Sarkomer. Epidemiologi staging og behandling

Uterine sarcomer
Epidemiologi, staging og behandling
Tone Skeie-Jensen
Overlege, dr.med.
Avd. for gynekologisk kreft
Histologiske typer
•
•
•
•
•
Leiomyosarkom (LMS)
Endometrie stroma sarkom (ESS)
Adenosarkom (AS)
Udifferensiert uterint sarkom (UUS)
Andre typer (feks rhabdomyosarkom)
Abeler et al. Histopathology 2009; 54 (3):355
63 %
21 %
6%
5%
5%
• Endometrie stroma sarkom
- tidligere inndelt i lavgradig- og høygradig ESS
- høygradig ESS skilt ut og benevnt UUS
- reintrodusert høygradig ESS i WHO 2014
klassifikasjonen
Forekomst generelt
•
•
•
•
0,4 per 100 000 kvinner i de Nordiske land
Utgjør 3-4 % av nye corpuscancere; ca 25-30/år i Norge
1 % av gynekologisk kreft
Høyere forekomst rapportert i nyere tall fra andre land
(9,1 % USA, 8 % Nordiske land)
• Sjelden mesodermal tumorform utgående fra myo- eller
endometriet (ovarialt LMS og sarkom utgående fra vulva
forekommer)
• Mesoderm er utgangspunkt for bindevev, muskel, skjelett,
brusk, blod- og lymfekar, urogenitalsystemet, pleura og
peritoneum
Stadieinndeling FIGO
Stadie
Definisjon
I
IA
IB
Tumor begrenset til uterus
≤ 5 cm
> 5 cm
IIA
IIB
Tumor utenfor uterus, men innenfor bekkenet
Involverer adnexae
Involverer annet vev
IIIA
IIIB
IIIC
Tumor vokser inn i abdominalt vev
Ett område
> ett område
Metastaser til pelvine og/el paraaortale lymfeknuter
II
III
IVA
Innvekst i blære og/el rectum
IVB
Fjernmetastaser
Leiomyosarkom
• Median alder for sykdomsdebut ca. 56 år
• 27-29% har ekstrauterin sykdom ved
diagnosetidspunkt; typisk er hematogen spredning
• Ofte agressive svulster; 51 % 5 års overlevelse st I,
25 % st II, st III/IV 0 % (Abeler et al. Histopathology 2009)
• Diagnostiseres som oftest postoperativt
• Lite som taler for malign transformasjon av myomer
Risikofaktorer
• De fleste pasienter har ingen identifiserbare risikofaktorer
• Pas med germline p53 mutasjon (Li Fraumeni syndrom) har 
risiko for bløtvevssarkom, inkludert LMS
• Pas med Rb mutasjon som har overlevd retinoblastom,
rhabdomyosarkom og andre cancerformer i barndommen hvor
det inngår strålebehandling har risiko for sekundærcancer
• Hereditær leiomyomatose med nyrecellecarcinom (HLRCC);
hovedsakelig premenopausale
• Kvinner med overvekt og diabetes er foreslått
• Kvinner eksponert for lang tids bruk av Tamoxifen
• Etnisitet
Prognose
• I den største studien av kvinner med LMS (1396 pas) fant
man 5-års sykdoms spesifikk OS i henhold til stadie I, II, III
og IV, var hhv 76, 60, 45 og 29 %
• Faktorer som var assosiert med DSS:  tumor grad,
 stadium og afro-Amerikansk opphav
- ikke noe universielt akseptert graderingssystem for LMS
Kapp et al. Cancer 2008;112:820
 Utviklet et nomogram der alder, tumor størrelse, grade,
lokal utbredelse, fjernmetastaser og MI er nøkkelvariabler
 Bedre prediktor for prognose enn de staging systemene
som eksisterer
Iasonos et al. Cancer 2013;119:1816
STUMP
• Når det mangler tilstrekkelig histologiske kriterier for
malignitetsdiagnose brukes betegnelsen ”smooth muscle
tumor of unknown malignant potential”
• Data om disse svulstene er svært begrenset og gjør dem
vanskelige å klassifisere
• Uenighet om hvilke kriterier for malignitet som bør brukes
for mest nøyaktig å identifisere tumors metastatiske
potensiale: høy mitotisk aktivitet, cellulær atypi, nekrose
• Et spesielt mønster for koagulativ nekrose skal ifølge den
største klinisk-patologiske serien som foreligger være den
beste prediktoren for malign utvikling
(Bell et al. Am J Surg Pathol 1994;18:535)
• Pasientene bør følges over lengre tid
Endometrie stroma sarkom
• Median alder ca. 50 år; halvparten av pas er
premenopausale
• I hovedsak langsomt voksende, indolente svulster
• Omkring 60 % diagnostiseres som st. I sykdom
• Flertallet er ER og/el PR positive
• 84 % 5 års overlevelse ved st I, 62 % st II, 40 % st III
• 77 % 10 års overlevelse st I (Abeler et al 2009)
ESS forts.
• Tilbakefall er vanlig selv ved st.I sykdom (36-56 % av
pas) med predileksjon for lunge og abdomen
• Median tid til tilbakefall angitt til 65 og 9 mnd ved st. I
og III-IV, respektivt
• ESS består av celler som likner prolifererende
endometrie stroma
• ESS har ofte utløpere som invaderer myometriet, vener
og lymfebaner
Risikofaktorer
•
•
•
•
Ung alder ved menarke kan disponere for ESS
Overvekt og diabetes
Tamoxifenbruk
MI og tilstedeværelse av tumor celle nekrose av
signifikans for overlevelse (Abeler et al)
Adenosarkom
• Bifasisk neoplasme; benign epitelial komponent
• Ofte polypp, sjelden innvekst i myometriet
• Kan utgå fra myometriet, cervix eller ekstrauterint müellersk
vev
• Indolent tumorform; unntak AS med sarkomatøs overvekst
• Kan være reseptor positiv, men ved sarkomatøs overvekst er
tumor sjelden ER/PR pos
• Opptrer oftest postmenopausalt
• Tilbakefalls rate 25-40 %
• Overlevelse 76 % st I, 61 % 10 års ol (Abeler et al)
• Tamoxifen vist å indusere progresjon
Udifferensierte uterine sarkomer
• Dårlig differensierte sarkomer med celler som ikke
likner prolifererende endometrie stroma og der man
ofte finner blødning og nekrose
• Mangler de typiske utløperene til ESS og er isteden
invaderende på bredere basis
• Karakterisert ved aggressiv atferd og dårlig prognose
• Kan være vanskelig å skille UUS fra høygradig ESS
histologisk
UUS forts.
• Median alder 55-60 år
• ≈ 70 % debuterer med st. III el IV sykdom
• Typisk lokalisajon for metastaser: peritoneum,
lunge, intraabd. lymfeknuter, skjelett
• Median PFS 7-10 mnd, median OS 11-23 mnd
 Ingen klar prognostisk faktor, selv ikke stadie
(Pautier et al., Int J Gynecol Cancer 2014;24)
Konklusjon ad prognostiske faktorer generelt
• Stadie er den eneste validerte faktoren
• Betydningen av foreslåtte prognostiske faktorer
er usikker
- MI og tumor differensiering har blitt rapportert i
litteraturen, men er ikke validert
- det foreligger ikke et universelt
graderingssystem
Utredende diagnostikk av sarkom
• Ingen sikre patognomoniske tegn billeddiagnostisk
• Sensitivitet endometrie biopsi 25-50 % LMS; 70 % ESS
• Må mistenkes ved vekst av myomatøs tumor
postmenopausalt
• CT thorax/abd
• MR bekken
• PET-CT ikke vist mer treffsikker
• LMS ofte mer ovale med inhomogent mønster, ujevn
avgrensning, sentral nekrose, irregulær distribusjon av
blodkar og lav resistens og high velocity ved UL Doppler
Diagnostikk forts.
• ESS kan på MR fremstå som en innvasiv
endometrie tumor med utløpere til myometriet
• Typisk er tumorlokalisasjon langs kar eller
ligamenter
• Ser oftere dårlig avgrenset margin, nodulære
lesjoner i ytterkant av tumor
• AS opptrer ofte som en polyppøs, septert,
intrauterin struktur med heterogene solide
komponenter (kan likne mola)
Behandling
• Primærbehandling er kirurgi; der slutter konsensus
• Radikalitet i kirurgien øker OS
• Ved lokalisert sykdom der man mistenker ESS, og ved LMS der
man ikke kan utelukke gjennombrudd til uterinhulen, gjøres
alltid hysterektomi med ”lukket” teknikk
• Ovariene fjernes hos peri-/postmenopausale
• De fleste med ESS og 40-70 % av pas med LMS er ER og/el PR
pos slik at BSOE burde være en logisk konsekvens; mangler
gode data
• Ikke evidens for at BSOE gir økt overlevelse hos kvinner < 50 år
(Chan et al; Br J Ca 2008;99:1210)
• Retrospektiv us av 153 pas med ESS viste økt tilbakefallsrate
etter 5 år hos pas som beholdt ovariene (87 vs 27 %)
(Bai et al. Gynecol Oncol 2014;132:654)
Behandling forts.
• Er pas operert og der diagnosen stilles
postoperativt tas CT
• Reoperasjon med BSO hos peri/postmenopausale der BSO ikke er gjort
• Fjerne cervix ved supravaginal hysterektomi
• Second look ved morsellering vurderes
• 3 av 8 pasienter fikk påvist peritoneale lesjoner
når operert innen 50 dager etter morcellering
(Oduvebo et al. Gynecol Oncol 2014;132:360)
Behandling forts
• Rutinemessig lymfadenektomi utføres ikke; fjerner kun
mistenkt patologiske knuter (Shah et al. Obstet Gynecol 2008
112;:1102)
• Adjuvant kjemoterapi gis ikke rutinemessig, men pågår
prospektive randomiserte studier
• Adjuvant hormonbehandling (progestagen el
aromatasehemmer) gis ved ESS der det er påvist
ekstrauterin sykdom (st II-IV) – dosering og varighet?
• Aktuelt med adjuvant behandling av ESS også ved st I
sykdom? Avventer data.
• Kirurgi er førstevalg ved residiv
Behandling forts.
• Ved inoperabel sykdom, restsykdom el inoperabelt
residiv: kjemoterapi 1. valg ved LMS, antihormonell
behandling ved ESS
• Forskjellig kjemosensitivitet i forskjellige subgrupper
• Kombinasjonsbehandling 1. linje
Doxorubicin-Ifosfamid 30 % RR
 Gemcitabin-Docetaxel
• Det er ingen overlegen første linje behandling;
potensielle bivirkninger blir viktige
Behandling forts.
• Studie med Gemcitabine-Docetaxel +
Bevacizumab ga ingen økt gevinst
• Doxo-Trabectidin fase II har gitt lovende resultat;
PFS 8,2 mnd og OS 20,2 mnd
• Fase III har startet
• Tilleggs-medikamenter brukt i senere linjer:
Yondelis (trabectidin), Votrient (pazopanib)
• Strålebehandling har liten plass da det ikke
påvirker OS; brukt palliativt feks. lunge