Hypertyreose
Transcription
Hypertyreose
11/19/2015 Biosyntese av T3 og T4 stimuleres av thyreoideastimulerende hormon (TSH) Hypertyreose Utredning og behandling Kristian J. Fougner Avdeling for endokrinologi St. Olavs Hospital November 2015 Årsaker til hypertyreose • Tyreotoksikose – Sykdomsbilde forårsaket av for høyt nivå (effekt) av sirkulerende thyreoideahormon (uavhengig av hormonkilden) • Hypertyreose – Tilstand der skjoldbruskkjertelen produserer for mye thyreoideahormon Årsaker til tyreotoksikose uten økt endogen hormonproduksjon • Inflammatorisk sykdom (m/lekkasje av hormon) – Subakutt tyreoiditt (de Quervain) – ”Silent” tyreoiditt (oftest post partum) – Amiodaronindusert tyreotoksikose type II • Abnorm thyreoideastimulering – TSH-reseptorstim. antistoffer (Graves’ sykdom) – Amiodaronindusert tyreotoksikose type I – HCG-prod. trofoblastsykdom • TSH-overskudd – TSH-produserende hypofyseadenom – Hypofysær thyreoideahormonresistens • Autonom hormonproduksjon i thyreoidea – Toksisk adenom – Toksisk multiknutestruma – Jod-Basedow – (Thyreoideacancer med funksjonelt autonome foci) Robert James Graves: New observed affection of the thyroid gland in females (Clinical lectures) London Medical and Surgical Journal (Renshaw), 1835; 7: 516-517 • Ekstratyreoidal hormonkilde – Thyreotoxicosis factitia (tyroksin tabl.) – Thyreoideahormoner i mat – Ektopisk thyreoideavev (”struma ovarii”) 1 11/19/2015 AITD = autoimmun thyreoidasykdom • Graves’ sykdom • Hashimotos tyreoiditt • Idiopatisk thyreoideasvikt (hypotyreose) Felles: – Mange pasienter har trekk fra alle sykdommene, eventuelt i varierende grad – Viktigste antistoffer: • anti-TSH-reseptor (TRAS) • anti-TPO Autoimmun thyreoideasykdom Mer om AITD og disposisjon • L.J. DeGroot: ”These three components of autoimmune thyroid disease (AITD) share immunological abnormalities, histological changes in the thyroid, and genetic predisposition. Patients can move from one or the other category, depending upon the stage of their illness” • Arv: assosiasjon med HLA DRB1*0301 • Andre autoimmune sykdommer forekommer ofte samtidig (og hos slektninger) • Både cellulær og humoral immunitet er involvert Graves’ sykdom - utløsende årsaker • • • • • • Utvikling av Graves’ sykdom • TRAS-stimulering av TSH-R gir økt aktivitet av membranbundet adenylat syklase • Økt opptak og clearance av jodid • Økt aktivitet av TPO • Ofte økt volum av glandula thyreoidea • Økt sekresjon av T4, T3, tyreoglobulin og jodotyrosiner • Økt turnover av thyreoideahormoner i plasma • TSH blir supprimert Psykiske traumer/påkjenninger (?) Sympatisk ”overaktivitet” Vekttap Jod (høy eller økende tilførsel) Røyking Ukjent Vanlige symptomer ved tyreotoksikose • • • • • • • • • • Vekttap Slapphet, muskulær svakhet Dyspnoe, hjertebank Økt matlyst eller tørste Irritabilitet, ”nervøsitet” Økt varmeintoleranse og svetting Tremor Ødemer Øyeforandringer Struma 2 11/19/2015 Kliniske funn ved tyreotoksikose • • • • • • • • • • • • Hyperaktivitet, uro Rask og evt. uregelmessig puls Systolisk hypertensjon Varm, fuktig, tynn hud Stirrende blikk, øyelokksretraksjon, ”lid lag” Tremor (fin) Raske reflekser Muskelsvakhet Diffust eller knutet struma Ømhet i gland. thyreoidea* Oftalmopati: eksoftalmus, øyelokksødem, oftalmoplegi* Lokalisert myksødem* Diffust struma Ekstratyreoidale manifestasjoner ved Graves’ sykdom 34 y old woman presented with palpitations and shortness of breath on exertion. On examination she has an irregular pulse of 140 beats per minute. An ecg shows atrial fibrillation. Endokrin oftalmopati (orbitopati) Flere funn ved Graves’ sykdom KJF 3 11/19/2015 Tyreotoksikose: psykiatriske og psykologiske reaksjoner Kardiale manifestasjoner ved Graves’ • • • • • • • • • Takykardi VVH, evt. med belastning Premature atriale eller ventrikulære kontraksjoner Atrieflimmer Stuvningssvikt Angina med eller uten påvist koronarsykdom Myokardinfarkt Systemisk embolisering Ødemer • • • • • • Angst, dysfori, emosjonell labilitet Søvnvansker Nedsatt intellektuell kapasitet Nedsatt konsentrasjonsevne Rastløshet, indre uro, irritabilitet Motorisk uro, mani-lignende opptreden, men nedsatt energi • Psykoser er rapportert, men sjelden Er thyreoideahormonnivået unormalt? Andersen, S. et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1068-1072 Cooper & Biondi. Lancet 2012;379:1142-54 Copyright ©2002 The Endocrine Society Algorithm for investigation of thyrotoxicosis. *Patients might also have non-autoimmune familial hyperthyroidism TSH FT4 FT3 TRAS KJF 4 11/19/2015 Evaluering av lav TSH Behandling av hypertyreose ved Graves’ sykdom Kausal behandling: ingen Symptomatisk: betablokker, gjerne uspesifikk (propranolol 20-40 mg x 3–4) Tyreostatiske midler: karbimazol eller propyltiouracil (PTU) Radioaktivt jod (131I) Kirurgi: subtotal/total tyreoidektomi Pearce, E. N BMJ 2006;332:1369-1373 Copyright ©2006 BMJ Publishing Group Ltd. Tyreostatisk behandling Før valg av behandling ved Graves’: Korrekt diagnose? Første sykdomstilfelle eller residiv? Mulige problemer med gjennomføring av tyreostatisk behandling? Bivirkninger ved bruk av tyreostatika? Frykt (hos pasienten) for radiojodbeh.? Alder? Graviditet? Tyreostatisk behandling: alternativer Karbimazol (Neo-Mercazole) 5 mg tabl. – – Startdose 10-20 mg x 2-3 Vedlikeholdsdose 5-10 mg x 1-2 Propyltiouracil tabl. 100 mg – – Startdose 100-200 mg x 2-3 Vedlikeholdsdose 50-100 mg x 2-3 Rask effekt Virker godt hos de fleste pasienter Nokså hyppige bivirkninger: utslett, dyspepsi Potensielt farlig bivirkning: akutt benmargsdepresjon (hos ca. 1:200 – 1:300) Førstevalg ved endokrin oftalmopati, i kombinasjon med tyroksin Immunosuppressiv tilleggseffekt? Rimelige medikamenter, krever hyppig kontroll Stor residivfare ved avsluttet behandling Tionamid-tyreostatika • Tionamidene propylthiouracil, karbimazol og metimazol (den aktive metabolitten) har vært brukt til å behandle tyreotoksikose i > 60 år • En metaanalyse av RCTs har vist langtidsremisjon på ca. 50 % hos pasienter behandlet i 6-18 måneder • Karbimazol og metimazol foretrekkes i de fleste situasjoner, siden PTU kan gi alvorlig leverskade (hos 1 av 10 000 voksne pas.) • Tionamider reduserer thyreoideahormonsekresjonen ved å virke som det foretrukne substrat for iodinering av TPO • «Most patients with hyperthyroid Graves’ disease are rendered euthyroid (as judged by normal free thyroid hormone levels) by 4-8 weeks treatment with methimazole (15-30 mg daily) or carbimazole (20-40 mg daily)” • “Patients with severe hyperthyroidism (free thyroxine >70 pmol/L), large goitre, or recent exposure to iodide (including contrast media used for computed tomography) may need to be treated for longer, or with larger thionamide doses” 5 11/19/2015 Tyreostatisk behandling: PTU i stedet for karbimazol? Strategier ved tyreostatisk behandling 1. Høy startdose, gradvis nedtrapping til laveste effektive dose (”titrering”) Kan være aktuelt ved Allergisk reaksjon mot karbimazol Graviditet, 1. trimester Karbimazol gir flere misdannelser? Lavest mulig dose bør uansett brukes 2. Høy startdose, med liten eller ingen nedtrapping, og tillegg av tyroksin tabl. (”blokkerende” beh.) Ikke aktuelt å bruke PTU dersom farlige bivirkninger har oppstått ved bruk av karbimazol! Considerations in administering the block-replace versus titrated regimens of antithyroid drugs Factors Block-replace Titrated dose Stability Easier to maintain stable euthyroidism Prone to fluctuating hypothyroidism and hyperthyroidism Monitoring Fewer thyroid function tests and clinic visits More thyroid function tests and clinic visits Side effects High risk Low risk Optimal remission* Ranges from 6-12 months Ranges from 12-18 months Ease of use More complex regimen with less likelihood of compliance and more prone to drug errors Simpler regimen with better compliance and less prone to drug errors Prediction of remission Not possible to predict remission by dose changes Prediction of early remission by successful dose reduction Cost of drugs High Low Standard behandling inntil nylig Eneste aktuelle behandling hos gravide Krever hyppigere oppfølging Foretrekkes ved aktiv oftalmopati og syklisk tyreoiditt Aktuell som standard behandling mange steder Enklere å administrere Men: Økt risiko for bivirkninger av tyreostatika What to tell patients with newly diagnosed Graves’ disease who are starting antithyroid drugs • It takes at least 5-10 days of treatment before any improvement in symptoms of thyrotoxicosis will be noticed • Agranulocytosis is a rare but serious side effect of antithyroid drugs and usually presents with sore throat, mouth ulcers, and high fever. If these symptoms develop, you must stop the drug and have a blood test for a full blood count • If you have lost weight, expect to gain it again after treatment. Your appetite may be increased at diagnosis and you should curb your food intake quickly once the thyroid condition comes under control • Continuing to smoke increases the risk of thyroid eye disease, delays the onset of action of antithyroid drugs, and increases the risk of relapse of thyrotoxicosis after stopping treatment • Taking antithyroid drugs (in particular, carbimazole or methimazole) in early pregnancy is associated with birth defects in offspring. Tell your doctor if you are planning a pregnancy *No significant difference in early or late remission rates between either regimen. Findings in clinical studies on the remission of Graves’ disease during anti-thyroid drug therapy • Remission is independent of the type of drug (methimazole, propylthiouracil, and perchlorate) • The fall in TSH receptor antibodies in blood is similar whether the patient is made euthyroid by drugs or by surgical therapy • Remission follows euthyroidism independent of drug dose • Remission is independent of the additional use of levothyroxine Kirurgisk behandling av hypertyreose Relativt kostbar behandling (i første omgang) En viss risiko for skade på nervus recurrens og glandulae parathyreoideae Oppnår raskt en definitiv bedring hos de fleste Flertallet blir eutyreote etter én operasjon Beste behandling ved alvorlig endokrin oftalmopati? 6 11/19/2015 Radiojodbehandling 131I p.o., 400-600 MBq, gir en målrettet, lokalisert strålebehandling Rask, enkel og billig behandling Overflødiggjør kirurgi Kan gis dersom tyreostatisk behandling eller kirurgi har sviktet eller er kontraindisert Vanskelig å gi “korrekt” dose i forhold å garantere varig eutyreot tilstand Varig behandling, ikke reversibel Scintigrafifunn ved toksisk adenom Subklinisk hypertyreose • Tilstand med mild hypertyreose, der TSH-nivået er lavt, men fritt T4 og fritt T3 er innenfor befolkningens referanseområde • Årsakene er de samme som for mer uttalt hypertyreose, med hovedårsaker: – Graves’ sykdom – Multiknutestruma – Toksisk adenom Lavt TSH-nivå er ofte – men slett ikke alltid – uttrykk for mild hypertyreose: • • • • Toksisk knutestruma Toksisk adenom Graves’ sykdom Forbigående tyreoiditt Prevalens 1-3% • Levotyroksin-overdosering • Non-thyroidal illness – faste – medikamenter (glukokortikoider) • Hypofysesvikt • Normalt lav TSH • m.m. Cooper & Biondi. Lancet 2012;379:1142-54 7 11/19/2015 Randomiserte studier med klinisk relevante endepunkter? Andre intervensjonsstudier – hjerte/kar Wiersinga WM. Eur J Intern Med 2011;22:324-9. Cooper & Biondi. Lancet 2012;379:1142-54. • Meta-analyser av store observasjonsstudier viser at subklinisk hypertyreose er assosiert med økt risiko for brudd og for atrieflimmer • Sterkest assosiasjon ved TSH <0,01 • Mindre sikre resultat for hjertesvikt og koronarsykdom • Studiene har ikke informasjon om etiologisk subtype • Selv om sammenhengene er kausale, besvarer ikke disse studiene spørsmål om behandlingseffekt Cooper & Biondi. Lancet 2012;379:1142-54. Algoritme fra Europeiske retningslinjer for subklinisk hypertyreose, ETA 2015 8 11/19/2015 Hypertyreose hos gravide • Graves’ sykdom er vanligste årsak til hypertyreose hos gravide • DD: hCG-indusert hypertyreose, med – – – – Fravær av oftalmopati Stort struma (noen) Negativ TRAS Spontan bedring innen 20. svangerskapsuke BMJ Clinical review august 2014: Diagnosis and treatment of thyrotoxicosis Vaidya B. & Pearce SHD (GB) • Antithyroid drugs are the mainstay of treatment for hypertyreoid Graves’ disease in pregnancy, and • a titrated dose regimen is mandatory as block-replace regimens are associated with a risk of fetal hypothyroidism and goitre • There is evidence for a small risk of embryopathy with all antithyroid drugs • A nationwide birth cohort study from Denmark showed birth defects in 9.1% of offspring of mothers treated with carbimazole or metimazole, compared with 8.0% treated with propylthiouracil and 5.4% in untreated women with a previous diagnosis of hyperthyroidism Andersen SL et al. Birth Defects After Early Pregnancy Use of Antithyroid Drugs: A Danish Nationwide Study. JCEM 2013; 98(11):4378-4381 Schematic illustration showing the time period in gestational weeks of maximal sensitivity to abnormal development in humans. © 2014 European Society of Endocrinology Laurberg P , and Andersen S L Eur J Endocrinol 2014;171:R13-R20 9