(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transcription

(12) Oversettelse av
(11) NO/EP 2507235 B1
europeisk patentskrift
(19)
NORGE
NO
(51) Int Cl.
C07D 471/04 (2006.01)
A61K 31/437 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
Patentstyret
(21)
Oversettelse publisert
2015.01.19
(80)
Dato for Den Europeiske
Patentmyndighets
publisering av det meddelte
patentet
2014.10.22
(86)
Europeisk søknadsnr
10787274.9
(86)
Europeisk innleveringsdag
2010.11.17
(87)
Den europeiske søknadens
Publiseringsdato
2012.10.10
(30)
Prioritet
2009.11.30, EP, 09075535
(84)
Utpekte stater
AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB
GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO
PL PT RO RS SE SI SK SM TR
(73)
Innehaver
Bayer Intellectual Property GmbH, Alfred-Nobel-Strasse 10, 40789 Monheim, DETyskland
(72)
Oppfinner
SCHULZE, Volker, Emil-Czekowski-Str. 5, 16562 Bergfelde, DE-Tyskland
KOPPITZ, Marcus, Scharnhorststr. 28, 10115 Berlin, DE-Tyskland
KOSEMUND, Dirk, Klutstr. 14, 12587 Berlin, DE-Tyskland
SCHIROK, Hartmut, Pestalozzistr. 39a, 40764 Langenfeld, DE-Tyskland
BADER, Benjamin, Hillmannstrasse 14, 13467 Berlin, DE-Tyskland
LIENAU, Philip, Jahnstrasse 13, 10967 Berlin, DE-Tyskland
WENGNER, Antje, Margret, Borkumstrasse 12e, 13189 Berlin, DE-Tyskland
BRIEM, Hans, Emser Str. 3, 10719Berlin, DE-Tyskland
HOLTON, Simon, Lauterstr. 27, 12159 Berlin, DE-Tyskland
SIEMEISTER, Gerhard, Reimerswalder Steig 26, 13503 Berlin, DE-Tyskland
PRECHTL, Stefan, Kanzowstr. 5A, 10439 Berlin, DE-Tyskland
BÖMER, Ulf, Leipziger Str. 49, 16548 Glienicke, DE-Tyskland
(74)
Fullmektig
Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 1570 Vika, 0118 OSLO, Norge
(54)
Benevnelse
(56)
Anførte
publikasjoner
TRIAZOLOPYRIMIDINER
WO-A1-2009/010530
WO-A1-2009/024824
WO-A1-2009/027283
WO-A1-2010/092041
DORER R K ET AL: "A Small-Molecule Inhibitor of Mps1 Blocks the Spindle-Checkpoint
Response to a Lack of Tension on Mitotic Chromosomes", CURRENT BIOLOGY, CURRENT
SCIENCE, GB, vol. 15, no. 11, 7 June 2005 (2005-06-07), pages 1070-1076, XP025346404,
ISSN: 0960-9822 [retrieved on 2005-06-07] cited in the application
NO/EP2507235
1
5
10
15
20
25
30
35
Beskrivelse
[0001] Den foreliggende oppfinnelsen vedrører triazolopyridinforbindelser av den
generelle formelen (I) som beskrevet og definert i dette dokumentet, fremgangsmåter
for fremstilling av disse forbindelsene, farmasøytiske sammensetninger og
kombinasjoner omfattende disse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene for
fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling eller profylakse av en
sykdom, så vel som mellomproduktforbindelser som er nyttige i fremstillingen av
forbindelsene.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
[0002] Den foreliggende oppfinnelsen vedrører kjemiske forbindelser som hemmer
Mps-1 (monopolar spindel 1) kinase (også kjent som tyrosintreoninkinase, TTK). Mps1 er en Ser/Thr-kinase med dobbel spesifisitet som spiller en sentral rolle i aktiveringen
av det mitotiske sjekkpunktet (også kjent som spindelsjekkpunktet, spindelanordningssjekkpunktet) og sikrer dermed forsvarlig kromosomsegregering under mitose [Abrieu
A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]. Hver delende celle må sikre lik separasjon av de
replikerte kromosomene i de to dattercellene. Ved registrering i mitose festes
kromosomene på kinetokorene sine til mikrotubulene av spindelapparatet. Det
mitotiske sjekkpunktet er en overvåkningsmekanisme som er aktiv så lenge ikkefestede kinetokorer er til stede og hindrer mitotiske celler fra å komme i anafasen og
dermed fullføre celledeling med ikke-festede kromosomer [Suijkerbuijk SJ and Kops
GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A and Salmon ED,
Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]. Når alle kinetokorene festes korrekt
amfitelisk, dvs. bipolart med den mitotiske spindelen, er sjekkpunktet tilfredsstilt og
cellen kommer inn i anafase og fortsetter gjennom mitose. Det mitotiske sjekkpunktet
består av komplekse nettverk av en rekke essensielle proteiner, inkludert medlemmer
av MAD (mitotisk mangelfull stopp, MAD 1-3) og Bub (budding uhemmet av
benzimidazol, Bub 1-3)-familier, motorproteinet CENP-E, Mps-1-kinase i tillegg til
andre komponenter, mange av disse er overuttrykt i prolifererende celler (f.eks.
kreftceller) og vev [Yuan B et al., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]. Den
viktige rollen til Mps-1-kinaseaktiviteten i mitotisk sjekkpunktsignalering er vist av
shRNA-dempning, kjemisk genetikk samt kjemiske hemmere av Mps-1-kinase
[Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., Current Biology, 2005,
15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al.,
EMBO Reports, 2005, 6, 866-72].
[0003] Det er rikelig med bevis som knytter redusert, men ufullstendig mitotisk
sjekkpunktfunksjon til aneuploidi og tumorigenese [Weaver BA and Cleveland DW,
Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008,
1786, 4-14]. I motsetning til dette har fullstendig hemming av det mitotiske
NO/EP2507235
2
5
10
15
20
25
30
35
sjekkpunktet blitt erkjent for å resultere i alvorlig feilsegregering av kromosomer og
induksjon av apoptose i tumorceller [Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5,
773-85; Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M and
Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]. Derfor representerer mitotisk
sjekkpunktoppheving gjennom farmakologisk hemming av Mps-1-kinase eller andre
komponenter av det mitotiske sjekkpunktet en ny metode for behandling av
proliferative forstyrrelser, inkludert faste tumorer som f.eks. karsinomer og sarkomer
og leukemier og lymfoide ondartede sykdommer eller andre forstyrrelser forbundet
med ukontrollert cellulær proliferasjon. WO 2009/024824 A1 offentliggjør
2-anilinopurin-8-oner som hemmere av TTK/Mps-1 for behandling av proliferative
forstyrrelser. Imidlertid avviker forbindelsene offentliggjort i WO 2009/024824 A1
vesentlig fra forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen. WO 2008/025821 A1
(Cellzome (UK) Ltd) vedrører triazolderivater som kinasehemmere, særlig hemmere av
ITK eller PI3K, for behandling eller profylakse av immunologiske, inflammatoriske
eller allergiske forstyrrelser. Det er vist eksempler på triazolderivater som har en amid-,
urea- eller alifatisk aminsubstituent i posisjon 2.
[0004] WO 2009/047514 A1 (Cancer Research Technology Limited) vedrører [1,2,4]triazolo-[1,5-a]-pyridin- og [1,2,4]-triazolo-[1,5-c]-pyrimidinforbindelser som hemmer
AXL-reseptortyrosinkinasefunksjon, og behandling av sykdommer og tilstander som
medieres av AXL-reseptortyrosinkinase, som lindres ved hemming av AXLreseptortyrosinkinasefunksjon osv. inkludert proliferative tilstander som f.eks. kreft
osv. Forbindelsene er eksemplifisert som å ha en substituent i 5-poisjonen av
forbindelsene og en substituent i 2-posisjonen.
[0005] Imidlertid beskriver ikke tilstanden av teknikken ovenfor triazolopyridinforbindelser med den generelle formelen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, eller en
stereoisomer, en tautomer, et N-oksid, et hydrat, et solvat, eller et salt av denne, eller
en blanding av det samme, som beskrevet og definert i dette dokumentet, og som
heretter refereres til som "forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse", eller deres
farmakologisk aktivitet. Det har nå blitt funnet, og dette utgjør grunnlaget for den
foreliggende oppfinnelsen, at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har
overraskende og fordelaktige egenskaper.
[0006] Nærmere bestemt har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse
overraskende blitt funnet effektivt å hemme Mps-1-kinase og kan derfor anvendes for
behandling eller profylakse av sykdommer med ukontrollert cellevekst, proliferasjon
og/eller overlevelse, upassende cellulære immunresponser eller upassende cellulære
inflammatoriske responser eller sykdommer som er ledsaget med ukontrollert
cellevekst, proliferasjon og/eller overlevelse, upassende cellulære immunresponser,
eller upassende cellulære inflammatoriske responser, spesielt der den ukontrollerte
celleveksten, proliferasjonen og/eller overlevelsen, upassende cellulære immun-
NO/EP2507235
3
5
responser, eller upassende cellulære inflammatoriske responser medieres av Mps-1kinase, som f.eks. hematologiske tumorer, faste tumorer og/eller metastaser av disse,
f.eks. leukemi og myelodysplastisk syndrom, ondartede lymfomer, hode- og nakketumorer, inkludert hjernetumorer og hjernemetastaser, tumorer i brystkassen, inkludert
ikke-småcellede og småcellede lungetumorer, gastrointestinale tumorer, endokrine
tumorer, bryst- og andre gynekologiske tumorer, urologiske tumorer inkludert nyre-,
blære- og prostatatumorer, hudtumorer, og sarkomer, og/eller metastaser av disse.
10
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
[0007] I henhold til et første aspekt dekker den foreliggende oppfinnelsen forbindelser
av den generelle formelen (I):
15
der:
R1
-
20
25
30
35
representerer en arylgruppe
som er substituert én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en
substituent valgt fra:
R6-(C1-C6-alkyl)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(C1-C6-alkoksy)-,
R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-, R6-(C1-C6alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-,R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6,
-N(H)C(=O)R6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7,
-NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-,
-N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, - S(=O)NR6R7,
-N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7,
- S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7;
og
som eventuelt substitueres én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en
halo-, hydroksyl-, cyano-, nitro-, C1-C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkyl-, C1-C6alkoksy-, halo-C1-C6-alkoksy-, hydroksy-C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoksy-C1-C6alkyl-, halo-C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl-, R8-(C1-C6-alkyl)-,
R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-alkoksy)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)pO-, R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-, R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-,
NO/EP2507235
4
5
R2
10
15
20
R3
25
R4
30
35
R5
R6
R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8,
-N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7,
-C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-,
-N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7,
- S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
representerer en arylgruppe eller heteroarylgruppe som eventuelt substitueres én
eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en substituent valgt fra:
R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-alkoksy)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-,
R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-, R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-,
-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8,
-N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8,
-N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7,
- S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
representerer et hydrogenatom, et haloatom, en hydroksy-, amino-, cyano-,
nitro-, C1-C4-alkyl-, halo-C1-C4-alkyl-, C1-C4-alkoksy-, halo-C1-C4-alkoksy-,
hydroksy-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl-, halo-C1-C4-alkoksy-C1-C4alkyl-, C2-C6-alkenyl-, C2-C6-alkynyl-, halo-C2-C6-alkenyl-, halo-C2-C6-alkynyl, C3-C6-sykloalkyleller halo-C3-C6-sykloalkylgruppe;
representerer et hydrogenatom, et haloatom, C1-C4-alkyl-, halo-C1-C4-alkyl-,
C1-C4-alkoksy-, halo-C1-C4-alkoksy-, hydroksy-C1-C4-alkyl-, C1-C4-alkoksy-C1C4-alkyl-, halo-C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl-, C2-C6-alkenyl-,
C2-C6-alkynyl-, halo-C2-C6-alkenyl-, halo-C2-C6-alkynyl-, C3-C6-sykloalkyleller halo-C3-C6-sykloalkylgruppe;
representerer et hydrogenatom;
representerer en gruppe valgt fra C3-C6-sykloalkyl, 3- til 10-leddet heterosyklyl,
aryl, heteroaryl, -(CH2)q-(C3-C6-sykloalkyl), -(CH2)q-(3- til 10-leddet
heterosyklyl), -(CH2)q-aryl eller -(CH2)q-heteroaryl, der gruppen eventuelt
substitueres, én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en substituent
valgt fra:
NO/EP2507235
5
5
10
15
20
25
30
35
R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-, R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-, aryl-,
R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8,
-N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8,
-C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8,
- S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8,
- S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8,
-N=S(=O)(R8)R7;
R7
representerer et hydrogenatom, en C1-C6-alkyleller C3-C6-sykloalkylgruppe;
eller
6 7
NR R sammen
representerer en 3- til 10-leddet heterosyklylgruppe,
som eventuelt substitueres én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med
halo, hydroksy, cyano-, nitro-, C1-C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkyl-, C1-C6-alkoksy-,
halo-C1-C6-alkoksy-, hydroksy-C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl-, haloC1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl-, C2-C6-alkenyl-, C2-C6-alkynyl- eller C3-C6sykloalkyl-;
8
R
n, m, p representerer, uavhengig av hverandre, et heltall 0, 1, 2, 3, 4 eller 5;
q
representerer et heltall 0, 1, 2 eller 3;
eller en stereoisomer, en tautomer, et N-oksid, et hydrat, et solvat, eller et salt av
denne, eller en blanding av det samme.
[0008] Begrepene som er nevnt i den foreliggende teksten har fortrinnsvis de følgende
betydningene:
[0009] Begrepet "haloatom" eller "halo-" skal forstås å bety et fluor-, klor-, bromeller jodatom.
[0010] Begrepet "C1-C6-alkyl" skal forstås som fortrinnsvis å bety en lineær eller
forgrenet, mettet, enverdig hydrokarbongruppe som har 1, 2, 3, 4, 5 eller 6
karbonatomer, f.eks. en metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, pentyl-, heksyl-, iso-propyl-, isobutyl-, sek-butyl-, tert-butyl-, iso-pentyl-, 2-metylbutyl-, 1-metylbutyl-, 1-etylpropyl-,
1,2-dimetylpropyl-, neo-pentyl-, 1,1-dimetylpropyl-, 4-metylpentyl-, 3-metylpentyl-,
2-metylpentyl-, 1-metylpentyl-, 2-etylbutyl-, 1-etylbutyl-, 3,3-dimetylbutyl-,
2,2-dimetylbutyl-, 1,1-dimetylbutyl-, 2,3-dimetylbutyl-, 1,3-dimetylbutyl- eller
1,2-dimetylbutylgruppe, eller en isomer av disse. Spesielt har gruppen 1, 2, 3 eller 4
karbonatomer ("C1-C4-alkyl"), f.eks. en metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, iso-propyl-, isobutyl-, sek-butyl-, tert-butylgruppe, mer spesielt 1, 2 eller 3 karbonatomer ("C1-C3alkyl"), f.eks. en metyl-, etyl-, n-propyl- eller iso-propylgruppe.
[0011] Begrepet "halo-C1-C6-alkyl" skal forstås som fortrinnsvis å bety en lineær eller
forgrenet, mettet, enverdig hydrokarbongruppe der begrepet "C1-C6-alkyl" er definert
ovenfor, og der ett eller flere hydrogenatomer erstattes med et haloatom, identisk eller
NO/EP2507235
6
5
10
15
20
25
30
35
forskjellig, dvs. at ett haloatom er uavhengig av et annet. Spesielt er haloatomet F.
Halo-C1-C6-alkylgruppen er f.eks. -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3 eller -CH2CF3.
[0012] Begrepet "C1-C6-alkoksy" skal forstås som fortrinnsvis å bety en lineær eller
forgrenet, mettet, enverdig hydrokarbongruppe av formelen -O-alkyl, der begrepet
"alkyl" er definert ovenfor, f.eks. en metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, iso-propoksy-,
n-butoksy-, iso-butoksy-, tert-butoksy-, sek-butoksy-, pentoksy-, iso-pentoksy- eller
n-heksoksy-gruppe, eller en isomer av disse.
[0013] Begrepet "halo-C1-C6-alkoksy" skal forstås som fortrinnsvis å bety en lineær
eller forgrenet, mettet, enverdig "C1-C6-alkoksygruppe", som definert ovenfor, der ett
eller flere av hydrogenatomene erstattes, likt eller ulikt, med ett haloatom. Spesielt er
haloatomet F. Halo-C1-C6-alkoksygruppen er f.eks. -OCF3, -OCHF2, -OCH2F,
-OCF2CF3 eller -OCH2CF3.
[0014] Begrepet "C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl" skal forstås som fortrinnsvis å bety en
lineær eller forgrenet, mettet, enverdig alkylgruppe, som definert ovenfor, der ett eller
flere av hydrogenatomene erstattes, likt eller ulikt, med en C1-C6-alkoksygruppe, som
definert ovenfor, f.eks. metoksyalkyl-, etoksyalkyl-, propyloksyalkyl-, iso-propoksyalkyl-, butoksyalkyl-, iso-butoksyalkyl-, tert-butoksyalkyl-, sek-butoksyalkyl-,
pentyloksyalkyl-, iso-pentyloksyalkyl- eller heksyloksyalkylgruppe, der begrepet
"C1-C6-alkyl" er definert ovenfor, eller en isomer av dette.
[0015] Begrepet "halo-C1-C6-alkoksy" skal forstås som fortrinnsvis å bety en lineær
eller forgrenet, mettet, enverdig C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkylgruppe, som definert
ovenfor, der ett eller flere av hydrogenatomene erstattes, likt eller ulikt med ett
haloatom. Spesielt er haloatomet F. Halo-C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkylgruppen er f.eks.
-CH2CH2OCF3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3 eller
CH2CH20CH2CF3.
[0016] Begrepet "C2-C6-alkenyl" skal forstås som fortrinnsvis å bety en lineær eller
forgrenet, enverdig hydrokarbongruppe, som inneholder én eller flere dobbeltbindinger, og som har 2, 3, 4, 5 eller 6 C-atomer, spesielt 2 eller 3 karbonatomer ("C2C3-alkenyl"), idet det skal forstås at i tilfellet der alkenylgruppen inneholder mer enn
Én dobbeltbinding, kan dobbeltbindingene isoleres fra eller konjugeres med hverandre.
Alkenylgruppen er f.eks. en vinyl-, allyl-, (E)-2-metylvinyl-, (Z) -2-metylvinyl-,
homoallyl-, (E)-but-2-enyl-, (Z)-but-2-enyl-, (E)-but-1-enyl-, (Z)-but-1-enyl-, pent-4enyl-, (E)-pent-3-enyl-, (Z)-pent-3-enyl-, (E)-pent-2-enyl-, (Z)-pent-2-enyl-, (E)-pent1-enyl-, (Z)-pent-1-enyl-, heks-5-enyl-, (E)-heks-4-enyl-, (Z)-heks-4-enyl-, (E)-heks-3enyl-, (Z)-heks-3-enyl-, (E)-heks-2-enyl-, (Z)-heks-2-enyl-, (E)-heks-1-enyl-, (Z)-heks1-enyl-, isopropenyl-, 2-metylprop-2-enyl-, 1-metylprop-2-enyl-, 2-metylprop-1-enyl-,
(E)-1-metylprop-1-enyl-, (Z)-1-metylprop-1-enyl-, 3-metylbut-3-enyl-, 2-metylbut-3enyl-, 1-metylbut-3-enyl-, 3-metylbut-2-enyl-, (E)-2-metylbut-2-enyl-, (Z)-2-metylbut2-enyl-, (E)-1-metylbut-2-enyl-, (Z)-1-metylbut-2-enyl-, (E)-3-metylbut-1-enyl-, (Z)-3-
NO/EP2507235
7
5
10
15
20
25
30
35
metylbut-1-enyl-, (E)-2-metylbut-1-enyl-, (Z)-2-metylbut-1-enyl-, (E)-1-metylbut-1enyl-, (Z)-1-metylbut-1-enyl-, 1,1-dimetylprop-2-enyl-, 1-etylprop-1-enyl-, 1propylvinyl-, 1-isopropylvinyl-, 4-metylpent-4-enyl-, 3-metylpent-4-enyl-, 2metylpent-4-enyl-, 1-metylpent-4-enyl-, 4-metylpent-3-enyl-, (E) -3-metylpent-3-enyl-,
(Z)-3-metylpent-3-enyl-, (E)-2-metylpent-3-enyl-, (Z)-2-metylpent-3-enyl-, (E)-1metylpent-3-enyl-, (Z)-1-metylpent-3-enyl-, (E)-4-metylpent-2-enyl-, (Z)-4-metylpent2-enyl-, (E)-3-metylpent-2-enyl-, (Z)-3-metylpent-2-enyl-, (E)-2-metylpent-2-enyl-,
(Z)-2-metylpent-2-enyl-, (E)-1-metylpent-2-enyl-, (Z)-1-metylpent-2-enyl-,
(E)-4-metylpent-1-enyl-, (Z)-4-metylpent-1-enyl-, (E)-3-metylpent-1-enyl-,
(Z)-3-metylpent-1-enyl-, (E)-2-metylpent-1-enyl-, (Z)-2-metylpent-1-enyl-,
(E)-1-metylpent-1-enyl-, (Z)-1-metylpent-1-enyl-, 3-etylbut-3-enyl-, 2-etylbut-3-enyl-,
1-etylbut-3-enyl-, (E)-3-etylbut-2-enyl-, (Z)-3-etylbut-2-enyl-, (E)-2-etylbut-2-enyl-,
(Z)-2-etylbut-2-enyl-, (E)-1-etylbut-2-enyl-, (Z)-1-etylbut-2-enyl-, (E)-3-etylbut-1enyl-, (Z)-3-etylbut-1-enyl-, 2-etylbut-1-enyl-, (E)-1-etylbut-1-enyl-, (Z)-1-etylbut-1enyl-, 2-propylprop-2-enyl-, 1-propylprop-2-enyl-, 2-isopropylprop-2-enyl-,
1-isopropylprop-2-enyl-, (E)-2-propylprop-1-enyl-, (Z)-2-propylprop-1-enyl-,
(E)-1-propylprop-1-enyl-, (Z)-1-propylprop-1-enyl-, (E)-2-isopropylprop-1-enyl-,
(Z)-2-isopropylprop-1-enyl-, (E)-1-isopropylprop-1-enyl-, (Z)-2-isopropylprop-1-enyl-,
(E) -3,3-dimetylprop-1-enyl-, (Z)-3,3-dimetylprop-1-enyl-, 1-(1,1-dimetyletyl)-etenyl,
buta-1,3-dienyl-, penta-1,4-dienyl-, heksa-1,5-dienyl- eller metylheksadienylgruppe.
Gruppen er spesielt vinyl eller allyl.
[0017] Begrepet "C2-C6-alkynyl" skal forstås som fortrinnsvis å bety en lineær eller
forgrenet, enverdig hydrokarbongruppe som inneholder én eller flere trippeltbindinger,
og som inneholder 2, 3, 4, 5 eller 6 C-atomer, spesielt 2 eller 3 karbonatomer
("C2-C3-alkenyl"). C2-C6-alkynylgruppen er f.eks. en etynyl-, prop-1-ynyl-, prop-2ynyl-, but-1-ynyl-, but-2-ynyl-, but-3-ynyl-, pent-1-ynyl-, pent-2-ynyl-, pent-3-ynyl-,
pent-4-ynyl-, heks-1-ynyl-, heks-2-inyl-, heks-3-inyl-, heks-4-ynyl-, heks-5-ynyl-,
1-metylprop-2-ynyl-, 2-metylbut-3-ynyl-, 1-metylbut-3-ynyl-, 1-metylbut-2-ynyl-,
3-metylbut-1-ynyl-, 1-etylprop-2-ynyl-, 3-metylpent-4-ynyl-, 2-metylpent-4-ynyl-,
1-metylpent-4-ynyl-, 2-metylpent-3-ynyl-, 1-metylpent-3-ynyl-, 4-metylpent-2-ynyl-,
1-metylpent-2-ynyl-, 4-metylpent-1-ynyl-, 3-metylpent-1-ynyl-, 2-etylbut-3-ynyl-,
1-etylbut-3-ynyl-, 1-etylbut-2-ynyl-, 1-propylprop-2-ynyl-, 1-isopropylprop-2-ynyl-,
2,2-dimetyl-but-3-inyl-, 1,1-dimetylbut-3-ynyl-, 1,1-dimetylbut-2-ynyl- eller
3,3-dimetyl-but-1-ynylgruppe. Alkynylgruppen er spesielt etynyl, prop-1-ynyl eller
prop-2-ynyl.
[0018] Begrepet "C3-C6-sykloalkyl" skal forstås som fortrinnsvis å bety en mettet,
enverdig, mono- eller bisyklisk hydrokarbonring som inneholder 3, 4, 5 eller 6
karbonatomer ("C3-C6-sykloalkyl"). C3-C6-sykloalkylgruppen er f.eks. en monosyklisk
hydrokarbonring, f.eks. en syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl- eller sykloheksyl-
NO/EP2507235
8
5
10
15
20
25
30
35
eller bisyklisk hydrokarbonring, f.eks. en perhydropentalenylen- eller dekalinring.
Sykloalkylringen kan eventuelt inneholde én eller flere dobbeltbindinger, f.eks.
sykloalkenyl, som f.eks. en syklopropenyl-, syklobutenyl-, syklopentenyl- eller
sykloheksenylgruppe, der bindingen mellom ringen med resten av molekylet kan være
hvilket som helst karbonatom i ringen, det være seg mettet eller umettet.
[0019] Begrepet "heterosyklisk ring", som anvendt i begrepet "4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9eller 10-leddet heterosyklisk ring" eller "4- til 6-leddet heterosyklisk ring" eller "5 -til
6-leddet heterosyklisk ring", f.eks. som anvendt i definisjonen av forbindelsene av den
generelle formelen (I) som definert i dette dokumentet, skal forstås som å bety en
mettet eller delvis umettet, mono-, bi - eller polysyklisk nitrogenatomholdig ring,
nitrogenatomet er bindingspunktet for den heterosykliske ringen med resten av
molekylet. Den nitrogenatomholdige ringen inneholder eventuelt ytterligere 1 eller 2
heteroatomholdige grupper valgt fra 0, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, NR1 der R1 er som
definert ovenfor. Spesielt, uten å være begrenset til dette, kan den nitrogenatomholdige
ringen være en 4-leddet ring, som f.eks. en azetidinylring, eller f.eks. en 5-leddet ring,
som f.eks. en pyrrolidinylring eller f.eks. en 6-leddet ring, som f.eks. en piperidinyl-,
piperazinyl-, morfolinyl- eller tiomorfolinylring eller f.eks. en 7-leddet ring, som f.eks.
en diazepanylring, eller f.eks. en 8-, 9- eller 10-leddet ring, som f.eks. henholdsvis en
sykloheptylaminyl-, syklooktylaminyl- eller syklononylaminylring; idet det gjentas at
hvilken som helst av de ovennevnte nitrogenatomholdige ringene ytterligere kan
inneholde 1 eller 2 heteroatomholdige grupper valgt fra 0, C(=O), S, S(=O), S(=O)2,
NR1 der R1 er som definert ovenfor. Som nevnt ovenfor kan den nitrogenatomholdige
ringen være bisyklisk, som f.eks. uten å være begrenset til dette, en 5,5-leddet ring,
f.eks. en heksahydrosyklopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)-ring eller en 5,6-leddet bisyklisk
ring, f.eks. en heksahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl-ring. Som nevnt ovenfor kan
den nitrogenatomholdige ringen eventuelt være delvis umettet, dvs. at den kan
inneholde én eller flere dobbeltbindinger, som f.eks., uten å være begrenset til dette, en
2,5-dihydro-1H-pyrrolyl-, 4H-[1,3,4]tiadiazinyl-, 4,5-dihydrooksazolyl- eller
4H-[1,4]tiazinylring, eller den kan være benzofusert, som f.eks. uten å være begrenset
til dette, f.eks. en dihydroisokinolinylring.
[0020] Begrepet "3- til 10-leddet heterosykloalkyl" skal forstås som fortrinnsvis å bety
en mettet eller delvis umettet, enverdig, mono- eller bisyklisk hydrokarbonring som
inneholder 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 eller 9 karbonatomer, og én eller flere heteroatomholdige
grupper valgt fra C(=O), 0, S, S(=O), S(=O)2, NH, NR', der R' representerer en
C1-C6-alkyl-, C3-C6-sykloalkyl-, C3-C6-heterosykloalkyl-, C(=O)R7-, C(=O)NR7R8-,
-S(=O)2R7- eller -S(=O)2NR7R8-gruppe som definert ovenfor, idet det skal forstås at når
R' representerer en C3-C6-heterosykloalkylgruppe, er C3-C6-heterosykloalkylgruppen
bare til stede én gang. Spesielt kan ringen inneholde 2, 3, 4, eller 5 karbonatomer, og
én eller flere av de ovennevnte heteroatomholdige gruppene (et "3- til 6-leddet
NO/EP2507235
9
5
10
15
20
25
30
35
heterosykloalkyl"), nærmere bestemt kan ringen inneholde 4 eller 5 karbonatomer, og
én eller flere av de ovennevnte heteroatomholdige gruppene (et "5- til 6-leddet
heterosykloalkyl"). Heterosykloalkylringen er f.eks. en monosyklisk heterosykloalkylring, som f.eks. en oksyranyl-, oksetanyl-, aziridinyl-, azetidinyl-, tetrahydrofuranyl-, pyrrolidinyl-, imidazolidinyl-, pyrazolidinyl-, pyrrolinyl-, tetrahydropyranyl-,
piperidinyl-, morfolinyl-, ditianyl-, tiomorfolinyl-, piperazinyl-, tritianyl- eller
kinuklidinylgruppe. Eventuelt kan heterosykloalkylringen inneholde én eller flere
dobbeltbindinger, f.eks. 4H-pyranyl-, 2H-pyranyl-, 3H-diazirinyl-, 2,5-dihydro-1Hpyrrolyl-, [1,3]dioksolyl-, 4H-[1,3,4]tiadiazinyl-, 2,5-dihydrofuranyl-, 2,3dihydrofuranyl-, 2,5-dihydrotiofenyl-, 2,3-dihydrotiofenyl-, 4,5-dihydrooksazolyl- eller
4H-[1,4]tiazinylgruppe, eller den kan benzofuseres.
[0021] Begrepet "aryl" skal forstås som fortrinnsvis å bety en enverdig, aromatisk
eller delvis aromatisk, mono-, bi- eller trisyklisk hydrokarbonring som har 6, 7, 8, 9,
10, 11, 12, 13 eller 14 karbonatomer (en "C6-C14-aryl"-gruppe), spesielt en ring som
har 6 karbonatomer (en "C6-aryl"-gruppe), f.eks. en fenylgruppe, eller en bifenylgruppe, eller en ring som har 9 karbonatomer (en "C9-aryl"-gruppe), f.eks. en indanyleller indenylgruppe, eller en ring som har 10 karbonatomer (en "C10-aryl"-gruppe),
f.eks. en tetralinyl-, dihydronaftyl- eller naftylgruppe, eller en ring som har 13
karbonatomer, (en "C13-aryl"-gruppe), f.eks. en fluorenylgruppe, eller en ring som har
14 karbonatomer, (en "C14-aryl"-gruppe), f.eks. en antranylgruppe.
[0022] Begrepet "heteroaryl" skal forstått som fortrinnsvis å bety et enverdig,
aromatisk, mono- eller bisyklisk aromatisk ringsystem som har 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,
13 eller 14 ringatomer (en "5- til 14-leddet heteroaryl"-gruppe), spesielt 5 eller 6 eller 9
eller 10 atomer, og som inneholder minst ett heteroatom som kan være likt eller ulikt,
heteroatomet er f.eks. oksygen, nitrogen eller svovel, og kan være monosyklisk,
bisyklisk eller trisyklisk, og kan i tillegg i hvert tilfelle være benzokondensert. Spesielt
velges heteroarylet fra tienyl, furanyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl,
pyrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, tia-4H-pyrazolyl
osv. og benzoderivater av disse, som f.eks. benzofuranyl, benzotienyl, benzoksazolyl,
benzisoksazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl osv.;
eller pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl osv. og benzoderivater av
disse, som f.eks. kinolinyl, kinazolinyl, isokinolinyl osv.; eller azocinyl, indolizinyl,
purinyl osv. og benzoderivater av disse; eller cinnolinyl, ftalazinyl, kinazolinyl,
kinoksalinyl, naftpyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenotiazinyl,
fenoksazinyl, xantenyl eller oksepinyl osv. Spesielt velges heteroarylet fra pyridyl,
benzofuranyl, benzisoksazolyl, indazolyl, kinazolinyl, tienyl, kinolinyl, benzotienyl,
pyrazolyl eller furanyl.
[0023] Begrepet "alkylen" skal forstås som fortrinnsvis å bety en eventuelt substituert
hydrokarbonkjede (eller "teter") som har 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 karbonatomer, dvs. et
NO/EP2507235
10
5
10
15
20
25
30
35
eventuelt substituert -CH2- ("metylen" eller "enkeltleddet teter" eller f.eks. -C(Me)2-),
-CH2-CH2- ("etylen", "dimetylen" eller "to-leddet teter"), -CH2-CH2-CH2- ("propylen",
"trimetylen" eller "treleddet teter"), -CH2-CH2-CH2-CH2- ("butylen", "tetrametylen"
eller "fireleddet eter"), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-("pentylen", "pentametylen" eller
"femleddet eter") eller -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-("heksylen", "heksametylen"
eller seksleddet teter")-gruppe. Spesielt har alkylenteteren 1, 2, 3, 4 eller 5
karbonatomer, nærmere bestemt 1 eller 2 karbonatomer.
[0024] Begrepet "C1-C6", slik det anvendes i denne teksten, f.eks. i sammenheng med
definisjonen av "C1-C6-alkyl", "C1-C6-haloalkyl", "C1-C6-alkoksy", eller "C1-C6haloalkoksy" skal forstås som å bety en alkylgruppe som har et endelig antall
karbonatomer på 1 til 6, dvs. 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 karbonatomer. Det skal videre forstås
at begrepet "C1-C6" skal forstås som hvilket som helst underområde omfattet i dette,
f.eks. C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; spesielt C1-C2, C1-C3,
C1-C4, C1-C5, C1-C6; nærmere bestemt C1-C4; i tilfellet med "C1-C6-haloalkyl" eller
"C1-C6-haloalkoksy" enda mer spesielt C1-C2.
[0025] Likeledes, som anvendt i dette dokumentet, skal begrepet "C2-C6", slik det
anvendes i denne teksten, f.eks. i sammenheng med definisjonene av "C2-C6-alkenyl"
og "C2-C6-alkynyl", forstås som å bety en alkenylgruppe eller en alkynylgruppe som
har et endelig antall karbonatomer på 2 til 6, dvs. 2, 3, 4, 5, eller 6 karbonatomer. Det
skal videre forstås at begrepet "C2-C6" skal forstås som hvilket som helst underområde
omfattet deri, f.eks. C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; spesielt C2-C3.
[0026] Likeledes, som anvendt i dette dokumentet, skal begrepet "C3-C6", slik det
anvendes i denne teksten, f.eks. i sammenheng med definisjonene av "C3-C6sykloalkyl", forstås som å bety en sykloalkylgruppe som har et endelig antall
karbonatomer på 3 til 6, dvs. 3, 4, 5 eller 6 karbonatomer. Det skal videre forstås at
begrepet "C3-C6" skal forstås som hvilket som helst underområde omfattet deri, f.eks.
C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6; spesielt C3-C6.
[0027] Som anvendt i dette dokumentet skal begrepet "én eller flere ganger", f.eks. i
definisjonen av substituentene av forbindelsene med de generelle formlene i den
foreliggende oppfinnelsen, forstås som å bety "én, to, tre, fire eller fem ganger, spesielt
én, to, tre eller fire ganger, nærmere bestemt én, to eller tre ganger, enda mer spesielt
én eller to ganger".
[0028] Der flertallsformen av ordforbindelsene, saltene, polymorfene, hydratene,
solvatene og lignende anvendes i dette dokumentet skal dette også bety en enkelt
forbindelse, et salt, en polymorf, en isomer, et hydrat, et solvat eller lignende.
[0029] Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan inneholde ett eller flere
asymmetriske senter, avhengig av beliggenheten og arten av de forskjellige
substituentene som ønskes. Asymmetriske karbonatomer kan være til stede i (R)- eller
(S)-konfigurasjonen, noe som resulterer i rasemiske blandinger i tilfellet av et eneste
NO/EP2507235
11
5
10
15
20
25
30
35
asymmetrisk senter, og diastereomere blandinger i tilfellet av flere asymmetriske
sentre. I visse tilfeller kan asymmetri også være til stede på grunn av begrenset rotasjon
om en gitt binding, f.eks. den sentrale bindingen som tilstøter to substituerte aromatiske
ringer i de angitte forbindelsene.
[0030] Substituenter på en ring kan også være til stede i enten cis- eller transform. Det
er tiltenkt at alle slike konfigurasjoner (inkludert enantiomerer og diastereomerer) er
inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen.
[0031] Foretrukne forbindelser er de som produserer den mer ønskelige biologiske
aktiviteten. Separerte, rene eller delvis rensede isomerer og stereoisomerer eller
rasemiske eller diastereomere blandinger av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er
også inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen. Rensingen og
separeringen av slike materialer kan utføres av standard metoder kjent innen teknikken.
[0032] De optiske isomerene kan oppnås ved oppløsning av de racemiske blandingene
ifølge konvensjonelle prosesser, f.eks. ved dannelse av diastereoisomere salter ved
anvendelse av en optisk aktiv syre eller base, eller dannelse av kovalente
diastereomerer. Eksempler på egnede syrer er vinsyre, diacetylvinsyre, ditoluoylvinsyre og kamfersulfonsyre. Blandinger av diastereoisomerer kan separeres i sine
enkelte diastereoisomerer på grunnlag av deres fysiske og/eller kjemiske forskjeller av
fremgangsmåter kjent innen teknikken, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonell
krystallisering. De optisk aktive basene eller syrene frigjøres deretter fra de separerte
diastereomere saltene. En annen prosess for separasjon av optiske isomerer involverer
anvendelsen av kiral kromatografi (f.eks., kirale HPLC-kolonner), med eller uten
konvensjonell derivatisering, optimalt valgt for å maksimere separasjonen av
enantiomerene. Egnede kirale HPLC-kolonner fremstilles av Diacel, f.eks. Chiracel
OD og Chiracel OJ blant mange andre, alle er rutinemessig valgbare. Enzymatiske
separasjoner, med eller uten derivatisering, er også nyttige. De optisk aktive
forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan likeledes oppnås ved kirale synteser som
benytter optisk aktive utgangsmaterialer.
[0033] For å begrense ulike typer isomerer fra hverandre henvises det til IUPACregeldelen E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
[0034] Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer alle mulige stereoisomerer av
forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen som enkle stereoisomerer, eller
hvilken som helst blanding av stereoisomerene, i hvilket som helst forhold. Isolering av
en enkelt stereoisomer, f.eks. en enkelt enantiomer eller en enkelt diastereomer, av en
forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppnås ved hvilken som helst egnet
tilstand av den tekniske fremgangsmåten, som f.eks. kromatografi, særlig f.eks. kiral
kromatografi.
[0035] Videre kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen eksistere som
tautomerer. F.eks. kan hvilken som helst forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse
NO/EP2507235
12
5
10
15
20
25
30
35
som inneholder en pyrazolrest som f.eks. en heteroarylgruppe f.eks. eksistere som en
1H-tautomer, eller en 2H-tautomer, eller til og med en blanding i hvilken som helst
mengde av de to tautomerene, eller en triazolrest kan f.eks. eksistere som en
1H-tautomer, en 2H-tautomer, eller en 4H-tautomer, eller til og med en blanding i
hvilken som helst mengde av 1H-, 2H- og 4H-tautomerene, nemlig:
[0036] Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer alle mulige tautomerer av
forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen som enkle tautomerer, eller hvilken
som helst blanding av tautomerene, i hvilket som helst forhold.
[0037] Videre kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen eksistere som
N-oksider, som defineres ved at minst ett nitrogen av forbindelsene ifølge den
foreliggende oppfinnelsen oksideres. Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer alle
slike mulige N-oksider.
[0038] Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også nyttige former av forbindelsene
som offentliggjort i dette dokumentet, som f.eks. metabolitter, hydrater, solvater,
promedikamenter, salter, særlig farmasøytisk akseptable salter, og ko-presipitater.
[0039] Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere som et hydrat,
eller som et solvat, der forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder polare
løsningsmidler, nærmere bestemt vann, metanol eller etanol, f.eks. som strukturelement
i krystallgitteret av forbindelsene. Mengden av polare løsningsmidler, nærmere bestemt
vann, kan eksistere i et støkiometrisk eller ikke-støkiometrisk forhold. I tilfellet av
støkiometriske solvater er f.eks. henholdsvis et hydrat, hemi-, (halv-), mono-, sesqui-,
di-, tri-, tetra-, penta- osv. solvater eller hydrater mulig. Den foreliggende oppfinnelsen
inkluderer alle slike hydrater eller solvater.
[0040] Videre kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse eksistere i fri form,
f.eks. som en fri base, eller som en fri syre eller som et zwitterion, eller kan eksistere i
form av et salt. Saltet kan være ethvert salt, enten et organisk eller uorganisk
addisjonssalt, spesielt hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt organisk eller
uorganisk addisjonssalt, som vanligvis anvendes i farmasien.
[0041] Begrepet "farmasøytisk akseptabelt salt" refererer til et relativt ikke-toksisk,
uorganisk eller organisk syreaddisjonssalt av en forbindelse ifølge foreliggende
oppfinnelse. Se f.eks. S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977,
66, 1-19.
[0042] Et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsene ifølge foreliggende
oppfinnelse kan være f.eks. et syreaddisjonssalt av en forbindelse ifølge foreliggende
NO/EP2507235
13
5
10
15
20
25
30
35
oppfinnelse som bærer et nitrogenatom, i f.eks. en kjede eller i en ring, som er
tilstrekkelig basisk, som f.eks. et syreaddisjonssalt med en uorganisk syre, som f.eks.
saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, bisvovelsyre, fosforsyre eller
salpetersyre, eller med en organisk syre, som f.eks. maursyre, eddiksyre, acetoeddiksyre, pyrodruesyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, smørsyre, heksansyre,
heptansyre, undekansyre, laurinsyre, benzosyre, salisylsyre, 2-(4-hydroksybenzoyl)benzosyre, kamfersyre, kanelsyre, syklopentanpropionsyre, diglukonsyre, 3-hydroksy2-naftosyre, nikotinsyre, pamoinsyre, pektin, persvovelsyre, 3-fenylpropionsyre,
pikrinsyre, pivalinsyre, 2-hydroksyetansulfonat, itakonsyre, sulfaminsyre,
trifluormetansulfonsyre, dodecylsvovelsyre, etansvovelsyre, benzensulfonsyre, paratoluensulfonsyre, metansulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, naftalindisulfonsyre,
kamfersulfonsyre, sitronsyre, vinsyre, stearinsyre, melkesyre, oksalsyre, malonsyre,
ravsyre, eplesyre, adipinsyre, alginsyre, maleinsyre, fumarsyre, D-glukonsyre,
mandelsyre, askorbinsyre, glukoheptansyre, glycerofosforsyre, asparaginsyre,
sulfosalicylsyre, hemisvovelsyre eller tiocyansyre.
[0043] Videre er et annet egnet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge
foreliggende oppfinnelse som er tilstrekkelig surt, et alkalimetallsalt, f.eks. et natriumeller kaliumsalt, et jordalkalisk metallsalt, f.eks. et kalsium- eller magnesiumsalt, et
ammoniumsalt eller et salt med en organisk base som gir et fysiologisk akseptabelt
kation, f.eks. et salt med N-metyl-glukamin, dimetyl-glukamin, etyl-glukamin, lysin,
disykloheksylamin, 1,6-heksadiamin, etanolamin, glukosamin, sarkosin, serinol, trishydroksy-metyl-aminometan, aminopropandiol, sovak-base, 1-amino-2,3,4-butantriol. I
tillegg kan basiske nitrogenholdige grupper kvaterneres med midler som lavere
alkylhaloider, som f.eks. metyl-, etyl-, propyl- og butylklorider, bromider og
-jodider; dialkylsulfater, som f.eks. dimetyl-, dietyl- og dibutylsulfat; og diamylsulfater; langkjedede haloider, som f.eks. decyl-, lauryl-, myristyl- og stearylklorider,
bromider og jodider; og aralkylhalogenider som f.eks. benzyl- og fenetylbromider og
andre.
[0044] Fagfolk på området vil videre erkjenne at syreaddisjonssalter av forbindelsene
det kreves patent for kan fremstilles ved omsetning av forbindelsene med den passende
uorganiske eller organiske syren via hvilken som helst av flere kjente fremgangsmåter.
Alternativt fremstilles alkali- og jordalkalimetallsalter av sure forbindelser ifølge
oppfinnelsen ved å omsette forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den passende basen
via en rekke forskjellige kjente fremgangsmåter.
[0045] Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer alle mulige salter av forbindelsene
ifølge den foreliggende oppfinnelsen som enkle salter, eller som hvilken som helst
blanding av saltene, i hvilket som helst forhold.
[0046] Som anvendt i dette dokumentet skal begrepet "in vivo-hydrolyserbar ester"
forstås som å bety en in vivo-hydrolyserbar ester av en forbindelse ifølge foreliggende
NO/EP2507235
14
5
10
15
20
25
30
35
oppfinnelse inneholdende en karboksy- eller hydroksygruppe, f.eks. en farmasøytisk
akseptabel ester som hydrolyseres i menneske- eller dyrekroppen for å produsere
modersyren eller alkoholen. Egnede farmasøytisk akseptable estere for karboksy
inkluderer f.eks. alkyl-, sykloalkyl- og eventuelt substituert fenylalkyl, nærmere
bestemt benzylestere, C1-C6-alkoksymetyl-estere, f.eks. metoksymetyl,
C1-C6-alkanoyloksymetylestere, f.eks. pivaloyloksymetyl, ftalidylestere,
C3-C8-sykloalkoksy-karbonyloksy-C1-C6-alkylestere, f.eks. 1-sykloheksylkarbonyloksyetyl; 1,3-dioksolen-2-onylmetylestere, f.eks. 5-metyl-1,3-dioksolen-2onylmetyl; og C1-C6-alkoksykarbonyloksyetylestere, f.eks. 1-metoksykarbonyloksyetyl, og kan dannes ved hvilken som helst karboksygruppe i forbindelsene ifølge denne
oppfinnelsen. En in vivo-hydrolyserbar ester av en forbindelse ifølge foreliggende
oppfinnelse inneholdende en hydroksygruppe inkluderer uorganiske estere, som f.eks.
fosfatestere og [alfa]-acyloksyalkyletere og beslektede forbindelser som et resultat av
in vivo-hydrolysen av estersammenbruddet for å gi moderhydroksygruppen. Eksempler
på [alfa]-acyloksyalkyletere inkluderer acetoksymetoksy og 2,2-dimetylpropionyloksymetoksy. Et utvalg av in vivo-hydrolyserbare esterdannende grupper for hydroksy
inkluderer alkanoyl, benzoyl, fenylacetyl og substituert benzoyl og fenylacetyl,
alkoksykarbonyl (for å gi alkylkarbonatestere), dialkylkarbamoyl og N-(dialkylaminoetyl)-N-alkylkarbamoyl (for å gi karbamater), dialkylaminoacetyl og karboksyacetyl.
Den foreliggende oppfinnelsen dekker alle slike estere.
[0047] Videre inkluderer den foreliggende oppfinnelsen alle mulige krystallinske
former, eller polymorfer, av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen, enten
som enkle polymorfer, eller som en blanding av mer enn én polymorfer, i hvilket som
helst forhold.
[0048] Ifølge et andre aspekt dekker den foreliggende oppfinnelsen forbindelser av
den generelle formelen (I) ovenfor, der:
R1
- som er substituert én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en
R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-, R6-(C1C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-,R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6,
-N(H)C(=O)R6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7,
-N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-,
R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6,
-S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6,
-S(=O)2NR6R7, - S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7;
og
NO/EP2507235
15
-
5
10
R2
15
20
25
R3
30
R4
R5
R6
35
halo-, hydroksyl-, cyano-, nitro-, C1-C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkyl-, C1-C6alkoksy-, halo-C1-C6-alkoksy-, hydroksy-C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoksy-C1C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl-, R8-(C1-C6-alkyl)-,
R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-alkoksy)-,
R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-,
R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8,
-OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7,
-S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
representerer en arylgruppe eller heteroarylgruppe
halo-, hydroksyl-, cyano-, nitro-, C1-C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkyl-,
C1-C6-alkoksy-, halo-C1-C6-alkoksy-, hydroksy-C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoksy-C1C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl-, R8-(C1-C6-alkyl)-,
R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-, R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-,
-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8,
-N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8,
-N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7,
-S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
representerer et hydrogenatom, et haloatom, en hydroksy-, C1-C4-alkyl-, haloC1-C4-alkyleller C1-C4-alkoksygruppe;
representerer et hydrogenatom, et haloatom, en C1-C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkyleller C1-C6-alkoksygruppe;
valgt fra:
C1-C6-alkoksy-, halo-C1-C6-alkoksy-, hydroksy-C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoksy-C1-
NO/EP2507235
16
5
10
15
20
25
30
35
C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl-, R8-(C1-C6-alkyl)-,
-S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8,
-S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, S(=O)(=NR7)R8,
-N=S(=O)(R8)R7;
R7
eller
6 7
NR R sammen
halo-C1-C6-alkoksy-, hydroksy-C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl-, haloC1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl-, C2-C6-alkenyl-, C2-C6-alkynyl- eller C3-C6sykloalkyl-;
8
R
n, m, p representerer, uavhengig av hverandre, et heltall 0, 1, 2 eller 3;
q
representerer et heltall 0, 1, 2 eller 3;
[0049] Ifølge et tredje aspekt dekker den foreliggende oppfinnelsen forbindelser av
den generelle formelen (I), ovenfor, der:
R1
R6-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-,R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6,
og
NO/EP2507235
17
-
5
10
15
20
25
30
35
- halo-, hydroksyl-, cyano-, nitro-, C1-C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkyl-,
R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-, R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-, R8-O-,
-C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8,
- S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8,
-S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8,
-N=S(=O)(R8)R7;
R2 representerer en arylgruppe eller heteroarylgruppe som eventuelt substitueres én
eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en substituent valgt fra:
halo-, hydroksyl-, cyano-, nitro-, C1-C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkyl-, C1-C6-alkoksy-,
halo-C1-C6-alkoksy-, hydroksy-C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl-,
halo-C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl-, R8-(C1-C6-alkyl)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-,
R8-(C1-C6-alkoksy)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6alkyl)-, R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-,
-N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7,
R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8,
-S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7,
-S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
R3, R4, representerer et hydrogenatom;
R5
6
R
valgt fra:
NO/EP2507235
18
5
10
15
20
25
30
R7
eller
NR6R7
-N=S(=O)(R8)R7;
sammen
som eventuelt substitueres én eller flere ganger, identisk eller forskjellig,
med halo, hydroksy, cyano-, nitro-, C1-C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkyl-,
C1-C6-alkoksy-, halo-C1-C6-alkoksy-, hydroksy-C1-C6-alkyl, C1-C6alkoksy-C1-C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl-, C2-C6-alkenyl-,
C2-C6-alkynyl- eller C3-C6-sykloalkyl-;
8
R
n
representerer et heltall 0 eller 1;
m
representerer et heltall 0, 1 eller 2;
p
q
[0050] Ifølge et fjerde aspekt dekker den foreliggende oppfinnelsen forbindelser av
den generelle formelen (I), ovenfor, der:
R1
representerer en fenylgruppe
R6-(C1-C6-alkoksy)-, R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -N(H)C(=O)R6,
-N(H)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-,
R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6,
og
- som eventuelt substitueres én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en
halo-, hydroksyl-, nitro-, C1-C6-alkyl-, C1-C6-alkoksy-, hydroksy-C1-C6alkyl, -N(H)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -N(H)S(=O)2R8;
35
R2
representerer en fenylgruppe eller pyridinylgruppe
NO/EP2507235
19
5
10
15
20
25
30
halo-, cyano-, nitro-, C1-C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkyl-, C1-C6-alkoksy-,
halo-C1-C6-alkoksy-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7,
-S(=O)NR8R7, -S(=O)2N(H)R8, S(=O)2NR8R7;
R5
6
R
valgt fra:
C1-C6-alkoksy-, halo-C1-C6-alkoksy-, hydroksy-C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoksy-C1C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl-, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8,
-C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-;
R7
eller
6 7
NR R sammen
halo-C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl-, C2-C6-alkenyl-, C2-C6-alkynyl- eller
C3-C6-sykloalkyl-;
8
R
n
q
[0051] I en utførelsesform av de ovennevnte aspektene vedrører oppfinnelsen
forbindelser av formel (I), der:
R1 representerer en arylgruppe
35
-
som er substituert én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en
6
R -(C1-C6-alkyl)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(C1-C6-alkoksy)-,
R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-, R6-(C1-C6-alkoksy-
NO/EP2507235
20
5
10
15
20
25
30
35
C1-C6-alkyl)-O-, R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6,
-N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6,
-S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6,
-S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7; og
- som eventuelt substitueres én eller flere ganger, identisk eller forskjellig, med en
halo-, hydroksyl-, cyano-, nitro-, C1-C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkyl-, C1-C6-alkoksy-,
halo-C1-C6-alkoksy-, hydroksy-C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl-, halo-C1C6-alkoksy-C1-C6-alkyl-, R8-(C1-C6-alkyl)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6alkoksy)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-, R8-(C1C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8,
-N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7,
-C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8,
-N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8,
-N=S(=O)(R8)R7.
R2 representerer en arylgruppe eller heteroarylgruppe som eventuelt
substitueres, én eller flere ganger, likt eller ulikt, med en substituent valgt fra:
C1-C6-alkoksy-, halo-C1-C6-alkoksy-, hydroksy-C1-C6-alkyl, C1-C6alkoksy-C1-C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl-, R8-(C1-C6-alkyl), R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-alkoksy)-,
R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-,
-C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8,
-N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8,
-S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7. I en utførelsesform av de ovennevnte
aspektene vedrører oppfinnelsen forbindelser av formel (I), der:
R3 representer et hydrogenatom, et haloatom, en hydroksy-,
amino-, cyano-, nitro-, C1-C4-alkyl-, halo-C1-C4-alkyl-,
C1-C4-alkoksy-, halo-C1-C4-alkoksy-, hydroksy-C1-C4-alkyl-,
C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl-, halo-C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl-,
NO/EP2507235
21
C2-C6-alkenyl-, C2-C6-alkynyl-, halo-C2-C6-alkenyl-, halo-C2-C6alkynyl-, C3-C6-sykloalkyleller halo-C3-C6-sykloalkylgruppe.
5
10
R4 representer et hydrogenatom, et haloatom, en hydroksy-, amino-, cyano-,
hydroksy-C1-C4-alkyl-, C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl-, halo-C1-C4-alkoksy-C1-C4alkyl-, C2-C6-alkenyl-, C2-C6-alkynyl-, halo-C2-C6-alkenyl-, halo-C2-C6-alkynyl, C3-C6-sykloalkyleller halo-C3-C6-sykloalkylgruppe.
R5 representerer et hydrogenatom.
15
20
25
30
35
R6 representerer en gruppe valgt fra C3-C6-sykloalkyl, 3- til 10-leddet
heterosyklyl, aryl, heteroaryl, -(CH2)q-(C3-C6-sykloalkyl), -(CH2)q-(3- til 10leddet heterosyklyl), -(CH2)q-aryl eller -(CH2)q-heteroaryl, gruppen er eventuelt
substituert, én eller flere ganger, likt eller ulikt, med en substituent valgt fra:
R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R 8, -N(R7)C(=O)R8,
-N=S(=O)(R8)R7.
R7 representerer et hydrogenatom, en C1-C6-alkyleller C3-C6-sykloalkylgruppe.
NO/EP2507235
22
5
NR6R7 sammen representerer en 3- til 10-leddet heterosyklylgruppe som
eventuelt substitueres én eller flere ganger, likt eller ulikt, med halo, hydroksy,
cyano-, nitro-, C1-C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkyl-, C1-C6-alkoksy-, halo-C1-C6alkoksy-, hydroksy-C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl-, halo-C1-C6alkoksy-C1-C6-alkyl-, C2-C6-alkenyl-, C2-C6-alkynyl- eller C3-C6-sykloalkyl-.
R8 representerer et hydrogenatom, en C1-C6-alkyleller C3-C6-sykloalkylgruppe.
10
n, m eller p representerer, uavhengig av hverandre, et heltall 0, 1, 2, 3, 4 eller 5.
15
20
25
30
35
q representerer et heltall 0, 1, 2 eller 3.
R3 representerer et hydrogenatom, et haloatom, en hydroksy-, C1-C4-alkyl-,
halo-C1-C4-alkyleller C1-C4-alkoksygruppe;
R4 representerer et hydrogenatom, et haloatom, en C1-C6-alkyl-, halo-C1-C6alkyl- eller C1-C6-alkoksygruppe.
n, m, p representerer, uavhengig av hverandre, et heltall 0, 1, 2 eller 3.
q representerer et heltall 0, 1, 2 eller 3.
R3 representerer et hydrogenatom.
NO/EP2507235
23
5
10
15
20
25
30
35
forbindelser av formel (I), der R4 representerer et hydrogenatom.
forbindelser av formel (I), der n representerer et heltall 0 eller 1.
forbindelser av formel (I), der m representerer et heltall 0, 1 eller 2.
forbindelser av formel (I), der p representerer et heltall 1 eller 2.
forbindelser av formel (I), der q representerer et heltall 0, 1 eller 2.
R1 representerer en fenylgruppe
substituent valgt fra: R6-(C1-C6-alkoksy)-, R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6,
-N(H)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7,
R6-S-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, og
- som eventuelt substitueres én eller flere ganger, likt eller ulikt, med en
halo-, hydroksyl-, nitro-, C1-C6-alkyl-, C1-C6-alkoksy-, hydroksy-C1-C6alkyl, -N(H)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -C(=O)N(H)R8,
-N(H)S(=O)2R8.
R2
representerer en arylgruppe eller pyridinylgruppe
som eventuelt substitueres én eller flere ganger, likt eller ulikt, med en
substituent valgt fra: halo-, cyano-, nitro-, C1-C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkyl-,
C1-C6-alkoksy-, halo-C1-C6-alkoksy-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, -C(=O)N(H)R8,
-S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7.
R2
representerer en fenylgruppe eller pyridinylgruppe som eventuelt substitueres én
eller flere ganger, likt eller ulikt, med en substituent valgt fra:
NO/EP2507235
24
halo-C1-C6-alkoksy-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7,
-S(=O)NR8R7, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7.
5
10
15
[0074] Det skal forstås at den foreliggende oppfinnelsen vedrører enhver
underkombinasjon innenfor enhver utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen av
forbindelser av den generelle formelen (I) ovenfor.
[0075] Nærmere bestemt dekker fremdeles den foreliggende oppfinnelsen forbindelser
av den generelle formelen (I) som er offentliggjort i eksempeldelen av denne teksten,
ovenfor.
[0076] I samsvar med et annet aspekt dekker foreliggende oppfinnelse
fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, idet
fremgangsmåtene omfatter de trinnene som er beskrevet i forsøksdelen i dette
dokumentet.
[0077] I samsvar med et ytterligere aspekt dekker den foreliggende oppfinnelsen
mellomproduktforbindelser som er nyttige i fremstillingen av forbindelsene ifølge
foreliggende oppfinnelse av den generelle formelen (I), spesielt i fremgangsmåten
beskrevet i dette dokumentet. Nærmere bestemt dekker den foreliggende oppfinnelsen:
a) forbindelser av formel (5):
20
25
der R1, R3, R4 og R5 er som definert i kravene,
denne, eller en blanding av det samme;
og
b) forbindelser av den generelle formelen (7):
30
der R2, R3, R4 og R5 er som definert for forbindelsen av den generelle formelen
(I) ifølge den foreliggende oppfinnelsen i kravene og R1a er en arylgruppe som
en -NH2-substituent er bundet til.
NO/EP2507235
25
[0078] I henhold til nok et ytterligere aspekt dekker den foreliggende oppfinnelsen
anvendelsen av mellomproduktforbindelsene:
5
a) av den generelle formelen (5):
10
der R1, R3, R4 og R5 er som definert i kravene.
eller
b) av den generelle formelen (7):
15
20
der R2, R3, R4 og R5 er som definert for forbindelsen av den generelle formelen (I)
ifølge den foreliggende oppfinnelsen i kravene og R1a er en arylgruppe som en -NH2substituent er bundet til,
for fremstilling av forbindelser av den generelle formelen (I) ifølge den foreliggende
oppfinnelsen som definert i kravene.
25
FORSØKSDEL
[0079] Den følgende tabellen inneholder forkortelsene som anvendes i dette avsnittet
og i eksempeldelen. NMR-toppformene er oppgitt som de vises i spektrene, mulige
høyere ordens effekter er ikke blitt vurdert.
Forkortelse
Betydning
Ac
Acetyl
BINAP
2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl
Boc
tert-butyloksykarbonyl
NO/EP2507235
26
Forkortelse
Betydning
Br
Bred
c-
Syklo-
D
Dublett
Dd
dublett av dubletter
DCM
Diklormetan
DMAP
N,N-dimetylpyridin-4-amin
DME
1,2-dimetoksyetan
DIPEA
N,N-diisopropyletylamin
DMF
N,N-dimetylformamid
DMSO
Dimetylsulfoksid
Dppf
1,1'-bis(di-fenylfosfino)ferrocen
Ekv.
Ekvivalent
ESI
elektrosprayionisering
HATU
N-[(dimetylamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3yloksy)metylen]-N-metylmetanaminiumheksafluorfosfat
Hünigs base
N,N-diisopropyletylamin
LiHMDS
litium-bis(trimetylsilyl)amid
(alternativt navn: litiumheksametyldisilazid)
M
Multiplett
smp.
smeltepunkt i °C
MS
massespektrometri
MW
molekylvekt
NaOtBu
natrium-tert-butoksid; natrium-2-metylpropan-2-olat
NMP
N-metylpyrrolidinon
NMR
kjernemagnetisk resonansspektroskopi:
kjemiske skift (δ) er gitt i ppm.
PdCl2(PPh3)2
Diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II)
Pd(dba)2
bis-(dibenzylidenaceton)-palladium(0)-kompleks
Pd2(dba)3
tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0)-kloroformkompleks
NO/EP2507235
27
5
10
Forkortelse
Betydning
Pd(dppf)Cl2
Diklor[1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium(II)
Pd(dppf)Cl2 .
CH2Cl2
Diklor[1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium(II)diklormetanaddukt
PPh3
Trifenylfosfin
P(oTol)3
tri-o-tolylfosfin
Q
Kvartett
Kvin.
Kvintuplett
Rac.
Racemisk
Rt
Romtemperatur
r.t.
Romtemperatur
RT
Retensjonstid i minutter
S
Singlett
Sept.
Septett
T
Triplett
TBTU
N-[(1H-benzotriazol-1-yloksy)(dimetylamino)metylen]-Nmetylmetanaminiumtetrafluorborat
TEA
Trietylamin
TFA
trifluoreddiksyre
THF
Tetrahydrofuran
Ts
Paratoluensulfonyl; (tosyl)
UPLC
ultraytelsesvæskekromatografi
[0080] Skjemaene og prosedyrene som beskrives nedenfor illustrerer de generelle
synteseveiene til forbindelsene av den generelle formelen (I) ifølge oppfinnelsen og er
ikke ment å være begrensende. Det er klart for en fagmann på området at rekkefølgen
av transformasjoner som er eksemplifisert i skjemaene kan modifiseres på forskjellige
måter. Rekkefølgen av transformasjoner som er eksemplifisert i skjemaene er derfor
ikke ment å være begrensende. I tillegg kan omdanning av hvilken som helst av
substituentene R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 eller R8 oppnås før og/eller etter de
eksemplifiserte transformasjonene. Disse modifikasjonene kan være slik som
innføringen av beskyttende grupper, spalting av beskyttende grupper, reduksjon eller
NO/EP2507235
28
5
10
15
20
oksidering av funksjonelle grupper, haloering, metallering, substitusjon eller andre
reaksjoner som er kjent for fagfolk på området. Disse transformasjonene inkluderer de
som innfører en funksjonalitet som muliggjør ytterligere omdannelse av substituenter.
Egnede beskyttelsesgrupper og deres innføring og spaltning er godt kjente for fagfolk
på området (se f.eks. T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic
Synthesis, 3. utgave, Wiley 1999). Spesifikke eksempler er beskrevet i de etterfølgende
avsnittene.
[0081] En første reaksjonsskjema er skissert nedenfor:
Syntese av forbindelser av den generelle formelen (I) ifølge den foreliggende
oppfinnelsen
[0082]
Skjema 1
der R1, R2, R3, R4 og R5 er som definert i definisjonene og kravene, Y er et haloatom
som definert ovenfor, og Z representerer en egnet funksjonell gruppe via hvilken R1 av
R1-Z-forbindelsen kan kobles, ved en koblingsreaksjon, til det Y-bærende
karbonatomet av en forbindelse (4), for derved å erstatte Y med R1-resten. Mange
arylhaloider av formelen R2-Y kan oppnås kommersielt. Reagensene av den generelle
strukturen R1a-Z og R1-Z kan f.eks. være arylborsyrer eller arylborestere. Mange slike
reagenser av de generelle strukturene R1a-Z og R1-Z er også kommersielt tilgjengelige.
Reagensene av de generelle strukturene R1a-Z og R1-Z kan fremstilles fra arylhaloider
NO/EP2507235
29
5
10
15
20
25
30
35
[se f.eks. K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455
eller T.Graening, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34].
[0083] R1a kan omdannes til R1 i ett eller flere trinn. Vanligvis kan R1a være et
beskyttet aryl-amin, spesielt -aryl-NH-Boc, eller en aryl-karboksylsyre, [aryl-C(O)OH]
eller en aryl-karboksylsyreester [-aryl-C(O)O-alkyl]. F.eks., når R1a er en arylgruppe
som en NH2-substituent er bundet til, kan den tillates å reagere med en forbindelse av
den generelle formelen R1b-X (7a), der R1b er -C(=O)R6, -C(=O)NR6R7, -S(=O)R6 eller
-S(=O)2R6, (R6 og R7 er som definert for forbindelser av den generelle formelen (I)
ifølge foreliggende oppfinnelse som definert i kravene) og X er en egnet funksjonell
gruppe (f.eks. en -OH, -O-C1-C6-alkylgruppe, eller et haloatom), via hvilken R1b av
R1b-X-forbindelsen (7a) kan kobles, via en koblingsreaksjon, som f.eks. en amidkoblingsreaksjon, til -NH2-substituenten bundet til arylgruppen R1a av forbindelse (7),
for derved å erstatte X med R1a, og dermed tilveiebringe en forbindelse av den
generelle formelen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse der R1, R2, R3, R4 og R5 er som
definert i kravene.
[0084] Forbindelser av den generelle formelen (I) kan syntetiseres ifølge prosedyrene
avbildet i reaksjonsskjema 1.
[0085] Fagmannen på området vil erkjenne at det er mange kjente fremgangsmåter for
syntetisering av egnede 3,4,6-substituerte 5-halo-pyridin-2-ylaminer av den generelle
formelen (1); noen 3,4,6-substituerte 5-halo-pyridin-2-ylaminer kan oppnås
kommersielt.
[0086] Et egnet substituert 5-halo-pyridin-2-ylaminmellomprodukt av den generelle
formelen (1) omdannes til det tilsvarende mellomproduktet av den generelle formelen
(2) ved omsetning med et egnet oksykarbonylisotiocyanat, som f.eks. etoksykarbonylisotiocyanat ved temperaturer som varierer fra romtemperatur til kokepunktet for
løsningsmidlet, fortrinnsvis romtemperatur [se f.eks. M. Nettekoven, B. Püllmann, S.
Schmitt, Synthesis 2003, 1643 - 1652].
[0087] Mellomproduktene av den generelle formelen (2) kan omdannes til 6-halo[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyridin-2-ylaminmellomprodukter av den generelle formelen (3)
ved omsetning med en passende reagens, f.eks. hydroksylaminhydroklorid, i nærvær av
en egnet base som f.eks. DIPEA i et egnet løsningsmiddelsystem, som f.eks. metanol,
etanol, 1-propanol, 2-propanol eller blandinger av disse løsningsmidlene ved forhøyede
temperaturer, f.eks. 60 °C. [se f.eks. M. Nettekoven, B. Pullmann, S. Schmitt,
Synthesis 2003, 1643 - 1652].
[0088] Mellomproduktene av den generelle formelen (3) kan omsettes med egnede
arylhaloider, fortrinnsvis arylbromider, i nærvær av en egnet base, som f.eks. NaOtBu
eller cesiumkarbonat, og et egnet katalysator/ligand-system, som f.eks. Pd2(dba)3/racBINAP i et egnet løsningsmiddel som f.eks. THF, toluen, DME eller NMP, eller
blandinger av disse løsningsmidlene ved temperaturer som varierer fra romtemperatur
NO/EP2507235
30
5
10
15
20
25
30
35
til 200 °C, for å gi forbindelser av den generelle formelen (4). Fagpersonen på området
vil erkjenne at det passende valget av reaksjonsforhold, som f.eks. temperatur, valget
av løsningsmiddel og katalysatorsystem er kritisk for foretrukket derivatisering ved
aminogruppen av mellomprodukter av den generelle formelen (3). Mellomprodukter av
den generelle formelen (4) kan omdannes til forbindelser av den generelle formelen (I)
ved omsetning med en egnet reagens, som f.eks. et borsyrederivat i nærvær av et egnet
katalysatorsystem, som f.eks. Pd(OAc)2 og P(oTol)3 eller PdCl2(PPh3)2 og PPh3 og en
egnet base, som f.eks. vandig kaliumkarbonat i et egnet løsningsmiddel, som f.eks.
THF, DME, etanol eller 1-propanol eller blandinger av disse løsningsmidlene ved
temperaturer i området fra romtemperatur til 200 °C, fortrinnsvis kokepunktet for det
anvendte løsningsmidlet.
[0089] I en alternativ vei for syntesen av forbindelser av den generelle formelen (I),
kan mellomprodukter av den generelle formelen (3) omsettes med en egnet reagens,
som f.eks. et borsyrederivat i nærvær av et egnet katalysatorsystem, som f.eks.
Pd(OAc)2 og P(oTol)3 eller PdCl2(PPh3)2 og PPh3 og en egnet base, som f.eks. vandig
kaliumkarbonat i et egnet løsningsmiddel, som f.eks. THF, DME, etanol eller
1-propanol eller blandinger av disse løsningsmidlene ved temperaturer i området fra
romtemperatur til 200 °C, fortrinnsvis kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel for
å gi mellomprodukter av den generelle formelen (5).
[0090] Mellomprodukter av den generelle formelen (5) kan omdannes til forbindelser
av den generelle formelen (I) ved omsetning med egnede arylhaloider, av formel (5a)
som definert i dette dokumentet, fortrinnsvis arylbromider, eller aryltrifluormetylsulfonater eller arylnonafluorbutylsulfonater, f.eks., eventuelt i nærvær av en egnet
base, som f.eks. NaOtBu eller cesiumkarbonat, og et egnet katalysator/ligand-system,
som f.eks. Pd2(dba)3/rac-BINAP i et egnet løsningsmiddel som f.eks. THF, toluen,
DME, eller NMP, eller blandinger av disse løsningsmidlene ved temperaturer som
varierer fra romtemperatur til 200 °C.
[0091] Også avbildet i skjema 1 er en ytterligere alternativ vei for syntesen av
forbindelser av den generelle formelen (I): Mellomproduktene av den generelle
formelen (3) kan omdannes til mellomproduktene av den generelle formelen (6) ved en
koblingsreaksjon som beskrevet ovenfor for syntese av mellomproduktet av den
generelle formelen (5), for derved å erstatte Y- med R1a-resten. Mellomproduktene av
den generelle formelen (6) kan deretter omdannes til mellomproduktene av den
generelle formelen (7) ved en koblingsreaksjon som beskrevet ovenfor for syntese av
mellomproduktene av den generelle formelen (4). Mellomproduktene av den generelle
formelen (7) kan deretter omdannes til forbindelser av den generelle formelen (I) med
én eller flere ytterligere transformasjoner. Disse kan være modifikasjoner som f.eks.
spalting av beskyttende grupper, reduksjon eller oksidering av funksjonelle grupper,
haloering, metallering, substitusjon eller andre reaksjoner som er kjent for fagmannen
NO/EP2507235
31
5
10
på området, f.eks. dannelsen av en amidbinding, dannelsen av et urea eller dannelsen
av et sulfonamid.
[0092] I en utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for
fremstilling av forbindelsene av den generelle formelen (I) ifølge foreliggende
oppfinnelse som definert i kravene, der fremgangsmåten av en mellomproduktforbindelse av den generelle formelen (5):
der R1, R3, R4 og R5 er som definert for forbindelsene av den generelle formelen (I)
ifølge den foreliggende oppfinnelsen som definert i kravene tillates for å reagere med
et arylhaloid av den generelle formelen (5a):
R2-Y
(5a)
15
der R2 er som definert for forbindelsene av den generelle formelen (I) ifølge den
foreliggende oppfinnelsen som definert i kravene og Y representerer et haloatom og
tilveiebringer dermed en forbindelse av den generelle formelen (I):
20
der R1, R2, R3, R4 og R5 er som definert i kravene.
25
[0093] I en annen utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte
for fremstilling av forbindelsene av den generelle formelen (I) ifølge foreliggende
oppfinnelse som definert i kravene, der fremgangsmåten av en mellomproduktforbindelse av den generelle formelen (7):
NO/EP2507235
32
5
10
15
20
ifølge den foreliggende oppfinnelsen som definert i kravene og R1a er en arylgruppe
som en -NH2-substituent er bundet til, tillates for å omsettes med en forbindelse av den
generelle formelen:
R1b-X
(7a)
der R1b er -C(=O)R6, -C(=O)NR6R7, -S(=O)R6 eller -S(=O)2R6, (R6 og R7 er som
definert som for forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen som definert i
kravene), og X er en egnet funksjonell gruppe (f.eks. en -OH, -O-C1-C6-alkylgruppe
eller et haloatom), via hvilke R1b av R1b-X-forbindelsen (7a) kan kobles, via en
koblingsreaksjon, som f.eks. en amidkoblingsreaksjon, til -NH2-substituenten bundet til
arylgruppen R1a av forbindelse (7), for derved å erstatte X med R1a,
og dermed tilveiebringe en forbindelse av den generelle formelen (I):
ifølge den foreliggende oppfinnelsen som definert i kravene.
[0094] Hvert av skjemaene 2 - 7, ovenfor, illustrerer spesifikke transformasjoner for
syntese av noen valgte forbindelser ifølge den generelle formelen (I).
NO/EP2507235
33
Skjema 2: Syntese av forbindelser av den generelle formelen (11)
5
10
15
[0095] Skjema 2: Syntese av forbindelser av den generelle formelen (11), der R2, R3,
R4, R5 og R6 er som definert i definisjonene og patentkravene. Y er et halo som definert
i definisjonene. Rxy er halo, hydroksy eller C1-C6-alkyl. a) koblingsreaksjon ved
anvendelse av forhold som beskrevet ovenfor for syntese av mellomprodukter av den
generelle formelen (5); b) koblingsreaksjon ved anvendelse av forhold som beskrevet
ovenfor for syntese av mellomprodukter av den generelle formelen (4); c) fjerning av
en Boc-beskyttende gruppe ved anvendelse av forhold som er kjent for fagmannen på
området (se f.eks. T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic
Synthesis, 3. utgave, Wiley 1999); d) forhold for dannelse av en amidbinding, f.eks.
ved anvendelse av koblingsreagenser som HATU eller TBTU og en base som
kaliumkarbonat eller DIPEA i et inert løsningsmiddel som THF, DMF, DCM eller
NMP.
20
R4, R5 og R6 er som definert i definisjonene og patentkravene. Rxy er halo, hydroksy
eller C1-C6-alkyl. a) Forhold for dannelsen av et sulfonamid, f.eks. ved anvendelse av
et sulfonylklorid og en base som DIPEA i et inert løsningsmiddel som f.eks. THF,
DMF, DCM eller NMP ved temperaturer som varierer fra romtemperatur til 70 °C.
NO/EP2507235
34
5
10
eller C1-C6-alkyl. a) Forhold for dannelsen av et urea, f.eks. ved anvendelse av et
isocyanat i et inert løsningsmiddel som f.eks. THF, DMF, DCM eller NMP ved
temperaturer som varierer fra romtemperatur til 70 °C. Alternativt kan det anvendes en
to-trinns prosedyre som involverer omsetning av 4-nitrofenylklorformiat i et inert
løsningsmiddel som f.eks. THF eller DCM, og en base som pyridin ved temperaturer i
området fra 0 °C til romtemperatur, etterfulgt av omsetning med et amin i et inert
løsningsmiddel som THF eller DCM ved temperaturer i området fra 0 °C til 40 °C.
Syntese 5: Syntese av forbindelser av den generelle formelen (15)
15
20
25
eller C1-C6-alkyl. Rxz er en utgående gruppe, f.eks. et halo. RHet er 3- til 10-leddet
heterosyklyl, som definert ovenfor. a) forhold for dannelsen av en amidbinding, f.eks.
ved anvendelse av koblingsreagenser som f.eks. HATU eller TBTU og en base som
f.eks. kaliumkarbonat eller DIPEA i et inert løsningsmiddel som f.eks. THF, DMF,
DCM eller NMP. Alternativt kan det anvendes et syreklorid og en base som f.eks.
pyridin i et inert løsningsmiddel som f.eks. THF eller DCM. b) Omsetning med et
heterosyklisk amin, som f.eks. piperidin i et polart løsningsmiddel som f.eks. DMF
eller NMP ved anvendelse av en base som f.eks. kaliumkarbonat og eventuelt
anvendelse av en katalytisk mengde kaliumjodid.
NO/EP2507235
35
5
10
15
eller C1-C6-alkyl. a) fjerning av en Boc-beskyttende gruppe ved anvendelse av forhold
som er kjent for fagmannen på området (se f.eks. T.W. Greene and P.G.M. Wuts in
Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utgave, Wiley 1999); b) forhold for
dannelsen av en amidbinding, f.eks. ved anvendelse av koblingsreagenser som f.eks.
HATU eller TBTU og en base som f.eks. kaliumkarbonat eller DIPEA i et inert
løsningsmiddel som f.eks. THF, DMF, DCM eller NMP; c) koblingsreaksjon ved
anvendelse av forhold som beskrevet ovenfor for syntese av mellomprodukter av den
generelle formelen (4).
Skjema 7: Syntese av den generelle formelen (22)
NO/EP2507235
36
5
10
15
20
25
30
35
R4, R5, R6 og R7er som definert i definisjonene og patentkravene. Rxy er halo, hydroksy
eller C1-C6-alkyl. Ralkyl er C1-C6-alkyl. a) koblingsreaksjon ved anvendelse av forhold
som beskrevet ovenfor for syntese av mellomprodukter av den generelle formelen (5);
b) dannelse av en ester ved anvendelse av forhold som er kjent for fagmannen på
området (se f.eks. T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic
Synthesis, 3. utgave, Wiley 1999), f.eks. ved anvendelse av tionylklorid i den
hensiktsmessige alkoholen ved temperaturer i området fra romtemperatur til 100 °C;
c) koblingsreaksjon ved anvendelse av forhold som beskrevet ovenfor for syntese av
mellomprodukter av den generelle formelen (4); d) hydrolyse av en ester ved
anvendelse av forhold som er kjent for fagmannen på området (se f.eks. T.W. Greene
and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utgave, Wiley 1999);
f.eks. natriumhydroksid i en blanding av THF, metanol og vann ved romtemperatur;
e) forhold for dannelsen av en amidbinding, f.eks. ved anvendelse av koblingsreagenser
som f.eks. HATU eller TBTU og en base som f.eks. kaliumkarbonat eller DIPEA i et
inert løsningsmiddel som f.eks. THF, DMF, DCM eller NMP.
[0101] Forbindelsene og mellomproduktene fremstilt i henhold til fremgangsmåtene
ifølge oppfinnelsen kan kreve rensing. Rensing av organiske forbindelser er godt kjent
for fagfolk på området, og det kan være flere måter for rensing av den samme
forbindelsen. I noen tilfeller er ingen rensing nødvendig. I noen tilfeller kan
forbindelsene renses ved krystallisasjon. I noen tilfeller kan urenhetene omrøres ved
anvendelse av et egnet løsningsmiddel. I noen tilfeller kan forbindelsene renses ved
kromatografi, spesielt flashkromatografi, ved anvendelse av f.eks. forhåndspakkede
silikagelpatroner, f.eks. fra Separtis som f.eks. Isolute® Flash-silikagel (silikagelkromatografi) eller Isolute® Flash NH2-silikagel (aminofase-silikagelkromatografi) i
kombinasjon med et egnet kromatografisk system som f.eks. et Flashmaster II(Separtis) eller et Isolerasystem (Biotage) og elueringsmidler som f.eks. gradienter av
heksan/etylacetat eller DCM/metanol. I noen tilfeller kan forbindelsene renses ved
preparativ HPLC ved anvendelse av f.eks. en Waters-autorenser utstyrt med en
diodematrisedetektor og/eller et online elektrosprayioniserende massespektrometer i
kombinasjon med en egnet førpakket reversfasekolonne og elueringsmidler som f.eks.
gradienter av vann og acetonitril som kan inneholde additiver som f.eks. trifluoreddiksyre, maursyre eller vandig ammoniakk.
[0102] Analytisk UPL-MS ble utført som følger:
Fremgangsmåte A: System: UPLC Acquity (Waters) med PDA-detektor og
Waters ZQ-massespektrometer; Kolonne: Acquity BEH C18 1,7 µm 2,1 x
50 mm; temperatur: 60 °C; løsningsmiddel A: Vann + 0,1 % maursyre;
løsningsmiddel B: acetonitril; gradient: 99 % A → 1 % A (1,6 min) → 1 % A
(0,4 min); strømning: 0,8 ml/min; injeksjonsvolum: 1,0 µl (0,1 mg-1 mg/ml
NO/EP2507235
37
5
10
15
20
prøvekonsentrasjon); detektering: PDA-skanningsområde 210-400 nm - Fastsatt
og ESI (+), skannområde 170-800 m/z
[0103] Navnene på forbindelsene ble generert ved anvendelse av ACD/navn sats ver.
12.00 eller ACD/navn sats ver. 12.01. Navnene på forbindelsene i tabellformat ble
generert ved anvendelse av ACD/navn sats ver. 12.00.
Syntese av mellomproduktforbindelser:
Mellomprodukteksempel Int1.1
Etyl-[(5-brompyridin-2-yl)karbamotioyl]karbamat
[0104]
[0105] Etoksykarbonylisotiocyanat (16,7 g) ble tilsatt til en omrørt løsning av
2-amino-5-brompyridin (20 g) i dioksan (200 ml). Blandingen ble omrørt i 2 t ved r.t.
Et hvitt faststoff ble utfelt. Heksan (20 ml) ble tilsatt og det hvite faststoffet ble samlet
ved filtrering.
Utbytte: 30,4 g av tittelforbindelsen.
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,22 (t, 3H), 4,19 (q, 2H), 8,08 (dd, 1H),
8,49 (d, 1H), 8,57 (br, d, 1H), 11,37 - 12,35 (m, 2H).
6-brom[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amin
[0106]
25
30
35
[0107] Hydroksylammoniumklorid (39,8 g) ble suspendert i metanol (200 l) og etanol
(190 ml) og Hünigs base (59 ml) ble tilsatt ved r.t. Blandingen ble oppvarmet til 60 °C,
Int1.1 (30 g) ble tilsatt porsjonsvis og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 2 t.
Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og vann (150 ml) ble tilsatt. Et faststoff ble
samlet ved filtrering og ble vasket med vann og tørket under vakuum.
Utbytte: 19,3 g av titelforbindelsen.
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 6,10 (s, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1 H),
8,88 (dd, 1 H).
NO/EP2507235
38
4-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-N-syklopropyl-benzamid
[0108]
5
10
15
[0109] Til en omrørt løsning av 426 mg (2 mmol) Int1.2 i THF (30 ml) ble det tilsatt
615 mg (3 mmol, 1,5 ekv.) [4-[(syklopropylamino)karbonyl]fenyl]-borsyre, 163 mg
(0,2 mmol, 0,1 ekv.) Pd(dppf)Cl2 og 6 ml kaliumkarbonatløsning (1M i vann, 3 ekv.)
ved romtemperatur i en mikrobølgereaktor. Løsningen ble oppvarmet ved 150 °C i
120 min. under mikrobølgebestråling. Etter avkjøling ble løsningen filtrert og renset
ved preparativ reversfase-HPLC for å gi 49,9 mg (8,5 %) av tittelforbindelsen.
UPLC-MS: RT = 0,69 min; m/z (ES+) 294,3 [MH+]; nødvendig MW = 293,3.
(6-brom-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)-o-cyanofenyl-amin
[0110]
20
25
30
[0111] Til en omrørt løsning av 213 mg (1 mmol) Int1.2 i THF (2,5 ml) ble det tilsatt
364 mg (2 mmol, 2 ekv.) 2-brombenzonitril, 183 mg (0,2 mmol, 0,2 ekv.) Pd2(dba)3,
374 mg (0,6 mmol, 0,6 ekv.) rac-BINAP og 240 mg (2,5 mmol, 2,5 ekv.) NaOtBu ved
romtemperatur i en mikrobølgereaktor. Løsningen ble oppvarmet ved 150 °C i 50 min.
under mikrobølgebestråling. Etter avkjøling ble løsningen filtrert og fordampet.
Etterfølgende rensing ved preparativ reversfase-HPLC ga 186 mg (59 %) av
tittelforbindelsen.
1
H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 9,56 (1H, s), 9,16 (1H, s), 7,91 (1H, d), 7,72 (1H,
d), 7,70 (1H, d), 7,62 (1H, dd) 7,54 (1H, d), 7,15 (1H, dd) ppm.
NO/EP2507235
39
tert-butyl [4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)fenyl]karbamat
[0112]
5
10
15
20
[0113] Til en omrørt løsning av Int1.2 (5,82 g) i 1-propanol (400 ml) ble det tilsatt
2M kaliumkarbonatløsning (41 ml), {4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]fenyl}borsyre
(8,6 g), trifenylfosfin (150 mg) og PdCl2(PPh3)2 (1,9 g). Blandingen ble refluksert i
4 timer, løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, vann (150 ml) ble tilsatt og
blandingen ble ekstrahert med etylacetat (500 ml). Den organiske fasen ble tørket
(natriumsulfat), filtrert gjennom Celite og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Resten ble triturert med DCM for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Utbytte:
7,2 g.
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,37 - 1,55 (m, 9H), 5,99 (s, 2H), 7,36 (dd,
1H), 7,48 - 7,55 (m, 2H), 7,55 - 7,62 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H), 8,78 (dd, 1H), 9,44 (s,
1H).
tert-butyl (4-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}fenyl)karbamat
[0114]
25
30
35
[0115] Til en omrørt løsning av Int4.1 (8,0 g) i toluen (95 ml) ble det tilsatt
2-brombenzonitril (6,33 g), Pd2dba3 (1,13 g) og rac-BINAP (1,56 g). Kolben ble
avgasset to ganger og gjenfylt med argon igjen. Blandingen ble omrørt ved r.t. i 5
minutter. Cesiumkarbonat (24,3 g) ble tilsatt, kolben ble avgasset to ganger og gjenfylt
med argon, og blandingen ble refluksert i 3 timer. Vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og metanol (10:1). Den organiske fasen ble
vasket med vann, tørket (natriumsulfat), og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Silikagelkromatografi ga et hvitt faststoff, som ble omkrystallisert fra etanol.
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,46 (s, 9H), 7,11 (t, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,57
- 7,68 (m, 4H), 7,70 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,47 (br, s., 2H).
NO/EP2507235
40
2-{[6-(4-aminofenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino}benzonitril
[0116]
5
15
[0117] Til en omrørt suspensjon av Int4.2 (2,0 g) i DCM (100 ml) og eddiksyre
(46 ml) ble det tilsatt 1,3-dimetoksybenzen (6,0 ml), og bortrifluordietyleterat (2,4 ml).
Blandingen ble omrørt ved r.t. i 2 timer. Blandingen ble helt i en halvmettet løsning av
kaliumkarbonat (400 ml) og ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble
vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket (natriumsulfat) og løsningsmidlet ble
fjernet under vakuum. Silikagelkromatografi ga 943 mg av tittelforbindelsen.
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 5,29 (s, 2H), 6,62 (d, 2H), 7,09 - 7,16 (m,
1H), 7,42 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,59 - 7,67 (m, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,00
(d, 1H), 8,88 (d, 1H), 9,39 (s, 1H).
20
tert-butyl (4-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}fenyl)karbamat
[0118]
10
25
30
35
2-bromanisol (830 mg), Pd2dba3 (141 mg) og rac-BINAP (195 mg). Kolben ble
avgasset to ganger og gjenfylt med argon. Blandingen ble omrørt ved r.t. i 5 minutter.
Cesiumkarbonat (5,06 g) ble tilsatt, kolben ble avgasset to ganger og gjenfylt med
argon, og blandingen ble refluksert i 15 timer. Vann ble tilsatt, og reaksjonsblandingen
ble umiddelbart ekstrahert med etylacetat og med en blanding av diklormetan og
metanol (10:1). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket (natriumsulfat) og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Silikagelkromatografi ga 238 mg av tittelforbindelsen.
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,46 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 6,86 - 6,95 (m,
2H), 6,97 - 7,02 (m, 1H), 7,49 - 7,61 (m, 3H), 7,62 - 7,69 (m, 2H), 7,86 (dd, 1 H), 7,93
(s, 1 H), 8,22 (dd, 1H), 9,04 (dd, 1 H), 9,47 (s, 1 H).
NO/EP2507235
41
6-(4-aminofenyl)-N-(2-metoksyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amin
[0120]
5
15
[0121] Til en omrørt suspensjon av Int5.1 (210 g) i DCM (6.2 ml) ble det tilsatt
1,3-dimetoksybenzen (0,62 ml) og TFA (1,9 ml). Blandingen ble omrørt ved r.t. i
3 timer. Blandingen ble helt i en halvmettet løsning av kaliumkarbonat (30 ml) og ble
ekstrahert med en blanding av DCM og metanol (10:1). Den organiske fasen ble vasket
med mettet natriumkloridløsning, tørket (natriumsulfat) og løsningsmidlet ble fjernet
under vakuum. Silikagelkromatografi ga 120 mg av tittelforbindelsen.
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,84 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,62 (d, 2H),
6,84 - 6,96 (m, 2H), 6,97 - 7,03 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H),
7,87 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,88 (d, 1H).
20
tert-butyl [4-(2-{[2-(trifluormetyl)fenyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl)fenyl]karbamat
[0122]
10
25
30
[0123] Til en omrørt løsning av Int4.1 (2,0 g) i toluen (28 ml) ble det tilsatt 1-brom-2(trifluormetyl)benzen (5,53 g), Pd2dba3 (562 mg) og rac-BINAP (765 mg). Kolben ble
Cesiumkarbonat (10 g) ble tilsatt, kolben ble avgasset to ganger og gjenfylt med argon,
og blandingen ble refluksert i 15 timer. Ytterligere Pd2dba3 (562 mg) og rac-BINAP
(765 mg) ble tilsatt, kolben ble avgasset to ganger og gjenfylt med argon og blandingen
ble refluksert i 4 timer. Vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med en
blanding av diklormetan og metanol (10:1). De kombinerte organiske fasene ble vasket
med mettet natriumkloridløsning, tørket (natriumsulfat) og løsningsmidlet ble fjernet
under vakuum. Silikagelkromatografi ga 2,48 g av tittelforbindelsen.
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,45 (s, 9H), 7,25 (t, 1H), 7,47 - 7,60 (m,
NO/EP2507235
42
3H), 7,60 - 7,71 (m, 4H), 7,85 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,46 (s,
1 H).
5
10
15
20
6-(4-aminofenyl)-N-[2-(trifluormetyl)fenyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amin
[0124]
[0125] Til en omrørt suspensjon av Int6.1 (2,47 g) i DCM (50 ml) ble det tilsatt TFA
(16 ml). Blandingen ble omrørt ved r.t. i 1 time. En halvmettet løsning av kaliumkarbonat ble tilsatt inntil pH-en i løsningen var basisk. Blandingen ble ekstrahert med
DCM. Den organiske fasen ble vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket
(natriumsulfat) og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Silikagelkromatografi ga
1,71 g av tittelforbindelsen.
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 5,28 (s, 2H), 6,62 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,40
(d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,58 - 7,69 (m, 2H), 7,77 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,24 (s, 1H),
8,83 (d, 1 H).
2-klor-N-[4-(2-{[2-(trifluormetyl)fenyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl)fenyl]acetamid
[0126]
25
30
[0127] Til en omrørt suspensjon av Int6.2 (400 mg) i DCM (50 ml) ble det tilsatt
pyridin (214 mg) og DMAP (13 mg). Blandingen ble avkjølt til 0 °C og kloracetylklorid (0,095 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer. Vann ble tilsatt
og et hvitt faststoff ble samlet ved filtrering, vasket med etanol og tørket under vakuum
for å gi 342 mg av tittelforbindelsen.
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,26 (s, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,60
- 7,78 (m, 6H), 7,88 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 10,42 (s, 1 H).
NO/EP2507235
43
rac-tert-butyl (2-okso-1-fenyl-2-{[4-(2-{[2-(trifluormetyl)fenyl]-amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)fenyl]amino}etyl)karbamat
[0128]
5
10
15
20
25
30
35
[0129] Til en omrørt suspensjon av Int6.2 (120 mg) i DCM (6 ml) ble det tilsatt
kaliumkarbonat (314 mg), N-Boc-DL-fenylglycin (326 mg) og TBTU (312 mg).
Blandingen ble omrørt ved r.t. i 24 timer. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert
med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket
120 mg av tittelforbindelsen.
1
5H), 7,47 (d, 2H), 7,51 - 7,73 (m, 7H), 7,85 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,01
(s, 1H), 10,35 (s, 1H).
[0130]
[0131] Til en omrørt løsning av Int4.1 (500 mg) i toluen (7,5 ml) ble det tilsatt
2-brom-4-metylbenzonitril (1,2 g), Pd2dba3 (140 mg) og rac-BINAP (191 mg). Kolben
ble avgasset to ganger og gjenfylt med argon. Blandingen ble omrørt ved r.t. i
5 minutter. Cesiumkarbonat (2,5 g) ble tilsatt, kolben ble avgasset to ganger og gjenfylt
med argon, og blandingen ble refluksert i 4 timer. Ytterligere Pd2dba3 (140 mg) og racBINAP (191 mg) ble tilsatt, kolben ble avgasset to ganger og gjenfylt med argon og
blandingen ble refluksert i 2 timer. Vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble
ekstrahert med en blanding av diklormetan og metanol (10:1). De kombinerte
organiske fasene ble vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket (natriumsulfat) og
løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Silikagelkromatografi ga 205 mg av
tittelforbindelsen.
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,46 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 6,96 (dd, 1H),
NO/EP2507235
44
7,54 (d, 2H), 7,57 - 7,63 (m, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 9,04 (dd,
1H), 9,34 (s, 1H), 9,47 (s, 1H).
5
10
15
2-{[6-(4-aminofenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino}-4-metylbenzonitril
[0132]
[0133] Til en omrørt suspensjon av Int7.1 (200 mg) i DCM (4,5 ml) ble det tilsatt
TFA (1,4 ml). Blandingen ble omrørt ved r.t. i 1 time. Blandingen ble konsentrert
under vakuum. En halvmettet løsning av kaliumkarbonat ble tilsatt. Blandingen ble
ekstrahert med DCM og metanol (10:1). Den organiske fasen ble vasket med mettet
natriumkloridløsning, tørket (natriumsulfatsulfat) og løsningsmidlet ble fjernet under
vakuum for å gi 103 mg av tittelforbindelsen som et urent produkt som ble anvendt
uten rensing.
1
6,95 (d, 1H), 7,37 - 7,45 (m, 2H), 7,52 - 7,61 (m, 2H), 7,76 - 7,83 (m, 2H), 8,85 - 8,90
(m, 1 H), 9,27 (br, s., 1 H).
20
6-(4-aminofenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amin
[0134]
25
30
[0135] Til en omrørt suspensjon av Int4.1 (7,05 g) i DCM (210 ml) ble det tilsatt TFA
(66 ml). Blandingen ble omrørt ved r.t. i 1 time. Blandingen ble konsentrert under
vakuum. En mettet løsning av kaliumkarbonat ble tilsatt, inntil pH 10 ble nådd, og
blandingen ble ekstrahert tre ganger med DCM og metanol (10:1). Den organiske fasen
ble tørket (natriumsulfat) og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi 4,6 g av
tittelforbindelsen.
1
7,29 - 7,45 (m, 3H), 7,64 (dd, 1H), 8,60 - 8,70 (m, 1H).
NO/EP2507235
45
N-[4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)fenyl]-2-fenylacetamid
[0136]
5
10
15
[0137] Til en omrørt suspensjon av Int8.1 (1,09 g) i DMF (45 ml) ble det tilsatt
kaliumkarbonat (3,3 g), fenyleddiksyre (791 mg) og TBTU (3,1 g). Blandingen ble
omrørt ved r.t. i 24 timer. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat.
Den organiske fasen ble vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket (natriumsulfat)
og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Silikagelkromatografi ga 870 mg av
tittelforbindelsen.
1
1H), 7,30 - 7,37 (m, 4H), 7,40 (dd, 1H), 7,63 - 7,72 (m, 4H), 7,74 (dd, 1H), 8,84 (dd,
1H), 10,31 (s, 1H).
[0138]
20
25
30
[0139] Til en omrørt løsning av Int1.2 (5,0 g) i 1-propanol (350 ml) ble det tilsatt 2M
kaliumkarbonatløsning (34,5 ml), {3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]fenyl}borsyre
(10,9 g), trifenylfosfin (126 mg) og PdCl2(PPh3)2 (1,61 g). Blandingen ble refluksert i
1 time, løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, vann ble tilsatt, og blandingen ble
ekstrahert med etylacetat og metanol (9:1). Den organiske fasen ble tørket
(natriumsulfat), filtrert gjennom Celite og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Resten ble triturert med DCM for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt faststoff.
Utbytte: 6,65 g.
1
2H), 7,44 (dd, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 9,45 (s, 1H).
NO/EP2507235
46
tert-butyl (3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}fenyl)karbamat
[0140]
5
10
15
20
2-bromanisol (3,22 g), Pd2dba3 (394 mg) og rac-BINAP (536 mg). Kolben ble avgasset
to ganger og gjenfylt med argon. Blandingen ble omrørt ved r.t. i 5 minutter.
Cesiumkarbonat (6,99 g) ble tilsatt, kolben ble avgasset to ganger og gjenfylt med
argon, og blandingen ble refluksert i 15 timer. Ytterligere Pd2dba3 (197 mg) og racBINAP (268 mg) ble tilsatt, kolben ble avgasset to ganger og gjenfylt med argon og
blandingen ble refluksert i 2 timer. Vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble
ekstrahert med en blanding av diklormetan og metanol (10:1). Den organiske fasen ble
vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket (natriumsulfat) og løsningsmidlet ble
fjernet under vakuum. Silikagelkromatografi ga 1,25 g av tittelforbindelsen.
1
2H), 7,01 - 7,07 (m, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,41 - 7,49 (m, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,81 (dd,
1H), 7,85 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,22 - 8,30 (m, 1H), 9,00 (dd, 1H), 9,48 (s, 1 H).
6-(3-aminofenyl)-N-(2-metoksyfenyl)[1,2,4]tiazolo[1,5-a]pyridin-2-amin
[0142]
25
30
[0143] Til en omrørt suspensjon av Int9.2 (1,20 g) i DCM (7,5 ml) ble det tilsatt
1,3-dimetoksybenzen (0,77 ml) og TFA (3,2 ml). Blandingen ble omrørt ved r.t. i
1 time. En 1M løsning av natriumhydroksid ble tilsatt ved 0 °C, inntil pH 9 var nådd,
og blandingen ble ekstrahert med en blanding av DCM og metanol (9:1). Den
organiske fasen ble vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket (natriumsulfat) og
løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Kromatografi ved aminofasesilikagel ga
NO/EP2507235
47
1
1H), 6,84 - 7,06 (m, 5H), 7,13 (t, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,98 (s, 1 H), 8,21 8,31 (m, 1 H), 8,93 (dd, 1 H).
5
4-nitrofenyl (3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}fenyl)karbamat
[0144]
10
15
20
25
30
[0145] Til en omrørt løsning av 4-nitrofenylklorformiat (564 mg) i THF (20 ml) ble
det tilsatt pyridin (0,37 ml) og DMAP (11 mg). Blandingen ble avkjølt til 0 °C, og
Int9.3 (300 mg) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer. Vann ble tilsatt,
og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann
og mettet natriumkloridløsning, tørket (natriumsulfat) og løsningsmidlet ble fjernet
under vakuum. Resten ble triturert med DCM. Et faststoff ble samlet ved filtrering.
Utbytte: 380 mg av tittelforbindelsen som et urent produkt som ble anvendt uten
ytterligere rensing.
UPLC-MS: RT = 1,43 min; m/z (ES+) 497 [MH+]; nødvendig MW = 496.
3-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)benzosyre
[0146]
[0147] Til en omrørt løsning av Int1.2 (7,0 g) i 1-propanol (480 ml) ble det tilsatt 2M
kaliumkarbonatløsning (48 ml), 3-karboksyfenyl-borsyre (10,7 g), trifenylfosfin
(177 mg) og PdCl2(PPh3)2 (2,26 g). Blandingen ble refluksert i 15 timer. Vann
(1000 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med etylacetat (1000 ml). En 4 N løsning
av saltsyre ble tilsatt til den vandige fasen inntil pH 5 ble oppnådd. Et hvitt faststoff
felte ut, ble samlet ved filtrering, vasket med vann og etanol og tørket under vakuum.
NO/EP2507235
48
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 6,11 (br, s., 2H), 7,45 (d, 1H), 7,56 - 7,68
(m, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,90 - 8,04 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,88 - 9,07 (m, 1H), 13,13
(br, s., 1H).
5
Etyl-3-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)benzoat
[0148]
10
15
20
25
30
[0149] Til en omrørt suspensjon av Int10.1 (2,00 g) i etanol (40 ml) ble det tilsatt
tionylklorid (0,86 ml) ved 0 °C. Blandingen ble refluksert i 96 t. Ytterligere
tionylklorid (1,72 ml) ble tilsatt og blandingen ble refluksert i 48 t. Blandingen ble
tillatt å avkjøles til romtemperatur. Et hvitt faststoff felte ut og ble samlet ved filtrering.
Faststoffet ble vasket med etanol og tørket under vakuum. En halvmettet løsning av
kaliumkarbonat ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med DCM og metanol (10:1).
og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi 1,52 g av tittelforbindelsen.
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,35 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 6,11 (s, 2H), 7,45
(dd, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,90 - 8,08 (m, 2H), 8,21 (t, 1H), 8,97 (d, 1 H).
Etyl-3-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}benzoat
[0150]
2-brombenzonitril (3,87 g), Pd2dba3 (487 mg) og rac-BINAP (662 mg). Kolben ble
Cesiumkarbonat (8,6 g) ble tilsatt, kolben ble avgasset to ganger og gjenfylt med argon,
og blandingen ble refluksert i 3 timer. Vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble
ekstrahert med etylacetat og metanol (10:1). Den organiske fasen ble vasket med vann,
NO/EP2507235
49
5
tørket (natriumsulfat), og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble
rekrystallisert fra etanol for å gi 1,85 g av tittelforbindelsen.
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,36 (t, 3H), 4,36 (q, 2H), 7,18 (td, 1H),
7,62 - 7,72 (m, 3H), 7,76 (dd, 1H), 7,95 - 8,01 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,05 - 8,09 (m,
1 H), 8,27 (t, 1 H), 9,23 (dd, 1 H), 9,55 (s, 1 H).
3-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}benzosyre
[0152]
10
15
[0153] Til en omrørt løsning av Int10.3 (1,8 g) i THF (30 ml) og metanol (60 ml) ble
det tilsatt en 2,5 M løsning av natriumhydroksid (47 ml). Blandingen ble omrørt ved r.t.
i 4 timer. En 1N løsning av saltsyre ble tilsatt inntil pH 3 ble nådd. Et hvitt faststoff
felte ut, ble samlet ved filtrering, vasket med vann og etanol og tørket under vakuum.
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, valgte signaler): δ [ppm]= 7,15 (t, 1H), 7,55 - 7,68 (m,
3H), 7,73 (dd, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,99 (t, 2H), 8,23 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,54 (s, 1 H).
20
tert-butyl 3-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)benzoat
[0154]
25
30
[0155] Til en omrørt oppløsning av Int1.2 (1,2 g) i 1-propanol (83 ml) ble det tilsatt
2M kaliumkarbonatløsning (8,3 ml), [3-(tert-butoksykarbonyl)fenyl]borsyre (2,45 g),
trifenylfosfin (30 mg) og PdCl2(PPh3)2 (387 g). Blandingen ble refluksert i 15 timer.
Vann (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske
fasen ble vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket (natriumsulfat) og
løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Silikagelkromatografi ga 1,04 g av
tittelforbindelsen.
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,57 (s, 9H), 6,10 (s, 2H), 7,45 (dd, 1H),
NO/EP2507235
50
7,56 - 7,64 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,90 (dt, 1H), 7,94 - 8,01 (m, 1H), 8,15 (t, 1 H),
8,95 (dd, 1 H).
5
tert-butyl 3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}benzoat
[0156]
10
Mellomprodukteksempel Int11.3:
3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}benzosyre
[0157]
15
2-bromanisol (1,2 g), Pd2dba3 (148 mg) og rac-BINAP (201 mg). Kolben ble avgasset
to ganger og gjenfylt med argon. Blandingen ble omrørt ved r.t. i 5 minutter. Natriumtert-butoksid (619 g) ble tilsatt, kolben ble avgasset to ganger og gjenfylt med argon,
og blandingen ble refluksert i 1 time. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med
etylacetat og metanol (10:1).
[0159] Den organiske fasen ble vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket
71 mg av Int11.2.
1
2H), 7,02 - 7,07 (m, 1H), 7,58 - 7,70 (m, 2H), 7,90 - 7,98 (m, 2H), 8,01 - 8,07 (m, 2H),
8,21 (t, 1H), 8,23 - 8,30 (m, 1H), 9,22 (d, 1H).
En 4 N løsning av saltsyre ble tilsatt til den vandige fasen av opparbeidingen inntil pH
3 ble nådd og blandingen ble ekstrahert med DCM og metanol (10:1). Den organiske
fasen ble tørket (natriumsulfat) og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi
155 g av Int11.3.
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,81 - 3,92 (m, 3H), 6,94 - 7,00 (m, 2H),
7,02 - 7,07 (m, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,69 - 7,73 (m, 1H), 7,97 (dt, 1H), 7,99 - 8,07 (m,
3H), 8,20 - 8,24 (m, 1H), 8,27 (t, 1H), 9,25 (d, 1H).
20
25
30
NO/EP2507235
51
5
10
15
EKSEMPLER
Eksempel 1.1
N-syklopropyl-4-[2-(2-metoksy-fenylamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl]benzamid
[0160]
[0161] En løsning av 0,17 mmol Int2.1 i 1,33 ml NMP ble kombinert med 0,44 mmol
4-brom-3-metoksybenzonitril (48,6 mg, 2,6 ekv.), 0,04 mmol Pd2(dba)3 (36,6 mg,
0,23 ekv.), 0,12 mmol rac-BINAP (74,7 mg, 0,7 ekv.) og 0,25 mmol NaOtBu
(24,03 mg, 1,5 ekv.) i et forseglet rør og oppvarmet ved 170 °C under mikrobølgebestråling i 2 timer. Etter avkjøling ble løsningen filtrert og underkastet preparativ
HPLC for å gi 4,7 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 2.1
3-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}-N-fenylbenzamid
[0162]
20
25
30
[0163] Int3.1 (0,1 mmol; 1 ml, 0,1 M i NMP), 0,15 mmol [3-(fenylkarbamoyl)fenyl]borsyre (0,3 ml, 0,5 M i NMP, 1,5 ekv.), 0,01 mmol Pd(OAc)2 (0,267 ml, 0,0375M i
NMP, 0,1 ekv.), 0,02 mmol P(oTol)3 (0,4 ml, 0,05 M i NMP, 0,2 ekv.) og 0,3 mmol
kaliumkarbonat (0,3 ml, 1M i vann, 3 ekv.) ble kombinert i et forseglet rør og varmet
ved 140 °C under mikrobølgebestråling i 40 min. Etter avkjøling ble løsningen filtrert
og underkastet preparativ HPLC for å gi 7,5 mg (18 %) av tittelforbindelsen.
NO/EP2507235
52
Eksempel 3.1
N-(4-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-2-[4(trifluormetyl)fenyl]acetamid
[0164]
5
10
15
20
[0165] Til en omrørt oppløsning av Int4.3 (60 mg) i DMF (3 ml) ble det tilsatt
kaliumkarbonat (178 mg), [4-(trifluormetyl)fenyl]eddiksyre (57 mg) og TBTU
(295 mg). Blandingen ble omrørt ved r.t. i 2 timer. Blandingen ble konsentrert under
vakuum, vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat og metanol
(100: 1). Den organiske fasen ble vasket med vann og med mettet natriumkloridløsning, tørket (natriumsulfat) og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Omkrystallisering av resten fra etanol ga 27 mg av tittelforbindelsen.
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,77 (s, 2H), 7,14 (td, 1H), 7,54 (d, 2H),
7,58 - 7,76 (m, 9H), 7,89 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 9,06 (br, s, 1H), 9,47 (s, 1H), 10,33
(br, s, 1H).
Eksempel 3.2
N-(4-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-2-metoksy2-fenylacetamid
[0166]
25
30
[0167] Med utgangspunkt i Int4.3 ble eksempel 3.2 fremstilt analogt prosedyren for
fremstilling av eksempel 3.1.
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,35 (s, 3H), 4,83 (s, 1H), 7,14 (td, 1H),
7,27 - 7,41 (m, 3H), 7,44 - 7,50 (m, 2H), 7,62 (dd, 2H), 7,64 - 7,81 (m, 5H), 7,89 (dd,
1H), 7,98 (d, 1H), 9,07 (br, s, 1H), 9,47 (s, 1H), 10,14 (br, s, 1H).
NO/EP2507235
53
Eksempel 3.3
N-(4-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-2-[3(trifluormetyl)fenyl]acetamid
[0168]
5
10
15
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,71 - 3,84 (m, 2H), 7,14 (td, 1H), 7,50 7,77 (m, 11H), 7,89 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 9,07 (br, s, 1H), 9,48 (s, 1H), 10,33 (br, s,
1 H).
Eksempel 3.4
N-(4-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-2-(2fluorfenyl)acetamid
[0170]
20
25
1
1H), 7,34 - 7,43 (m, 1H), 7,57 - 7,78 (m, 7H), 7,90 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 9,07 (d, 1H),
9,48 (s, 1H), 10,32 (s, 1H).
30
Eksempel 3.5
[0172]
NO/EP2507235
54
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,68 (s, 2H), 7,00 - 7,20 (m, 4H), 7,28 7,40 (m, 1H), 7,58 - 7,77 (m, 7H), 7,89 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 9,06 (d, 1H), 9,48 (s,
1H), 10,30 (s, 1H).
5
Eksempel 3.6
[0174]
10
15
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,64 (s, 2H), 7,09 - 7,17 (m, 3H), 7,31 7,38 (m, 2H), 7,59 - 7,64 (m, 2H), 7,64 - 7,75 (m, 5H), 7,89 (dd, 1H), 7,99 (d, 1 H),
9,06 (dd, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 10,28 (s, 1 H).
20
Eksempel 3.7
1-(4-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-3-fenylurea
[0176]
25
30
[0177] Til en omrørt løsning av Int4.3 (80 mg) i THF (10 ml) ble det tilsatt
fenylisocyanat (55 µl). Blandingen ble oppvarmet til 50 °C i 15 timer. En halvmettet
løsning av natriumbikarbonat og etylacetat ble tilsatt. Et faststoff felte ut og ble samlet
ved filtrering. Faststoffet ble løst opp i DMF. Den resulterende løsningen ble filtrert og
konsentrert under vakuum. Resten ble triturert med DCM. Et faststoff ble samlet ved
filtrering. Utbytte: 85 mg av tittelforbindelsen.
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 6,94 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,44
(d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,60 - 7,76 (m, 5H), 7,90 (br, d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,73 (s, 1 H),
8,83 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 9,48 (s, 1 H).
NO/EP2507235
55
Eksempel 3.8
N-(4-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-2-(pyridin3-yl)acetamid
[0178]
5
10
15
20
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,71 (s, 2H), 7,14 (td, 1H), 7,34 (dd, 1H),
7,62 (d, 2H), 7,64 - 7,76 (m, 6H), 7,89 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,51 (d,
1H), 9,07 (d, 1H), 9,48 (s, 1H), 10,35 (s, 1H).
Eksempel 3.9
N-(4-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-2-(3metoksyfenyl)acetamid
[0180]
1
1H), 6,85 - 6,92 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,57 - 7,76 (m, 7H), 7,89 (dd, 1H),
7,99 (d, 1H), 9,06 (d, 1H), 9,47 (s, 1H), 10,25 (s, 1H).
25
Eksempel 3.10
N-(4-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-2-(3,4difluorfenyl)acetamid
[0182]
30
NO/EP2507235
56
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,67 (s, 2H), 7,11 - 7,18 (m, 2H), 7,32 7,41 (m, 2H), 7,59 - 7,64 (m, 2H), 7,64 - 7,75 (m, 5H), 7,89 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H),
9,03 (br, s, 1H), 9,48 (s, 1H), 10,28 (br, s, 1H).
5
Eksempel 3.11
N-(4-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-2fenylacetamid
[0184]
10
15
20
1
H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,64 (s, 2H), 7,14 (td, 1H), 7,18 - 7,36 (m,
5H), 7,58 - 7,75 (m, 7H), 7,89 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 9,06 (d, 1H), 9,49 (s, 1 H), 10,28
(s, 1 H).
Eksempel 4.1
N-(4-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-2fenylacetamid
[0186]
25
30
1
2H), 6,97 - 7,03 (m, 1H), 7,19 - 7,25 (m, 1H), 7,27 - 7,36 (m, 4H), 7,59 (d, 1H), 7,64 7,76 (m, 4H), 7,88 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 9,06 (d, 1H), 10,28 (s, 1H).
NO/EP2507235
57
Eksempel 4.2
2-syklopropyl-N-(4-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}fenyl)acetamid
[0188]
5
10
15
1
0,97 - 1,11 (m, 1H), 2,20 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,88 - 6,97 (m, 2H), 6,98 - 7,04 (m,
1H), 7,60 (d, 1H), 7,65 - 7,74 (m, 4H), 7,89 (dd, 1H), 7,99 (br, s, 1H), 8,21 (dd, 1 H),
9,08 (s, 1 H), 9,92 (br, s, 1 H).
Eksempel 4.3
N-(4-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}fenyl)syklopropankarboksamid
[0190]
20
25
1
3,85 (s, 3H), 6,92 (m, 2H), 6,98 - 7,03 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,64 - 7,74 (m, 4H), 7,88
(dd, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 9,06 (s, 1H), 10,29 (s, 1H).
30
Eksempel 5.1
2-fenyl-N-[4-(2-{[2-(trifluormetyl)fenyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl)fenyl]acetamid
[0192]
NO/EP2507235
58
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,63 (s, 2H), 7,16 - 7,35 (m, 6H), 7,56 (d,
1H), 7,60 - 7,73 (m, 6H), 7,86 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 10,29
(s, 1H).
5
Eksempel 5.2
N-[4-(2-{[2-(trifluormetyl)fenyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl)fenyl]syklopropankarboksamid
[0194]
10
15
20
1
7,24 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,59 - 7,72 (m, 6H), 7,86 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,35 (s, 1H),
9,01 (s, 1H), 10,28 (s, 1H).
Eksempel 5.3
2-syklopropyl-N-[4-(2-{[2-(trifluormetyl)fenyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin6-yl)fenyl]acetamid
[0196]
25
30
1
0,97 - 1,10 (m, 1H), 2,20 (d, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,60 - 7,72 (m, 6H), 7,87
(dd, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 8,36 (br, s, 1 H), 9,01 (d, 1 H), 9,90 (s, 1 H).
NO/EP2507235
59
Eksempel 5.4
2-(4-metylpiperazin-1-yl)-N-[4-(2-{[2(trifluormetyl)fenyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)fenyl]acetamid
[0198]
5
10
15
20
25
[0199] Til en omrørt løsning av Int6.3 (90 mg) i DMF (5 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (56 mg), kaliumjodid (3,4 mg) og 1-metylpiperazin (40 mg). Blandingen ble
omrørt ved 60 °C i 1 time. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat.
og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Silikagelkromatografi ga 21 mg av
tittelforbindelsen.
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2,15 (s, 3H), 3,30 (br, s, 10H), 7,25 (t, 1H),
7,57 (dd, 1H), 7,60 - 7,75 (m, 6H), 7,87 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,03 (dd,
1H), 9,80 (s, 1 H).
Eksempel 5.5
2-(morfolin-4-yl)-N-[4-(2-{[2-(trifluormetyl)fenyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5a]pyridin-6-yl)fenyl]acetamid
[0200]
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2,49 (d, 4H), 3,12 (s, 2H), 3,56 - 3,65 (m,
4H), 7,25 (t, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,61 - 7,75 (m, 6H), 7,88 (dd, 1H), 8,02 (d, 1 H), 8,38
(s, 1 H), 9,03 (dd, 1 H), 9,85 (s, 1 H).
NO/EP2507235
60
Eksempel 5.6
2-(piperidin-1-yl)-N-[4-(2-{[2-(trifluormetyl)fenyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5a]pyridin-6-yl)fenyl]acetamid
[0202]
5
10
15
1
2,32 - 2,44 (m, 4H), 3,05 (s, 2H), 7,19 - 7,31 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,60 - 7,78 (m,
6H), 7,87 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,76 (s, 1H).
Eksempel 5.7
rac-2-amino-2-fenyl-N-[4-(2-{[2-(trifluormetyl)fenyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5a]pyridin-6-yl)fenyl]acetamid
[0204]
20
25
[0205] Til en omrørt suspensjon av Int6.4 (115 mg) i DCM (2 ml) ble det tilsatt TFA
(0,6 ml). Blandingen ble omrørt ved r.t. i 1 time. En halvmettet løsning av
kaliumkarbonat ble tilsatt inntil pH-en i løsningen var basisk. Blandingen ble ekstrahert
med DCM. Den organiske fasen ble vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,51 (s, 1H), 7,17 - 7,35 (m, 4H), 7,41 7,48 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,60 - 7,75 (m, 7H), 7,86 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,37 (s,
1H), 9,01 (d, 1H).
NO/EP2507235
61
Eksempel 5.8
2-(pyridin-3-yl)-N-[4-(2-{[2-(trifluormetyl)fenyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5a]pyridin-6-yl)fenyl]acetamid
[0206]
5
10
15
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,70 (s, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,33 (ddd, 1H),
7,57 (d, 1H), 7,60 - 7,77 (m, 7H), 7,85 (d, 1H), 7,97 - 8,05 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,43
(dd, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,02 (dd, 1H), 10,35 (s, 1H).
Eksempel 5.9
Rac-2-metoksy-2-fenyl-N-[4-(2-{[2-(trifluormethyl)fenyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)fenyl]acetamid
[0208]
20
25
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,35 (s, 3H), 4,83 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,29
- 7,40 (m, 3H), 7,43 - 7,50 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,59 - 7,72 (m, 4H), 7,73 - 7,81 (m,
2H), 7,86 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,37 (br, s., 1H), 9,02 (d, 1H), 10,15 (s, 1H).
30
Eksempel 6.1
N-(4-{2-[(2-cyano-5-metylfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-2fenylacetamid
[0210]
NO/EP2507235
62
1
7,17 - 7,37 (m, 5H), 7,60 (t, 2H), 7,65 - 7,74 (m, 4H), 7,78 (s, 1H), 7,88 (dd, 1 H), 9,06
(d, 1 H), 9,35 (br, s., 1 H), 10,28 (s, 1 H).
5
Eksempel 7.1
N-(4-{2-[(2-cyano-3-fluorfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-2fenylacetamid
[0212]
10
25
[0213] Til en omrørt suspensjon av Int8.2 (100 mg) i toluen (1,5 ml) ble det tilsatt
2-brom-6-fluorbenzonitril (116 mg), Pd2dba3 (27 mg) og rac-BINAP (36 mg). Kolben
ble avgasset to ganger og gjenfylt med argon. Blandingen ble omrørt ved r.t. i
5 minutter. Cesiumkarbonat (474 mg) ble tilsatt, kolben ble avgasset to ganger og
gjenfylt med argon, og blandingen ble refluksert i 4 timer. Ytterligere Pd2dba3
(140 mg) og rac-BINAP (191 mg) ble tilsatt, kolben ble avgasset to ganger og gjenfylt
med argon og blandingen ble refluksert i 3 timer. Vann ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med en blanding av etylacetat og metanol (10:1). Den
løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Silikagelkromatografi ga et faststoff som ble
omkrystallisert fra etanol. Utbytte: 60 mg av tittelforbindelsen.
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,64 (s, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,18 - 7,26 (m,
1H), 7,27 - 7,37 (m, 4H), 7,60 - 7,77 (m, 6H), 7,87 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 9,08 (d, 1
H), 9,84 (s, 1 H), 10,29 (s, 1 H).
30
Eksempel 8.1
N-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-2fenylacetamid
[0214]
15
20
NO/EP2507235
63
1
3H), 7,16 - 7,47 (m, 7H), 7,53 - 7,59 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,93 - 8,01
(m, 2H), 8,17 - 8,25 (m, 1H), 8,99 (s, 1H), 10,27 (s, 1H).
5
Eksempel 8.2
N-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}fenyl)syklopropankarboksamid
[0216]
10
15
20
1
3,85 (s, 3H), 6,93 (kvind, 2H), 6,98 - 7,02 (m, 1H), 7,35 - 7,43 (m, 2H), 7,54 (dt, 1H),
7,63 (dd, 1H), 7,76 - 7,82 (m, 1H), 7,93 - 8,00 (m, 2H), 8,22 (dd, 1H), 8,99 (dd, 1H),
10,31 (s, 1H).
Eksempel 8.3
1-syklopropyl-N-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}fenyl)metansulfonamid
[0218]
25
30
1
0,90 - 1,02 (m, 1H), 2,88 - 3,00 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,88 - 6,97 (m, 2H), 6,98 - 7,06
(m, 2H), 7,28 - 7,39 (m, 3H), 7,62 (dd, 1H), 7,79 - 7,83 (m, 1H), 7,98 (s, 1 H), 8,22
(dd, 1 H), 8,97 (br, s, 1 H), 9,04 (dd, 1 H).
NO/EP2507235
64
Eksempel 8.4
N-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}fenyl)syklopropansulfonamid
[0220]
5
10
15
20
1
3,85 (s, 3H), 6,85 - 7,04 (m, 3H), 7,21 (dt, 1H), 7,35 - 7,53 (m, 3H), 7,63 (dd, 1H), 7,79
(dd, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,17 - 8,26 (m, 1H), 9,03 (d, 1H), 9,82 (br, s., 1H).
Eksempel 8.5
1-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-3fenylurea
[0222]
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,85 (s, 3H), 6,85 - 7,04 (m, 4H), 7,25 (t,
2H), 7,31 - 7,49 (m, 5H), 7,63 (d, 1H), 7,76 - 7,87 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,19 - 8,25
(m, 1 H), 8,83 (s, 2H), 9,02 (d, 1 H).
NO/EP2507235
65
Eksempel 8.6
N-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}fenyl)benzensulfonamid
[0224]
5
10
15
20
25
[0225] Til en omrørt løsning av Int9.3 (100 mg) i THF (7 ml) ble det tilsatt Hünigs
base (155 µl), DMAP (3,7 mg) og benzensulfonylklorid (42 µl). Blandingen ble omrørt
ved r.t. i 15 timer. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den
løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Aminofasesilikagelkromatografi ga 47 mg av
tittelforbindelsen.
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,84 (s, 3H), 6,88 - 6,97 (m, 2H), 6,98 7,02 (m, 1H), 7,03 - 7,10 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,34 - 7,42 (m, 2H), 7,48 - 7,64 (m,
4H), 7,65 - 7,71 (m, 1H), 7,75 - 7,83 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,94 (dd,
1 H), 10,42 (br, s., 1 H).
Eksempel 8.7
N-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)benzamid
[0226]
1
5H), 7,65 (d, 1H), 7,76 - 7,89 (m, 2H), 7,91 - 8,03 (m, 3H), 8,15 (t, 1H), 8,18 - 8,27 (m,
1H), 9,04 (d, 1H), 10,34 (s, 1H).
NO/EP2507235
66
Eksempel 8.8
N-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-4metylpiperazin-1-karboksamid
[0228]
5
10
[0229] Til en omrørt løsning av Int9.4 (60 mg) i THF (5 ml) ble det tilsatt
1-metylpiperazin (24 mg). Blandingen ble omrørt ved r.t. i 1 time. Blandingen ble
konsentrert under vakuum. Silikagelkromatografi ga 40 mg av tittelforbindelsen.
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2,17 (s, 3H), 2,26 - 2,33 (m, 4H), 3,38 3,48 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,87 - 6,97 (m, 2H), 6,98 - 7,03 (m, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,46
- 7,52 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,77 - 7,84 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,22 (dd, 1 H), 8,59 (s,
1 H), 8,97 (s, 1 H).
15
Eksempel 8.9
1-syklopropyl-3-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}fenyl)urea
[0230]
20
25
1
2,51 - 2,56 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,44 - 6,55 (m, 1H), 6,86 - 7,05 (m, 3H), 7,23 - 7,43
(m, 3H), 7,61 (d, 1H), 7,74 - 7,85 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,39 (s, 1H),
8,97 (s, 1H).
NO/EP2507235
67
Eksempel 8.10
N-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)morfolin4-karboksamid
[0232]
5
10
15
1
3,85 (s, 3H), 6,85 - 7,04 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,43 - 7,52 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,76 7,85 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,16 - 8,28 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,97 (d, 1 H).
Eksempel 8.11
4-(dimetylamino)-N-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}fenyl)piperidin-1-karboksamid
[0234]
20
25
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,14 - 1,36 (m, 2H), 1,72 (br, d, 2H), 2,14
(s, 6H), 2,17 - 2,31 (m, 1H), 2,77 (br, t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,11 (br, d, 2H), 6,85 - 7,03
(m, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,40 - 7,53 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,74 - 7,85 (m, 2H), 7,96 (s,
1H), 8,22 (dd, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,89 - 9,03 (m, 1H).
NO/EP2507235
68
Eksempel 8.12
1-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-3-pyridin3-ylurea
[0236]
5
10
15
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,85 (s, 3H), 6,87 - 7,04 (m, 3H), 7,24 7,32 (m, 1H), 7,34 - 7,47 (m, 3H), 7,63 (dd, 1H), 7,78 - 7,87 (m, 2H), 7,94 (ddd, 1H),
7,99 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,19 - 8,27 (m, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,87 - 9,09 (m, 3H).
Eksempel 8.13
1-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-3-[2(morfolin-4-yl)etyl]urea
[0238]
20
25
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2,36 (br, s., 6H), 3,12 - 3,25 (m, 2H), 3,56
(t, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,17 (t, 1H), 6,81 - 7,05 (m, 3H), 7,19 - 7,40 (m, 3H), 7,61 (d,
1 H), 7,72 - 7,85 (m, 2H), 7,97 (s, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,97 (s, 1H).
NO/EP2507235
69
Eksempel 8.14
1-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-3-pyridin4-ylurea
[0240]
5
10
15
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,85 (s, 3H), 6,86 - 7,04 (m, 3H), 7,36 7,48 (m, 5H), 7,64 (d, 1H), 7,78 - 7,88 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,17 - 8,26 (m, 1H), 8,33
(d, 2H), 9,04 (s, 2H), 9,29 (br, s., 1H).
Eksempel 9.1
2-[(6-{3-[(4-metylpiperazin-1-yl)karbonyl]fenyl}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2yl)amino]benzonitril
[0242]
20
25
30
[0243] Til en omrørt løsning av Int10.4 (100 mg) i DMF (5,5 ml) ble det tilsatt
kaliumkarbonat (272 mg), 1-metylpiperazin (140 mg) og TBTU (271 mg). Blandingen
ble omrørt ved r.t. i 24 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med
etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket
(natriumsulfat) og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Silikagelkromatografi
etterfulgt av aminofasesilikagelkromatografi ga 48 mg av tittelforbindelsen.
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2,16 (s, 3H), 2,19 - 2,41 (m, 4H), 3,38 (br,
s, 2H), 3,61 (br, s., 2H), 7,15 (td, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,59 - 7,68 (m, 2H),
7,72 (dd, 1H), 7,74 - 7,76 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 9,18 (d,
1H), 9,53 (s, 1H).
NO/EP2507235
70
Eksempel 9.2
3-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}-Nsyklopentylbenzamid
[0244]
5
10
15
1
4,16 - 4,29 (m, 1H), 7,10 - 7,18 (m, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,60 - 7,70 (m, 2H), 7,73 (dd,
1H), 7,82 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,95 - 8,02 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 9,23 (d,
1H), 9,53 (s, 1 H).
Eksempel 9.3
3-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}-N-(1-metylpiperidin4-yl)benzamid
[0246]
20
25
[0247] Med utgangspunkt i Int10.4 ble eksempel 9.13 fremstilt analogt prosedyren
for fremstilling av eksempel 9.1.
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,49 - 1,65 (m, 2H), 1,77 (d, 2H), 1,92 (t,
2H), 2,14 (s, 3H), 2,76 (d, 2H), 3,67 - 3,81 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,61 7,71 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,34
(d, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,54 (s, 1H).
NO/EP2507235
71
Eksempel 9.4
N-benzyl-3-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}benzamid
[0248]
5
10
15
20
25
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,51 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,18 - 7,26 (m,
1H), 7,27 - 7,38 (m, 4H), 7,51 - 7,75 (m, 4H), 7,83 - 8,05 (m, 4H), 8,25 (s, 1 H), 9,15
(t, 1 H), 9,21 (s, 1 H), 9,53 (s, 1 H).
Eksempel 9.5
3-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}-Nsyklopropylbenzamid
[0250]
1
2,73 - 2,92 (m, 1H), 7,15 (td, 1H), 7,50 - 7,58 (m, 1H), 7,60 - 7,70 (m, 2H), 7,73 (dd,
1H), 7,81 (dt, 1H), 7,90 (dt, 1H), 7,94 - 8,03 (m, 2H), 8,13 (t, 1H), 8,53 (d, 1 H), 9,20
(dd, 1 H), 9,53 (s, 1 H).
NO/EP2507235
72
Eksempel 10.1
N-syklopropyl-3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}benzamid
[0252]
5
10
15
20
25
30
1
2,76 - 2,90 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,86 - 7,05 (m, 3H), 7,47 - 7,58 (m, 1H), 7,64 (d,
1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,93 - 8,04 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,18 - 8,25 (m, 1H),
8,54 (d, 1H), 9,21 (s, 1H).
Eksempel 10.2
N-benzyl-3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}benzamid
[0254]
1
3H), 7,17 - 7,26 (m, 1H), 7,27 - 7,37 (m, 4H), 7,53 - 7,61 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,84 8,05 (m, 4H), 8,15 - 8,23 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,15 (t, 1H), 9,23 (s, 1 H).
[0256] Videre kan forbindelsene av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse
omdannes til hvilket som helst salt beskrevet i dette dokumentet, ved enhver
fremgangsmåte som er kjent for fagpersonen på området. På samme måte kan ethvert
salt av en forbindelse av formel (I) ifølge den foreliggende oppfinnelsen omdannes til
den frie forbindelsen, eller av enhver fremgangsmåte som er kjent for fagmannen på
området.
NO/EP2507235
73
5
10
15
20
25
30
35
Farmasøytiske sammensetninger av forbindelsene ifølge oppfinnelsen
[0257] Denne oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger som
inneholder én eller flere forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Disse
sammensetningene kan benyttes til å oppnå den ønskede farmakologiske effekten ved
administrering til en pasient med behov for dette. En pasient, for formålet av denne
oppfinnelsen, er et pattedyr, inkludert et menneske, med behov for behandling av den
bestemte tilstanden eller sykdommen. Derfor inkluderer den foreliggende oppfinnelsen
farmasøytiske sammensetninger som er omfattet av en farmasøytisk akseptabel bærer
og en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse, eller salt derav, ifølge den
foreliggende oppfinnelsen. En farmasøytisk akseptabel bærer er fortrinnsvis en bærer
som er relativt ikke-toksisk og uskadelig for en pasient ved konsentrasjoner som er
konsistente med effektiv aktivitet av den aktive bestanddelen, slik at eventuelle
bivirkninger som kan tilskrives bæreren ikke motvirker de fordelaktige virkningene av
den aktive bestanddelen. En farmasøytisk effektiv mengde av forbindelsen er
fortrinnsvis den mengden som gir et resultat eller utøver en innflytelse på den bestemte
tilstanden som behandles. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan
administreres med farmasøytisk akseptable bærere som er godt kjente i teknikken ved
anvendelse av enhver effektiv konvensjonell doseringsenhetsform, inkludert preparater
med middelbar, langsom og tidsbestemt frigjøring, oralt, parenteralt, topisk, nasalt,
oftalmisk, optisk, sublingualt, rektalt, vaginalt og lignende.
[0258] For oral administrering kan forbindelsene formuleres i faste eller flytende
preparater, slik som kapsler, piller, tabletter, pastiller, lozenger, smelter, pulvere,
løsninger, suspensjoner eller emulsjoner, og kan fremstilles ifølge fremgangsmåtene
som er kjent i teknikken for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger. De faste
enhetsdoseringsformene kan være en kapsel som kan være av vanlig hard- eller
mykskallet gelatintype inneholdende f.eks. surfaktanter, smøremidler og inerte
fyllstoffer som f.eks. laktose, sukrose, kalsiumfosfat og maisstivelse.
[0259] I en annen utførelsesform kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen
tabletteres med konvensjonelle tablettbaser som f.eks. laktose, sukrose og maisstivelse
i kombinasjon med bindemidler som f.eks. akasie, maisstivelse eller gelatin,
desintegrerende midler beregnet på å behjelpe oppbrytningen og løsningen av tabletten
etter administrering, som f.eks. potetstivelse, alginsyre, maisstivelse og guargummi,
tragantgummi, akasie, smøremidler beregnet på å forbedre strømningen av
tablettgranuleringen og å forhindre adhesjonen av tablettmateriale til overflatene av
tablettformene, f.eks. talkum, stearinsyre eller magnesium, kalsium eller sinkstearat,
fargestoffer, fargemidler og smaksmidler, som f.eks. peppermynte, vintergrønnolje,
eller kirsebærsmakstilsetning, beregnet på å øke den estetiske kvaliteten av tablettene
og gjøre dem mer akseptable for pasienten. Egnede eksipienser for anvendelse i orale
flytende doseringsformer inkluderer dikalsiumfosfat og fortynningsmidler, som f.eks.
NO/EP2507235
74
5
10
15
20
25
30
35
vann og alkoholer, f.eks. etanol, benzylalkohol og polyetylenalkoholer, enten med eller
uten tilsetning av en farmasøytisk akseptabel surfaktant, suspenderingsmiddel eller
emulgeringsmiddel. Forskjellige andre materialer kan være til stede som belegg eller
for på annen måte å modifisere den fysiske formen av doseringsenheten. F.eks. kan
tabletter, piller eller kapsler belegges med skjellakk, sukker eller begge deler.
[0260] Dispergerbare pulvere og granuler er egnet for fremstilling av en vandig
suspensjon. De tilveiebringer den aktive bestanddelen i samblanding med et
dispersjons- eller fuktemiddel, et suspensjonsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnede dispersjons- eller fuktemidler og suspensjonsmidler er eksemplifisert
ved de som allerede er beskrevet ovenfor. Ytterligere eksipienser, f.eks. de søtningsmidlene, smakstilsetningsmidlene og fargemidlene som er beskrevet ovenfor, kan også
være til stede.
[0261] De farmasøytiske sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen kan også være
i form av olje-i-vann-emulsjoner. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje som f.eks.
flytende parafin, eller en blanding av vegetabilske oljer. Egnede emulgeringsmidler kan
være (1) naturlig forekommende gummier, som f.eks. gummiakasie og gummitragant,
(2) naturlig forekommende fosfatider, som f.eks. soyabønne og lecitin, (3) estere eller
partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, f.eks. sorbitanmonooleat,
(4) kondensasjonsprodukter av de partielle esterne med etylenoksid, f.eks. polyoksyetylensorbitanmonooleat. Emulsjonene kan også inneholde søtnings- og smaksmidler.
[0262] Oljesuspensjoner kan formuleres ved suspendering av den aktive bestanddelen
i en vegetabilsk olje, som f.eks. arakisolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje,
eller i en mineralolje, som f.eks. flytende parafin. Oljesuspensjonene kan inneholde et
tykningsmiddel som f.eks. bivoks, hard parafin eller cetylalkohol. Suspensjonene kan
også inneholde ett eller flere konserveringsmidler, som f.eks. etyl- eller n-propyl-phydroksybenzoat, ett eller flere fargemidler, ett eller flere smakstilsetningsmidler; og
ett eller flere søtningsmidler, som f.eks. sukrose eller sakkarin.
[0263] Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsmidler, som f.eks. glyserol,
propylenglykol, sorbitol eller sukrose. Slike formuleringer kan også inneholde et
lindrende middel, og konserveringsmiddel, som f.eks. metyl- og propylparabener og
smaks- og fargemidler.
[0264] Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan også administreres parenteralt,
dvs. subkutant, intravenøst, intraokulært, intrasynovialt, intramuskulært eller
interperitonealt, som injiserbare doser av forbindelsen i fortrinnsvis et fysiologisk
akseptabelt fortynningsmiddel med en farmasøytisk bærer som kan være en steril
væske eller blanding av væsker, som f.eks. vann, saltløsning, vandig dekstrose og
beslektede sukkerløsninger, en alkohol, som f.eks. etanol, isopropanol eller
heksadecylalkohol, glykoler, som f.eks. propylenglykol eller polyetylenglykol,
glyserolketaler, som f.eks. 2,2-dimetyl-1,1-dioksolan-4-metanol, etere, som f.eks.
NO/EP2507235
75
5
10
15
20
25
30
35
poly(etylenglykol) 400, en olje, en fettsyre, en fettsyreester eller et fettsyreglyserid,
eller et acetylert fettsyreglyserid, med eller uten tilsetning av en farmasøytisk
akseptabel surfaktant som f.eks. en såpe eller et vaskemiddel, suspenderingsmiddel,
som f.eks. pektin, karbomerer, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose eller
karboksymetylcellulose eller emulgeringsmiddel og andre farmasøytiske adjuvanser.
[0265] Eksempler på oljer som kan anvendes i de parenterale formuleringene ifølge
denne oppfinnelsen er de av petroleum, animalsk, vegetabilsk eller syntetisk
opprinnelse, f.eks. peanøttolje, soyabønneolje, sesamolje, bomullsfrøolje, maisolje,
olivenolje, petrolatum og mineralolje. Egnede fettsyrer inkluderer oljesyre, stearinsyre,
isostearinsyre og myristinsyre. Egnede fettsyreestere er f.eks. etyloleat og isopropylmyristat. Egnede såper inkluderer fettsyrealkalimetall-, ammonium- og trietanolaminsalter, og egnede vaskemidler inkluderer kationiske vaskemidler, f.eks.
dimetyldialkylammoniumhaloider, alkylpyridiniumhaloider og alkylaminacetater;
anioniske vaskemidler, f.eks. alkyl-, aryl- og olefinsulfonater, alkyl-, olefin-, eter- og
monoglyseridsulfater og sulfosuksinater; ikke-ioniske vaskemidler, f.eks.
fettaminoksider, fettsyrealkanolamider og poly(oksyetylen-oksypropylen)er eller
etylenoksid eller propylenoksidkopolymerer; og amfotære vaskemidler, f.eks. alkylbeta-aminopropionater og 2-alkylimidazolinkvaternære ammoniumsalter, så vel som
blandinger.
[0266] De parenterale sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen vil vanligvis
inneholde fra omtrent 0,5 til omtrent 25 vekt-% av den aktive bestanddelen i løsning.
Konserveringsmidler og buffere kan også med fordel anvendes. For å minimere eller
eliminere irritasjon ved injeksjonsstedet kan slike sammensetninger inneholde en ikkeionisk surfaktant som har en hydrofil-lipofil balanse (HLB), fortrinnsvis på fra omtrent
12 til omtrent 17. Surfaktantmengden i en slik formulering varierer fortrinnsvis fra
omtrent 5 til omtrent 15 vekt-%. Surfaktanten kan være en enkelt komponent som har
den ovennevnte HLB-en eller kan være en blanding av to eller flere komponenter som
har den ønskede HLB-en.
[0267] Eksempler på surfaktanter anvendt i parenterale formuleringer er klassen av
polyetylensorbitanfettsyreestere, f.eks. sorbitanmonooleat og høymolekylvektsadduktene av etylenoksid med en hydrofob base, dannet ved kondensasjonen av
propylenoksid med propylenglykol.
[0268] De farmasøytiske sammensetningene kan være i form av sterile injiserbare
vandige suspensjoner. Slike suspensjoner kan formuleres i henhold til kjente
fremgangsmåter under anvendelse av egnede dispergerings- eller fuktemidler og
suspenderingsmidler, som f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose,
hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, gummitragant og
gummiakasie; dispergerings- eller fuktemidler som kan være et naturlig forekommende
fosfatid, som f.eks. lecitin, et kondensasjonsprodukt av et alkylenoksid med en fettsyre,
NO/EP2507235
76
5
10
15
20
25
30
35
f.eks. polyoksyetylenstearat, et kondensasjonsprodukt av etylenoksid med en
langkjedet alifatisk alkohol, f.eks. heptadeka-etylenoksycetanol, et kondensasjonsprodukt av etylenoksid med en partiell ester avledet fra en fettsyre og en heksitol som
f.eks. polyoksyetylensorbitolmonooleat, eller et kondensasjonsprodukt av et
etylenoksid med en partiell ester avledet fra en fettsyre og et heksitolanhydrid, f.eks.
polyoksyetylensorbitanmonooleat.
[0269] Det sterile injiserbare preparatet kan også være en steril injiserbar løsning eller
suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsningsmiddel. Fortynningsmidler og løsningsmidler som kan benyttes er f.eks. vann, Ringers
løsning, isotoniske natriumkloridoppløsninger og isotoniske glukoseløsninger. I tillegg
benyttes sterile, fikserte oljer konvensjonelt som løsningsmidler eller suspenderingsmedium. Hvilken som helst blandet fast olje kan benyttes for dette formålet, inkludert
syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg kan fettsyrer som f.eks. oljesyre anvendes i
fremstillingen av injiserbare preparater.
[0270] En sammensetning ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av
stikkpiller for rektal administrering av legemidlet. Disse sammensetningene kan
fremstilles ved å blande legemidlet med en egnet ikke-irriterende eksipiens som er fast
ved vanlige temperatur, men flytende ved rektal temperatur og vil derfor smelte i
rektum for å frigjøre legemidlet. Slike materialer er f.eks. kakaosmør og polyetylenglykol.
[0271] En annen formulering benyttet i fremgangsmåtene ifølge den foreliggende
oppfinnelsen benytter transdermale leveringsanordninger ("plastre"). Slike
transdermale plastere kan anvendes for å tilveiebringe kontinuerlig eller diskontinuerlig
infusjon av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen i kontrollerte mengder.
Konstruksjonen og anvendelsen av transdermale plastere for levering av farmasøytiske
midler er godt kjent i teknikken (se f.eks. US-patent nr. 5 023 252, meddelt 11. juni
1991, innført i dette dokumentet ved referanse). Slike plastere kan konstrueres for
kontinuerlig, pulsatil eller behovsbasert administrering av farmasøytiske midler.
[0272] Kontrollerte frigivelsesformuleringer for parenteral administrering inkluderer
liposomale, polymere mikrosfære- og polymere gelformuleringer som er kjent i
teknikken.
[0273] Det kan være ønskelig eller nødvendig å innføre den farmasøytiske
sammensetningen til pasienten via en mekanisk avgivelsesanordning. Konstruksjonen
og anvendelsen av mekaniske avgivelsesanordninger for levering av farmasøytiske
midler er godt kjent i teknikken. Direkte metoder for f.eks. administrering av et
legemiddel direkte til hjernen involverer vanligvis plassering av et legemiddelavgivelseskateter inn i pasientens ventrikulære system for å omgå blod-hjernebarrieren.
Et slikt implanterbart leveringssystem, anvendt for transport av midler til spesifikke
anatomiske områder av kroppen, er beskrevet i US-patent nr. 5,011,472, meddelt 30.
NO/EP2507235
77
5
10
15
20
25
30
35
april 1991.
[0274] Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også inneholde andre
konvensjonelle farmasøytisk akseptable sammenblandingsbestanddeler, generelt
referert til som bærere eller fortynningsmidler etter behov eller ønske. Konvensjonelle
prosedyrer for fremstilling av slike sammensetning i hensiktsmessige doseringsformer
kan benyttes. Slike bestanddeler og prosedyrer inkluderer de som er beskrevet i de
følgende referansene, som alle er innført i dette dokumentet ved referanse: Powell,
M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of
Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickley, R.G
"Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United
States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,
53(6), 324-349; og Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products"
PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
[0275] Vanlig anvendte farmasøytiske bestanddeler som kan anvendes som
hensiktsmessig for å formulere sammensetningen for sin tiltenkte administreringsvei
inkluderer:
surgjøringsmidler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, eddiksyre,
sitronsyre, fumarsyre, saltsyre, salpetersyre);
alkaliseringsmidler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til,
ammoniakkløsning, ammoniumkarbonat, dietanolamin, monoetanolamin,
kaliumhydroksid, natriumborat, natriumkarbonat, natriumhydroksid,
trietanolamin, trolamin);
adsorbenter (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, pulverisert
cellulose og aktivert trekull);
aerosoldrivmidler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til
karbondioksid, CCl2F2, F2ClC-CClF2 og CClF3)
luftfortrengningsmidler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til,
nitrogen og argon);
antifungale konserveringsmidler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset
til, benzosyre, butylparaben, etylparaben, metylparaben, propylparaben,
natriumbenzoat);
antimikrobielle konserveringsmidler (eksempler inkluderer, men er ikke
begrenset til, benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid, benzylalkohol,
cetylpyridiniumklorid, klorbutanol, fenol, fenyletylalkohol, fenylkvikksølvnitrat
og timerosal);
antioksidanter (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, askorbinsyre,
askorbylpalmitat, butylert hydroksyanisol, butylert hydroksytoluen,
hypofosforsyre, monotioglyserol, propylgallat, natriumaskorbat,
natriumbisulfitt, natriumformaldehydsulfoksylat, natriummetabisulfitt);
NO/EP2507235
78
5
10
15
20
25
30
35
bindingsmaterialer (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til
blokkpolymerer, naturlig og syntetisk gummi, polyakrylater, polyuretaner,
silikoner, polysiloksaner og styren-butadien-kopolymerer);
buffermidler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, kaliummetafosfat, dikaliumfosfat, natriumacetat, vannfritt natriumcitrat og vannfritt
natriumcitratdihydrat)
bærermidler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, akasiesirup,
aromatisk sirup, aromatisk eliksir, kirsebærsirupsyrup, kakaosirup, oransje sirup,
sirup, maisolje, mineralolje, peanøttolje, sesamolje, bakteriostatisk natriumkloridinjeksjon, og bakteriostatisk vann for injeksjon)
chelaterende midler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til,
dinatriumedetat og edetinsyre)
fargestoffer (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til
FD C Rød nr. 3, FD C Rød nr. 20, FD C Gul nr. 6, FD C Blå nr. 2,
D C Grønn nr. 5, D C Oransje nr. 5, D C Rød nr. 8, karamell og rødt
jernoksid);
utskillelsesmidler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til bentonitt);
emulgeringsmidler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, akasie,
cetomakrogol, cetylalkohol, glyserylmonostearat, lecitin, sorbitanmonooleat,
polyoksyetylen-50-monostearat);
innkapslingsmidler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til gelatin og
celluloseacetatftalat)
smaksstoffer (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, anisolje,
kanelolje, kakao, mentol, appelsinolje, peppermynteolje og vanillin);
fuktgivende midler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, glyserol,
propylenglykol og sorbitol);
løseliggjørende midler (eng.: levigating agents) (eksempler inkluderer, men er
ikke begrenset til mineralolje og glyserin); oljer (eksempler inkluderer, men er
ikke begrenset til, jordnøttolje, mineralolje, olivenolje, jordnøttolje, sesamolje
og vegetabilsk olje);
salvebaser (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til lanolin, hydrofil
salve, polyetylenglykolsalve, petrolatum, hydrofil petrolatum, hvit salve, gul
salve, og rosevannsalve);
penetrasjonsforsterkere (transdermal avlevering) (eksempler inkluderer, men
er ikke begrenset til monohydroksy- eller polyhydroksyalkoholer, en- eller
flerverdige alkoholer, mettede eller umettede fettalkoholer, mettede eller
umettede fettestere, mettede eller umettede dikarboksylsyrer, essensielle oljer,
fosfatidylderivater, cefalin, terpener, amider, etere, ketoner og ureaforbindelser)
NO/EP2507235
79
5
10
15
20
25
30
35
myknere (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til dietylftalat og
glyserol);
løsningsmidler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, etanol,
maisolje, bomullsfrøolje, glyserol, isopropanol, mineralolje, oljesyre,
jordnøttolje, renset vann, vann for injeksjon, sterilt vann for injeksjon, og sterilt
vann for vanning);
avstivende midler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til,
cetylalkohol, cetylestervoks, mikrokrystallinsk voks, parafin, stearylalkohol,
hvit voks og gul voks);
stikkpillebaser (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, kakaosmør og
polyetylenglykoler (blandinger));
surfaktanter (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, benzalkoniumklorid, nonoksynol 10, okstoksynol 9, polysorbat 80, natriumlaurylsulfat og
sorbitanmono-palmitat);
suspenderingsmidler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, agar,
bentonitt, karbomerer, karboksymetylcellulosenatrium, hydroksyetylcellulose,
hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, kaolin, metylcellulose,
tragant og Veegum);
søtningsmidler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, aspartam,
dekstrose, glyserol, mannitol, propylenglykol, natriumsakkarin, sorbitol og
sukrose);
tablett-anti-adherenter (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til,
magnesiumstearat og talkum);
tablettbindemidler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, akasie,
alginsyre, karboksymetylcellulosenatrium, sammenpressbart sukker,
etylcellulose, gelatin, flytende glukose, metylcellulose, ikke-tverrbundet
polyvinylpyrrolidon og pregelatinert stivelse);
tablett- og kapselfortynningsmidler (eksempler inkluderer, men er ikke
begrenset til, dibasisk kalsiumfosfat, kaolin, laktose, mannitol, mikrokrystallinsk
cellulose, pulverisert cellulose, utfelt kalsiumkarbonat, natriumkarbonat,
natriumfosfat, sorbitol og stivelse);
tablettovertrekksmidler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til,
flytende glukose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose,
hydroksypropylmetylcellulose, metylcellulose, etylcellulose, celluloseacetatftalat og skjellakk); direktekompresjonstabletthjelpestoffer (eksempler
inkluderer, men er ikke begrenset til, dibasisk kalsiumfosfat);
tablettdesintegreringsmidler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til,
alginsyre, karboksymetylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, polakrillin-
NO/EP2507235
80
5
10
15
20
25
30
35
kalium, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, natriumalginat, natriumstivelsesglykolat og stivelse);
tablettglidemidler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, kolloidal
silika, maisstivelse og talkum);
tablettsmøremidler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til
kalsiumstearat, magnesiumstearat, mineralolje, stearinsyre og sinkstearat);
opakiseringsmidler for tabletter/kapsler (eksempler inkluderer, men er ikke
begrenset til titandioksid);
tablettpoleringsmidler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til,
karnaubavoks og hvit voks);
fortykningsmidler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, bivoks,
cetylalkohol og parafin);
tonisitetsmidler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til dekstrose og
natriumklorid);
viskositetsøkende midler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til
alginsyre, bentonitt, karbomerer, karboksymetylcellulosenatrium, metylcellulose, polyvinylpyrrolidon, natriumalginat og tragakant); og
fuktemidler (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til heptadekaetylenoksycetanol, lecitiner, sorbitolmonooleat, polyoksyetylensorbitolmonooleat og
polyoksyetylenstearat).
[0276] Farmasøytiske sammensetninger ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan
illustreres som følger:
Steril IV-løsning: En 5 mg/ml løsning av den ønskede forbindelsen ifølge denne
oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av sterilt, injiserbart vann, og pH-en
reguleres om nødvendig. Løsningen fortynnes for administrering til 1 - 2 mg/ml
med steril 5 % dekstrose og administreres som en IV-infusjon i løpet av omtrent
60 minutter.
Frysetørket pulver for IV-administrering: Et sterilt preparat kan fremstilles med
(i) 100 - 1 000 mg av den ønskede forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen som
et lyofilisert pulver, (ii) 32- 327 mg/ml natriumcitrat, og (iii) 300-3000 mg
Dekstran 40. Formuleringen rekonstitueres med steril, injiserbar saltløsning eller
5 % dekstrose til en konsentrasjon på 10 til 20 mg/ml, som ytterligere fortynnes
med saltløsning eller 5 % dekstrose til 0,2 til 0,4 mg/ml, og administreres enten
som en IV-bolus eller ved IV-infusjon i løpet av 15-60 minutter.
Intramuskulær suspensjon: Den følgende løsningen eller suspensjonen kan
fremstilles for intramuskulær injeksjon:
50 mg/ml av den ønskede, vannuløselige forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen
5 mg/ml natriumkarboksymetylcellulose
NO/EP2507235
81
5
10
15
20
25
4 mg/ml TWEEN 80
9 mg/ml natriumklorid
9 mg/ml benzylalkohol
Kapsler med hardt skall: Et stort antall enhetskapsler ble fremstilt ved fylling av
standard todelte harde galantinkapsler hver med 100 mg pulverformet aktiv
bestanddel, 150 mg laktose, 50 mg cellulose og 6 mg magnesiumstearat.
Myke gelatinkapsler: En blanding av aktiv bestanddel i en fordøyelig olje som
soyabønneolje, bomullsfrøolje eller olivenolje ble fremstilt og injisert ved hjelp
av en positiv fortrengningspumpe inn i smeltet gelatin for å danne myke
gelatinkapsler som inneholdt 100 mg av den aktive bestanddelen. Kapslene ble
vasket og tørket. Den aktive bestanddelen kan bli løst opp i en blanding av
polyetylenglykol, glyserin og sorbitol for å fremstille en vannblandbar
medisinblanding.
Tabletter: Et stort antall tabletter ble fremstilt ved konvensjonelle prosedyrer slik
at doseringsenheten er 100 mg aktiv bestanddel, 0,2 mg kolloidalt silisiumdioksid, 5 mg magnesiumstearat, 275 mg mikrokrystallinsk cellulose,
11 mg stivelse og 98,8 mg laktose. Egnede vandige og ikke-vandige belegg kan
påføres for å øke smaken, forbedre elegansen og stabiliteten eller forsinke
absorpsjonen.
Tabletter/Kapsler med umiddelbar frigjøring: Disse er faste orale doseringsformer fremstilt ved konvensjonelle og nye prosesser. Disse enhetene ble tatt
oralt uten vann for umiddelbar oppløsning og levering av medisinen. Den aktive
bestanddelen ble blandet i en væske som inneholder bestanddelen, som f.eks.
sukker, gelatin, pektin og søtningsmidler. Disse væskene ble størknet til faste
tabletter eller kapletter ved frysetørking og ekstraksjonsmetoder i fast tilstand.
Legemiddelforbindelsene kan bli komprimert med viskoelastiske og termoelastiske sukkere og polymerer eller brusende komponenter for å produsere
porøse matrikser som er beregnet for umiddelbar frigjøring, uten behov for
vann.
30
35
Kombinasjonsbehandlinger
[0277] Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan administreres som det eneste
farmasøytiske midlet eller i kombinasjon med ett eller flere andre farmasøytiske
midler, der kombinasjonen ikke gir noen uakseptable bivirkninger. Den foreliggende
oppfinnelsen vedrører også slike kombinasjoner. F.eks. kan forbindelsene ifølge denne
oppfinnelsen kombineres med kjente anti-hyperproliferative eller andre indikasjonsmidler, og lignende, så vel som blandinger og kombinasjoner av disse. Andre
indikasjonsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, anti-angiogene midler,
mitotiske hemmere, alkyleringsmidler, anti-metabolitter, DNA-interkalerende
NO/EP2507235
82
5
10
15
20
25
30
35
antibiotika, vekstfaktorhemmere, cellesyklushemmere, hemmere, toposisomerasehemmere, biologiske responsmodifiserende midler eller anti-hormoner.
[0278] Det ytterligere farmasøytiske midlet kan være aldesleukin, alendronsyre,
alfaferon, alitretinoin, allopurinol, aloprim, aloksi, altretamin, aminoglutetimid,
amifostin, amrubicin, amsakrin, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabin, arsenikktrioksid,
aromasin, 5-azacytidin, azatioprin, BCG eller tice BCG, bestatin, betametasonacetat,
betametasonnatriumfosfat, beksaroten, bleomycinsulfat, broksuridin, bortezomib,
busulfan, kalsitonin, campath, kapecitabin, karboplatin, Casodex, cefeson,
celmoleukin, cerubidin, klorambucil, cisplatin, kladribin, kladribin, klodronsyre,
syklofosfamid, cytarabin, dakarbazin, daktinomycin, DaunoXome, Decadron,
dekadronfosfat, delestrogen, denileukindiftitox, depo-medrol, deslorelin, deksrazoksan,
dietylstilbestrol, diflukan, docetaksel, doksifluridin, doksorubicin, dronabinol,
DW-166HC, eligard, elitek, ellence, emend, epirubicin, epoetinalfa, epogen, eptaplatin,
ergamisol, estrace, østradiol, estramustinfosfatnatrium, etinyløstradiol, etyol,
etidronsyre, etopofos, etoposid, fadrozol, farston, filgrastim, finasterid, fligrastim,
floksuridin, flukonazol, fludarabin, 5-fluordeoksyuridinmonofosfat, 5-fluoruracil (5FU), fluoksymesteron, flutamid, formestan, fosteabin, fotemustin, fulvestrant,
gammagard, gemcitabin, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelin, granisetron HCl,
histrelin, hykamtin, hydrokorton, eyrtro-hydroksynonyladenin, hydroksyurea,
ibritumomabtiuksetan, idarubicin, ifosfamid, interferon-alfa, interferon-alfa-2,
interferon-alfa-2A, interferon-alfa-2B, interferon-alfa-n1, interferon-alfa-n3, interferonbeta, interferon-gamma-1a, interleukin-2, intron A, iressa, irinotekan, kytril,
lentinansulfat, letrozol, leukovorin, leuprolid, leuprolidacetat, levamisol,
levofolinsyrekalsiumsalt, levotroid, levoksyl, lomustin, lonidamin, marinol,
mekloretamin, mekobalamin, medroksyprogesteronacetat, megestrolacetat, melfalan,
menest, 6-merkaptopurin, Mesna, metotreksat, Metvix, miltefosin, minosyklin,
mitomycin C, mitotan, mitoksantron, Modrenal, Myocet, nedaplatin, Neulasta,
neumega, neupogen, nilutamid, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, oktreotid,
ondansetron HCl, orapred, oksaliplatin, paklitaksel, pediapred, pegaspargase, Pegasys,
pentostatin, picibanil, pilokarpin HCl, pirarubicin, plikamycin, porfimernatrium,
prednimustin, prednisolon, prednison, premarin, prokarbazin, prokrit, raltitreksed,
rebif, renium-186-etidronat, rituksimab, roferon-A, romurtid, salagen, sandostatin,
sargramostim, semustin, sizofiran, sobuzoksan, solu-medrol, sparfosinsyre,
stamcelleterapi, streptozocin, strontium-89-klorid, syntroid, tamoksifen, tamsulosin,
tasonermin, tastolakton, taxotere, teceleukin, temozolomid, teniposid, testosteronpropionat, testred, tioguanin, tiotepa, tyrotropin, tiludronsyre, topotekan, toremifen,
tositumomab, trastuzumab, treosulfan, tretinoin, trexall, trimetylmelamin, trimetreksat,
triptorelinacetat, triptorelinpamoat, UFT, uridin, valrubicin, vesnarinon, vinblastin,
vinkristin, vindesin, vinorelbin, virulizin, zinecard, zinostatinstimalamer, Zofran, ABI-
NO/EP2507235
83
5
10
15
20
25
30
35
007, akolbifen, aktimmun, affinitak, aminopterin, arzoksifen, asoprisnil, atamestan,
atrasentan, sorafenib, Avastin, CCI-779, CDC-501, Celebrex, cetuksimab, krisnatol,
cyproteronacetat, decitabin, DN-101, doksorubicin-MTC, dSLIM, dutasterid,
edotekarin, eflornitin, eksatekan, fenretinid, histamindihydroklorid, histrelinhydrogelimplantat, holmium-166-DOTMP, ibandronsyre, interferongamma, intron-PEG,
iksabepilon, keyhole limpet hemocyanin, L-651582, lanreotid, lasofoksifen, libra,
lonafarnib, miproksifen, minodronat, MS-209, liposomal MTP-PE, MX-6, nafarelin,
nemorubicin, neovastat, nolatreksed, oblimersen, onko-TCS, osidem, paklitakselpolyglutamat, pamidronatdinatrium, PN-401, QS-21, quazepam, R-1549, raloksifen,
ranpirnase, 13-cis-retinsyre, satraplatin, seocalcitol, T-138067, Tarceva, taksopreksin,
tymosin alfa 1, tiazofurin, tipifarnib, tirapazamin, TLK-286, toremifen, TransMID107R, valspodar, vapreotid, vatalanib, verteporfin, vinflunin, Z-100, zoledronsyre eller
kombinasjoner av disse.
[0279] Valgfrie anti-hyper proliferative midler som kan tilsettes til sammensetningen
inkluderer, men er ikke begrenset til, forbindelsene som er oppført i kreftkjemoterapilegemiddelregimene i den 11. utgaven av Merck-indeksen, (1996), som herved innføres
ved referanse, som f.eks. asparaginase, bleomycin, karboplatin, karmustin,
klorambucil, cisplatin, kolaspase, syklofosfamid, cytarabin, dakarbazin, daktinomycin,
daunorubicin, doksorubicin (adriamycin), epirubicin, etoposid, 5-fluoruracil,
heksametylmelamin, hydroksyurea, ifosfamid, irinotekan, leukovorin, lomustin,
mekloretamin, 6-merkaptopurin, mesna, metotreksat, mitomycin C, mitoksantron,
prednisolon, prednison, prokarbazin, raloksifen, streptozocin, tamoksifen, tioguanin,
topotekan, vinblastin, vinkristin og vindesin.
[0280] Andre anti-hyper-proliferative midler som er egnet for anvendelse sammen
med sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer, men er ikke
begrenset til, forbindelsene kjent for å anvendes i behandlingen av neoplastiske
sykdommer i Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics
(niende utgave), utgiver Molinoff et al., publ. av McGraw-Hill, s. 1225-1287, (1996),
som herved innføres ved referanse, som f.eks. aminoglutetimid, L-asparaginase,
azatioprin, 5-azacytidinkladribin, busulfan, dietylstilbestrol, 2',2'-difluordeoksycytidin,
docetaksel, erytrohydroksynonyladenin, etinyløstradiol, 5-fluordeoksyuridin,
5-fluordeoksyuridinmonofosfat, fludarabinforsfat, fluoksymesteron, flutamid,
hydroksyprogesteronkaproat, idarubicin, interferon, medroksyprogesteronacetat,
megestrolacetat, melfalan, mitotan, paklitaksel, pentostatin, N-fosfonoacetyl-L-aspartat
(PALA), plikamycin, semustin, teniposid, testosteronpropionat, tiotepa, trimetylmelamin, uridin og vinorelbin.
[0281] Andre anti-hyperproliferative midler som er egnet for anvendelse sammen med
sammensetningen ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, andre antikreftmidler, som f.eks. epotilon og dets derivater, irinotekan, raloksifen og topotekan.
NO/EP2507235
84
5
10
15
20
25
30
35
[0282] Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres i kombinasjon med
proteinlegemidler. Slike proteinlegemidler egnet for behandling av kreft eller andre
angiogene forstyrrelser, og for anvendelse med sammensetningene ifølge foreliggende
oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, et interferon (f.eks. interferon-α., -ß.,
eller -y.), supraagonistiske monoklonale antistoffer, Tuebingen, TRP-1-proteinvaksine,
Colostrinin, anti-FAP-antistoff, YH-16, gemtuzumab, infliksimab, cetuksimab,
trastuzumab, denileukindiftitoks, rituksimab, tymosin-alfa-1, bevacizumab,
mekasermin, mekaserminrinfabat, oprelvekin, natalizumab, rhMBL, MFE-CP1 + ZD2767-P, ABT-828, ErbB2-spesifikt immuntoksin, SGN-35, MT-103, rinfabat,
AS-1402, B43-genistein, L-19-baserte radioimmunlegemidler, AC-9301, NY-ESO-1vaksine, IMC-1C11, CT-322, rhCC10, r(m)CRP, MORAb-009, aviskumin,
MDX-1307, Her-2-vaksine, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1.3, IGN-311, endostatin,
volociksimab, PRO-1762, leksatumumab, SGN-40, pertuzumab, EMD-273063,
L19-IL-2-fusjonsprotein, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, tigapotid, CAT-3888,
labetuzumab, alfa-partikkel-utslippende radioisotopbundet lintuzumab, EM-1421,
hyperakutt vaksine, tukotuzumabcelmoleukin, galiksimab, HPV-16-E7, Javelin prostatakreft, Javelin - melanom, NY-ESO-1-vaksine, EGF-vaksine, CYT-004MelQbG10, WT1-peptid, oregovomab, ofatumumab, zalutumumab,
cintredekinbesudotoks, WX-G250, Albuferon, aflibercept, denosumab, vaksine,
CTP-37, efungumab eller 131I-chTNT-1/B. Monoklonale antistoffer nyttige som
proteinlegemidler inkluderer, men er ikke begrenset til, muromonab-CD3, abciximab,
edrecolomab, daclizumab, gentuzumab, alemtuzumab, ibritumomab, cetuximab,
bevicizumab, efalizumab, adalimumab, omalizumab, muromomab-CD3, rituximab,
daclizumab, trastuzumab , palivizumab, basiliximab og infliksimab.
[0283] Generelt vil anvendelsen av cytotoksiske og/eller cytostatiske midler i
kombinasjon med en forbindelse eller sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse
tjene til å:
(1) gi bedre effekt i å redusere veksten av en tumor eller til og med eliminere
tumoren sammenlignet med administrering av ett av midlene alene,
(2) sørge for administrering av mindre mengder av de administrerte
kjemoterapeutiske midlene,
(3) sørge for en kjemoterapeutisk behandling som er godt tolerert hos pasienten
med færre skadelige farmakologiske komplikasjoner enn observert med
enkeltmiddelkjemoterapier og visse andre kombinerte behandlinger,
(4) sørge for behandling av et bredt spektrum av forskjellige krefttyper i
pattedyr, særlig mennesker,
(5) sørge for en høyere svarprosent blant de behandlede pasientene,
(6) sørge for en lengre overlevelsestid blant de behandlede pasientene
sammenlignet med standard kjemoterapibehandlinger,
NO/EP2507235
85
(7) sørge for en lengre tid for tumorprogresjon og/eller
(8) gi effekt- og toleranseresultater som er minst like bra som de til midlene som
anvendes alene, sammenlignet med kjente tilfeller der andre kreftmiddelkombinasjoner gir antagonistiske effekter.
5
10
15
20
25
30
35
Fremgangsmåter for sensibilisering av celler for stråling
[0284] I en distinkt utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen kan en
forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes til å sensibilisere en celle for
stråling. Det vil si at behandling av en celle med en forbindelse ifølge den foreliggende
oppfinnelsen forut for strålebehandling av cellen gjør cellen mer utsatt for DNA-skade
og celledød enn cellen ville være i fravær av hvilken som helst behandling med en
forbindelse ifølge oppfinnelsen. I ett aspekt behandles cellen med minst én forbindelse
ifølge oppfinnelsen.
[0285] Dermed tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen også en fremgangsmåte
for å drepe en celle, der en celle administreres én eller flere forbindelser ifølge
oppfinnelsen i kombinasjon med konvensjonell strålebehandling.
[0286] Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for å
gjøre en celle mer utsatt for celledød, der cellen behandles med én eller flere
forbindelser ifølge oppfinnelsen før behandlingen av cellen for å forårsake eller
indusere celledød. I ett aspekt, etter at cellen er behandlet med én eller flere
forbindelser ifølge oppfinnelsen, behandles cellen med minst én forbindelse, eller minst
én fremgangsmåte, eller en kombinasjon av disse, for å forårsake DNA-skade med
formål å hemme funksjonen av den normale cellen eller drepe cellen.
[0287] I én utførelsesform drepes en celle ved å behandle cellen med minst ett DNAskadende middel. Det vil si, etter behandling av en celle med én eller flere av
forbindelsene ifølge oppfinnelsen for å sensibilisere cellen til celledød behandles cellen
med minst ett DNA-ødeleggende middel for å drepe cellen. DNA-ødeleggende midler
som er nyttige i foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til,
kjemoterapeutiske midler (f.eks. cisplatina), ioniserende stråling (røntgen, ultrafiolett
stråling), karsinogene midler, og mutagene midler.
[0288] I én annen utførelsesform drepes en celle ved å behandle cellen med minst én
fremgangsmåte for å forårsake eller hemme DNA-skade. Slike fremgangsmåter
inkluderer, men er ikke begrenset til, aktivering av en cellesignalvei som resulterer i
DNA-skade når reaksjonsveien aktiveres, hemming av en cellesignalreaksjonsvei som
fører til DNA-skade når reaksjonsveien hemmes, og indusering av en biokjemisk
forandring i en celle, der endringen fører til DNA-skade. Ved hjelp av et ikkebegrensende eksempel, kan en DNA-reparasjonsreaksjonsvei i en celle hemmes, for
derved å hindre reparasjon av DNA-skade, og resultere i en unormal akkumulering av
DNA-skade i en celle.
NO/EP2507235
86
5
10
15
20
25
30
35
[0289] I ett aspekt av oppfinnelsen administreres en forbindelse ifølge oppfinnelsen til
en celle før stråling eller annen induksjon av DNA-skade i cellen. I ett annet aspekt
ifølge oppfinnelsen administreres en forbindelse ifølge oppfinnelsen til en celle
samtidig med strålingen eller annen induksjon av DNA-skade i cellen. I nok ett annet
aspekt ifølge oppfinnelsen administreres en forbindelse ifølge oppfinnelsen til en celle
umiddelbart etter at strålingen eller annen induksjon av DNA-skade i cellen har begynt.
[0290] I et annet aspekt er cellen in vitro. I en annen utførelsesform er cellen in vivo.
[0291] Som nevnt ovenfor har forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen
overraskende blitt funnet effektivt å hemme Mps-1 og kan derfor anvendes for
behandling eller profylakse av sykdommer av ukontrollert cellevekst, proliferasjon
og/eller overlevelse, upassende cellulære immunresponser, eller upassende cellulære
inflammatoriske responser, eller sykdommer som er ledsaget med ukontrollert
cellevekst, proliferasjon og/eller overlevelse, upassende cellulære immunresponser,
eller upassende cellulære inflammatoriske responser, spesielt der den ukontrollerte
celleveksten, proliferasjonen og/eller overlevelsen, de upassende cellulære
immunresponsene eller upassende cellulære inflammatoriske responsene medieres av
Mps-1, som f.eks. hematologiske tumorer, faste tumorer og/eller metastaser av disse,
f.eks. leukemier og myelodysplastisk syndrom, ondartede lymfomer, hode- og
nakketumorer, inkludert hjernetumorer og hjernemetastaser, tumorer i brystkassen,
inkludert ikke-småcellede og småcellede lungetumorer, gastrointestinale tumorer,
endokrine tumorer, bryst- og andre gynekologiske tumorer, urologiske tumorer,
inkludert nyre-, blære- og prostatatumorer, hudtumorer og sarkomer og/eller metastaser
av disse.
[0292] I samsvar med et annet aspekt dekker den foreliggende oppfinnelsen derfor en
forbindelse av den generelle formelen (I), eller en stereoisomer, en tautomer, et
N-oksid, et hydrat, et solvat, eller et salt av dette, spesielt et farmasøytisk akseptabelt
salt av dette, eller en blanding av det samme, som beskrevet og definert i dette
dokumentet, for anvendelse i behandlingen eller profylaksen av en sykdom, som nevnt
ovenfor.
[0293] Et annet bestemt aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen er derfor
anvendelsen av en forbindelse av den generelle formelen (I), beskrevet ovenfor, eller en
stereoisomer, en tautomer, et N-oksid, et hydrat, et solvat, eller et salt av dette, spesielt
et farmasøytisk akseptabelt salt av dette, eller en blanding av det samme, for profylakse
eller behandling av en sykdom.
[0294] Et annet bestemt aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen er derfor
anvendelsen av en forbindelse av den generelle formelen (I) beskrevet ovenfor for
fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling eller profylakse av en
sykdom.
[0295] Sykdommene som er nevnt i de to foregående avsnittene er sykdommer av
NO/EP2507235
87
5
10
15
20
25
30
35
ukontrollert cellevekst, proliferasjon og/eller overlevelse, upassende cellulære
immunresponser, eller upassende cellulære inflammatoriske responser, eller
sykdommer som er ledsaget med ukontrollert cellevekst, proliferasjon og/eller
overlevelse, upassende cellulære immunresponser, eller upassende cellulære
inflammatoriske responser, spesielt der den ukontrollerte celleveksten, proliferasjonen
og/eller overlevelsen, upassende cellulære immunresponser, eller upassende cellulære
inflammatoriske responser medieres av Mps-1, som f.eks. hematologiske tumorer, faste
tumorer og/eller metastaser av disse, f.eks. leukemier og myelodysplastisk syndrom,
ondartede lymfomer, hode- og nakketumorer inkludert hjernetumorer og hjernemetastaser, tumorer i brystkassen, inkludert ikke-småcellede og småcellede
lungetumorer, gastrointestinale tumorer, endokrine tumorer, bryst- og andre
gynekologiske tumorer, urologiske tumorer, inkludert nyre-, blære- og prostatatumorer,
hudtumorer, og sarkomer, og/eller metastaser av disse.
[0296] Begrepet "upassende" i sammenheng med den foreliggende oppfinnelsen,
spesielt i sammenheng med "upassende cellulære immunresponser, eller upassende
cellulære inflammatoriske responser", som anvendt i dette dokumentet, skal forstås
som fortrinnsvis å bety en respons som er mindre enn, eller større enn normalt, og som
er forbundet med, ansvarlig for, eller resulterer i, patologien av sykdommene.
[0297] Fortrinnsvis er anvendelsen i behandling eller profylakse av sykdommer, der
sykdommene er hematologiske tumorer, faste tumorer og/eller metastaser av disse.
Fremgangsmåte for behandling av hyperproliferative forstyrrelser
[0298] Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for anvendelse av
forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og sammensetninger av denne for å
behandle pattedyr-hyper-proliferative forstyrrelser. Forbindelser kan benyttes til å
hemme, blokkere, redusere, minke osv. celleproliferasjon og/eller celledeling, og/eller
produsere apoptose. Denne fremgangsmåten omfatter administrering til et pattedyr med
behov for dette, inkludert et menneske, en mengde av en forbindelse ifølge denne
oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, isomer, polymorf, metabolitt,
hydrat, solvat eller ester av dette; osv. som er effektiv til å behandle forstyrrelsen.
Hyper-proliferative forstyrrelser inkluderer, men er ikke begrenset til, f.eks. psoriasis,
keloider, og andre hyperplasier som påvirker huden, godartet prostatahyperplasi (BPH),
faste tumorer, som f.eks. kreft i brystet, luftveiene, hjernen, forplantningsorganene,
fordøyelsessystemet, urinveiene, øyet, lever, hud, hode og nakke, skjoldbruskkjertelen,
biskjoldbruskkjertelen og deres fjernmetastaser. Disse forstyrrelsene inkluderer også
lymfomer, sarkomer, og leukemier.
[0299] Eksempler på brystkreft, inkluderer, men er ikke begrenset til, invasivt duktalt
karsinom, invasiv lobulær karsinom, duktalt karsinom in situ, og lobulær karsinom in
situ.
NO/EP2507235
88
5
10
15
20
25
30
35
[0300] Eksempler på kreft i luftveiene inkluderer, men er ikke begrenset til, små-celleog ikke-små-cellelungekarsinom, samt bronkial adenom og pleuropulmonal blastom.
[0301] Eksempler på hjernekrefttyper inkluderer, men er ikke begrenset til, gliom i
hjernestammen og hypoftalmisk gliom, cerebellært og cerebralt astrocytom,
medulloblastom, ependymom, samt nevroektodermal og pineal tumor.
[0302] Tumorer i de mannlige kjønnsorganene inkluderer, men er ikke begrenset til,
prostata- og testikkelkreft. Tumorer i de kvinnelige kjønnsorganene inkluderer, men er
ikke begrenset til, endometrial, cervikal, ovarie, vaginal, og vulvar kreft, så vel som av
uterus sarkom.
[0303] Tumorer i fordøyelseskanalen inkluderer, men er ikke begrenset til, anal-,
tykktarm-, kolorektal-, øsofageal-, galleblære-, mage-, bukspyttkjertel-, rektal-,
tynntarm- og spyttkjertelkreft.
[0304] Tumorer i urinveiene inkluderer, men er ikke begrenset til, blære-, penis-,
nyre-, nyrebekk-, urinleder-, urinrør- og humane papillære nyrekreftformer.
[0305] Øyekreftformer inkluderer, men er ikke begrenset til, intraokulær melanom og
retinoblastom.
[0306] Eksempler på leverkreftformer inkluderer, men er ikke begrenset til,
hepatocellulært karsinom (levercellekarsinomer, med eller uten fibrolamellar variant),
kolangiokarsinom (intrahepatisk gallegangkarsinom), og blandet hepatocellulær
kolangiokarsinom.
[0307] Hudkrefttyper inkluderer, men er ikke begrenset til, plateepitelkarsinom,
Kaposis sarkom, ondartet melanom, Merkel-cellehudkreft, og ikke-melanomhudkreft.
[0308] Hode- og nakkekreft inkluderer, men er ikke begrenset til, strupehodekreft,
hypofaryngeal kreft, nasofaryngeal kreft, orofaryngeal kreft, leppe- og munnhulekreft
og plateepitelkreft. Lymfomer inkluderer, men er ikke begrenset til, AIDS-relatert
lymfom, ikke-Hodgkins lymfom, kutant T-cellelymfom, Burkitts lymfom, Hodgkins
sykdom, og lymfom i sentralnervesystemet.
[0309] Sarkomer inkluderer, men er ikke begrenset til, sarkom i bløtvev, osteosarkom,
ondartet fibrøs histiocytom, lymfosarkom, og rhabdomyosarkom.
[0310] Leukemier inkluderer, men er ikke begrenset til, akutt myelogen leukemi, akutt
lymfoblastisk leukemi, kronisk lymfocytisk leukemi, kronisk myelogen leukemi og
hårcelleleukemi.
[0311] Disse forstyrrelsene har blitt godt karakterisert i mennesker, men eksisterer
også med en tilsvarende etiologi i andre pattedyr, og kan behandles ved administrering
av farmasøytiske sammensetninger ifølge den foreliggende oppfinnelsen.
[0312] Begrepet "behandle" eller "behandling" som nevnt i dette dokumentet
anvendes på konvensjonell måte, f.eks. styring eller behandling av et individ i den
hensikt å bekjempe, lindre, redusere, roe, forbedre tilstanden osv. av en sykdom eller
forstyrrelse, som f.eks. et karsinom.
NO/EP2507235
89
5
10
15
20
Fremgangsmåter for behandling av kinaseforstyrrelser
[0313] Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også fremgangsmåter for
behandling av forstyrrelser forbundet med avvikende mitogen ekstracellulær
kinaseaktivitet, inkludert, men ikke begrenset til, slag, hjertesvikt, hepatomegali,
kardiomegali, diabetes, Alzheimers sykdom, cystisk fibrose, symptomer på
xenograftavvisninger, septisk sjokk eller astma.
[0314] Effektive mengder av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan
anvendes til å behandle slike forstyrrelser, inkludert de sykdommene (f.eks. kreft) som
er nevnt i bakgrunnsavsnittet ovenfor. Ikke desto mindre kan slike krefttyper og andre
sykdommer behandles med forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, uavhengig av
virkningsmekanismen og/eller forholdet mellom kinasen og forstyrrelsen.
[0315] Begrepet "avvikende kinaseaktivitet" eller "avvikende tyrosinkinaseaktivitet,"
inkluderer hvilket som helst unormalt uttrykk eller aktivitet av genet som koder for
kinasen eller av polypeptidet det koder for. Eksempler på slik avvikende aktivitet,
inkluderer, men er ikke begrenset til, overuttrykking av genet eller polypeptidet;
genamplifikasjon; mutasjoner som produserer konstitutivt aktiv eller hyperaktiv
kinaseaktivitet; genmutasjoner, slettinger, erstatninger, tilsetninger osv.
[0316] Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også fremgangsmåter for hemming av
en kinaseaktivitet, særlig for mitogen ekstracellulær kinase, som omfatter
administrering av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende
oppfinnelse, inkludert salter, polymorfer, metablitter, hydrater, solvater,
promedikamenter (f.eks. estere) av disse og diastereoisomere former av disse.
Kinaseaktivitet kan hemmes i celler (f.eks. in vitro) eller i cellene i et pattedyr, spesielt
en human pasient med behov for behandling.
25
30
35
Fremgangsmåter for behandling av angiogeneseforstyrrelser
[0317] Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også fremgangsmåter for behandling
av forstyrrelser og sykdommer forbundet med overdreven og/eller unormal
angiogenese.
[0318] Upassende og ektopisk uttrykking av angiogenese kan være skadelig for en
organisme. Et antall patologiske tilstander er forbundet med veksten av ytre blodkar.
Disse inkluderer f.eks. diabetisk retinopati, iskemisk retinalveneokklusjon og
prematuritetsretinopati [Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480 ; Peer et al.
Lab. Invest. 1995, 72, 638], aldersrelatert makuladegenerasjon [AMD; se Lopez et al.
Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855], neovaskulær glaukom, psoriasis,
retrolental fibroplase, angiofibrom, inflammasjon, revmatoid artritt (RA), restenose,
i-stent-restenose, vaskulær transplantatrestenose osv. I tillegg oppmuntrer den økte
blodtilførselen forbundet med kreft og neoplastisk vev vekst, og fører til rask
tumorutvidelse og metastase. Videre gir veksten av nye blodårer og lymfeårer i en
NO/EP2507235
90
5
10
15
20
25
30
35
tumor en rømningsvei for løperceller, som oppmuntrer metastasering og konsekvensproliferasjonen av kreft. Derfor kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse
benyttes til å behandle og/eller forebygge hvilken som helst av de ovennevnte
angiogeneseforstyrrelsene, f.eks. ved å hemme og/eller redusere blodkardannelse; ved å
hemme, blokkere, redusere, minke osv. endotelial celleproliferasjon eller andre typer
som er involvert i angiogenese, så vel som å forårsake celledød eller apoptose av slike
celletyper.
Dose og administrering
[0319] Basert på standard laboratoriemetoder kjent for å evaluere forbindelser som er
nyttige for behandling av hyperproliferative forstyrrelser og angiogeneseforstyrrelser,
ved standard toksisitetstester og ved standard farmakologiske analyser for bestemmelse
av behandlingen av de tilstandene som er identifisert ovenfor i pattedyr, og ved
sammenligning av disse resultatene med resultatene av kjente medikamenter som
anvendes til behandling av disse tilstandene, kan den effektive dosen av forbindelsene
ifølge denne oppfinnelsen lett bestemmes for behandling av hver ønskede indikasjon.
Mengden av den aktive bestanddelen som skal administreres for behandling av én av
disse tilstandene kan variere vidt i henhold til slike betraktninger som den bestemte
forbindelsen og doseringsenheten som benyttes, administreringsmåten, behandlingsperioden, alderen og kjønnet til pasienten som behandles, og arten og omfanget av den
tilstanden som behandles.
[0320] Den totale mengden aktiv bestanddel som skal administreres vil generelt
variere fra rundt 0,001 mg/kg til rundt 200 mg/kg kroppsvekt per dag, og fortrinnsvis
fra rundt 0,01 mg/kg til rundt 20 mg/kg kroppsvekt per dag. De klinisk nyttige
doseringsplanene vil variere fra en én til tre ganger daglig dose til en dosering på én
gang hver fjerde uke. I tillegg kan "legemiddelfridager" der en pasient ikke doseres
med et legemiddel over en viss periode, være fordelaktig for den totale balansen
mellom farmakologisk effekt og toleranse. En enhetsdose kan inneholde fra omtrent
0,5 mg til omtrent 1500 mg aktiv bestanddel, og kan administreres én eller flere ganger
per dag eller mindre enn én gang om dagen. Den gjennomsnittlige daglige dosen for
administrering ved injeksjon, inkludert intravenøse, intramuskulære, subkutane og
parenterale injeksjoner, og anvendelse av infusjonsmetoder vil fortrinnsvis være fra
0,01 til 200 mg/kg total kroppsvekt. Det gjennomsnittlige daglige rektale doseringsregimet vil fortrinnsvis være fra 0,01 til 200 mg/kg total kroppsvekt. Det gjennomsnittlige daglige vaginale doseringsregimet vil fortrinnsvis være fra 0,01 til 200 mg/kg
total kroppsvekt. Det gjennomsnittlige daglige topiske doseringsregimet vil fortrinnsvis
være 0,1 til 200 mg administrert mellom én og fire ganger daglig. Den transdermale
konsentrasjonen vil fortrinnsvis være den som kreves for å opprettholde en daglig dose
på fra 0,01 til 200 mg/kg. Det gjennomsnittlige daglige inhaleringsdoseringsregimet vil
NO/EP2507235
91
5
10
15
20
25
30
35
fortrinnsvis være fra 0,01 til 100 mg/kg total kroppsvekt.
[0321] Selvfølgelig vil det spesifikke innledende og vedvarende doseringsregimet for
hver enkelt pasient variere i henhold til arten og alvorlighetsgraden av tilstanden som
bestemmes av den behandlende legen, aktiviteten av den spesifikke forbindelsen som
benyttes, alder og generell tilstand til pasienten, administreringstid, administreringsvei,
utskillelseshastighet av legemidlet, legemiddelkombinasjoner, og lignende. Den
ønskede modusen for behandling og antall doser av en forbindelse ifølge foreliggende
oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester eller sammensetning av
denne kan fastslås av fagfolk på området under anvendelse av vanlige behandlingstester.
[0322] Fortrinnsvis er sykdommene av fremgangsmåten hematologiske tumorer, fast
tumor og/eller metastaser av disse.
[0323] Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan nærmere bestemt
anvendes til behandling og forebyggelse, dvs. profylakse, av tumorvekst og metastaser,
særlig i faste tumorer i alle indikasjoner og stadier med eller uten forhåndsbehandling
av tumorveksten.
[0324] Fremgangsmåter for testing av en bestemt farmakologisk eller farmasøytisk
egenskap er godt kjent for fagfolk på området.
[0325] Eksempeltestforsøkene beskrevet i dette dokumentet tjener til å illustrere den
foreliggende oppfinnelsen og oppfinnelsen er ikke begrenset til de gitte eksemplene.
Biologisk analyse: Proliferasjonsanalyse
[0326] Dyrkede tumorceller (MCF7, hormonavhengige, humane brystkarsinomceller,
ATCC HTB22; NCI-H460, humane ikke-små-cellelungekarsinomceller, ATCC HTB177; DU-145, hormonuavhengige humane prostatakarsinomceller, ATCC HTB-81;
HeLa-Matu, humane livmorhalskarsinomceller, EPO-GmbH, Berlin; HeLa-MaTuADR, multilegemiddelresistente humane livmorhalskarsinomceller, EPO-GmbH,
Berlin; HeLa-humane cervikale tumorceller, ATCC CCL-2; B16F10-musemelanomceller, ATCC CRL-6475) ble sådd ut i en tetthet på 5000 celler/brønn (MCF7, DU145,
HeLa-Matu-ADR), 3000 celler/brønn (NCI-H460, HeLa-Matu, HeLa) eller 1000
celler/brønn (B16F10) i en 96-brønners multititerplate i 200 µl av deres respektive
vekstmedium tilsatt 10 % fetalt kalveserum. Etter 24 timer ble cellene fra en plate
(nullpunktplate) farget med krystallfiolett (se nedenfor), mens mediet av de andre
platene ble erstattet med friskt kulturmedium (200 µl), som testsubstansene ble tilsatt
til i ved forskjellige konsentrasjoner (0 µM, så vel som i området fra 0,01 til 30 µM,
sluttkonsentrasjonen av løsningsmidlet dimetylsulfoksid var 0,5 %). Cellene ble
inkubert i 4 dager i nærvær av testforbindelsene. Celleproliferasjon ble bestemt ved
farging av cellene med krystallfiolett: cellene ble fiksert ved tilsetning av
20 µl/målepunkt av en 11 % glutaraldehydløsning i 15 minutter ved romtemperatur.
NO/EP2507235
92
5
10
15
20
25
30
35
Etter tre vaskesykluser av de fikserte cellene med vann ble platene tørket ved
romtemperatur. Cellene ble farget ved tilsetning av 100 µl/målepunkt av en 0,1 %
krystallfiolettløsning (pH 3,0). Etter tre vaskesykluser av de fargede cellene med vann
ble platene tørket ved romtemperatur. Fargestoffet ble oppløst ved tilsetning av
100 µl/målepunkt av en 10 % eddiksyreløsning. Ekstinksjonen ble bestemt ved
fotometri ved en bølgelengde på 595 nm. Endringen av celletall, i prosent, ble beregnet
ved normalisering av de målte verdiene til ekstinksjonsverdiene av nullpunktplaten
(= 0 %) og ekstinksjonen av de ubehandlede 0 (µm) cellene (= 100 %). IC50-verdiene
ble bestemt ved hjelp av en 4-parametertilpasning ved hjelp av selskapets egen
programvare.
Mps-1-kinaseanalyse
[0327] Den humane kinasen Mps-1 fosforylerer et biotinylert substratpeptid.
Detektering av fosforylert produkt oppnås ved tidsløst fluorescensresonansenergioverføring (TR-FRET) fra Europium-merket anti-fosfo-serin/treoninantistoff som
donor til streptavidin merket med tverrbundet allofykocyanin (SA-XLent) som
akseptor. Forbindelsene ble testet for deres hemming av kinaseaktiviteten. N-terminalt
GST-merket human full-lengde rekombinant Mps-1-kinase (kjøpt fra Invitrogen,
Karslruhe, Tyskland, kat. PV4071) ble anvendt. Som substrat for kinasereaksjonen ble
et biotinylert peptid av aminosyresekvensen PWDPDDADITEILG (C-ende i
amidform, kjøpt fra Biosynthan GmbH, Berlin) anvendt.
[0328] For analysen ble 50 nl av en 100-ganger konsentrert løsning av testforbindelsen i DMSO pipettert inn i en sort 384-brønners mikrotiterplate av lite volum
(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Tyskland), 2 µl av en løsning av Mps-1 i
analysebuffer [0,1 mM natrium-orto-vanadat, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 25 mM
Hepes pH 7,7, 0,05 % BSA, 0,001 % Pluronic F-127] ble tilsatt og blandingen ble
inkubert i 15 min ved 22 °C for å tillate førbinding av testforbindelsene til Mps-1 før
starten av kinasereaksjonen. Deretter ble kinasereaksjonen startet ved tilsetning av 3 µl
av en løsning av 16,7 adenosin-tri-fosfat (ATP, 16,7 µM => endelig kons. i
analysevolumet på 5 µl er 10 µM) og peptidsubstrat (1,67 µM => endelig kons. i
analysevolumet på 5 µl er 1 µM) i analysebuffer, og den resulterende blandingen ble
inkubert i en reaksjonstid på 60 min ved 22 °C. Konsentrasjonen av Mps-1 i analysen
ble justert til aktiviteten av enzymmassen og ble valgt hensiktsmessig for å ha analysen
i det lineære området, typiske enzymkonsentrasjoner var i området på omtrent 1 nM
(endelig kons. i analysevolumet på 5 µl). Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 3 µl
av en løsning av HTRF-deteksjonsreagenser (100 mM Hepes pH 7,4, 0,1 % BSA,
40 mM EDTA, 140 nM Streptavidin-XLent [# 61GSTXLB, Fa. Cis Biointernational,
Marcoule, Frankrike], 1,5 nM anti-fosfo(Ser/Thr)-Europium-antistoff [#AD0180,
PerkinElmer LAS, Rodgau-Jügesheim, Tyskland].
NO/EP2507235
93
5
10
15
[0329] Den resulterende blandingen ble inkubert i 1 time ved 22 °C for å tillate
binding av fosforylert peptid til anti-fosfo(Ser/Thr)-Europium-antistoffet. Deretter ble
mengden av fosforylert substrat evaluert ved måling av resonansenergioverføring fra
det Europium-merkede anti-fosfo(Ser/Thr)-antistoffet til Streptavidin-XLent. Derfor
ble fluorescensemisjonene på 620 nm og 665 nm etter eksitasjon ved 350 nm målt i en
Viewlux TR-FRET-leser (PerkinElmer LAS, Rodgau-Jügesheim, Tyskland). Det
"blindprøvekorrigerte normaliserte forholdet" (en Viewlux-spesifikk avlesning, lik det
tradisjonelle forholdet av utslippene ved 665 nm og ved 622 nm, der blindprøven og
Eu-donorkrysstalen ble subtrahert fra 665 nm signalet før forholdet ble beregnet) ble
tatt som målet for mengden av fosforylert substrat. Dataene ble normalisert
(enzymreaksjon uten hemmer = 0 % hemming, alle andre analysekomponentene, men
uten enzym = 100 % hemming). Testforbindelsene ble testet på samme mikrotiterplate
ved 10 forskjellige konsentrasjoner i området fra 20 µM til 1 nM (20 µM, 6,7 µM,
2,2 µM, 0,74 µM, 0,25 µM, 82 nM, 27 nM, 9,2 nM, 3,1 nM og 1 nM, fortynningsserier
fremstilt før analysen ved nivået for 100 ganger kons. forrådsløsninger av serielle 1:3fortynninger) i duplikatverdier for hver konsentrasjon og IC50-verdiene ble beregnet
ved en 4-parametertilpasning ved anvendelse av en intern programvare.
Eksempelnummer
MPS1-hemming, IC50 i M
Eksempel 1.1
3,7E-07
Eksempel 2.1
6,5E-08
Eksempel 3.1
8,2E-09
Eksempel 3.2
3,4E-09
Eksempel 3.3
1,4E-09
Eksempel 3.4
≤ 1,0E-09
Eksempel 3.5
1,1E-09
Eksempel 3.6
≤ 1,0E-09
Eksempel 3.7
1,2E-08
Eksempel 3.8
3,5E-09
Eksempel 3.9
≤ 1,0E-09
Eksempel 3.10
≤ 1,0E-09
Eksempel 3.11
≤ 1,0E-09
Eksempel 4.1
1,3E-09
Eksempel 4.2
2,7E-08
NO/EP2507235
94
Eksempelnummer
Eksempel 4.3
3,9E-08
Eksempel 5.1
7,1E-09
Eksempel 5.2
1,8E-07
Eksempel 5.3
8,1E-08
Eksempel 5.4
2,2E-06
Eksempel 5.5
3,3E-06
Eksempel 5.6
8,8E-07
Eksempel 5.7
1,4E-08
Eksempel 5.8
9,9E-08
Eksempel 5.9
1,1E-07
Eksempel 6.1
2,1E-09
Eksempel 7.1
≤ 1,0E-09
Eksempel 8.1
2,9E-07
Eksempel 8.2
5,9E-08
Eksempel 8.3
6,6E-08
Eksempel 8.4
2,9E-07
Eksempel 8.5
4,4E-07
Eksempel 8.6
3,6E-07
Eksempel 8.7
2,9E-07
Eksempel 8.8
6,2E-07
Eksempel 8.9
8,4E-08
Eksempel 8.10
1,0E-07
Eksempel 8.11
6,4E-07
Eksempel 8.12
2,7E-07
Eksempel 8.13
4,7E-07
Eksempel 8.14
6,6E-07
Eksempel 9.1
5,9E-08
Eksempel 9.2
2,9E-09
NO/EP2507235
95
5
10
15
20
25
30
Eksempelnummer
Eksempel 9.3
7,4E-08
Eksempel 9.4
2,1E-08
Eksempel 9.5
4,4E-09
Eksempel 10.1
6,5E-09
Eksempel 10.2
4,5E-08
Spindelanordningssjekkpunktanalyse
[0330] Spindelanordningssjekkpunktet sikrer riktig segregering av kromosomer under
mitose. Ved innføring i mitose begynner kromosomene å kondensere som ledsages av
fosforyleringen av histon H3 på serin 10. Defosforylering av histon H3 på serin 10
begynner i anafasen og slutter i den tidlige telofasen. Følgelig kan fosforylering av
histon H3 på serin 10 benyttes som en markør for celler i mitose. Nokodazol er en
mikrotubuldestabiliserende forbindelse. Dermed forstyrrer nokodazol mikrotubulidynamikk og mobiliserer spindelanordningssjekkpunktet. Cellene stopper i mitosen i
G2/M-overgangen og viser fosforylert histon H3 på serin 10. En hemming av
spindelanordningssjekkpunktet av Mps-1-hemmerne overstyrer den mitotiske
blokkeringen i nærvær av nokodazol, og cellene fullfører mitosen for tidlig. Denne
endringen detekteres ved reduksjon av celler med fosforylering av histon H3 på serin
10. Denne nedgangen anvendes som en markør for å bestemme evnen til forbindelsene
ifølge den foreliggende oppfinnelsen til å indusere et mitotisk gjennombrudd.
[0331] De dyrkede cellene av den humane cervikale tumorcellelinjen HeLa
(ATCC CCL-2) ble sådd ut i en tetthet på 2500 celler/brønn i en 384-brønners
mikrotiterplate i 20 µl Dulbeccos medium (uten fenolrød, uten natriumpyruvat, m
1 000 mg/ml glukose, m/pyridoksin) supplert med 1 volum-% glutamin, 1 volum-%
penicillin, 1 volum-% streptomycin og 10 volum-% føtalt kalveserum. Etter inkubering
over natten ved 37 °C ble 10 µl/brønn nokodazol ved en endelig konsentrasjon på
0,1 µg/ml tilsatt til cellene. Etter 24 timers inkubering ble cellene stoppet ved G2/Mfasen av cellesyklusprogresjonen. Testforbindelsene som ble oppløst i dimetylsulfoksid
(DMSO) ble tilsatt ved forskjellige konsentrasjoner (0 µM, så vel som i området på
0,005 µM - 10 µM; sluttkonsentrasjonen av løsningsmidlet DMSO var 0,5 volum-%.
Cellene ble inkubert i 4 timer ved 37 °C i nærvær av testforbindelsene. Deretter ble
cellene fiksert i 4 volum-% paraformaldehyd i fosfatbufret saltløsning (PBS) ved 4 °C
over natten og deretter permeabilisert i 0,1 volum-% Triton X™ 100 i PBS ved
romtemperatur i 20 min og blokkert i 0,5 volum-% bovint serumalbumin (BSA) i PBS
ved romtemperatur i 15 min. Etter vasking med PBS ble 20 µl/brønn antistoffløsning
(anti-fosfo-histon H3-klon 3H10, FITC; Upstate, kat.# 16-222; 1:200 fortynning) tilsatt
NO/EP2507235
96
5
10
15
20
25
30
til cellene som ble inkubert i 2 timer ved romtemperatur. Etterpå ble cellene vasket
med PBS og 20 µl/brønn HOECHST 33342-fargestoffløsning (5 µg/ml) ble tilsatt til
cellene og cellene ble inkubert i 12 min ved romtemperatur i mørket. Cellene ble
vasket to ganger med PBS og deretter dekket med PBS og lagret ved 4 °C inntil
analyse. Bildene ble ervervet med en Perkin Elmer OPERA™-analyseleser med høyt
innhold. Bildene ble analysert med bildeanalyseprogrammet MetaXpress™ fra
Molecular Devices ved å benytte cellesyklusapplikasjonsmodulen. I denne analysen ble
begge etikettene HOECHST 33342 og fosforylert Histone H3 på serin 10 målt.
HOECHST 33342 merker DNA og anvendes til å telle celleantallet. Farging av
fosforylert Histone H3 på serin 10 bestemmer antallet mitotiske celler. Hemming av
Mps-1 reduserer antallet mitotiske celler i nærvær av nokodazol og indikerer en
upassende mitotisk progresjon. De rå analysedataene ble ytterligere analysert ved hjelp
av fire parameters logistisk regresjonsanalyse for å bestemme IC50-verdien for hver
testede forbindelse.
[0332] Det vil være innlysende for fagfolk på området at analyser for andre Mpskinaser kan utføres i analogi ved hjelp av de passende reagensene.
[0333] Dermed kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse effektivt hemme én
eller flere Mps-1-kinaser, og er derfor egnet for behandling eller profylakse av
sykdommer med ukontrollert cellevekst, proliferasjon og/eller overlevelse, upassende
cellulære immunresponser, eller upassende cellulære inflammatoriske responser,
spesielt der den ukontrollerte celleveksten, proliferasjon og/eller overlevelsen,
upassende cellulære immunresponser, eller upassende cellulære inflammatoriske
responser medieres av Mps-1, spesielt der sykdommene av ukontrollert cellevekst,
proliferasjon og/eller overlevelse, upassende cellulære immunresponser, eller
upassende cellulære inflammatoriske responser er hematologiske tumorer, faste
tumorer og/eller metastaser av disse, f.eks. leukemier og myelodysplastisk syndrom,
ondartede lymfomer, hode- og nakketumorer, inkludert hjernetumorer og
hjernemetastaser, tumorer i brystkassen inkludert ikke-småcellede og småcellede
lungetumorer, gastrointestinale tumorer, endokrine tumorer, bryst- og andre
gynekologiske tumorer, urologiske tumorer, inkludert nyre-, blære- og prostatatumorer,
hudtumorer og sarkomer og/eller metastaser av disse.
NO/EP2507235
97
P a t e n t k r a v
1.
Forbindelse av den generelle formelen (I):
5
der:
10
15
20
25
30
35
- som substitueres én eller flere ganger, likt eller ulikt, med en substituent
valgt fra:
R6-(C1-C6-alkyl)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(C1-C6-alkoksy), R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-,
R6-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-, R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(R7)C(=O)R6,
-N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2Rb,
-N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7,
og
C1-C6-alkoksy-, halo-C1-C6-alkoksy-, hydroksy-C1-C6-alkyl,
R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-, R8-O-, -C(=O)R8,
-C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8,
NO/EP2507235
98
5
10
15
20
25
30
35
R2 representerer en arylgruppe eller heteroarylgruppe
R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-,
-S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
hydroksy-C1-C4-alkyl-, C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl-, halo-C1-C4-alkoksy-C1-C4alkyl-, C2-C6-alkenyl-, C2-C6-alkynyl-, halo-C2-C6-alkenyl-, halo-C2-C6-alkynyl, C3-C6-sykloalkyleller halo-C3-C6-sykloalkylgruppe;
hydroksy-C1-C4-alkyl-, C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl-, halo-C1-C4-alkoksy-C1-C4alkyl-, C2-C6-alkenyl-, C2-C6-alkynyl-, halo-C2-C6-alkenyl-, halo-C2-C6-alkynyl, C3-C6-sykloalkyleller halo-C3-C6-sykloalkylgruppe;
R5 representerer et hydrogenatom;
heterosyklyl, aryl, heteroaryl, -(CH2)q-(C3-C6-sykloalkyl), -(CH2)q-(3- til 10leddet heterosyklyl), -(CH2)q-aryl, eller -(CH2)q-heteroaryl, der gruppen
eventuelt substitueres, én eller flere ganger, likt eller ulikt, med en substituent
valgt fra:
R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-, aryl-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8,
NO/EP2507235
99
R7 representerer et hydrogenatom, en C1-C6-alkyleller C3-C6sykloalkylgruppe;
eller
NR6R7 sammen
som eventuelt substitueres én eller flere ganger, likt eller ulikt, med halo,
hydroksy, cyano-, nitro-, C1-C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkyl-, C1-C6-alkoksy-,
C3-C6-sykloalkyl-;
n, m, p representerer, uavhengig av hverandre, et heltall 0, 1, 2, 3, 4 eller
5;
q representerer et heltall 0, 1, 2 eller 3;
5
10
15
20
2.
25
30
35
Forbindelsen ifølge krav 1, der:
- som substitueres én eller flere ganger, likt eller ulikt, med en
R6-(C1-C6-alkyl)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(C1-C6alkoksy)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(C1-C6-alkoksyC1-C6-alkyl)-, R6-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-,R6-O-,
-C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6,
-N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7,
-NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-,
R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6,
-S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6,
og
- som eventuelt substitueres én eller flere ganger, likt eller ulikt,
med en substituent valgt fra:
NO/EP2507235
100
5
10
15
20
25
30
35
halo-, hydroksyl-, cyano-, nitro-, C1-C6-alkyl-, halo-C1-C6alkyl-, C1-C6-alkoksy-, halo-C1-C6-alkoksy-, hydroksy-C1C6-alkyl, C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkoksyC1-C6-alkyl-, R8-(C1-C6-alkyl)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-,
R8-(C1-C6-alkoksy)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-, R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)O-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8,
-N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8,
-C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-,
-N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8,
-S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8,
-S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7,
-S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7,
R3 representerer et hydrogenatom, et haloatom, en hydroksy-,
C1-C4-alkyl-, halo-C1-C4-alkyleller C1-C4-alkoksygruppe;
R4 representerer et hydrogenatom, et haloatom, en C1-C6-alkyl-, halo-C1C6-alkyleller C1-C6-alkoksygruppe;
heterosyklyl, aryl, heteroaryl, -(CH2)q-(C3-C6-sykloalkyl), -(CH2)q-(3- til
10-leddet heterosyklyl), -(CH2)q-aryl eller -(CH2)q-heteroaryl, der
gruppen eventuelt substitueres, én eller flere ganger, likt eller ulikt, med
en substituent valgt fra:
NO/EP2507235
101
R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-, aryl-, R8-O-, -C(=O)R8,
eller
NR6R7 sammen
som eventuelt substitueres én eller flere ganger, identisk eller forskjellig,
med halo, hydroksy, cyano-, nitro-, C1-C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkyl-,
C2-C6-alkenyl-, C2-C6-alkynyl- eller C3-C6-sykloalkyl-;
n, m, p representerer, uavhengig av hverandre, et heltall 0, 1, 2 eller 3;
q representerer et heltall 0, 1, 2 eller 3;
5
10
15
20
25
30
35
3.
Forbindelsen ifølge krav 1, der:
- som substitueres én eller flere ganger, likt eller ulikt, med en
R6-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-,R6-O-, -C(=O)R6,
NO/EP2507235
102
5
10
15
20
25
30
35
og
- som eventuelt substitueres én eller flere ganger, likt eller ulikt,
med en substituent valgt fra:
halo-, hydroksyl-, cyano-, nitro-, C1-C6-alkyl-,
halo-C1-C6-alkyl-, C1-C6-alkoksy-, halo-C1-C6-alkoksy-,
hydroksy-C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl-,
halo-C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl-, R8-(C1-C6-alkyl)-,
R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6alkyl)-, R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-, R8-O-,
-C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8,
-N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8,
-C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-,
-N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8,
-S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8,
-S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7,
NO/EP2507235
103
heterosyklyl, aryl, heteroaryl, -(CH2)q-(C3-C6-sykloalkyl), -(CH2)q-(3- til
10-leddet heterosyklyl), -(CH2)q-aryl eller -(CH2)q-heteroaryl, der
gruppen eventuelt substitueres, én eller flere ganger, likt eller ulikt, med
en substituent valgt fra:
R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-, aryl-, R8-O-, -C(=O)R8,
eller
NR6R7 sammen
hydroksy, cyano-, nitro-, C1-C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkyl-, C1-C6-alkoksy-,
C3-C6-sykloalkyl-;
n representerer et heltall 0 eller 1;
m representerer et heltall 0, 1 eller 2;
p representerer et heltall 1 eller 2;
q representerer et heltall 0, 1 eller 2;
5
10
15
20
25
30
35
4.
Forbindelsen ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2 eller 3, der:
R1 representerer en fenylgruppe
NO/EP2507235
104
5
10
15
20
25
30
35
valgt fra:
R6-(C1-C6-alkoksy)-, R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6,
-N(H)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6,
-C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)2R6,
-S(=O)2N(H)R6, og
- som eventuelt substitueres, én eller flere ganger, likt eller ulikt, med en
substituent valgt fra: halo-, hydroksyl-, nitro-, C1-C6-alkyl-, C1-C6alkoksy-, hydroksy-C1-C6-alkyl, -N(H)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7,
-C(=O)N(H)R8, -N(H)S(=O)2R8;
R2 representerer en fenylgruppe eller pyridinylgruppe
halo-C1-C6-alkoksy-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, -C(=O)N(H)R8,
-N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -S(=O)2N(H)R8,
-S(=O)2NR8R7;
heterosyklyl, aryl, heteroaryl, -(CH2)q-(C3-C6-sykloalkyl), -(CH2)q-(3- til 10leddet heterosyklyl), -(CH2)q-aryl eller -(CH2)q-heteroaryl, der gruppen eventuelt
substitueres, én eller flere ganger, likt eller ulikt, med en substituent valgt fra:
C1-C6-alkoksy-, halo-C1-C6-alkoksy-, hydroksy-C1-C6-alkyl, C1-C6alkoksy-C1-C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl-, -N(H)C(=O)R8,
-C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-;
R7 representerer et hydrogenatom, en C1-C6-alkyleller C3-C6-sykloalkylgruppe;
eller
NR6R7 sammen
hydroksy, cyano-, nitro-, C1-C6-alkyl-, halo-C1-C6-alkyl-, C1-C6-alkoksy-, haloC1-C6-alkoksy-, hydroksy-C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl-,
halo-C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl-, C2-C6-alkenyl-, C2-C6-alkynyl- eller C3-C6sykloalkyl-;
R8 representerer et hydrogenatom, en C1-C6-alkyleller C3-C6-sykloalkylgruppe;
NO/EP2507235
105
n representerer et heltall 0 eller 1;
q representerer et heltall 0, 1 eller 2;
5
5.
Forbindelsen ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2, 3 eller 4, som er valgt fra
gruppen bestående av:
N-syklopropyl-4-[2-(2-metoksy-fenylamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl]benzamid;
10
3-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}-Nfenylbenzamid;
N-(4-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-2-[4(trifluormetyl)fenyl]acetamid;
15
N-(4-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-2metoksy-2-fenylacetamid;
N-(4-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-2-[3(trifluormetyl)fenyl]acetamid;
N-(4-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-2-(2fluorfenyl)acetamid;
20
25
1-((4-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-3fenylurea;
N-(4-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-2(pyridin-3-yl)acetamid;
N-(4-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-2-(3metoksyfenyl)acetamid;
30
N-(4-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-2-(3,4difluorfenyl)acetamid;
N-(4-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-2fenylacetamid;
NO/EP2507235
106
N-(4-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-2fenylacetamid;
2-syklopropyl-N-(4-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}fenyl)acetamid;
5
N-(4-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}fenyl)syklopropankarboksamid;
2-fenyl-N-[4-(2-{[2-(trifluormetyl)fenyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl)fenyl]acetamid;
10
N-[4-(2-{[2-(trifluormetyl)fenyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl)fenyl]syklopropankarboksamid;
2-syklopropyl-N-[4-(2-{[2-(trifluormetyl)fenyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5a]pyridin-6-yl)fenyl]acetamid;
2-((4-metylpiperazin-1-yl)-N-[4-(2-{[2(trifluormetyl)fenyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)fenyl]acetamid;
15
2-((morfolin-4-yl)-N-[4-(2-{[2-(trifluormetyl)fenyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5a]pyridin-6-yl)fenyl]acetamid;
2-((piperidin-1-yl)-N-[4-(2-{[2-(trifluormetyl)fenyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5a]pyridin-6-yl)fenyl]acetamid;
20
2-amino-2-fenyl-N-[4-(2-{[2-(trifluormetyl)fenyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5a]pyridin-6-yl)fenyl]acetamid;
2-((pyridin-3-yl)-N-[4-(2-{[2-(trifluormetyl)fenyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5a]pyridin-6-yl)fenyl]acetamid;
2-metoksy-2-fenyl-N-[4-(2-{[2-(trifluormetyl)fenyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5a]pyridin-6-yl)fenyl]acetamid;
25
N-(4-{2-[(2-cyano-5-metylfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}fenyl)-2-fenylacetamid;
N-(4-{2-[(2-cyano-3-fluorfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)2-fenylacetamid;
30
N-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-2fenylacetamid;
N-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}fenyl)syklopropankarboksamid;
NO/EP2507235
107
1-syklopropyl-N-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}fenyl)metansulfonamid;
N-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}fenyl)syklopropansulfonamid;
5
1-((3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-3fenylurea;
N-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}fenyl)benzensulfonamid;
10
N-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}fenyl)benzamid;
N-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-4metylpiperazin-1-karboksamid;
1-syklopropyl-3-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}fenyl)urea;
15
N-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}fenyl)morfolin-4-karboksamid;
4-((dimetylamino)-N-(3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5a]pyridin-6-yl}fenyl)piperidin-1-karboksamid;
20
1-((3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-3pyridin-3-ylurea;
1-((3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-3-[2(morfolin-4-yl)etyl]urea;
1-((3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}fenyl)-3pyridin-4-ylurea;
25
2-[((6-{3-[(4-metylpiperazin-1-yl)karbonyl]fenyl}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin2-yl)amino]benzonitril;
3-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}-Nsyklopentylbenzamid;
30
3-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}-N-(1metylpiperidin-4-yl)benzamid;
N-benzyl-3-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}benzamid;
NO/EP2507235
108
3-{2-[(2-cyanofenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl}-Nsyklopropylbenzamid;
N-syklopropyl-3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}benzamid
5
og
N-benzyl-3-{2-[(2-metoksyfenyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6yl}benzamid.
10
15
6.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av den generelle formelen
(U) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, der i fremgangsmåten en
mellomproduktforbindelse av den generelle formelen (5):
der R1, R3, R4 og R5 er som definert for forbindelsen av den generelle formelen (I) i
hvilken som helst av kravene 1 til 5,
tillates å reagere med et arylhaloid av den generelle formelen (5a):
R2-Y
(5a)
20
der R2 er som definert for forbindelsen av den generelle formelen (I) i hvilket som helst
av kravene 1 til 5 og Y representerer en utgående gruppe, som f.eks. et haloatom eller
en trifluormetylsulfonyloksy- eller nonafluorbutylsulfonylosygruppe, f.eks.
og dermed tilveiebringer en forbindelse av den generelle formelen (I):
25
der R1, R2, R3, R4 og R5 er som definert for forbindelsen av den generelle formelen (I) i
hvilket som helst av kravene 1 til 5.
30
NO/EP2507235
109
7.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av den generelle formelen (I)
ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5,
der i fremgangsmåten, en mellomproduktforbindelse av den generelle formelen (7):
5
10
der R2, R3, R4 og R5 er som definert for forbindelsen av den generelle formelen (I)
ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, og R1a er en arylgruppe som en -NH2substituent er bundet til,
tillates å reagere med en forbindelse av den generelle formelen:
R1b-X
15
(7a)
der R1b er -C(=O)R6, -C(=O)NR6R7, -S(=O)R6, -S(=O)2R6, og X er en egnet funksjonell
gruppe via hvilken R1b av R1b-X-forbindelsen (7a) kan kobles, via en koblingsreaksjon,
som f.eks. en amidkoblingsreaksjon, til -NH2-substituenten bundet til arylgruppen R1a
av forbindelse (7), for derved å erstatte X med R1a,
og dermed tilveiebringe en forbindelse av den generelle formelen (I):
20
der R1, R2, R3, R4 og R5 er som definert for forbindelsen av den generelle formelen (I) i
hvilket som helst av kravene 1 til 5.
25
8.
Forbindelse av den generelle formelen (I), eller en stereoisomer, en tautomer,
et N-oksid, et hydrat, et solvat, eller et salt av denne, spesielt et farmasøytisk
akseptabelt salt av denne, eller en blanding av det samme, i henhold til hvilket som
helst av kravene 1 til 5, for anvendelse i behandlingen eller profylaksen av en sykdom.
30
9.
Forbindelse for anvendelse ifølge krav 8, der sykdommen er en sykdom med
ukontrollert cellevekst, proliferasjon og/eller overlevelse, en upassende cellulær
immunrespons, eller en upassende cellulær inflammatorisk respons, spesielt der den
NO/EP2507235
110
5
10
15
ukontrollerte celleveksten, proliferasjonen og/eller overlevelsen, upassende cellulære
immunresponsen, eller upassende cellulære inflammatoriske responsen formidlet av
Mps-1, nærmere bestemt der sykdommen av ukontrollert cellevekst, proliferasjon
og/eller overlevelse, upassende cellulære immunrespons, eller upassende cellulære
inflammatoriske respons er en hemotologisk tumor, en fast tumor og/eller metastaser
av disse, f.eks. leukemier og myelodysplastisk syndrom, ondartede lymfomer, hode- og
inkludert nyre-, blære- og prostatatumorer, hudtumorer, og sarkomer, og/eller
metastaser av disse.
10.
Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse av den generelle
formelen (I), eller en stereoisomer, en tautomer, et N-oksid, et hydrat, et solvat, eller et
salt av denne, spesielt et farmasøytisk akseptabelt salt av dette, eller en blanding av det
samme, i henhold til hvilket som helst av kravene 1 til 5, og et farmasøytisk akseptabelt
fortynningsmiddel eller bærer.
11.
20
25
30
35
Farmasøytisk kombinasjon omfattende:
- én eller flere forbindelser av den generelle formelen (I), eller en stereoisomer,
en tautomer, et N-oksid, et hydrat, et solvat, eller et salt av denne, spesielt et
farmasøytisk akseptabelt salt av denne, eller en blanding av det samme, i
henhold til hvilket som helst av kravene 1 til 5;
- ett eller flere midler valgt fra: et taksan, som f.eks. docetaksel, paklitaksel, eller
taksol; et epotilon, f.eks. iksabepilon, Patupilone eller Sagopilone; mitoksantron;
predinisolon; deksametason; estramustin; vinblastin; vinkristin; doksorubicin;
adriamycin; idarubicin; daunorubicin; bleomycin; etoposid; syklofosfamid;
ifosfamid; prokarbazin; melfalan; 5-fluoruracil; kapecitabin; fludarabin;
cytarabin; Ara-C; 2-klor-2'-deoksyadenosin; tioguanin; et anti-androgen, som
f.eks. flutamid, cyproteronacetat eller bikalutamid; bortezomib; et platinaderivat,
som f.eks. cisplatin eller karboplatin; klorambucil; metotreksat; og rituksimab.
12.
Anvendelse av en forbindelse av den generelle formelen (I), eller en
stereoisomer, en tautomer, et N-oksid, et hydrat, et solvat, eller et salt av denne,
spesielt et farmasøytisk akseptabelt salt av denne eller en blanding av det samme, i
henhold til hvilket som helst helst av kravene 1 til 5, for fremstilling av et medikament
for profylakse eller behandling av en sykdom.
NO/EP2507235
111
5
10
13.
Anvendelse ifølge krav 12, der sykdommen er en sykdom med ukontrollert
cellevekst , proliferasjon og/eller overlevelse, en upassende cellulær immunrespons,
eller en upassende cellulær inflammatorisk respons, spesielt der den ukontrollerte
celleveksten, proliferasjonen og/eller overlevelsen, den upassende cellulære
immunresponsen eller upassende cellulære inflammatoriske responsen formidles av
Mps-1, nærmere bestemt der sykdommen med ukontrollert cellevekst , proliferasjon
og/eller overlevelse, upassende cellulære immunrespons eller upassende cellulære
inflammatoriske respons er en hematologisk tumor, en fast tumor og/eller metastaser av
disse, f.eks. leukemier og myelodysplastisk syndrom, ondartede lymfomer, hode- og
inkludert nyre-, blære- og prostatatumorer, hudtumorer, og sarkomer, og/eller
metastaser av disse.
15
14.
20
Forbindelse av den generelle formelen (5):
der
valgt fra:
25
30
R6-(C1-C6-alkyl)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-,
R6-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-, -C(=O)R 6, -C(=O)O-R6,
-N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7,-C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7,
R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6,
-S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7;
NO/EP2507235
112
5
10
15
R8-(C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkyl)-O-, R8-O-, -C(=O)R8,
-S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7; og
R3, R4, R5, R6, R7, R8, n, m og p er som definert for forbindelsen av den
generelle formelen (I) i krav 1,
eller en blanding av det samme.
20
15.
25
hvilket som helst av kravene 1 til 5, og R1a er en arylgruppe som en -NH2-substituent er
bundet til.
16.
Forbindelse av den generelle formelen (7):
Anvendelse av en forbindelse av den generelle formelen (5)
30
hvilket som helst av kravene 1 til 5,
NO/EP2507235
113
for fremstilling av en forbindelse av den generelle formelen (I) ifølge hvilket som helst
av kravene 1 til 5.
5
17.
Anvendelse av en forbindelse av den generelle formelen (7) i henhold til krav
15 for fremstilling av en forbindelse av den generelle formelen (I) ifølge hvilket som
helst av kravene 1 til 5.

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transcription

Similar documents

Kalvehytte CH2 God kalvepleie i et behagelig miljø

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

HELSE-, MILJØ- OG SIKKERHETSDATABLAD Soudaseal

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift