Cherif H, Lebbad M, Bjorkholm M. Fatal
pneumocystis jiroveci pneumonia in ABVD-treated Hodgkin lymphoma
patients. Annals of hematology. 2010 May;89(5):523-5. PubMed PMID:
19768459.
Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L, Specht L, Merli F, Hansen M, et al.
Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission
tomography is prognostically superior to international prognostic score in
advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a report from a joint Italian-Danish
study. J Clin Oncol. 2007 Aug 20;25(24):3746-52. PubMed PMID:
17646666.
Gallamini A, Rigacci L, Merli F, Nassi L, Bosi A, Capodanno I, et al. The
predictive value of positron emission tomography scanning performed after
two courses of standard therapy on treatment outcome in advanced stage
Hodgkin's disease. Haematologica. 2006 Apr;91(4):475-81. PubMed PMID:
16585014.
Hutchings M, Loft A, Hansen M, Pedersen LM, Buhl T, Jurlander J, et al.
FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and
progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood. 2006 Jan
1;107(1):52-9. PubMed PMID: 16150944.
Kostakoglu L, Goldsmith SJ, Leonard JP, Christos P, Furman RR, Atasever
T, et al. FDG-PET after 1 cycle of therapy predicts outcome in diffuse large
cell lymphoma and classic Hodgkin disease. Cancer. 2006 Dec
1;107(11):2678-87. PubMed PMID: 17063502.
Meignan M, Gallamini A, Itti E, Barrington S, Haioun C, Polliack A. Report
on the Third International Workshop on Interim Positron Emission
Tomography in Lymphoma held in Menton, France, 26-27 September 2011
and Menton 2011 consensus. Leukemia & lymphoma. 2012
Oct;53(10):1876-81. PubMed PMID: 22432519.
Girinsky T, Ghalibafian M. Radiotherapy of hodgkin lymphoma:
indications, new fields, and techniques. Seminars in radiation oncology.
2007 Jul;17(3):206-22. PubMed PMID: 17591568.
Girinsky T, van der Maazen R, Specht L, Aleman B, Poortmans P, Lievens
Y, et al. Involved-node radiotherapy (INRT) in patients with early Hodgkin
lymphoma: concepts and guidelines. Radiotherapy and oncology : journal of
the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2006
Jun;79(3):270-7. PubMed PMID: 16797755.
Specht L, Yahalom J, Illidge T, Berthelsen AK, Constine LS, Eich HT, et al.
Modern radiation therapy for Hodgkin lymphoma: field and dose guidelines
from the international lymphoma radiation oncology group (ILROG).
International journal of radiation oncology, biology, physics. 2014 Jul
15;89(4):854-62. PubMed PMID: 23790512.
Sieniawski M, Franklin J, Nogova L, Glossmann JP, Schober T, NistersBackes H, et al. Outcome of patients experiencing progression or relapse
20
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
after primary treatment with two cycles of chemotherapy and radiotherapy
for early-stage favorable Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2007 May
20;25(15):2000-5. PubMed PMID: 17420510.
Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, Moir D, Hancock B, McMillan A, et
al. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in
relapsed and resistant Hodgkin's disease: results of a BNLI randomised trial.
Lancet. 1993 Apr 24;341(8852):1051-4. PubMed PMID: 8096958.
Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, Sieber M, Carella AM, Haenel M, et al.
Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose
chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for
relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a randomised trial. Lancet. 2002
Jun 15;359(9323):2065-71. PubMed PMID: 12086759.
Moskowitz CH, Nimer SD, Zelenetz AD, Trippett T, Hedrick EE, Filippa
DA, et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy secondline program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent
to treat and development of a prognostic model. Blood. 2001 Feb
1;97(3):616-23. PubMed PMID: 11157476.
Josting A, Rudolph C, Reiser M, Mapara M, Sieber M, Kirchner HH, et al.
Time-intensified dexamethasone/cisplatin/cytarabine: an effective salvage
therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin's
disease. Ann Oncol. 2002 Oct;13(10):1628-35. PubMed PMID: 12377653.
Sureda A, Canals C, Arranz R, Caballero D, Ribera JM, Brune M, et al.
Allogeneic stem cell transplantation after reduced intensity conditioning in
patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. Results of the
HDR-ALLO study - a prospective clinical trial by the Grupo Espanol de
Linfomas/Trasplante de Medula Osea (GEL/TAMO) and the Lymphoma
Working Party of the European Group for Blood and Marrow
Transplantation. Haematologica. 2012 Feb;97(2):310-7. PubMed PMID:
21993674. Pubmed Central PMCID: 3269494.
Younes A, Gopal AK, Smith SE, Ansell SM, Rosenblatt JD, Savage KJ, et
al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients
with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2012 Jun
20;30(18):2183-9. PubMed PMID: 22454421. Pubmed Central PMCID:
3646316.
Savage KJ, Skinnider B, Al-Mansour M, Sehn LH, Gascoyne RD, Connors
JM. Treating limited-stage nodular lymphocyte predominant Hodgkin
lymphoma similarly to classical Hodgkin lymphoma with ABVD may
improve outcome. Blood. 2011 Oct 27;118(17):4585-90. PubMed PMID:
21873543.
Nogova L, Reineke T, Brillant C, Sieniawski M, Rudiger T, Josting A, et al.
Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin's lymphoma: a
comprehensive analysis from the German Hodgkin Study Group. J Clin
Oncol. 2008 Jan 20;26(3):434-9. PubMed PMID: 18086799.
Nogova L, Reineke T, Eich HT, Josting A, Muller-Hermelink HK,
Wingbermuhle K, et al. Extended field radiotherapy, combined modality
treatment or involved field radiotherapy for patients with stage IA
lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma: a retrospective analysis
from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Oncol. 2005
Oct;16(10):1683-7. PubMed PMID: 16093276.
Advani RH, Horning SJ, Hoppe RT, Daadi S, Allen J, Natkunam Y, et al.
Mature results of a phase II study of rituximab therapy for nodular
21
35.
36.
lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2014 Mar
20;32(9):912-8. PubMed PMID: 24516013.
Xing KH, Connors JM, Lai A, Al-Mansour M, Sehn LH, Villa D, et al.
Advanced-stage nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma
compared with classical Hodgkin lymphoma: a matched pair outcome
analysis. Blood. 2014 Jun 5;123(23):3567-73. PubMed PMID: 24713929.
Radford JA, Eardley A, Woodman C, Crowther D. Follow up policy after
treatment for Hodgkin's disease: too many clinic visits and routine tests? A
review of hospital records. Bmj. 1997 Feb 1;314(7077):343-6. PubMed
PMID: 9040326. Pubmed Central PMCID: 2125852.
22