docTone Agasøster, Legemiddelverket (NoMA)
download 
Report Transcription
Tone Agasøster, Legemiddelverket (NoMA)
Reviderte retningslinjer “Manufacture of the Finished dosage form” og “Selection of sterilisation processes ….” Tone Agasøster, Legemiddelverket LMIs Kvalitetsdag november 2015 Oversikt • Selection of sterilisation processes…. • Manufacture of the finished dosage form Sluttsterilsering er noe mange prøver å slippe å gjøre…. • EP 5.1.1: Products intended to be sterile should be terminally sterilised in their final container whenever possible • I praksis ved søknad om MT ser vi noen ganger at søker/produsent har dårlig begrunnelse for å la være å sluttsterilsere • Ønsker heller å sterilfiltrere, og har ikke gjort det som er nødvendig for å finne ut om sluttsterilsering er mulig Ønske om å klargjøre hva som kreves • Oppdaget i en sak der vi var CMS i en DCPprosedyre at RMS hadde godtatt en dårlig begrunnelse • Tok dette opp på Quality WP; ble bestemt at vi skulle utarbeide Q&A • Deretter bestemt at det skulle gjøres mer ut av dette: lage retningslinje og inkludere (og revidere) nåværende «Decision trees for the selection of sterilisation methods» og deler av «Manufacture of the finished dosage form» Den beste steriliseringen • Sterilitet kan ikke sikres gjennom testing, men gjennom en produksjonsprosess som er egnet og validert • Sluttsterilisering foretrekkes fremfor sterilfiltrering/aseptisk prosessering siden det oppnås «sterility assurance level» (SAL) som kan beregnes, valideres og kontrolleres, og dermed gir en sikkerhetsmargin • For aseptiske prosesser kan ikke SAL beregnes, siden kontaminering pga. utilstrekkelige prosesser ikke kan utelukkes vha. monitorering, kontroll og validering Ha som mål å få til sluttsterilisering • Ikke ha som mål å vise at sluttsterilisering ikke er mulig! • Forventes at det legges ned en innsats for å komme frem til formulering som kan sluttsteriliseres • NB: Dersom ikke mulig med 121 °C i 15 min, skal alternative betingelser prøves, som F0 ≥ 8 min, ≥115 °C, SAL ≤ 10-6 • Det skal dokumenteres hva som er gjort for å utvikle en formulering som kan sluttsteriliseres! Om den nye retningslinjen «Concept paper», annet: • Når kan aseptisk prosessering godtas? • Kombinasjon av aseptisk prosess med sluttsterilisering • Sterilisering vha gass • Produkter med kort holdbarhet, f.eks radiofarmaka • Biologisk validering av prosesser for sluttsterilisering • «Scope» er utvidet • Målet er å vedta på QWP-møtet primo desember, deretter CHMP, så ut på høring i 6 måneder Manufacture of the finished dosage form • • • • • • • Er på høring frem til primo januar Gjeldende versjon er fra 1995 Oppdatert iht format og innhold av CTD Tar hensyn til komplekse og globale produksjonskjeder ICH Q8 Prosessvalidering dekket i egen retningslinje Steriliseringsmetoder blir dekket i egen retningslinje Produksjonskjede • Detaljer for alle involverte steder til og med frigivelse av produktet Tekniske tilpasninger i produksjonsprosessen • Uansett om flere produksjonssteder: det forventes at produksjonsprosessen stort sett er den samme • Tekniske tilpasninger er tillatt mht utstyr for å gjøre samme produksjonstrinn • F. eks bruke ulikt utstyr til våtgranulering og til tørking av granulat • Men ikke akseptabelt hvis ett sted bruker våtgranulering og et annet sted tørrgranulering ICH Q8 • Design space skal presenteres på en transparent måte • Poengtert at produksjonsprosesser med vide grenser krever begrunnelse/utviklingsarbeid • Samme detaljnivå i beskrivelse forventes uavhengig om Design space eller ikke Detaljnivå i prosessbeskrivelse • Beskrive tilstrekkelig detaljert, siden kvalitet for en batch ikke kan sikres ved batchanalyse • Prinsipp/type for utstyr i hvert trinn • Identifisere hvilke trinn som er kritiske og hvor det gjøres IPC testing • Relevante prosessparametre (inkl ikke-kritiske trinn som må kontrolleres/monitoreres) med target eller intervall • Ta med ikke-kritiske parametre nok til å gi en grunnleggende beskrivelse av relevante trinn Eksempel i anneks • Avsnittet om detaljnivå i prosessbeskrivelse var det mye diskusjon rundt, litt kontroversielt • Utfordrende å være konkret, ble løst med å inkludere et eksempel i et anneks Eksempel i anneks (2) • Prosessen våtgranulering for en 200 mg tablett • Viser både tradisjonelt utviklet produkt og produkt med avansert utviklingsarbeid (samme detaljnivå) • Lang liste med parametre som bør vurderes • Mye kortere liste med parametre som i eksempelet trenger å kontrolleres/monitoreres under produksjon Virkestoffets egenskaper, inkl stabilitet. Kompleksitet for legemiddelform, her høydosert tablett. Kompleksitet for prosessen: Trenger f.eks ikke detaljer om hvordan klumper i virkestoff og hjelpestoffer fjernes eller hvordan løsningen med bindemiddel lages. Detaljene her påvirker ikke kvaliteten av produktet. • Både kritiske og ikke-kritiske parametre Beskrivelse av produksjonsprosess (tradisjonell søknad) Beskrivelse av produksjonsprosess (QbD-søknad) Retningslinjen for ferdig produkt, oppsummering • Kommentarfristen går ut primo januar • Spennende å se hvordan utkastet inkl annekset er blitt mottatt • Det viktigste for industrien er ofte hva det må søkes endringer for • Dette arbeides det også med i ICH Q12 Lifecycle management (fremdeles tidlig i prosessen)
