Linee guida per il trattamento della fibrillazione atriale

Transcription

LINEE GUIDA
Linee guida per il trattamento
della fibrillazione atriale
Task Force per il Trattamento della Fibrillazione Atriale
della Società Europea di Cardiologia (ESC)
redatte con il contributo straordinario
della European Heart Rhythm Association (EHRA)*
sotto l’egida della European Association for Cardio-Thoracic Surgery
(EACTS)
Autori/Membri della Task Force
A. John Camm (Chairperson) (UK), Paulus Kirchhof (Germania), Gregory Y.H. Lip (UK),
Ulrich Schotten (Olanda), Irene Savelieva (UK), Sabine Ernst (UK),
Isabelle C. Van Gelder (Olanda), Nawwar Al-Attar (Francia), Gerhard Hindricks (Germania),
Bernard Prendergast (UK), Hein Heidbuchel (Belgio), Ottavio Alfieri (Italia),
Annalisa Angelini (Italia), Dan Atar (Norvegia), Paolo Colonna (Italia),
Raffaele De Caterina (Italia), Johan De Sutter (Belgio), Andreas Goette (Germania),
Bulent Gorenek (Turchia), Magnus Heldal (Norvegia), Stefan H. Hohloser (Germania),
Philippe Kolh (Belgio), Jean-Yves Le Heuzey (Francia), Piotr Ponikowski (Polonia),
Frans H. Rutten (Olanda)
Commissione per le Linee Guida Pratiche (CPG) della Società Europea di Cardiologia
Alec Vahanian (Chairperson) (Francia), Angelo Auricchio (Svizzera), Jeroen Bax (Olanda), Claudio Ceconi (Italia),
Veronica Dean (Francia), Gerasimos Filippatos (Grecia), Christian Funck-Brentano (Francia), Richard Hobbs (UK),
Peter Kearney (Irlanda), Theresa McDonagh (UK), Bogdan A. Popescu (Romania), Zeljko Reiner (Croazia),
Udo Sechtem (Germania), Per Anton Sirnes (Norvegia), Michal Tendera (Polonia), Panos E. Vardas (Grecia),
Petr Widimsky (Repubblica Ceca)
Revisori del Documento
Panos E. Vardas (Coordinatore CPG) (Grecia), Vazha Agladze (Georgia), Etienne Aliot (Francia),
Tosho Balabanski (Bulgaria), Carina Blomstrom-Lundqvist (Svezia), Alessandro Capucci (Italia), Harry Crijns (Olanda),
Björn Dahlöf (Svezia), Thierry Folliguet (Francia), Michael Glikson (Israele), Marnix Goethals (Belgio),
Dietrich C. Gulba (Germania), Siew YenHo (UK), Robert J.M. Klautz (Olanda), Sedat Kose (Turchia),
John McMurray (UK), Pasquale Perrone Filardi (Italia), Pekka Raatikainen (Finlandia), Maria Jesus Salvador (Spagna),
Martin J. Schalij (Olanda), Alexander Shpektor (Federazione Russa), João Sousa (Portogallo),
Janina Stepinska (Polonia), Hasso Uuetoa (Estonia), Jose Luis Zamorano (Spagna), Igor Zupan (Slovenia)
G Ital Cardiol 2011;12(2):101-162
Parole chiave. Ablazione in atrio sinistro; Controllo della frequenza; Controllo del ritmo; Fibrillazione atriale; Isolamento delle vene polmonari; Linee guida; Società Europea di Cardiologia; Terapia anticoagulante; Terapia “upstream”.
© 2010 ESC
Tradotto da Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of
Cardiology. Eur Heart J 2010;31:2369-429.
Si ringrazia il dr. Aureliano Fraticelli per la gentile collaborazione offerta nella revisione della traduzione di questo documento.
*Altri organismi dell’ESC che hanno partecipato alla stesura di questo documento:
Associazioni: European Association of Echocardiography (EAE), European Association for Cardiovascular Prevention and Rehabilitation (EACPR), Heart
Failure Association (HFA).
Gruppi di Lavoro: Cardiovascular Surgery, Developmental Anatomy and Pathology, Cardiovascular Pharmacology and Drug Therapy, Thrombosis, Acute
Cardiac Care, Valvular Heart Disease.
Comitati: Cardiovascular Imaging, Cardiology Practice, Cardiovascular Primary Care.
G ITAL CARDIOL | VOL 12 | FEBBRAIO 2011
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TASK FORCE PER IL TRATTAMENTO DELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE DELL’ESC
Abbreviazioni ed acronimi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1. Prefazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2. Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.1 Epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.1.1 Eventi cardiovascolari correlati alla fibrillazione atriale
(“outcome”) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.1.2 Condizioni cardiovascolari ed altre patologie associate
alla fibrillazione atriale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.2 Meccanismi della fibrillazione atriale . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.2.1 Fattori atriali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.2.2 Meccanismi elettrofisiologici . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.2.3 Predisposizione genetica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.2.4 Correlazioni cliniche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3. Identificazione, storia “naturale” e trattamento acuto . . . . . . . .
3.1 Definizione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.2 Identificazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3 Storia “naturale” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.4 Tecniche elettrocardiografiche per la diagnosi e
il monitoraggio della fibrillazione atriale . . . . . . . . . . . . . . . .
3.5 Tipi di fibrillazione atriale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.6 Gestione iniziale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.7 Follow-up clinico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4. Trattamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1 Terapia antitrombotica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.1 Stratificazione del rischio di ictus e di eventi
tromboembolici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.2 Terapia antitrombotica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.2.1 Terapia anticoagulante con antagonisti
della vitamina K versus controllo . . . . . . . . . . . . . .
4.1.2.2 Terapia antipiastrinica versus controllo . . . . . . . . . .
4.1.2.3 Terapia anticoagulante con antagonisti della vitamina K
versus terapia antipiastrinica . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.2.4 Altri regimi di terapia antitrombotica . . . . . . . . . . .
4.1.2.5 Agenti in fase sperimentale . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.3 Attuali raccomandazioni per la terapia antitrombotica
4.1.4 Rischio emorragico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.5 Valori ottimali di international normalized ratio . . . . . . . .
4.1.6 Situazioni particolari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.6.1 Fibrillazione atriale parossistica . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.6.2 Anticoagulazione perioperatoria . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.6.3 Malattia vascolare stabile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.6.4 Sindromi coronariche acute e/o procedure coronariche
percutanee . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.6.5 Procedura coronarica percutanea in elezione . . . . . . . .
4.1.6.6 Infarto miocardico senza sopraslivellamento
del tratto ST . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.6.7 Infarto miocardico acuto con sopraslivellamento
del tratto ST nei pazienti candidati a procedura
coronarica percutanea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.6.8 Ictus acuto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.6.9 Flutter atriale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.7 Cardioversione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.7.1 Cardioversione guidata dall’ecocardiografia
transesofagea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.8 Strategie non farmacologiche di prevenzione dell’ictus
4.2 Trattamento della frequenza e del ritmo . . . . . . . . . . . . . . . .
4.2.1 Trattamento acuto della frequenza e del ritmo . . . . . . .
4.2.1.1 Trattamento acuto per il controllo della frequenza
ventricolare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.2.1.2 Cardioversione farmacologica . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.2.1.3 Approccio “pill-in-the-pocket” . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.2.1.4 Cardioversione elettrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.3 Trattamento a lungo termine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.3.1 Controllo della frequenza e controllo del ritmo . . . . . . .
4.3.2 Controllo della frequenza a lungo termine . . . . . . . . .
4.3.3 Terapia farmacologica per il controllo della frequenza .
4.3.4 Ablazione e modulazione del nodo atrioventricolare . .
4.3.5 Controllo del ritmo a lungo termine . . . . . . . . . . . . . .
4.3.5.1 Farmaci antiaritmici per il mantenimento
del ritmo sinusale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.3.5.2 Ablazione transcatetere in atrio sinistro . . . . . . . . . .
4.3.5.3 Ablazione chirurgica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.4 Terapia upstream . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.4.1 Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina
e antagonisti recettoriali dell’angiotensina . . . . . . . . . .
4.4.2 Antialdosteronici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.4.3 Statine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.4.4 Acidi grassi polinsaturi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5. Popolazioni particolari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.1 Pazienti con scompenso cardiaco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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5.2 L’atleta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.3 Pazienti con valvulopatia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.4 Pazienti con sindrome coronarica acuta . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.5 Pazienti con diabete mellito . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.6 Pazienti anziani . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.7 Pazienti in gravidanza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.8 Fibrillazione atriale postoperatoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.9 Pazienti con ipertiroidismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.10 Pazienti con sindrome di Wolff-Parkinson-White . . . . . . . . .
5.11 Pazienti con cardiomiopatia ipertrofica . . . . . . . . . . . . . . . .
5.12 Pazienti con malattia polmonare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Bibliografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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ABBREVIAZIONI ED ACRONIMI
Atrial Fibrillation Ablation versus Antiarrhythmic Drugs
enzima di conversione dell’angiotensina
Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events
AF-CHF
Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure
Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm ManaAFFIRM
gement
AMICA
AF Management In Congestive heart failure with Ablation
ANDROMEDA ANtiarrhythmic trial with DROnedarone in Moderate-tosevere congestive heart failure Evaluating morbidity DecreAse
APAF
Ablation for Paroxysmal Atrial Fibrillation
ARB
antagonisti recettoriali dell’angiotensina
Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dysrhythmia AfARMYDA
ter cardiac surgery
ATHENA
A placebo-controlled, double-blind, parallel arm Trial to assess the efficacy of dronedarone 400 mg bid for the prevention of cardiovascular Hospitalization or death from any
cause in patiENts with Atrial fibrillation/atrial flutter
AVERROES
Apixaban VERsus acetylsalicylic acid to pRevent strOkES
AVK
antagonisti della vitamina K
AVRO
A Phase III prospective, randomized, double-blind, Activecontrolled, multi-center, superiority study of Vernakalant injection versus amiodarone in subjects with Recent Onset
atrial fibrillation
BAFTA
Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged
b/min
battiti al minuto
bid
bis in die (due volte al giorno)
BPCO
broncopneumopatia cronica ostruttiva
CABANA
Catheter Ablation versus Antiarrhythmic Drug Therapy for
Atrial Fibrillation
CABG
bypass aortocoronarico
CACAF
Catheter Ablation for the Cure of Atrial Fibrillation
CAPRAF
Candesartan in the Prevention of Relapsing Atrial Fibrillation
CASTLE-AF
Catheter Ablation versus STandard conventional treatment
in patients with LV dysfunction and Atrial Fibrillation
CCS-SAF
Canadian Cardiovascular Society Severity in Atrial Fibrillation
CHADS2
cardiac failure, hypertension, age, diabetes, stroke (doubled)
CHA2DS2-VASc cardiac failure, hypertension, age ≥75 (doubled), diabetes,
stroke (doubled), vascular disease, age 65-74, and sex category (female)
CMI
cardiomiopatia ipertrofica
CVE
cardioversione elettrica
DIONYSOS
randomized Double blind trial to evaluate efficacy and safety of drOnedarone (400 mg bid) versus amiodaroNe (600
mg qd for 28 daYS, then 200 mg qd thereafter) for at least
6 mOnths for the maintenance of Sinus rhythm in patients
with atrial fibrillation
EAPCI
European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions
EAST
Early treatment of Atrial fibrillation for Stroke prevention
Trial
EBPM
eparina a basso peso molecolare
ECG
elettrocardiogramma
EHRA
European Heart Rhythm Association
ENF
eparina non frazionata
ESC
Società Europea di Cardiologia
ETE
ecocardiografia transesofagea
e.v.
per via endovenosa
FA
fibrillazione atriale
FEVS
frazione di eiezione ventricolare sinistra
GISSI-AF
Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Insufficienza cardiaca-Atrial Fibrillation
GRACE
Global Registry of Acute Coronary Events
A4
ACE
ACTIVE
LINEE GUIDA PER IL TRATTAMENTO DELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE
HAS-BLED
HR
HOPE
HOT CAFÉ
IC
INR
IPP
J-RHYTHM
LIFE
MCI
NYHA
OR
PAD
PCI
PIAF
PROTECT AF
PUFA
RAAFT
RACE
RACE II
RE-LY
RMN
RR
SAFE
SAFE-T
SCA
SPAF
STAF
STOP-AF
TAO
TC
TIA
TIMI
TRANSCEND
TRC
VALUE
VP
VS
WASPO
hypertension, abnormal renal/liver function, stroke, bleeding history or predisposition, labile INR, elderly (>65),
drugs/alcohol concomitantly
hazard ratio
Heart Outcomes Prevention Evaluation
HOw to Treat Chronic Atrial Fibrillation
intervallo di confidenza
international normalized ratio
inibitori della pompa protonica
Japanese Rhythm Management Trial for Atrial Fibrillation
Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension
morte cardiaca improvvisa
New York Heart Association
odds ratio
arteriopatia periferica
procedura coronarica percutanea
Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation
WATCHMAN Left Atrial Appendage System for Embolic
PROTECTion in Patients with Atrial Fibrillation
acidi grassi polinsaturi
Radiofrequency Ablation Atrial Fibrillation Trial
RAte Control versus Electrical cardioversion for persistent
atrial fibrillation
RAte Control Efficacy in permanent atrial fibrillation
Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY
risonanza magnetica nucleare
rischio relativo
Screening for Atrial Fibrillation in the Elderly
Sotalol Amiodarone atrial Fibrillation Efficacy Trial
sindrome coronarica acuta
Stroke Prevention in Atrial Fibrillation
Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation
Sustained Treatment Of Paroxysmal Atrial Fibrillation
terapia anticoagulante orale
tomografia computerizzata
attacco ischemico transitorio
Thrombolysis In Myocardial Infarction
Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease
terapia di resincronizzazione cardiaca
Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation
vena polmonare
ventricolare sinistro/a
Warfarin versus Aspirin for Stroke Prevention in Octogenarians with atrial fibrillation
1. PREFAZIONE
Le linee guida hanno l’obiettivo di riassumere e valutare le evidenze disponibili in merito ad una specifica materia al fine di
coadiuvare il medico nella scelta della migliore strategia per ciascun paziente, affetto da una determinata patologia, tenendo
in considerazione non solo l’impatto sull’outcome ma anche il
rapporto rischio-beneficio connesso ad una particolare procedura diagnostica o terapeutica. Le linee guida non sono da intendersi sostitutive dei manuali. Le implicazioni legali delle linee
guida cliniche sono state discusse in precedenza.
Negli ultimi anni la Società Europea di Cardiologia (ESC) e diverse organizzazioni e società scientifiche hanno emanato numerose linee guida. In considerazione del loro impatto sulla pratica clinica, sono stati definiti alcuni criteri di qualità per l’elaborazione
delle linee guida affinché queste risultassero chiare a quanti ne
usufruiscono. Le raccomandazioni per la stesura e l’emissione delle linee guida ESC sono disponibili sul sito web dell’ESC (http://
www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/about/Pages/
rules-writing.aspx).
Brevemente, gli esperti prescelti eseguono un’approfondita
disamina delle evidenze disponibili in letteratura relative al trattamento e/o prevenzione di una determinata patologia, valutando in maniera critica le relative procedure terapeutiche e diagnostiche, nonché il rapporto rischio-beneficio ad esse associa-
to. Laddove i dati siano disponibili, sono incluse anche le stime
degli outcome attesi in popolazioni di ampie dimensioni. I livelli di evidenza e la forza della raccomandazione a favore o contro un particolare trattamento sono soppesati e classificati sulla
base di scale predefinite, come riportato nelle Tabelle 1 e 2.
Gli esperti incaricati della stesura delle linee guida devono
fornire dichiarazioni su ogni loro rapporto che possa rappresentare un reale o potenziale conflitto di interesse. Queste dichiarazioni sono conservate alla European Heart House, quartiere generale dell’ESC. Qualsiasi variazione di conflitto di interesse che si verifichi durante il periodo di stesura del documento
deve essere notificata all’ESC. Il report della Task Force è stato
interamente finanziato dall’ESC, senza alcuna compartecipazione dell’industria farmaceutica e delle case produttrici di strumentazione elettromedicale o chirurgica.
La Commissione ESC per le Linee Guida Pratiche (CPG) supervisiona e coordina la preparazione di nuove linee guida realizzate dalle Task Force, dai gruppi di esperti o di consenso. La
Commissione è altresì responsabile dell’approvazione di queste linee guida e di questi documenti. Una volta definito ed approvato da tutti gli esperti della Task Force, il documento viene
sottoposto a revisione da parte di specialisti esterni. Il documento viene quindi revisionato e infine approvato dalla CPG, e
viene successivamente pubblicato.
Dopo la pubblicazione, è di estrema importanza diffonderne il contenuto e, in tal senso, risulta utile la realizzazione di
versioni tascabili e scaricabili. Alcune indagini hanno dimostrato che l’utente finale è spesso ignaro dell’esistenza delle linee
guida o più semplicemente non le mette in pratica. I programmi di attuazione, quindi, costituiscono una componente importante della diffusione delle linee guida. Alcuni convegni organizzati dall’ESC sono rivolti alle Società che ne fanno parte e
agli opinion leader europei. Similmente, tali convegni possono
essere organizzati anche a livello nazionale, una volta che le linee guida siano state approvate dalle Società che compongo-
Tabella 1. Classi delle raccomandazioni.
Classe della
raccomandazione
Definizione
Classe I
Evidenza e/o consenso generale che un
determinato trattamento o intervento sia
vantaggioso, utile ed efficace
Evidenza contrastante e/o divergenza di opinione
circa l’utilità/efficacia di un determinato
trattamento o intervento
Il peso dell’evidenza/opinione è a favore
dell’utilità/efficacia
L’utilità/efficacia risulta meno chiaramente
stabilita sulla base dell’evidenza/opinione
Evidenza o consenso generale che un
determinato trattamento o intervento non sia
utile/efficace e che in taluni casi possa essere
dannoso
Classe II
Classe IIa
Classe IIb
Classe III
Tabella 2. Livelli di evidenza.
Livello di evidenza A
Livello di evidenza B
Livello di evidenza C
Dati derivati da diversi trial clinici randomizzati o
metanalisi
Dati derivati da un singolo trial clinico
randomizzato o da ampi studi non randomizzati
Consenso degli esperti e/o studi di piccole
dimensioni, studi retrospettivi e registri
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no l’ESC e tradotte in lingua madre. I programmi di attuazione
sono necessari in quanto è stato dimostrato un miglioramento
dell’outcome ogniqualvolta siano state applicate rigorosamente le raccomandazioni cliniche.
Pertanto, il compito di redigere linee guida prevede sia l’integrazione delle evidenze più recenti sia l’istituzione di mezzi formativi e di programmi di attuazione delle raccomandazioni. La
chiusura del cerchio composto dalla ricerca clinica, la stesura delle linee guida e la loro attuazione nella pratica clinica può ottenersi solo se siano organizzati studi e registri volti a verificare che
la reale pratica quotidiana sia conforme a quanto raccomandato dalle linee guida. Tali studi e registri consentono altresì di valutare l’impatto che determina l’attuazione delle linee guida sull’outcome dei pazienti. Le linee guida e le raccomandazioni hanno lo scopo di coadiuvare il medico nella sua attività quotidiana,
anche se il giudizio finale in merito al trattamento più appropriato per il paziente spetta comunque al medico curante.
2. INTRODUZIONE
La fibrillazione atriale (FA) è l’aritmia cardiaca sostenuta più frequente in quanto si riscontra nell’1-2% della popolazione generale. In Europa oltre 6 milioni di persone sono colpite da tale aritmia e si prevede che la sua prevalenza aumenterà almeno del doppio nell’arco dei prossimi 50 anni a causa dell’invecchiamento della popolazione. Essendo ormai trascorsi 4 anni
dall’ultima edizione delle linee guida sulla FA, si rende ora necessaria una nuova versione.
La FA determina un rischio 5 volte maggiore di ictus e ne
rappresenta la causa in 1 caso su 5. L’ictus ischemico, quando
associato a FA, è spesso fatale o comunque invalidante, ed i
pazienti sopravvissuti vanno incontro a recidive più frequentemente dei pazienti con ictus di diversa eziologia. Ne deriva che
la mortalità correlata all’ictus da FA risulta raddoppiata con costi assistenziali 1.5 volte più elevati. Sono stati condotti molteplici studi nell’ambito della prevenzione dell’ictus che hanno influito sui contenuti di queste linee guida.
Nella maggior parte dei pazienti sembra che la FA tenda
inesorabilmente a progredire verso forme persistenti o permanenti parallelamente all’ulteriore sviluppo della patologia che
eventualmente sottende l’aritmia. Sono stati compiuti alcuni
passi in avanti nella conoscenza dei meccanismi dinamici alla
base della progressione della FA da uno stato preclinico di “aritmia in attesa” all’espressione finale di aritmia cardiaca irreversibile associata a gravi eventi cardiovascolari avversi. Buona parte delle recenti applicazioni della “terapia upstream” sono state indirizzate a rallentare o bloccare la progressione della FA secondaria a malattia cardiovascolare sottostante o dovuta alla
FA stessa, ma hanno ottenuto un successo limitato e di ciò è
stato tenuto conto in queste linee guida.
In termini clinici, la delusione è stata alimentata dai risultati di diversi trial che hanno dimostrato come l’obiettivo strategico di mantenere il ritmo sinusale non conferisse alcun vantaggio effettivo rispetto ad un approccio basato sul “laissezfaire”, in base al quale la FA viene controllata solo in termini di
frequenza ventricolare. Non è stato provato che uno stretto
controllo della frequenza possa essere vantaggioso. Questi risultati poco confortanti sono del tutto in dissonanza con le gravi complicanze associate alla FA che sono state riportate negli
studi epidemiologici e nelle indagini. Ciononostante, i nuovi
approcci antiaritmici possono costituire un valore aggiunto e, in
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quest’ottica, sono stati inseriti alcuni riferimenti all’interno di
queste linee guida.
Il problema relativo all’identificazione precoce della FA è reso ancor più complesso dalla natura spesso “silente” del disturbo del ritmo, tanto che un terzo circa dei pazienti affetti da
questa aritmia non percepisce la cosiddetta “FA asintomatica”.
Quanto più precocemente viene individuata l’aritmia, tanto più
tempestivamente può essere istituita una terapia per proteggere il paziente sia dalle conseguenze correlate all’aritmia che
dalla progressione della FA da una condizione facilmente trattabile ad una situazione del tutto refrattaria. Da questo punto
di vista, queste linee guida sostengono l’utilità di un’attività di
monitoraggio e di screening.
Negli ultimi 10 anni sono state sviluppate in maniera determinata e consistente diverse strategie non farmacologiche volte a contrastare l’insorgenza della FA o a limitarne i suoi effetti.
Le tecniche di ablazione, generalmente eseguite per via percutanea con catetere, si sono dimostrate talmente efficaci nel trattamento della FA, specie nel migliorare la sintomatologia correlata a questa aritmia, tanto da poter rappresentare in alcuni casi una modalità di “guarigione”. Queste nuove linee guida riconoscono la validità di tali progressi. Se queste opzioni terapeutiche vengono applicate di concerto con le più importanti
innovazioni in campo farmacologico, come l’impiego dei nuovi
agenti antitrombotici o dei farmaci antiaritmici emergenti dotati di un profilo di sicurezza sempre più elevato, possono contribuire a migliorare l’outcome dei pazienti colpiti da FA.
Le crescenti ma diversificate possibilità e restrizioni dei diversi sistemi sanitari europei rendono difficile formulare delle linee guida che risultino uniformemente valide. Tanto in Europa
quanto in altre parti del mondo esistono delle differenze in termini di disponibilità dei trattamenti, erogazione delle cure e caratteristiche dei pazienti, ed è quindi probabile che queste linee
guida europee, pur essendo state ampiamente basate su dati
acquisiti a livello globale, possano richiedere alcune modifiche
qualora vengano applicate in contesti sanitari diversificati.
2.1 Epidemiologia
La FA colpisce l’1-2% della popolazione e questa percentuale
verosimilmente aumenterà nell’arco dei prossimi 50 anni1,2. Nei
pazienti con ictus in fase acuta il monitoraggio elettrocardiografico (ECG) sistematico consente di identificare la FA in 1 caso su 20, un numero di gran lunga superiore di quanto sarebbe stato possibile con l’utilizzo dell’ECG standard a 12 derivazioni. In considerazione del fatto che la FA può rimanere non
diagnosticata per lungo tempo (FA silente)3, numerosi pazienti
con tale aritmia non si presentano mai in ospedale4. Per tale
motivo, la “reale” prevalenza di FA è probabilmente più vicina
al 2% della popolazione3.
La prevalenza di FA aumenta con l’avanzare dell’età, passando da <0.5% nella fascia di età compresa tra 40 e 50 anni
al 5-15% nei soggetti di 80 anni1,2,5-7 e colpendo più frequentemente gli uomini rispetto alle donne. Nei soggetti di 40 anni, il rischio di sviluppare FA nel corso della vita è di circa il
25%8. La prevalenza e l’incidenza di FA nelle popolazioni non
caucasiche risulta meno ben definita. L’incidenza di FA sembra
essere in aumento (13% negli ultimi 20 anni).
2.1.1 Eventi cardiovascolari correlati alla fibrillazione
atriale (“outcome”)
La FA è associata ad un aumento dell’incidenza di morte, ictus
ed altri eventi tromboembolici, scompenso cardiaco ed ospe-
dalizzazione, scadente qualità di vita, ridotta capacità di esercizio e disfunzione ventricolare sinistra (VS) (Tabella 3).
La FA aumenta di 2 volte la mortalità, indipendentemente dalla presenza di altri fattori predittivi di mortalità3,9. Solo la
terapia antitrombotica si è dimostrata in grado di ridurre la mortalità correlata alla FA10.
Nei pazienti con FA l’ictus presenta spesso un grado di severità più elevato con conseguente invalidità a lungo termine o
morte. In circa 1 caso su 5 l’ictus è causato dalla FA; inoltre, la
“FA silente” non diagnosticata costituisce una potenziale causa di ictus “criptogenico”3,11. La FA parossistica comporta lo
stesso rischio di ictus delle forme permanenti o persistenti12.
Le ospedalizzazioni dovute a FA rappresentano un terzo
di tutti i ricoveri per aritmie cardiache. Le cause principali sono
imputabili alle sindromi coronariche acute (SCA), al peggioramento dello scompenso cardiaco, alle complicanze tromboemboliche e al trattamento dell’aritmia in fase acuta.
Il decadimento cognitivo, compresa la demenza vascolare, può essere correlato alla FA. Alcuni studi osservazionali di
piccole dimensioni suggeriscono che nei pazienti con FA gli
eventi embolici asintomatici possono contribuire al decadimento cognitivo in assenza di ictus conclamato11.
Nei pazienti con FA la qualità di vita e la capacità di esercizio risultano deteriorate. Il peggioramento della qualità di vita è significativamente più accentuato di quello dei controlli sani, della popolazione generale o dei pazienti coronaropatici in
ritmo sinusale13.
Spesso si verificano alterazioni della funzione VS in seguito all’irregolarità e all’accelerazione della frequenza ventricolare, nonché a causa di disfunzione contrattile atriale e di aumentate pressioni di riempimento telediastolico VS. Nei pazienti
con FA sia il controllo della frequenza che il mantenimento del
ritmo sinusale possono migliorare la funzione VS.
2.1.2 Condizioni cardiovascolari ed altre patologie
associate alla fibrillazione atriale
La FA è associata a molteplici condizioni cardiovascolari14,15, la
cui coesistenza ha un effetto additivo tale da perpetuare l’arit-
Tabella 3. Eventi clinici (outcome) sui quali incide la fibrillazione
atriale (FA).
Parametro di outcome
Relative modificazioni nei pazienti
con FA
1. Morte
2. Ictus (compresi ictus
emorragici ed emorragie
intracraniche)
3. Ospedalizzazioni
Tasso di mortalità 2 volte superiore
Aumentato rischio di ictus: la FA
è associata ad un più elevato grado
di severità dell’ictus
Nei pazienti con FA le ospedalizzazioni
sono frequenti e possono contribuire
ad un deterioramento della qualità di vita
Estremamente variabile, da nessun
effetto ad una drastica riduzione.
La FA può provocare marcato distress
respiratorio per l’insorgenza
di palpitazioni e di altri sintomi ad essa
correlati
Estremamente variabile, da nessuna
variazione allo sviluppo di
tachicardiomiopatia con scompenso
cardiaco acuto
4. Qualità di vita e
capacità di esercizio
5. Funzione ventricolare
sinistra
Gli outcome sono riportati in ordine gerarchico modificato sulla base di quanto
suggerito da un recente documento di consenso3. La prevenzione di questi
outcome rappresenta il principale obiettivo terapeutico nei pazienti con FA.
mia promuovendo il substrato su cui si mantiene la FA (vedi paragrafo 2.2). Le condizioni associate alla FA, più che dei semplici
fattori causali, rappresentano anche un marker di rischio cardiovascolare globale e/o di danno cardiaco.
L’età avanzata aumenta il rischio di sviluppare FA, verosimilmente in seguito alla perdita e all’isolamento età-dipendenti di miocardio atriale e ai disturbi di conduzione associati (vedi paragrafo 2.2).
L’ipertensione arteriosa rappresenta un fattore di rischio
per FA di primo riscontro (“incidente”) e per complicanze ad
essa correlate, come ictus e tromboembolie sistemiche.
Lo scompenso cardiaco sintomatico (classe NYHA II-IV)
viene riscontrato nel 30% dei pazienti con FA, mentre la FA viene riscontrata nel 30-40% dei pazienti con scompenso cardiaco, a seconda di quale sia la causa sottostante e il grado di severità dello scompenso. Lo scompenso cardiaco può svilupparsi come conseguenza della FA (es. tachicardiomiopatia o scompenso nella FA di recente insorgenza), ma può anche esserne la
causa per effetto di aumentate pressioni atriali e di un sovraccarico di volume, disfunzione valvolare secondaria o stimolazione neuro-ormonale cronica.
La tachicardiomiopatia deve essere sospettata in presenza di disfunzione VS accompagnata da un’elevata frequenza
ventricolare in assenza di segni di cardiopatia strutturale. Viene confermata qualora si verifichi una normalizzazione o un
miglioramento della funzione VS dopo adeguato controllo della frequenza o ripristino del ritmo sinusale.
Una valvulopatia viene riscontrata nel 30% circa dei pazienti con FA14,15. La FA secondaria ad ingrandimento atriale sinistro costituisce una manifestazione precoce di stenosi o insufficienza mitralica. Nel caso di patologia valvolare aortica, la
FA si sviluppa in uno stadio più tardivo. Contrariamente a quanto avveniva nel passato, la “FA reumatica” è oggi relativamente rara in Europa.
Le cardiomiopatie, compresi i disturbi cardiaci elettrici primari16, comportano un aumentato rischio di FA, in particolar
modo nei pazienti di giovane età. Cardiomiopatie relativamente rare vengono riscontrate nel 10% dei pazienti con FA14,15.
Una piccola parte di pazienti con FA “isolata” sono portatori di
mutazioni note che causano cardiomiopatie “elettriche”.
In precedenti indagini, i difetti del setto interatriale sono risultati associati alla FA nel 10-15% dei casi. Tale associazione ha importanti implicazioni cliniche per quanto attiene al
trattamento dei pazienti con pregresso ictus o attacco ischemico transitorio (transient ischemic attack, TIA) che presentano
difetti del setto interatriale.
Altri difetti cardiaci congeniti che possono determinare
un rischio di FA riguardano i pazienti con cuore univentricolare
o sottoposti ad intervento di Mustard per la correzione della
trasposizione delle grandi arterie o ad intervento chirurgico di
Fontan.
Una coronaropatia è presente in almeno il 20% della popolazione affetta da FA14,15. Resta tuttora da definire se una coronaropatia non complicata possa di per sé (ischemia atriale)
predisporre allo sviluppo di FA e in quale modo la FA interagisca con la perfusione coronarica17.
La presenza di disfunzione tiroidea conclamata può di
per sé causare FA e favorire la comparsa di complicanze ad essa correlate. Recenti indagini hanno documentato che l’iper- o
l’ipotiroidismo sono relativamente poco frequenti nella popolazione con FA14,15, ma la disfunzione tiroidea subclinica può
contribuire all’insorgenza di FA.
105
L’obesità è riscontrata nel 25% dei pazienti con FA15, con
un indice di massa corporea medio di 27.5 kg/m2 (pari ad un
moderato sovrappeso) secondo i dati riportati da un ampio registro tedesco.
Il diabete mellito con necessità di trattamento medico è riscontrato nel 20% dei pazienti con FA e può contribuire a danneggiare il miocardio atriale.
La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è riscontrata nel 10-15% dei pazienti con FA e rappresenta verosimilmente più un marker di rischio cardiovascolare in generale che un fattore predisponente specifico per lo sviluppo di FA.
La sindrome delle apnee notturne, specie se in presenza di concomitante ipertensione, diabete mellito o cardiopatia
strutturale, può costituire un fattore fisiopatologico per l’insorgenza di FA in seguito all’aumento delle pressioni e dimensioni atriali e per le modificazioni del tono autonomico.
Una patologia renale cronica viene riscontrata nel 1015% dei pazienti con FA. L’insufficienza renale può comportare un aumentato rischio di complicanze cardiovascolari correlate alla FA, ma a questo riguardo i dati provenienti da studi
controllati sono limitati.
la FA19. Il processo di rimodellamento elettrico contribuisce a
stabilizzare sempre più la FA nei primi giorni dalla sua insorgenza. I principali meccanismi cellulari che sottendono l’accorciamento del periodo refrattario sono costituiti da una downregulation della corrente in entrata dei canali del Ca2+ di tipo L
e da una up-regulation delle correnti K+ dei canali “inward rectifier”. Dopo alcuni giorni dal ripristino del ritmo sinusale si ristabilisce una normale refrattarietà atriale.
Entro i primi giorni dalla comparsa di FA si verifica disfunzione contrattile atriale, i cui principali meccanismi cellulari sono rappresentati da una down-regulation della corrente del
Ca2+ in entrata, da un anomalo rilascio di Ca2+ dai depositi intracellulari di Ca2+ e da alterazioni della biochimica energetica
a livello delle miofibrille.
Nei pazienti con FA “isolata” sono stati riportati processi fibrotici e infiammatori20.
2.2.2 Meccanismi elettrofisiologici
L’attivazione e il perpetuarsi di una tachiaritmia necessitano sia
di un fattore di innesco che di un substrato per il suo mantenimento. Questi meccanismi non sono reciprocamente esclusivi
ma possono coesistere in tempi diversi.
2.2 Meccanismi della fibrillazione atriale
2.2.1 Fattori atriali
Modificazioni fisiopatologiche che precedono la comparsa
di fibrillazione atriale
Qualsiasi tipo di cardiopatia strutturale può innescare un processo lento ma progressivo di rimodellamento anatomico tanto nei ventricoli quanto negli atri. A livello atriale, i segni caratteristici di tale processo sono rappresentati dalla proliferazione
e differenziazione dei fibroblasti in miofibroblasti con conseguente aumentata deposizione di tessuto connettivo e fibrosi.
Il rimodellamento anatomico determina una dissociazione elettrica tra i fasci muscolari e la disomogeneità della conduzione
locale favorendo l’innesco e il mantenimento della FA. Questo
substrato elettroanatomico porta all’instaurarsi di numerosi piccoli circuiti di rientro che stabilizzano l’aritmia. Le alterazioni
strutturali che si riscontrano nei pazienti con FA sono riassunte
nella Tabella 4.
Modificazioni fisiopatologiche dovute alla fibrillazione atriale
Dopo la comparsa di FA, si verificano in tempi diversi una serie
di modificazioni elettrofisiologiche, funzionali ed ultrastrutturali a carico dell’atrio, ciascuna con ripercussioni fisiopatologiche differenti. Nell’uomo è stato documentato un accorciamento del periodo refrattario effettivo già nei primi giorni del-
Tabella 4. Alterazioni strutturali associate alla fibrillazione atriale.
Alterazioni della matrice extracellulare
Fibrosi interstiziale e riparativa
Modificazioni flogistiche
Depositi di amiloide
Alterazioni dei miociti
Apoptosi
Necrosi
Ipertrofia
Dedifferenziazione
Ridistribuzione delle gap junction
Accumulo intracellulare del substrato (emocromatosi, glicogeno)
Alterazioni microvascolari
Rimodellamento endocardico (fibrosi endomiocardica)
106
Meccanismi focali
I meccanismi focali che possono contribuire all’innesco e al perpetuarsi della FA hanno sempre suscitato grande interesse21. I
meccanismi cellulari alla base dell’attività focale possono coinvolgere sia la “triggered activity” che fenomeni di rientro. Le
vene polmonari (VP) possono più facilmente indurre e perpetuare tachiaritmie atriali, in quanto le fibre muscolari in esse
contenute sono caratterizzate da un periodo refrattario molto
breve e da brusche variazioni della distribuzione spaziale.
Nei pazienti con FA parossistica l’ablazione dei siti a frequenza dominante elevata, generalmente localizzati a livello
della giunzione tra le VP e l’atrio sinistro, determina un progressivo prolungamento della lunghezza dei cicli e la conversione a ritmo sinusale, mentre nei pazienti con FA persistente i
siti ad alta frequenza dominante sono sparsi dappertutto nell’atrio, rendendo più difficile la procedura di ablazione e la conversione a ritmo sinusale.
La teoria dei rientri multipli
Secondo la teoria dei rientri multipli, la FA viene perpetuata dalla presenza costante di una serie di circuiti indipendenti che si
propagano in maniera pressoché caotica all’interno della muscolatura atriale. I fronti d’onda che ne derivano interferiscono
costantemente fra di loro, ora frammentandosi e dando origine ad ulteriori onde di attivazione, ora bloccandosi, entrando
in collisione o fondendosi e divenendo così numericamente inferiori. L’aritmia viene comunque sostenuta fino a quando il numero dei fronti d’onda non si riduce al di sotto di un livello critico. Nella maggior parte dei pazienti con FA parossistica è possibile identificare il focus d’origine dell’aritmia, mentre in quelli affetti da FA persistente o permanente questo risulta spesso
difficile.
2.2.3 Predisposizione genetica
Soprattutto nei casi di FA di precoce insorgenza esiste una componente familiare22. In passato sono state identificate numerose patologie cardiache ereditarie correlate alla FA. Sia la sindrome del QT breve o lungo sia la sindrome di Brugada sono associate ad aritmie sopraventricolari, fra le quali spesso la FA23.
Inoltre, la FA si verifica frequentemente in concomitanza di una
serie di condizioni a carattere ereditario, come la cardiomiopatia ipertrofica (CMI), una forma familiare di preeccitazione ventricolare, e una particolare condizione di ipertrofia VS associata a mutazioni del gene PRKAG. Altre forme familiari di FA sono associate a mutazioni del gene che codifica il peptide natriuretico atriale24, a mutazioni del gene SCN5A che portano
ad una perdita di funzione del canale cardiaco del sodio25 o a
mutazioni che inducono un aumento della funzione del canale cardiaco del potassio26. Ancora, in studi di popolazione di
ampie dimensioni, alcuni loci genetici in prossimità dei geni
PITX2 e ZFHX3 sono risultati associati alla FA27. Resta ancora da
chiarire quale sia il ruolo fisiopatologico di altri difetti genetici
nel dare origine e perpetuare la FA23.
traventricolare indotto da variazioni della frequenza può portare a dissincronia ventricolare sinistra e ridurre ulteriormente la
portata cardiaca.
Anche l’irregolarità della frequenza ventricolare può determinare una riduzione della portata cardiaca. In base alla relazione forza-frequenza, le fluttuazioni dell’intervallo RR provocano un’ampia variabilità nella potenza dei battiti cardiaci successivi, talora associati ad assenza di polso.
Valori persistentemente elevati di frequenza ventricolare al
di sopra dei 120-130 b/min possono causare tachicardiomiopatia ventricolare28. La riduzione della frequenza cardiaca può
essere utile per conseguire il ripristino di una normale funzione
ventricolare e per evitare un ulteriore aggravamento della dilatazione e danno atriali.
2.2.4 Correlazioni cliniche
Tromboembolismo
Nei pazienti con FA il rischio di ictus e di embolia sistemica è in
rapporto ad una varietà di meccanismi fisiopatologici sottostanti29. Le “anomalie del flusso sanguigno” sono evidenziate
dalla stasi atriale, accompagnata da una ridotta velocità di flusso in auricola sinistra documentabile dalla presenza di ecocontrasto spontaneo all’ecocardiografia transesofagea (ETE). Le
“alterazioni endocardiche” comprendono progressiva dilatazione atriale, perdita del rivestimento endoteliale e infiltrazione
edematosa/fibroelastica della matrice extracellulare. Nella FA
non valvolare l’auricola sinistra rappresenta la sede più comune di formazione di trombi (>90%)29. Le “alterazioni delle componenti ematiche” nella FA sono state ampiamente descritte e
comprendono l’attivazione emostatica e piastrinica, nonché le
anomalie infiammatorie e da alterata produzione di fattore di
crescita29.
Conduzione atrioventricolare
Nei pazienti con FA e normale sistema di conduzione (in assenza di vie accessorie o di coinvolgimento del sistema His-Purkinje), il nodo atrioventricolare svolge una funzione di filtro che
impedisce frequenze ventricolari eccessive. I principali meccanismi che limitano la conduzione atrioventricolare sono dati dalla refrattarietà intrinseca del nodo atrioventricolare e dalla conduzione occulta. Gli impulsi elettrici che giungono al nodo
atrioventricolare, anche se non vengono trasmessi ai ventricoli, possono alterare la refrattarietà del nodo atrioventricolare
rallentando o bloccando i successivi battiti atriali.
Le fluttuazioni del tono simpatico o parasimpatico si traducono in una variabilità della frequenza ventricolare nelle ore
diurne o durante attività fisica. L’estrema variabilità della frequenza ventricolare rappresenta il più delle volte una sfida in
termini terapeutici. La digitale, che riduce la frequenza ventricolare agendo sul tono vagale, è efficace nel controllare la frequenza cardiaca a riposo, ma lo è meno durante esercizio fisico. I betabloccanti ed i calcioantagonisti non diidropiridinici sono in grado di ridurre la frequenza ventricolare sia a riposo che
durante esercizio fisico.
I pazienti con sindrome da preeccitazione possono manifestare una frequenza ventricolare molto rapida e potenzialmente fatale. Nei pazienti con FA e sindrome da preeccitazione, la
somministrazione di composti che rallentano la conduzione del
nodo atrioventricolare senza prolungare il periodo refrattario
atriale o della via accessoria (es. verapamil, diltiazem e digitale) può determinare un’accelerazione della conduzione attraverso la via accessoria.
Modificazioni emodinamiche
Nei pazienti con FA i fattori che agiscono sulla funzione emodinamica comprendono la perdita della contrazione atriale sincrona, elevate frequenze ventricolari, irregolarità della risposta
ventricolare ed una diminuzione del flusso ematico miocardico,
nonché alterazioni a lungo termine come la cardiomiopatia
atriale o ventricolare.
La perdita acuta della funzione meccanica di contrazione
atriale che sussegue alla comparsa di FA determina una riduzione della portata cardiaca del 5-15%. Tale effetto è ancor più
accentuato nei pazienti con ridotta compliance ventricolare nei
quali la contrazione atriale contribuisce in maniera significativa
al riempimento ventricolare. Elevate frequenze ventricolari limitano il riempimento ventricolare a causa di un accorciamento del tempo di diastole. Un ritardo di conduzione inter- o in-
3. IDENTIFICAZIONE, STORIA “NATURALE”
E TRATTAMENTO ACUTO
3.1 Definizione
La FA è un’aritmia cardiaca con le seguenti caratteristiche:
1. l’ECG di superficie mostra intervalli RR “assolutamente” irregolari (per questo motivo la FA viene talvolta definita arrhythmia absoluta), cioè gli intervalli RR non hanno andamento ripetitivo;
2. non vi è evidenza di onde P all’ECG di superficie. In alcune
derivazioni ECG, soprattutto in V1, si può osservare un’attività elettrica atriale apparentemente regolare;
3. la durata del ciclo atriale (quando riscontrabile), cioè l’intervallo fra due impulsi atriali, è generalmente variabile, e
<200 ms (>300 b/min).
Diagnosi differenziale
Alcune aritmie sopraventricolari, in particolare le tachicardie
atriali e il flutter atriale, così come alcune rare forme di ectopia
atriale e persino la duplice conduzione atrioventricolare anterograda possono manifestarsi con intervalli RR rapidi ed irregolari, simulando così una FA. La maggior parte delle tachicardie e
flutter atriali presentano una durata del ciclo atriale più lunga
(≥200 ms). Nei pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici
si possono osservare cicli cardiaci più brevi durante FA.
Per differenziare la diagnosi di FA dalle altre forme più rare
di aritmie sopraventricolari con intervallo RR irregolare o dai più
comuni episodi di extrasistolia ventricolare è generalmente neG ITAL CARDIOL | VOL 12 | FEBBRAIO 2011
107
cessario ottenere un tracciato ECG durante l’aritmia. In caso di
sospetta FA occorre eseguire un ECG a 12 derivazioni che sia di
durata e qualità adeguate per consentire la valutazione dell’attività atriale. In presenza di frequenza ventricolare elevata,
un’azione di blocco sul nodo atrioventricolare durante manovra
di Valsalva, massaggio carotideo o somministrazione endovenosa (e.v.) di adenosina30 può talvolta facilitare la visualizzazione dell’attività atriale.
3.2 Identificazione
Un ritmo irregolare deve far sempre sospettare la presenza di
FA, ma per formulare la diagnosi è necessario eseguire un ECG.
Qualsiasi aritmia che presenti le tipiche caratteristiche ECG di
una FA e che sia di durata sufficientemente lunga da consentire la registrazione di un ECG a 12 derivazioni o di un tracciato
di almeno 30 s deve essere classificata come FA3,31. In caso di
FA, la frequenza cardiaca può essere desunta da un ECG standard a 12 derivazioni moltiplicando per 6 il numero degli intervalli RR presenti su un tracciato di 10 s (registrato alla velocità di 25 mm/s). Il rischio di complicanze in caso di episodi di
FA di breve durata è lo stesso delle forme aritmiche sostenute12.
È quindi importante identificare le forme parossistiche al fine di
prevenire potenziali complicanze (ad es. l’ictus). Ciononostante, gli episodi ad elevata frequenza di breve durata, come quelli identificati dai pacemaker, dai defibrillatori o da altri dispositivi impiantabili, possono non essere associati a complicanze
tromboemboliche a meno che non persistano per diverse ore
(vedi paragrafo 3.4).
La FA può manifestarsi inizialmente come un ictus ischemico o TIA ed è ragionevole pensare che buona parte dei pazienti siano soggetti ad episodi aritmici asintomatici e spesso autolimitantisi prima che venga posta diagnosi di FA. Il tasso di recidive nel primo anno da quando è stata formulata la diagnosi
di FA è del 10%, mentre successivamente è di circa il 5%/anno. La presenza di comorbilità e l’età avanzata accelerano sia la
progressione della FA che lo sviluppo di complicanze3,23.
3.3 Storia “naturale”
La FA progredisce da episodi sporadici e di breve durata ad attacchi sempre più frequenti e prolungati. Con il passare del
tempo (anni), molti pazienti sviluppano forme sostenute di FA
(Figura 1), mentre solo una minoranza di pazienti senza condizioni predisponenti (vedi paragrafo 2.1.2) continuano a manifestare FA parossistica per decenni (2-3% dei pazienti affetti da
FA)32. La distribuzione delle recidive di FA parossistica non è casuale ma a grappolo (clustered)3. In ciascun paziente, il carico
della FA può variare in modo considerevole nel corso dei mesi
se non degli anni3. I casi di FA asintomatica sono piuttosto frequenti persino nei pazienti sintomatici, a prescindere dalla presentazione iniziale, sia essa di natura persistente o parossistica.
Questo aspetto ha delle rilevanti implicazioni per ciò che attiene alla decisione di continuare o interrompere terapie volte a
prevenire le complicanze correlate alla FA.
3.4 Tecniche elettrocardiografiche per la diagnosi
e il monitoraggio della fibrillazione atriale
La frequenza e la durata del monitoraggio devono essere stabilite in base alle esigenze cliniche ai fini della formulazione della
diagnosi e devono essere fondamentalmente determinate nell’ottica delle ripercussioni che l’identificazione della FA può avere in termini clinici. Un monitoraggio più intenso è generalmente
necessario negli studi clinici più che nella pratica clinica3,33.
108
Trattamento “upstream” delle condizioni concomitanti
Terapia anticoagulante
di prima diagnosi
Controllo della frequenza
Farmaci antiaritmici
Ablazione
Cardioversione
FA
silente
parossistica
persistente
persistente di permanente
lunga durata
Figura 1. Storia “naturale” della fibrillazione atriale (FA). I riquadri
blu scuro mostrano una tipica sequenza degli episodi nei casi di FA
rispetto ad un quadro di ritmo sinusale e illustrano la progressione
della FA dalla forma silente e non diagnosticata alla forma parossistica e cronica, talora sintomatica. Le barre superiori indicano le misure terapeutiche che possono essere perseguite. I riquadri blu chiaro indicano le terapie con documentati effetti sugli outcome “hard”
della FA, come l’ictus e lo scompenso cardiaco acuto. I riquadri rossi indicano le terapie attualmente utilizzate per alleviare la sintomatologia e che potranno forse in futuro contribuire a ridurre le complicanze correlate alla FA. Il controllo della frequenza (riquadro grigio) risulta estremamente utile per alleviare la sintomatologia ed
eventualmente per migliorare l’outcome cardiovascolare.
Pazienti con fibrillazione atriale sospetta
ma non diagnosticata
Nei pazienti con sospetto di FA è raccomandato in primis di eseguire un ECG a 12 derivazioni per stabilire la diagnosi. Sintomi
clinici come palpitazioni o dispnea dovrebbero indurre l’esecuzione di test di monitoraggio ECG per dimostrare la presenza di
FA, ovvero correlare la sintomatologia con il ritmo sottostante.
Sono disponibili solo pochi dati che abbiano confrontato e valutato diverse strategie di monitoraggio3,34-37. Un monitoraggio
più frequente e prolungato è giustificato nei pazienti fortemente sintomatici [classe European Heart Rhythm Association
(EHRA) IV – vedi paragrafo 3.6] e in quelli con sincope ricorrente o potenziale indicazione a terapia anticoagulante (specialmente dopo ictus criptogenico)34,38. In pazienti selezionati può
essere preso in considerazione l’impianto di un dispositivo di
monitoraggio leadless allo scopo di definire la diagnosi39.
Pazienti con fibrillazione atriale nota
Le indicazioni per il monitoraggio nei pazienti con FA nota sono differenti da quelle per i pazienti nei quali deve essere ancora definita la diagnosi. Qualora si sospetti che la sintomatologia sia correlata all’aritmia o alla terapia deve essere preso in
considerazione il monitoraggio Holter o l’impiego di registratori
esterni di eventi. Nei pazienti in trattamento per il controllo del
ritmo o della frequenza che non abbiano ulteriori sintomi correlati all’aritmia o alla terapia, deve essere eseguito periodicamente un ECG a 12 derivazioni. Nei pazienti in terapia antiaritmica, la frequenza con la quale deve essere eseguito l’ECG
dipende dal tipo di terapia, dai potenziali effetti collaterali, dalle complicanze e dal rischio proaritmico.
Strumenti per il monitoraggio ECG discontinuo
I metodi disponibili per il monitoraggio ECG discontinuo comprendono l’ECG standard programmato o determinato dall’insorgenza dei sintomi, il monitoraggio Holter (della durata variabile da 24h a 7 giorni) o transtelefonico, i dispositivi auto-
matici o attivati dal paziente e i loop recorder esterni. Quando
l’episodio di FA è in corso al momento della registrazione, è
sufficiente l’utilizzo dell’ECG a 12 derivazioni per confermare la
diagnosi. Nei casi di FA parossistica, la registrazione prolungata discontinua facilita l’identificazione della FA. È stato stimato
che il monitoraggio ECG Holter delle 24h o di 7 giorni e i registratori di eventi attivati al momento dell’insorgenza dei sintomi possono documentare l’aritmia in circa il 70% dei pazienti
e che il loro valore predittivo negativo per l’assenza di FA è compreso tra il 30% e il 50%3. Nei pazienti sopravvissuti ad un episodio ictale, l’aggiunta in successione di cinque ECG quotidiani a breve termine, un ECG Holter delle 24h e infine un ECG
Holter di 7 giorni aumenta il tasso di identificazione della FA,
ciascuno in misura quasi paritetica34.
Strumenti per il monitoraggio ECG continuo
I dispositivi impiantabili che consentono la registrazione dell’elettrogramma intracardiaco atriale, come i pacemaker e i defibrillatori bicamerali, sono in grado di identificare correttamente una FA, soprattutto quando viene adottato come valore di cut-off un’aritmia della durata ≥5 min. Episodi atriali ad alta frequenza di durata superiore (es. >5.5h) possono associarsi ad eventi tromboembolici35,36. I loop recorder impiantabili
senza l’ausilio di elettrocateteri forniscono un monitoraggio per
un periodo di 2 anni con rilevazione automatica della FA sulla
base dell’analisi degli intervalli RR. Dati clinici preliminari indicano una buona sensibilità, a fronte di una minore specificità,
nell’identificazione della FA40. Non sono disponibili dati riguardo all’implementazione di questi dispositivi nella pratica clinica
routinaria per il monitoraggio della FA.
3.5 Tipi di fibrillazione atriale
Dal punto di vista clinico, è possibile distinguere cinque tipi di
FA a seconda della presentazione e della durata dell’aritmia: FA
di prima diagnosi, parossistica, persistente, persistente di lunga
durata e permanente (Figura 2).
Episodio di FA di prima diagnosi
FA parossistica
(generalmente ч48h)
FA persistente
(>7 giorni o
che necessita CV)
1. I pazienti che manifestano un episodio di FA per la prima
volta sono definiti affetti da FA di prima diagnosi, indipendentemente dalla durata dell’aritmia e dalla presenza e
severità dei sintomi ad essa correlati.
2. La FA parossistica comprende le forme che terminano
spontaneamente, generalmente entro 48h. Sebbene gli episodi parossistici possano durare anche fino a 7 giorni, il limite temporale di 48h è clinicamente rilevante, in quanto
trascorso questo lasso di tempo la probabilità di conversione spontanea è bassa e deve essere presa in considerazione l’opportunità di instaurare una terapia anticoagulante
(vedi paragrafo 4.1).
3. La FA persistente comprende le forme di durata superiore a 7 giorni o che necessitano di cardioversione farmacologica o elettrica per ripristinare il ritmo sinusale.
4. La FA persistente di lunga durata comprende le forme di
durata >1 anno nel momento in cui viene adottata una
strategia di controllo del ritmo.
5. La FA permanente comprende quelle forme accettate dal
paziente (e dal medico) per le quali, per definizione, non vengono intrapresi interventi di controllo del ritmo. Qualora venga adottata una strategia di controllo del ritmo, l’aritmia viene riclassificata come “FA persistente di lunga durata”.
Questa classificazione risulta utile per la gestione clinica dei
pazienti con FA (Figura 2), in particolar modo se si tiene conto
della sintomatologia ad essa correlata. Molte decisioni terapeutiche necessitano di un’accurata valutazione dei fattori addizionali individuali e delle comorbilità.
La FA silente (asintomatica) può manifestarsi con una complicanza correlata alla FA (ictus ischemico o tachicardiomiopatia) o può essere diagnosticata in seguito all’esecuzione occasionale di un ECG. La FA silente può presentarsi come una qualsiasi delle forme temporali di FA.
3.6 Gestione iniziale
La gestione iniziale del paziente con FA sospetta o certa deve
basarsi su un’approfondita anamnesi (Tabella 5). Il trattamento
acuto dei pazienti con FA deve essere volto ad alleviare la sintomatologia e a valutare i rischi connessi all’aritmia. La valutazione clinica deve comprendere la determinazione dell’EHRA
score (Tabella 63), la stima del rischio di ictus (vedi paragrafo
4.1) e la ricerca di eventuali condizioni predisponenti (vedi pa-
Tabella 5. Domande pertinenti che devono essere rivolte al paziente
con fibrillazione atriale sospetta o certa.
FA persistente di lunga
durata (>1 anno)
FA permanente
(accettata)
Figura 2. Differenti tipi di fibrillazione atriale (FA). L’aritmia tende a
progredire da una forma parossistica (che termina spontaneamente, generalmente entro 48h) ad una persistente [che non si interrompe spontaneamente ma necessita cardioversione (CV)], persistente di lunga durata (>1 anno) e alla fine permanente (accettata).
La FA di primo riscontro può rappresentare la manifestazione iniziale di accessi recidivanti oppure può essere ritenuta già permanente.
Durante l’episodio aritmico il ritmo cardiaco è percepito regolare o
irregolare?
Esistono fattori precipitanti come esercizio fisico, stress emotivo o
assunzione di alcool?
Durante l’episodio aritmico i sintomi sono moderati o severi?
(la severità può essere espressa utilizzando l’EHRA score3
che è simile al CCS-SAF score41)
Gli episodi aritmici sono frequenti o sporadici e sono di breve o lunga
durata?
È presente storia di patologie concomitanti come ipertensione, malattia
coronarica, scompenso cardiaco, vasculopatia periferica, malattia
cerebrovascolare, ictus, diabete o malattia polmonare cronica?
È presente abitudine all’abuso di alcool?
È presente storia familiare di fibrillazione atriale?
CCS-SAF, Canadian Cardiovascular Society Severity in Atrial Fibrillation;
EHRA, European Heart Rhythm Association.
109
Tabella 6. L’EHRA score per la classificazione dei sintomi correlati
alla fibrillazione atriale.
Classe EHRA
Definizione
EHRA I
EHRA II
“Nessun sintomo”
“Sintomi lievi”: nessuna difficoltà a svolgere le usuali
attività quotidiane
“Sintomi severi”: difficoltà a svolgere le usuali attività
quotidiane
“Sintomi invalidanti”: incapacità a svolgere le usuali
attività quotidiane
EHRA III
EHRA IV
EHRA, European Heart Rhythm Association.
ragrafo 2.1.2) o di complicanze (vedi paragrafo 2.1.1). L’analisi dell’ECG a 12 derivazioni deve mirare all’identificazione di
segni di cardiopatia strutturale (es. infarto miocardico acuto o
pregresso, ipertrofia VS, blocco di branca o preeccitazione ventricolare, segni di cardiomiopatia, ischemia).
Valutazione diagnostica
Un recente score dei sintomi (EHRA score3, Tabella 6) fornisce
uno strumento clinico di facile impiego per la valutazione della sintomatologia durante FA. Una classificazione molto simile
è stata validata dalla Canadian Cardiovascular Society41. L’EHRA
score prende in considerazione unicamente i sintomi imputabili
alla FA che regrediscono o si alleviano con il ripristino del ritmo
sinusale o con un efficace controllo della frequenza.
Il processo diagnostico comincia dalla presentazione iniziale,
stabilendo innanzitutto il momento di insorgenza dell’episodio aritmico che permette di definire il tipo di FA (Figura 2).
La maggior parte dei pazienti con FA di durata <48h possono essere cardiovertiti a ritmo sinusale (vedi paragrafo 4.1.7) senza rischio di ictus se viene impiegata eparina a basso peso molecolare (EBPM). Nei casi di FA >48h o quando non si possa determinarne con certezza la durata, prima della cardioversione può
essere eseguita un’ETE per escludere la formazione di trombi intracardiaci42, anche se tale indagine può rivelarsi complessa nei
pazienti con distress acuto o può non essere sempre disponibile in emergenza. L’ecocardiografia transtoracica può fornire utili informazioni per orientare il processo decisionale, ma non è in
grado di escludere la presenza di trombi in auricola sinistra.
I pazienti con FA e segni di scompenso cardiaco acuto
necessitano di trattamento in urgenza per il controllo della frequenza e devono spesso essere sottoposti a cardioversione. Un
esame ecocardiografico d’urgenza deve essere eseguito in caso di compromissione emodinamica al fine di valutare la funzionalità VS e valvolare e la pressione ventricolare destra.
I pazienti con ictus o TIA necessitano di immediata conferma diagnostica, in genere tramite tomografia computerizzata
(TC) d’emergenza, e di adeguata rivascolarizzazione cerebrale.
È necessario valutare il rischio di ictus. La maggior parte dei
pazienti con FA acuta deve essere sottoposta a terapia anticoagulante, ad eccezione di quelli che presentano un basso rischio di complicanze tromboemboliche (nessun fattore di rischio per ictus) e che non devono essere sottoposti a cardioversione (es. FA che termina spontaneamente entro 24-48h).
Dopo il trattamento iniziale della sintomatologia e delle
complicanze, devono essere ricercate eventuali cause che sottendono la FA. L’esame ecocardiografico può rivelarsi utile per
identificare una patologia ventricolare, valvolare o atriale e rare cardiopatie congenite. Altrettanto utili possono essere i test
110
di funzionalità tiroidea (misurazione dell’ormone tireo-stimolante sierico), nonché emocromo completo, determinazione
della creatinina sierica ed analisi della proteinuria, misurazione
della pressione arteriosa e test per il diabete mellito (misurazione della glicemia a digiuno). In pazienti selezionati possono
essere presi in considerazione anche i test di funzionalità epatica. Nei pazienti con segni o fattori di rischio per malattia coronarica può essere ragionevolmente ritenuto opportuno eseguire un test da sforzo, mentre quelli con segni persistenti di disfunzione VS e/o segni di ischemia miocardica devono essere
sottoposti ad angiografia coronarica.
3.7 Follow-up clinico
Il medico specialista che ha in cura un paziente con FA non solo deve eseguire la valutazione iniziale ed instaurare il trattamento appropriato, ma deve anche indicare un programma di
follow-up strutturato.
Alcuni aspetti importanti da tenere in considerazione durante il follow-up sono i seguenti:
•
•
•
•
•
•
si è verificato qualche cambiamento del profilo di rischio
(es. insorgenza di diabete o ipertensione), in particolare in
riferimento all’indicazione per la terapia anticoagulante?
allo stato attuale, è necessaria la terapia anticoagulante? –
sono comparsi nuovi fattori di rischio oppure non è più necessaria la terapia anticoagulante, come nel caso di pazienti
convertiti a ritmo sinusale a basso rischio tromboembolico?
la sintomatologia è migliorata con il trattamento? se no,
occorre instaurare una nuova terapia?
sono stati osservati proaritmie o rischio proaritmico? se sì,
occorre ridurre il dosaggio dei farmaci antiaritmici o instaurare una nuova terapia?
la FA parossistica è progredita verso una forma persistente
o permanente malgrado terapia antiaritmica? se sì, occorre instaurare una nuova terapia?
l’approccio per il controllo della frequenza si sta rivelando
adeguato? sono stati raggiunti i valori target di frequenza
cardiaca a riposo e durante esercizio fisico?
Al momento della visita di follow-up, deve essere eseguito un
ECG a 12 derivazioni per analizzare l’andamento del ritmo e della frequenza cardiaci e per verificare l’eventuale progressione dell’aritmia. Nei pazienti trattati con farmaci antiaritmici è importante valutare potenziali segni ECG premonitori di aritmia, quali
un allungamento dell’intervallo PR, QRS e QT, la presenza di tachicardia ventricolare non sostenuta o di pause sinusali. Qualora
si riscontri un peggioramento della sintomatologia, deve essere
considerata la possibilità di controllare esami ematici, registrazioni ECG a lungo termine e di ripetere un esame ecocardiografico.
Il paziente deve essere compiutamente informato in merito ai pro e ai contro di ciascuna opzione terapeutica, sia che si
tratti di terapia anticoagulante, di trattamento farmacologico
per il controllo della frequenza, di farmaci antiaritmici oppure
di trattamento interventistico. È parimenti opportuno informare il paziente con FA “isolata” o idiopatica della buona prognosi associata a tale forma aritmica dopo che sia stata esclusa la presenza di malattia cardiovascolare.
4. TRATTAMENTO
Il trattamento della FA ha lo scopo di migliorare la sintomatologia e di prevenire l’insorgenza di gravi complicanze. Tali obiet-
tivi terapeutici devono essere perseguiti parallelamente, in particolar modo quando l’episodio di FA si sia manifestato per la
prima volta. La prevenzione delle complicanze si basa sulla terapia antitrombotica, sul controllo della frequenza ventricolare
e su un adeguato trattamento delle cardiopatie coesistenti. Ciascuno di questi approcci terapeutici può rivelarsi già di per sé in
grado di migliorare la sintomatologia, ma in alcuni casi si rendono necessari ulteriori interventi che comprendono la cardio-
Fibrillazione atriale
Eseguire ECG a
12 derivazioni
Questioni relative alla
terapia anticoagulante
versione per il controllo del ritmo e la terapia antiaritmica o
ablativa (Figura 3).
4.1 Terapia antitrombotica
Sia dati di coorte che dati derivati da studi clinici nei gruppi di pazienti non assegnati a trattamento con warfarin hanno evidenziato alcuni fattori di rischio clinici ed ecocardiografici che risultano correlati con un aumentato rischio di ictus in presenza di FA47,48.
Presentazione
EHRA score
Patologie associate
Valutazione iniziale
Valutare il
rischio TE
Controllo della
frequenza e del ritmo
Trattamento della patologia sottostante
Trattamento “upstream”
Anticoagulanti orali
Aspirina
Nessuna terapia
Tipo di FA
Sintomi
Controllo della frequenza
± Controllo del ritmo
Farmaci antiaritmici
Ablazione
Considerare l’invio
allo specialista
ACEI/ARB
Statine/PUFA
Altro
Figura 3. Sequenza gestionale nel paziente con fibrillazione atriale.
ACEI, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina; ARB, antagonisti recettoriali
dell’angiotensina; ECG, elettrocardiogramma; EHRA, European Heart Rhythm Association; FA, fibrillazione atriale; PUFA, acidi grassi polinsaturi; TE, tromboembolico.
Raccomandazioni per la diagnosi e il trattamento iniziale
Raccomandazioni
La diagnosi di FA richiede una documentazione ECG.
Nei pazienti con FA sospetta bisogna tentare di ottenere una registrazione ECG durante la comparsa dei sintomi suggestivi
di FA.
Si raccomanda di utilizzare uno score dei sintomi semplice (EHRA score) per la quantificazione dei sintomi correlati alla FA.
Ogni paziente con FA deve essere sottoposto ad accurato esame obiettivo e deve essere raccolta un’anamnesi orientata
in senso cardiaco e aritmico.
Si raccomanda di eseguire un esame ecocardiografico nei pazienti che presentano sintomatologia severa, cardiopatia
sospetta o certa o fattori di rischio.
Nei pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici deve essere eseguito periodicamente un ECG a 12 derivazioni nel
corso del follow-up.
Nei pazienti con sospetta FA sintomatica deve essere valutata l’opportunità di eseguire test aggiuntivi di monitoraggio
ECG allo scopo di documentare l’aritmia.
Nei pazienti che possono aver sviluppato complicanze correlate alla FA deve essere valutata l’opportunità di eseguire test
aggiuntivi di monitoraggio ECG allo scopo di identificare la FA “silente”.
Nei pazienti con FA sottoposti a trattamento per il controllo della frequenza deve essere preso in considerazione
il monitoraggio ECG Holter allo scopo di valutare il comportamento della frequenza cardiaca o l’eventuale
presenza di bradicardia.
Nei pazienti giovani attivi con FA sottoposti a trattamento per il controllo della frequenza deve essere preso
in considerazione il test da sforzo allo scopo di valutare il comportamento della frequenza cardiaca.
Nei pazienti con FA sospetta o certa deve essere preso in considerazione l’esame ecocardiografico.
Nei pazienti con FA sintomatica o con complicanze correlate alla FA deve essere preso in considerazione l’invio allo
specialista cardiologo.
Un programma di follow-up strutturato definito dallo specialista è utile per la gestione del follow-up da parte del medico
di medicina generale.
Nei pazienti sottoposti a trattamento per il controllo del ritmo può essere preso in considerazione il monitoraggio ECG
seriato allo scopo di valutare l’efficacia della terapia.
La maggior parte dei pazienti con FA verosimilmente trae beneficio da un follow-up specialistico periodico.
Classea
Livellob
Ref.c
I
I
B
B
3,31
3,43
I
I
B
C
3,41
I
B
3,23,44
I
C
IIa
B
3,33
IIa
B
3,34
IIa
C
IIa
C
IIa
IIa
C
C
IIa
C
IIb
B
IIb
C
3,45,46
FA, fibrillazione atriale; ECG, elettrocardiogramma; EHRA, European Heart Rhythm Association.
a
classe della raccomandazione.
b
livello di evidenza.
c
referenza bibliografica.
111
Questi fattori di rischio sono circoscritti esclusivamente a quelli riportati in questi studi, in quanto numerosi altri potenziali fattori di
rischio non sono stati documentati in maniera sistematica.
Due recenti rassegne sistematiche hanno analizzato l’evidenza disponibile relativa ai fattori di rischio per ictus nella
FA47,48, giungendo alla conclusione che un pregresso ictus/
TIA/tromboembolismo, l’età avanzata, l’ipertensione, il diabete e la cardiopatia strutturale rappresentano dei fattori di rischio importanti. All’analisi multivariata, la presenza di disfunzione sistolica VS all’ecocardiografia transtoracica bidimensionale è risultata l’unico fattore di rischio ecocardiografico indipendente di ictus. All’esame ETE, la presenza di trombosi atriale [rischio relativo (RR) 2.5; p=0.04], placche aortiche complicate (RR 2.1; p<0.001), fenomeni di ecocontrasto spontaneo
(RR 3.7; p<0.001) e ridotte velocità di flusso in auricola sinistra
(≤20 cm/s; RR 1.7; p<0.01) sono risultati fattori predittivi indipendenti di ictus e tromboembolismo.
In presenza di fattori di rischio, i pazienti con FA parossistica hanno un rischio di ictus simile a quello dei pazienti con FA
persistente o permanente.
I pazienti di età <60 anni con FA “isolata”, cioè senza storia clinica o evidenza ecocardiografica di malattia cardiovascolare, hanno un rischio cumulativo di ictus estremamente basso,
stimato dell’1.3% nell’arco di 15 anni. Nei pazienti giovani con
FA isolata la probabilità che si verifichi un episodio ictale sembra aumentare con l’avanzare dell’età o con la comparsa di
ipertensione, cosa che sottolinea l’importanza di rivalutare nel
tempo i fattori di rischio per ictus.
Avvertimenti e dati non univoci
In alcune casistiche, l’uso concomitante di aspirina può aver inciso sull’incidenza degli eventi tromboembolici. È rilevante che
nel complesso l’incidenza di ictus è in diminuzione. Inoltre, va
migliorando il monitoraggio della terapia anticoagulante per i
pazienti che assumono antagonisti della vitamina K (AVK) e sono all’orizzonte nuovi farmaci anticoagulanti orali che probabilmente non richiederanno monitoraggio.
A questo si aggiunge che le definizioni e le categorie dei
fattori di rischio non sono sempre state univoche. Ad esempio,
il fattore di rischio “età” non è una variabile di tipo binario
(sì/no) e il rischio di ictus in presenza di FA inizia ad aumentare
oltre i 65 anni di età, fermo restando ovviamente che i pazienti con FA di età ≥75 anni (anche in assenza di fattori di rischio
aggiuntivi) hanno un rischio di ictus significativo e traggono
maggior beneficio dalla somministrazione di AVK rispetto all’aspirina47,48. Con l’avanzare dell’età, nei pazienti con FA l’efficacia relativa della terapia antipiastrinica volta a prevenire gli
episodi di ictus ischemico diminuisce, mentre resta invariata
quella degli AVK. Pertanto, il beneficio assoluto degli AVK nella prevenzione dell’ictus in condizioni di FA aumenta con l’avanzare dell’età. Queste osservazioni sono supportate anche da
dati del “mondo reale”.
Nei primissimi trial, l’ipertensione è stata spesso definita da
valori pressori >160/95 mmHg in assenza di trattamento o dall’assunzione di farmaci antipertensivi. Se la pressione arteriosa
è ben controllata, il rischio di ictus e di eventi tromboembolici
è verosimilmente basso. Inoltre, nelle rassegne sistematiche sopramenzionate, una diagnosi clinica di scompenso cardiaco non
è sempre risultata un fattore di rischio per ictus; in effetti la locuzione “scompenso cardiaco” può non necessariamente riflettere una disfunzione sistolica VS. Se da un lato è comprovata l’esistenza di rischio tromboembolico in presenza di dis-
112
funzione sistolica moderato-severa, dall’altro resta da definire
più chiaramente tale rischio in condizioni di scompenso cardiaco con frazione di eiezione conservata44,47,48.
La presenza di malattia aterosclerotica vascolare può influire sul rischio di ictus. La maggior parte degli studi (anche se
non tutti) riporta un aumentato rischio di ictus e di eventi tromboembolici in caso di pregresso infarto miocardico49, mentre
una diagnosi di “angina” di per sé risulta inaffidabile in quanto molti di questi pazienti non sono affetti da malattia coronarica. E ancora, nei pazienti con arteriopatia periferica (peripheral artery disease, PAD) la coesistenza di FA determina una prognosi peggiore e il riscontro all’ETE di placche complicate a livello dell’aorta discendente risulta un fattore di rischio indipendente di ictus e di eventi tromboembolici.
Il sesso femminile comporta un RR aggiustato per eventi
tromboembolici pari a 1.6 [intervallo di confidenza (IC) al 95%
1.3-1.9]. Le analisi per sesso provenienti da studi di popolazione e di coorte, nonché da alcuni trial e indagini suggeriscono
un’incidenza più elevata di eventi tromboembolici nei soggetti
di sesso femminile.
In una recente analisi è stato riportato un aumento del rischio tromboembolico del 54% associato alla presenza di proteinuria (RR 1.54; IC 95% 1.29-1.85), con un rischio di ictus
più elevato a fronte di valori di filtrato glomerulare stimato <45
ml/min. Pertanto, la patologia renale cronica può determinare
un aumento del rischio tromboembolico in presenza di FA, sebbene tale categoria di pazienti presenta anche un aumentato rischio di morte e sanguinamenti e non è stata valutata in studi
clinici prospettici.
I pazienti con tireotossicosi sono a rischio di sviluppare FA,
mentre il rischio di ictus sembra essere maggiormente correlato con la presenza di fattori di rischio clinici per ictus. Altre condizioni, come la CMI e l’amiloidosi, possono rappresentare dei
fattori di rischio per ictus ma non sono state ancora oggetto di
studio nei trial clinici sulla profilassi antitrombotica.
4.1.1 Stratificazione del rischio di ictus
e di eventi tromboembolici
L’identificazione di svariati fattori di rischio per ictus ha portato alla pubblicazione di diversi schemi per il calcolo del rischio,
che nella maggior parte dei casi stratificano il rischio (artificiosamente) nelle tre categorie “alto”, “moderato” e “basso”. Il
modello più semplice di valutazione del rischio è rappresentato dal CHADS2 score [cardiac failure, hypertension, age, diabetes, stroke (doubled)] riportato in Tabella 7, che è stato sviluppato accorpando i criteri elaborati dagli Atrial Fibrillation Investigators con quelli tratti dallo studio SPAF (Stroke Prevention
in Atrial Fibrillation) e che si basa su un sistema a punteggio
con il quale vengono attribuiti 2 punti per pregresso ictus/TIA
e 1 punto ciascuno per età >75 anni, storia di ipertensione, diabete o recente scompenso cardiaco50.
Lo schema CHADS2 di stratificazione del rischio deve essere
quindi utilizzato come uno strumento iniziale, veloce e facile da
ricordare, per valutare il rischio di ictus. Nei pazienti con CHADS2
score ≥2 è raccomandata, salvo controindicazioni, la terapia anticoagulante orale (TAO) mediante AVK dosati per raggiungere
un valore di international normalized ratio (INR) target di 2.5
(range 2.0-3.0). Nella pratica clinica ordinaria questa modalità
sembra tradursi in un miglior outcome dei pazienti con FA10,51.
Come mostrato in Tabella 7, esiste un rapporto ben preciso tra il CHADS2 score e l’incidenza di ictus. Secondo la validazione originale di questo schema, un CHADS2 score =0, 1-2 o
Tabella 7. CHADS2 score e incidenza di ictus.
CHADS2 score
Pazienti
(n=1733)
0
1
2
3
4
5
6
120
463
523
337
220
65
5
Incidenza aggiustata
di ictus (%/anno)a
(IC 95%)
1.9 (1.2-3.0)
2.8 (2.0-3.8)
4.0 (3.1-5.1)
5.9 (4.6-7.3)
8.5 (6.3-11.1)
12.5 (8.2-17.5)
18.2 (10.5-27.4)
CHADS2, cardiac failure, hypertension, age, diabetes, stroke (doubled); IC,
intervallo di confidenza.
a
l’incidenza aggiustata di ictus è stata desunta dall’analisi multivariata dando per acquisito che non sia stata somministrata aspirina; i valori di incidenza sono basati sui dati, pubblicati nel 2001, di una coorte di pazienti ricoverati con fibrillazione atriale, di cui quelli con CHADS2 score compreso tra
5 e 6 erano insufficientemente rappresentati per poter ottenere un’accurata valutazione del rischio in questo gruppo. Tenuto conto che nel complesso l’incidenza di ictus tende a diminuire, l’incidenza effettiva nelle coorti
contemporanee di pazienti non ospedalizzati può risultare differente da queste stime.
Adattata da Gage et al.50.
>2 identifica i pazienti, rispettivamente, a rischio basso, moderato o alto.
Lo Stroke in AF Working Group ha confrontato 12 schemi
di stratificazione del rischio riportati in letteratura per predire
l’ictus nei pazienti con FA non valvolare, evidenziando come
esistano delle sostanziali differenze, anche clinicamente rilevanti, fra i vari schemi utilizzati per stratificare il rischio nei pazienti con FA. Per buona parte hanno mostrato un valore predittivo di ictus estremamente limitato (c-statistics – come misura del valore predittivo – di ~0.6) e il numero di pazienti assegnati per ciascuna categoria di rischio variava notevolmente
da uno schema all’altro. Sulla base del CHADS2 score, la maggior parte dei pazienti sono stati classificati a “rischio moderato” con un valore di c-statistics di 0.58 per la stima del rischio
nell’intera popolazione.
In queste linee guida si è cercato di dare meno enfasi all’uso della categorizzazione del rischio in “basso”, “moderato” o “alto”, sia perché tale suddivisione artificiosa è dotata di
scarso valore predittivo sia perché di fatto il rischio rappresenta un continuum. Pertanto, ai fini di una valutazione più approfondita del rischio di ictus, viene incoraggiato un approccio
che tenga conto dei diversi fattori di rischio, raccomandando
l’utilizzo della terapia antitrombotica sulla base della presenza
(o assenza) di fattori di rischio per l’ictus.
Svariate analisi della letteratura sono di supporto a questo
approccio, evidenziando come anche i pazienti classificati a “rischio moderato” (attualmente definito come CHADS2 score =1,
cioè un solo fattore di rischio) continuino a trarre maggior beneficio dalla TAO piuttosto che dall’impiego dell’aspirina, con
una bassa incidenza di emorragie maggiori. Da notare, inoltre,
che la prescrizione di farmaci antipiastrinici non risultava associata ad una riduzione del rischio di eventi avversi. Infine, siccome molti fattori di rischio per ictus non sono inclusi nel
CHADS2 score, nell’ottica di una valutazione esaustiva è necessario prendere in considerazione eventuali fattori di rischio
aggiuntivi che possono modificare il rischio di ictus.
I fattori di rischio “maggiori” (prima definiti fattori di rischio “elevato”) comprendono una storia di ictus/TIA o tromboembolismo e l’età avanzata (≥75 anni). La presenza di alcu-
ne valvulopatie (stenosi mitralica o protesi valvolari) porterebbe
a classificare questi pazienti con FA “valvolare” come ad “alto
rischio”.
I fattori di rischio “minori clinicamente rilevanti” (prima
definiti fattori di rischio “moderato”) comprendono lo scompenso cardiaco [in particolar modo disfunzione sistolica VS moderato-severa arbitrariamente definita da una frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) ≤40%)], l’ipertensione e il diabete.
Ulteriori fattori di rischio “minori clinicamente rilevanti” (prima
definiti fattori di rischio “meno validati”) comprendono il sesso
femminile, l’età 65-74 anni e la patologia vascolare (in particolare infarto miocardico, placche aortiche complicate e PAD). È
importante ricordare che i fattori di rischio sono cumulativi e che
la presenza contemporanea di due o più fattori di rischio “minori
clinicamente rilevanti” può determinare un rischio di ictus elevato tale da rendere necessaria la terapia anticoagulante.
Questo approccio basato sui fattori di rischio applicato ai
pazienti con FA non valvolare può essere anche indicato con
l’acronimo CHA2DS2-VASc [cardiac failure, hypertension, age
≥75 (doubled), diabetes, stroke (doubled), vascular disease, age
65-74, and sex category (female)]52. Questo schema consiste
in un sistema a punteggio con il quale vengono attribuiti 2 punti per pregresso ictus/TIA ed età ≥75 anni e 1 punto ciascuno
per età 65-74 anni, storia di ipertensione, diabete, recente
scompenso cardiaco, malattia vascolare (infarto miocardico,
placche aortiche complicate o PAD, comprendendo anche precedente rivascolarizzazione, amputazione per PAD o evidenza
angiografica di PAD, ecc.) e sesso femminile (Tabella 8). Questo
acronimo rappresenta quindi un’estensione dello schema
CHADS2 in quanto racchiude una serie di fattori di rischio aggiuntivi per ictus che possono influire sulla decisione di instaurare o meno una terapia anticoagulante (vedi paragrafo 4.1.1).
4.1.2 Terapia antitrombotica
Numerosi studi clinici hanno fornito ampie evidenze che giustificano l’impiego della terapia antitrombotica nei pazienti con FA.
della vitamina K versus controllo
Cinque studi randomizzati di grandi dimensioni, pubblicati
tra il 1989 e il 1992, hanno valutato l’efficacia degli AVK soprattutto in termini di prevenzione primaria degli eventi tromboembolici nei pazienti con FA non valvolare, mentre un ulteriore studio si è focalizzato sulla prevenzione secondaria in
pazienti sopravvissuti ad un episodio di ictus/TIA non invalidante.
In una metanalisi, la terapia con AVK ha determinato una
riduzione altamente significativa del RR pari al 64%, accompagnata da una riduzione del rischio assoluto di ictus del 2.7%
per anno54. Inoltre, considerando solo gli ictus ischemici, l’uso
di AVK a dosi aggiustate è risultato associato ad una riduzione
del RR del 67%, senza differenze rilevanti tanto fra prevenzione primaria e secondaria quanto fra ictus con esiti invalidanti e
non invalidanti. Di rilievo è il fatto che molti degli ictus osservati nel gruppo assegnato ad AVK si sono verificati quando i
pazienti non erano in terapia anticoagulante o erano sotto il
range terapeutico. L’uso di AVK a dosi aggiustate ha comportato anche una riduzione significativa (26%) della mortalità per
tutte le cause rispetto al gruppo di controllo. Il rischio di emorragia intracranica è stato di lieve entità.
Quattro di questi studi erano controllati verso placebo; dei
due in cui il trattamento anticoagulante era in doppio cieco,
113
Tabella 8. CHA2DS2-VASc score e incidenza di ictus.
(a) Fattori di rischio per ictus ed eventi tromboembolici
nella FA non valvolare
Fattori di rischio
Fattori di rischio “maggiori”
“minori clinicamente rilevanti”
Pregresso ictus, TIA
o embolia sistemica
Età ≥75 anni
Scompenso cardiaco
o disfunzione sistolica VS
moderato-severa
(es. FEVS ≤40%)
Ipertensione - Diabete mellito
Sesso femminile - Età 65-74 anni
Malattia vascolarea
(b) Approccio basato sui fattori di rischio espresso mediante
un sistema a punteggio indicato con l’acronimo CHA2DS2-VASc
(Nota: il punteggio massimo è pari a 9 perché all’età possono
essere attribuiti 0, 1 o 2 punti)
Punteggio
Fattore di rischio
1
Scompenso cardiaco congestizio/disfunzione VS
1
Ipertensione
Età ≥75 anni
2
Diabete mellito
1
2
Ictus/TIA/tromboembolismo
Malattia vascolarea
1
Età 65-74 anni
1
Sesso femminile
1
9
Punteggio massimo
(c) Incidenza aggiustata di ictus in base al CHA2DS2-VASc score
CHA2DS2-VASc
score
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Pazienti
(n=7329)
1
422
1230
1730
1718
1159
679
294
82
14
Incidenza aggiustata di ictus
(%/anno)b
0%
1.3%
2.2%
3.2%
4.0%
6.7%
9.8%
9.6%
6.7%
15.2%
Vedi testo per le definizioni.
CHA2DS2-VASc, cardiac failure, hypertension, age ≥75 (doubled), diabetes,
stroke (doubled), vascular disease, age 65-74, and sex category (female);
FA, fibrillazione atriale; FEVS, frazione di eiezione ventricolare sinistra (valutata mediante ecocardiografia, ventricolografia radionuclidica, cateterismo
cardiaco, risonanza magnetica cardiaca, ecc.); VS, ventricolare sinistra; TIA,
attacco ischemico transitorio.
a
pregresso infarto miocardico, arteriopatia periferica, placche aortiche. L’incidenza effettiva di ictus nelle coorti contemporanee di pazienti può risultare differente da queste stime.
b
basata su Lip et al.53.
uno è stato interrotto precocemente per l’evidente superiorità
della TAO con AVK rispetto al placebo, l’altro non ha arruolato
pazienti di sesso femminile. In tre di questi studi, il dosaggio
degli AVK è stato regolato in base al tempo di protrombina,
mentre in altri due sono stati utilizzati range di INR target di
2.5-4.0 e 2.0-3.0.
In ragione dei risultati emersi dagli studi sopramenzionati,
il trattamento con AVK deve essere preso in considerazione nei
pazienti con FA che presentano uno o più fattori di rischio per
ictus, a condizione che non sussistano controindicazioni e valutando accuratamente sia il rapporto rischio-beneficio che le
priorità individuali e le preferenze del paziente.
4.1.2.2 Terapia antipiastrinica versus controllo
Otto studi randomizzati controllati indipendenti, per un numero complessivo di 4876 pazienti, hanno valutato l’uso di
agenti antipiastrinici, solitamente aspirina vs placebo, per la
114
prevenzione degli eventi tromboembolici nei pazienti affetti
da FA54.
Sette trial, che hanno confrontato il trattamento con aspirina da sola vs placebo o nessuna terapia, hanno riportato nei
pazienti assegnati a sola aspirina una riduzione non significativa dell’incidenza di ictus del 19% (IC 95% -1%;-35%), con
una riduzione del rischio assoluto dello 0.8% per anno negli
studi di prevenzione primaria e del 2.5% per anno in quelli di
prevenzione secondaria54. L’uso dell’aspirina è risultato associato anche ad una riduzione dell’incidenza di ictus invalidanti
del 13% (IC 95% -18%;-36%) e di quella di ictus non invalidanti del 29% (IC 95% -6%;-53%). Considerando solo gli ictus ischemici, il trattamento con aspirina ha comportato una riduzione dell’incidenza di ictus del 21% (IC 95% -1%;-38%).
Quando sono stati inclusi nella metanalisi tutti i dati di confronto tra gli agenti antipiastrinici e il placebo o i gruppi di controllo, la terapia antipiastrinica è risultata determinare una riduzione dell’incidenza di ictus del 22% (IC 95% 6-35).
Per quanto il dosaggio dell’aspirina adottato in questi studi fosse estremamente variabile, essendo compreso tra 50 e
1300 mg, i risultati di ciascun trial non hanno mostrato discordanze significative. L’evidenza tangibile degli effetti benefici
dell’aspirina deriva per la maggior parte dai risultati di un unico studio, lo SPAF-I, che ha riportato una riduzione del rischio
di ictus del 42% con aspirina 325 mg vs placebo. Questo studio ha arruolato una popolazione eterogenea, nella quale è stata osservata una disparità per quanto riguarda l’efficacia dell’aspirina fra i pazienti del gruppo eleggibile a warfarin (riduzione del RR del 94%) e quelli del gruppo non eleggibile a warfarin (riduzione del RR dell’8%). Inoltre, l’aspirina è risultata
meno efficace nei soggetti di età >75 anni e non è stata in grado di prevenire gli ictus severi o recidivanti. Lo SPAF-I è stato
anche interrotto precocemente, portando forse ad enfatizzarne i risultati. Dal punto di vista farmacologico, l’aspirina alla dose di 75 mg è sufficiente per ottenere una inibizione piastrinica pressoché completa. In aggiunta, l’aspirina a basse dosi
(<100 mg) garantisce un maggior profilo di sicurezza rispetto
a dosi più elevate (es. 300 mg), in ragione della significativa incidenza di sanguinamenti riscontrata con gli alti dosaggi. Pertanto, qualora venga instaurato un trattamento con aspirina, è
ragionevole adottare un dosaggio al limite inferiore del range
consentito (75-100 mg/die).
In questa metanalisi l’entità della riduzione degli ictus con
l’uso dell’aspirina rispetto al placebo (19%) è molto simile a
quella osservata nei soggetti affetti da vasculopatia e, data la
frequente coesistenza di FA e malattia vascolare, ciò lascia supporre che il limitato effetto favorevole dell’aspirina riscontrato
nei pazienti con FA sia maggiormente correlato agli effetti che
questa terapia antipiastrinica esercita sulla malattia vascolare.
Studi più recenti di prevenzione primaria cardiovascolare in
coorti non affette da FA non hanno dimostrato un beneficio significativo con l’uso dell’aspirina in termini di riduzione del rischio di eventi cardiovascolari.
Nel Japan Atrial Fibrillation Trial55, i pazienti con FA isolata sono stati randomizzati al gruppo in trattamento con aspirina (alla dose di 150-200 mg/die) o al gruppo di controllo che
non riceveva alcuna terapia antipiastrinica o anticoagulante.
Nel gruppo trattato con aspirina è stata documentata un’incidenza annuale più elevata dell’outcome primario (3.1%) rispetto al gruppo di controllo (2.4%), così come un aumentato, anche se non significativo, rischio di emorragie maggiori
(1.6 vs 0.4%).
della vitamina K versus terapia antipiastrinica
Sono stati condotti 9 studi di confronto diretto tra gli AVK e l’aspirina che hanno mostrato una significativa superiorità del trattamento con AVK, accompagnata da una riduzione del RR del 39%.
Nello studio BAFTA (Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged), il trattamento con AVK (INR target 2-3) si è
dimostrato più efficace di quello con aspirina alla dose di 75
mg/die, comportando una riduzione del 52% dell’incidenza
dell’endpoint primario rappresentato da ictus fatale o invalidante (sia ischemico che emorragico), emorragia intracranica e
tromboembolismo arterioso clinicamente significativo, senza
nessuna differenza nel rischio di emorragie maggiori tra warfarin e aspirina56. Questi risultati sono concordi con quanto documentato anche dallo studio di piccole dimensioni WASPO
(Warfarin versus Aspirin for Stroke Prevention in Octogenarians
with atrial fibrillation), nel quale l’incidenza di eventi avversi,
inclusa l’emorragia grave, è risultata significativamente più elevata nel gruppo di pazienti trattati con aspirina (33%) rispetto
al gruppo che assumeva warfarin (6%, p=0.002). Negli studi
condotti prima del BAFTA, il rischio di emorragie intracraniche
risultava doppio con l’uso di warfarin a dosi aggiustate rispetto all’aspirina, a fronte però di un aumento del rischio assoluto solo dello 0.2% per anno54.
4.1.2.4 Altri regimi di terapia antitrombotica
Nello studio ACTIVE W (Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with
Irbesartan for prevention of Vascular Events-Warfarin arm), la
terapia anticoagulante si è dimostrata più efficace dell’associazione clopidogrel e aspirina (riduzione del RR 40%; IC 95% 1856), con un’incidenza sovrapponibile di sanguinamenti nei due
bracci di trattamento57. Lo studio ACTIVE A (Aspirin arm) ha riportato una diminuzione degli eventi vascolari maggiori nel
gruppo di pazienti in terapia d’associazione con aspirina e clopidogrel rispetto al gruppo di pazienti che assumeva aspirina in
monoterapia (RR 0.89; IC 95% 0.81-0.98; p=0.01), fondamentalmente ascrivibile ad una riduzione relativa pari al 28% dell’incidenza di ictus con la terapia d’associazione58. È stato evidenziato un aumento significativo dell’incidenza di emorragie
maggiori (2.0 vs. 1.3%/anno; RR 1.57; IC 95% 1.29-1.92;
p<0.001), alla stregua di quanto osservato con l’uso degli AVK.
Merita sottolineare il fatto che il 50% dei pazienti sono stati arruolati perché in base “all’impressione del medico erano stati
considerati inadatti al trattamento con AVK” e che il 23% presentava un fattore di rischio per complicanze emorragiche al
momento dell’inclusione nello studio. La terapia combinata con
aspirina e clopidogrel, quindi, potrebbe essere considerata come
una misura provvisoria nei casi in cui il trattamento con AVK non
sembri opportuno, ma nei pazienti ad elevato rischio emorragico non deve rappresentare un’alternativa a tale trattamento.
Sono stati valutati anche altri agenti antipiastrinici, come l’indobufene e il triflusal, che, sebbene abbiano dimostrato qualche
beneficio, necessitano tuttavia di ulteriori conferme. Sono state
inoltre analizzate alcune combinazioni di AVK (INR 2.0-3.0) con
la terapia antiaggregante piastrinica, che non hanno però dimostrato alcun effetto favorevole sull’incidenza di ictus ischemico e di eventi vascolari, ma al contrario hanno determinato un
aumento dei sanguinamenti. Pertanto, nei pazienti con FA che
sono andati incontro ad episodi di ictus ischemico malgrado terapia con AVK a dosi aggiustate (INR 2.0-3.0) può essere opportuno aumentare l’intensità dell’anticoagulazione innalzando
i valori di INR a 3.0-3.5 piuttosto che aggiungere un agente an-
tipiastrinico, dato che il rischio di emorragie maggiori comincia
a divenire rilevante solo a valori di INR >3.5.
4.1.2.5 Agenti in fase sperimentale
Sono in corso di sviluppo alcuni nuovi farmaci ad attività anticoagulante per la prevenzione dell’ictus nella FA – appartenenti in
senso lato a due classi, gli inibitori orali diretti della trombina (es.
dabigatran etexilato e AZD0837) e gli inibitori orali del fattore Xa
(rivaroxaban, apixaban, edoxaban, betrixaban, YM150, ecc.).
Nello studio RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term
anticoagulant therapY) con dabigatran etexilato59, il dabigatran
alla dose di 110 mg bid è risultato non inferiore rispetto al trattamento con AVK nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica a fronte di una incidenza più bassa di emorragie maggiori, mentre alla dose di 150 mg bid è risultato superiore al
trattamento con AVK con una simile incidenza di emorragie
maggiori59. Lo studio AVERROES (Apixaban VERsus acetylsalicylic acid to pRevent strOkES) è stato interrotto precocemente
per la netta riduzione dell’incidenza di ictus ed embolia sistemica osservata con apixaban 5 mg bid rispetto ad aspirina 81324 mg/die nei pazienti intolleranti o non candidabili al trattamento con AVK, con un accettabile profilo di sicurezza.
4.1.3 Attuali raccomandazioni per la terapia
antitrombotica
Le raccomandazioni per la terapia antitrombotica devono basarsi sulla presenza (o assenza) dei fattori di rischio per ictus e
tromboembolismo, anziché fare riferimento ad una suddivisone artificiosa che prevede la categorizzazione del rischio in alto, moderato o basso.
Lo schema CHADS2 di stratificazione del rischio (vedi paragrafo 4.1.1) deve essere utilizzato come uno strumento semplice iniziale (e facile da ricordare) per valutare il rischio di ictus,
particolarmente adatto per i medici di medicina generale ed i
non specialisti. Nei pazienti con CHADS2 score ≥2 è raccomandata la TAO cronica a dosi aggiustate, ad esempio mediante
AVK, fino al raggiungimento di un valore di INR di 2.0-3.0, salvo controindicazioni.
Nei pazienti con CHADS2 score 0-1, o quando sia indicata
una valutazione più approfondita del rischio di ictus, viene raccomandato di adottare un approccio più globale incentrato sui
fattori di rischio che includa anche altri fattori di rischio per
tromboembolismo (Tabella 9, Figura 4). Tale approccio può essere espresso mediante un sistema a punteggio denominato
CHA2DS2-VASc score52 (vedi Tabella 8 per la definizione). Molti trial clinici attuali sulla prevenzione dell’ictus nella FA hanno
inglobato alcuni di questi fattori di rischio aggiuntivi fra i criteri di inclusione57-59.
Ogniqualvolta venga presa in considerazione la TAO, i relativi pro e contro devono essere discussi con il paziente, così come occorre valutare il rischio emorragico, la capacità di tollerare con sicurezza la terapia anticoagulante cronica e le preferenze del paziente. In alcuni casi, ad esempio donne di età <65
anni senza fattori di rischio aggiuntivi (cioè con un CHA2DS2VASc score 1) può essere preso in considerazione il trattamento con aspirina al posto della TAO.
4.1.4 Rischio emorragico
La valutazione del rischio emorragico deve essere parte integrante della valutazione generale del paziente prima di instaurare la terapia anticoagulante. Nonostante un numero crescente di pazienti anziani con FA siano trattati con anticoaguG ITAL CARDIOL | VOL 12 | FEBBRAIO 2011
115
Tabella 9. Approccio alla profilassi antitrombotica nei pazienti con
fibrillazione atriale.
Categoria di rischio CHA2DS2-VASc Terapia antitrombotica
raccomandata
score
1 fattore di rischio
“maggiore” o
≥2 fattori di rischio
“minori clinicamente
rilevanti”
≥2
TAOa
1 fattore di rischio
“minore clinicamente
rilevante”
1
TAOa o aspirina 75-325 mg/die.
Preferibilmente TAO
anziché aspirina
Nessun fattore
di rischio
0
Aspirina 75-325 mg/die o
nessuna terapia antitrombotica.
Preferibilmente nessuna terapia
antitrombotica anziché aspirina
CHA2DS2-VASc, cardiac failure, hypertension, age ≥75 (doubled), diabetes,
stroke (doubled), vascular disease, age 65-74, and sex category (female);
FA, fibrillazione atriale; INR, international normalized ratio; TAO, terapia anticoagulante orale.
a
ad esempio antagonisti della vitamina K (AVK) a dosi aggiustate fino al raggiungimento di valori di INR compresi tra 2.0-3.0 (target 2.5). Nuovi farmaci anticoagulanti possono in definitiva essere presi in considerazione come
possibile alternativa agli AVK. Ad esempio, nel caso le autorità regolatorie
procedessero all’approvazione di entrambi i dosaggi di dabigatran etexilato per la prevenzione dell’ictus nella FA, le raccomandazioni per la profilassi antitrombotica potrebbero variare come segue in relazione alla stratificazione del rischio di ictus e di complicanze emorragiche:
(a) Quando è ritenuta appropriata la TAO, in alternativa al trattamento con
AVK a dosi aggiustate può essere preso in considerazione il dabigatran. (1)
Nei pazienti a basso rischio emorragico (es. HAS-BLED score 0-2; vedi Tabella 10 per la definizione di questo score) può essere valutata l’opportunità di
somministrare dabigatran 150 mg bid in ragione della maggiore efficacia
nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica (a fronte, rispetto al warfarin, di una minore incidenza di emorragie intracraniche e di un’incidenza
sovrapponibile di sanguinamenti maggiori); e (2) nei pazienti con rischio
emorragico apprezzabile (es. HAS-BLED score ≥3) può essere valutata l’opportunità di somministrare dabigatran etexilato 110 mg bid in ragione dell’efficacia comparabile nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica (a
fronte, rispetto agli AVK, di una minore incidenza di emorragie intracraniche
e di sanguinamenti maggiori). (b) Nei pazienti con un fattore di rischio “minore clinicamente rilevante” per ictus può essere preso in considerazione il
dabigatran 110 mg bid in ragione dell’efficacia comparabile a quella degli
AVK nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica, a fronte tuttavia di
una minore incidenza di emorragie intracraniche e di sanguinamenti maggiori rispetto al trattamento con AVK e (probabilmente) con aspirina. (c) In
assenza di fattori di rischio, i pazienti presentano un livello di rischio talmente
basso (es. CHA2DS2-VASc =0) che viene raccomandato di somministrare aspirina 75-325 mg/die o di non instaurare alcuna terapia antitrombotica. Ogniqualvolta possibile in questi pazienti deve essere valutata l’opportunità di
non instaurare alcuna terapia antitrombotica piuttosto che procedere al trattamento con aspirina in ragione dei pochi dati disponibili sui benefici dell’aspirina in questa categoria di pazienti (cioè con FA isolata) e per i possibili effetti avversi, quali in particolare le complicanze emorragiche.
lanti, i report attuali evidenziano rispetto al passato un’incidenza di emorragie intracraniche notevolmente inferiore, solitamente compresa tra 0.1% e 0.6%, verosimilmente per effetto di intensità più basse di anticoagulazione, di una maggiore accuratezza nella regolazione dei dosaggi e di un miglior
controllo dell’ipertensione arteriosa. Il rischio di emorragia intracranica aumenta a valori di INR >3.5-4.0, mentre non si osserva alcun incremento del rischio emorragico tra INR 2.0-3.0
rispetto a valori inferiori.
Sono stati validati diversi score per la stima del rischio emorragico nei pazienti che ricevono TAO, ciascuno dei quali tuttavia presenta una serie di differenze tanto nelle modalità per il
calcolo del rischio quanto nella classificazione dei pazienti nelle categorie di basso, moderato o alto rischio, di solito per il rischio di sanguinamenti maggiori. È ragionevole ipotizzare che
116
l’uso dell’aspirina comporti un rischio di sanguinamenti maggiori simile a quello degli AVK, in particolar modo nei soggetti
anziani56. Il rischio di cadute può risultare sovradimensionato, in
quanto un paziente dovrebbe cadere circa 300 volte l’anno perché il rischio di emorragie intracraniche prevalga sui benefici
derivanti dalla TAO nella prevenzione dell’ictus.
Sulla base di una coorte del “mondo reale” di 3978 soggetti con FA arruolati nella Euro Heart Survey è stato elaborato
un nuovo e semplice score di rischio emorragico, l’HAS-BLED
[hypertension, abnormal renal/liver function, stroke, bleeding
history or predisposition, labile INR, elderly (>65), drugs/alcohol
concomitantly] (Tabella 10)60. Sembrerebbe appropriato adottare l’HAS-BLED score per valutare il rischio emorragico nei pazienti con FA, sulla base del quale uno score ≥3 identifica i pazienti ad “alto rischio” che devono essere esaminati con cautela e periodicamente dopo l’inizio della terapia antitrombotica sia con AVK che con aspirina.
4.1.5 Valori ottimali di international normalized ratio
Attualmente il livello di anticoagulazione viene espresso mediante l’INR, che rappresenta il rapporto tra il tempo di protrombina nel plasma in esame e quello di un controllo normale adattato in base a standard di riferimento.
Nell’ottica di raggiungere un compromesso tra il rischio di ictus associato a bassi valori di INR ed un aumentato rischio emorragico associato ad elevati valori di INR, un INR tra 2.0 e 3.0 è da
ritenersi plausibilmente il range ottimale per prevenire l’insorgenza di ictus o embolia sistemica nei pazienti con FA non valvolare.
Una delle tante difficoltà che riguardano la terapia anticoagulante con AVK è l’ampia variabilità inter- ed intraindividuale
dell’INR, oltre al fatto che questi anticoagulanti presentano numerose interazioni con altri farmaci, cibi e alcool. Mediamente,
nei trial clinici randomizzati i pazienti restano nel range terapeutico previsto di 2.0-3.0 per il 60-65% del tempo, laddove
numerosi studi condotti nel “mondo reale” riportano percentuali di tempo <50%. Di fatto, se un paziente resta al di sotto
del range terapeutico per meno del 60% del tempo, il trattamento con AVK può risultare totalmente privo di benefici.
Per i pazienti anziani sono stati proposti valori inferiori di
INR target (1.8-2.5), non supportati tuttavia da evidenze derivate da trial di ampie dimensioni. Studi di coorte suggeriscono
un rischio di ictus 2 volte superiore con valori di INR compresi
tra 1.5 e 2.0; di conseguenza non è raccomandato un INR <2.0.
Il mantenimento, la sicurezza e l’efficacia dell’INR nel range terapeutico possono essere influenzati dalla farmacogenetica della terapia con AVK, in particolar modo per il gene del citocromo P450 2C9 (CYP2C9) e per il gene della subunità 1 del
complesso vitamina K-epossido reduttasi (VKORC1). I genotipi
CYP2C9 e VKORC1 possono entrambi influenzare la dose individuale di warfarin necessaria, mentre le varianti alleliche del
CYP2C9 sono associate a complicanze emorragiche. Se, da un
lato, nella maggior parte dei pazienti con FA non valvolare generalmente non è necessario effettuare una genotipizzazione
sistematica per lo sfavorevole rapporto costo-efficacia che ne
deriverebbe, dall’altro nei pazienti ad alto rischio emorragico
che devono iniziare la terapia con AVK questa procedura potrebbe invece rivelarsi vantaggiosa in termini di costo-efficacia.
“Near-patient testing” e autocontrollo dell’anticoagulazione
Se il paziente lo preferisce, può essere preso in considerazione
l’autocontrollo dei livelli di coagulazione, a condizione che non
sussistano deficit fisici e cognitivi tali da impedirne un corretto
†Scompenso cardiaco
congestizio, ipertensione,
età ш75 anni, diabete.
Ictus/TIA/tromboembolismo
(rischio doppio)
CHADS2 score ш2†
No
Sì
Considerare altri fattori di rischio*
*Altri fattori di rischio minori
clinicamente rilevanti: età
65Ͳ74 anni, sesso femminile,
malattia vascolare
Età ш75 anni
No
Sì
ш2 fattori di rischio aggiuntivi*
No
Sì
TAO
1 fattore di rischio aggiuntivo*
Sì
TAO (o aspirina)
No
Nessuna terapia (o aspirina)
Figura 4. Flow-chart clinica per l’impiego della terapia anticoagulante orale nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
TAO, terapia anticoagulante orale; TIA, attacco ischemico transitorio.
La descrizione completa del CHADS2 score si trova a pag......
Tabella 10. Caratteristiche cliniche incluse nell’HAS-BLED score per la
stima del rischio emorragico.
Lettera
H
A
S
B
L
E
D
Caratteristiche clinichea
Ipertensione
Alterata funzionalità renale ed epatica
(1 punto ciascuno)
Ictus
Emorragia
INR labile
Età avanzata (>65 anni)
Farmaci o alcool (1 punto ciascuno)
Punteggio
1
1o2
1
1
1
1
1o2
Massimo 9 punti
HAS-BLED, hypertension, abnormal renal/liver function, stroke, bleeding history or predisposition, labile INR, elderly (>65), drugs/alcohol concomitantly; INR, international normalized ratio.
a
“Ipertensione” è definita come una pressione arteriosa sistolica >160
mmHg. “Alterata funzionalità renale” è definita come la necessità di dialisi cronica o di trapianto renale o come livelli di creatinina sierica ≥200 µmol/l.
“Alterata funzionalità epatica” è definita come la presenza di epatopatia
cronica (es. cirrosi) o come evidenza biochimica di compromissione epatica
significativa (es. valori di bilirubina >2 volte il limite superiore di normalità
associati a livelli di aspartato aminotransferasi/alanina aminotransferasi/fosfatasi alcalina >3 volte il limite superiore di normalità, ecc.). “Emorragia”
si riferisce ad emorragia pregressa e/o una predisposizione ad episodi emorragici, come nel caso di diatesi emorragica, anemia, ecc. “INR labile” si riferisce a valori di INR elevati o instabili o tempi ridotti trascorsi nel range terapeutico (es. <60%). “Farmaci o alcool” si riferisce all’uso concomitante di
farmaci, come agenti antipiastrinici, farmaci antinfiammatori non steroidei,
o all’abuso di alcool, ecc.
Adattata da Pisters et al.60.
automonitoraggio, altrimenti può essere identificata una figura di supporto. È importante che il paziente venga adeguatamente addestrato da parte di un professionista sanitario competente e che rimanga in contatto con il medico designato. I dispositivi per l’automonitoraggio necessitano di adeguati controlli di qualità e di calibrazione.
4.1.6 Situazioni particolari
4.1.6.1 Fibrillazione atriale parossistica
Il rischio di ictus e di eventi tromboembolici nella FA parossistica non è stato ancora definito chiaramente, anche perché solo
una minoranza di questa categoria di pazienti (generalmente
<30%) è stata inclusa nei trial clinici sulla profilassi antitrombotica. Il rischio di ictus nella FA parossistica non differisce da quello della FA persistente o permanente12 ed è influenzato dalla
presenza dei fattori di rischio per ictus (vedi paragrafo 4.1.1). Di
conseguenza, nei pazienti affetti da FA parossistica la TAO deve essere somministrata sulla base del loro score di rischio.
4.1.6.2 Anticoagulazione perioperatoria
Nei pazienti con FA che assumono anticoagulanti e che devono essere sottoposti a procedura chirurgica o invasiva è necessario sospendere momentaneamente il trattamento con AVK.
Molti chirurghi richiedono un INR <1.5 o anche la normalizzazione dei valori di INR per poter eseguire l’intervento. Prima di
instaurare una terapia anticoagulante “ponte”, deve essere
soppesato il rischio di eventi emorragici clinicamente significativi in rapporto al rischio individuale di ictus e di eventi tromboembolici, persino nei pazienti ambulatoriali candidati a procedure minori.
Quando viene utilizzato il warfarin come AVK, che possiede un’emivita di 36-42h, il trattamento deve essere interrotto
~5 giorni prima dell’intervento chirurgico (pari a circa 5 emivite di warfarin) al fine di ottenere una diminuzione appropriata
dei valori di INR; quando invece viene utilizzato il fenprocumone, che possiede un’emivita di 96-140h, il trattamento deve essere interrotto 10 prima dell’intervento chirurgico. È ragionevole eseguire procedure chirurgiche o diagnostiche associate a
rischio emorragico in presenza di valori subterapeutici di INR
per un periodo fino a 48h, senza terapia sostitutiva eparinica,
117
data la bassa probabilità di eventi tromboembolici in questo lasso di tempo. La sera dell’intervento (o il mattino successivo), deve essere ripresa la terapia con AVK alla dose di mantenimento
“standard” (senza dose di carico), ma solo in presenza di
un’adeguata emostasi. Quando vi sia la necessità di procedere
all’intervento ma l’INR è persistentemente elevato (>1.5), può
essere presa in considerazione la somministrazione orale di vitamina K a basse dosi (1-2 mg) per normalizzare i valori di INR.
Nei pazienti portatori di protesi meccanica o con FA ad elevato rischio tromboembolico, il trattamento può rivelarsi maggiormente complesso. In questo caso, può essere valutata l’opportunità di instaurare una terapia anticoagulante “ponte” con
EBPM o eparina non frazionata (ENF) a dosi terapeutiche durante la sospensione temporanea del trattamento con AVK.
4.1.6.3 Malattia vascolare stabile
Molti pazienti con FA che ricevono TAO presentano malattia
coronarica o carotidea stabile e/o PAD e, secondo l’usuale pratica clinica, vengono trattati con AVK in associazione ad un farmaco antipiastrinico, generalmente aspirina. L’aggiunta di aspirina al trattamento con AVK non riduce il rischio di ictus o di
eventi vascolari (compreso l’infarto miocardico), ma aumenta
invece in maniera consistente il rischio emorragico.
4.1.6.4 Sindromi coronariche acute e/o
procedure coronariche percutanee
Le attuali linee guida sulle SCA e/o sulle procedure coronariche
percutanee (percutaneous coronary interventions, PCI) raccomandano l’uso della duplice terapia antiaggregante piastrinica
con aspirina e clopidogrel dopo SCA unitamente all’impianto di
stent (4 settimane per gli stent metallici e 6-12 mesi per gli
stent medicati). L’assenza di trattamento con AVK è associata
ad un aumento della mortalità e degli eventi cardiaci avversi
maggiori, senza differenze significative nell’incidenza di sanguinamenti tra i pazienti trattati o meno con AVK. La prevalenza di emorragia maggiore con la triplice terapia (AVK, aspirina, clopidogrel) è del 2.6-4.6% a 30 giorni, raggiungendo il
7.4-10.3% ad 1 anno. La triplice terapia sembra quindi avere
un rapporto rischio-beneficio accettabile, a condizione che venga somministrata per un breve periodo (es. 4 settimane) e che
il rischio emorragico sia basso.
Una rassegna sistematica ed un documento di consenso del
Working Group on Thrombosis dell’ESC, approvato dall’EHRA
e dalla European Association of Percutaneous Cardiovascular
Interventions (EAPCI), suggerisce di evitare l’uso degli stent medicati e di instaurare una triplice terapia a breve termine (AVK,
aspirina, clopidogrel) seguita da un trattamento più a lungo termine con AVK in associazione con un singolo agente antipiastrinico (clopidogrel o aspirina) (Tabella 11)61. Nei pazienti con
malattia vascolare stabile (es. senza eventi ischemici acuti o
PCI/procedure nell’anno precedente) deve essere somministrata monoterapia con AVK senza prescrivere l’uso concomitante
di terapia antipiastrinica. L’impiego degli AVK in prevenzione
secondaria nei pazienti con malattia coronarica trova conferma nei dati della letteratura, che dimostrano come tali farmaci siano efficaci almeno quanto l’aspirina.
4.1.6.5 Procedura coronarica percutanea in elezione
Per le PCI elettive, gli stent medicati devono essere utilizzati soltanto in determinate situazioni cliniche e/o anatomiche, ad esem-
Tabella 11. Strategie antitrombotiche dopo impianto di stent coronarico nei pazienti con fibrillazione atriale che presentano un rischio tromboembolico moderato-alto (nei quali è necessaria la terapia anticoagulante orale).
Rischio emorragico
Contesto clinico
Tipo di stent impiantato
Basso o intermedio
(HAS-BLED score 0-2)
In elezione
Stent metallico
In elezione
Stent medicato
SCA
Stent metallico/medicato
In elezione
Stent metallicoc
SCA
Stent metallicoc
Alto
(HAS-BLED score ≥3)
Regime anticoagulante
1 mese: triplice terapia con AVK (INR 2.0-2.5) + aspirina ≤100 mg/die +
clopidogrel 75 mg/die
Indefinitamente: AVK in monoterapia (INR 2.0-3.0)
Da 3 (gruppo –olimusa) a 6 (paclitaxel) mesi: triplice terapia con AVK
(INR 2.0-2.5) + aspirina ≤100 mg/die + clopidogrel 75 mg/die
Fino a 12 mesi: terapia d’associazione con AVK (INR 2.0-2.5) + clopidogrel
75 mg/dieb (o aspirina 100 mg/die)
6 mesi: triplice terapia con AVK (INR 2.0-2.5) + aspirina ≤100 mg/die +
Fino a 12 mesi: terapia d’associazione con AVK (INR 2.0-2.5) +
clopidogrel 75 mg/dieb
(o aspirina 100 mg/die)
2-4 settimane: triplice terapia con AVK (INR 2.0-2.5) + aspirina ≤100 mg/die
+ clopidogrel 75 mg/die
Indefinitamente: AVK in monoterapia (INR 2.0-3.0) SCA Stent metallicoc
4 settimane: triplice terapia con AVK (INR 2.0-2.5) + aspirina ≤100 mg/die +
Fino a 12 mesi: terapia d’associazione con AVK (INR 2.0-2.5) +
clopidogrel 75 mg/dieb
(o aspirina 100 mg/die)
AVK, antagonisti della vitamina K; INR, international normalized ratio; SCA, sindrome coronarica acuta.
Se necessario, valutare l’opportunità di associare una gastroprotezione con inibitori della pompa protonica (IPP).
a
sirolimus, everolimus e tacrolimus.
b
in alternativa, considerare terapia d’associazione con AVK (INR 2.0-3.0) + aspirina ≤100 mg/die (se necessario, con aggiunta di un IPP).
c
evitare ogniqualvolta possibile il ricorso agli stent medicati, ma quando utilizzati deve essere valutata l’opportunità di prolungare la triplice terapia antitrombotica (3-6 mesi).
Adattata da Lip et al.61.
118
pio in pazienti con lunghe lesioni, piccoli vasi o diabetici, nei quali i benefici attesi sono significativamente superiori rispetto a quelli ottenibili con gli stent metallici. Inoltre, deve essere instaurata la
triplice terapia (AVK, aspirina, clopidogrel) della durata di 4 settimane. Nelle PCI con impianto di stent metallico, i pazienti con FA
e malattia coronarica stabile devono ricevere TAO a lungo termine (1 anno) in associazione a clopidogrel 75 mg/die o, in alternativa, aspirina 75-100 mg/die, accompagnata da gastroprotezione
con inibitori della pompa protonica (IPP), antagonisti del recettore H2 o antiacidi, a seconda del rischio emorragico e trombotico
di ciascun paziente. Successivamente all’impianto di stent metallico, la triplice terapia (AVK, aspirina, clopidogrel) deve essere
somministrata per almeno 1 mese, mentre nel caso degli stent
medicati deve essere protratta più a lungo termine [≥3 mesi per
gli stent medicati con sirolimus, everolimus o tacrolimus e ≥6 mesi per quelli medicati con paclitaxel]. Oltre tale periodo, può essere
continuata la terapia con AVK e clopidogrel 75 mg/die o, in alternativa, aspirina 75-100 mg/die, accompagnata da gastroprotezione con IPP, antagonisti del recettore H2 o antiacidi.
Nei pazienti con FA sottoposti a TAO che presentano un rischio tromboembolico moderato-alto, durante PCI può essere
maggiormente opportuno non interrompere la terapia anticoagulante, utilizzando l’accesso radiale come approccio di prima scelta anche quando i livelli di anticoagulazione sono nel
range terapeutico (INR 2-3).
4.1.6.6 Infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST
Nei pazienti con infarto miocardico senza sopraslivellamento
del tratto ST è raccomandata la duplice terapia con aspirina e
clopidogrel, ma nei pazienti con FA che presentano un rischio
di ictus moderato-alto deve essere somministrata anche la
TAO. Nei pazienti acuti vengono spesso somministrati aspirina,
Raccomandazioni per la prevenzione del tromboembolismo
Raccomandazioni
La terapia antitrombotica per la prevenzione degli eventi tromboembolici è raccomandata in tutti i pazienti con FA,
ad eccezione di quelli a basso rischio (FA isolata, età <65 anni o con controindicazioni).
Si raccomanda di scegliere il tipo di terapia antitrombotica in base al rischio assoluto di ictus/tromboembolismo e
sanguinamenti, nonché in base al rischio e beneficio relativo di ciascun paziente.
Si raccomanda di utilizzare il CHADS2 [cardiac failure, hypertension, age, diabetes, stroke (doubled)] score quale primo
semplice strumento (e facile da ricordare) per valutare il rischio di ictus nella FA non valvolare.
• Nei pazienti con CHADS2 score ≥2, in assenza di controindicazioni, si raccomanda di instaurare un trattamento
cronico con TAO con AVK a dosi aggiustate fino al raggiungimento di un INR 2.0-3.0 (INR target 2.5).
Ai fini di una valutazione più accurata e globale del rischio di ictus nella FA (es. CHADS2 score 0-1), si raccomanda
un approccio basato sui fattori di rischio che tenga conto sia dei fattori di rischio “maggiori” che di quelli “minori
clinicamente rilevanti”d.
• I pazienti con 1 fattore di rischio “maggiore” o ≥2 fattori di rischio “minori clinicamente rilevanti” sono ritenuti
ad alto rischio e, in assenza di controindicazioni, si raccomanda la TAO (con AVK a dosi aggiustate fino al
raggiungimento di un INR target 2.0-3.0).
• I pazienti con 1 fattore di rischio “minore clinicamente rilevante” sono ritenuti a rischio intermedio e si raccomanda
di instaurare una delle seguenti terapie antitrombotiche:
1. TAO (es. AVK) oppure
2. aspirina 75-325 mg/die
• I pazienti che non presentano fattori di rischio sono ritenuti a basso rischio (in pratica pazienti di età <65 anni
affetti da FA isolata, con nessun fattore di rischio) e si raccomanda l’uso di aspirina 75-325 mg/die o nessuna terapia
antitrombotica.
Nei pazienti con FA portatori di protesi valvolare meccanica, si raccomanda di calibrare l’intensità target di anticoagulazione
con AVK in relazione al tipo e sede della protesi, mantenendo un INR ≥2.5 in posizione mitralica e ≥2.0 in posizione aortica.
Nei pazienti con flutter atriale, alla stregua di quelli con FA, si raccomanda di instaurare una terapia antitrombotica.
La scelta del tipo di terapia antitrombotica deve basarsi sugli stessi criteri, indipendentemente dalla forma di FA
(parossistica, persistente o permanente).
Nella maggior parte dei pazienti con 1 fattore di rischio “minore clinicamente rilevante” deve essere valutata
l’opportunità di somministrare la TAO (ad es. con AVK) anziché l’aspirina, dopo aver attentamente considerato
il rischio di complicanze emorragiche, la capacità di gestire con sicurezza la terapia anticoagulante cronica a dosi
aggiustate e le preferenze del paziente.
Nei pazienti che non presentano fattori di rischio e che sono ritenuti a basso rischio (in pratica pazienti di età <65 anni
con FA isolata, con nessun fattore di rischio) deve essere presa in considerazione la possibilità di non instaurare
alcuna terapia antitrombotica anziché somministrare aspirina.
La terapia d’associazione con aspirina 75-100 mg e clopidogrel 75 mg/die deve essere presa in considerazione per
la prevenzione dell’ictus nei pazienti a basso rischio emorragico che rifiutano la TAO o che presentano chiare
controindicazioni alla TAO (es. incapacità di intraprendere o proseguire il monitoraggio della TAO).
Nel prescrivere la terapia antitrombotica (sia essa con AVK o con aspirina) occorre valutare il rischio emorragico,
tenendo presente che il rischio emorragico dell’aspirina è simile a quello degli AVK, soprattutto nell’anziano.
L’HAS-BLED score deve essere preso in considerazione per calcolare il rischio emorragico, sulla base del quale uno score
≥3 identifica i pazienti ad “alto rischio” che necessitano di una certa attenzione e di controlli periodici dopo l’inizio
della terapia antitrombotica, sia essa con TAO o con aspirina.
Nei pazienti con FA senza protesi valvolari meccaniche o in quelli che non sono ad alto rischio per complicanze
tromboemboliche che devono essere sottoposti a procedura chirurgica o diagnostica associata a rischio emorragico
deve essere valutata l’opportunità di interrompere la TAO (con anticoagulazione al di sotto del range terapeutico
per 48h), senza terapia sostitutiva con eparina come terapia anticoagulante “ponte”.
Nei pazienti portatori di protesi valvolare meccanica o con FA ad alto rischio di complicanze tromboemboliche che devono
essere sottoposti a procedura chirurgica o diagnostica deve essere presa in considerazione una terapia anticoagulante
“ponte” a dosaggio terapeutico con EBPM o eparina non frazionata durante la sospensione temporanea della TAO.
Classea
Livellob
Ref.c
I
A
47,48,63
I
A
47,48,50
I
A
50
I
A
47,48,54
I
A
52
I
A
52
I
A/B
52
I
I
I
A
B
B
52
48
52
I
B
63,64
I
IIa
C
A
47,48
IIa
A
47,48
IIa
B
47,48
IIa
B
58
IIa
A
56,60,65
IIa
B
60
IIa
C
IIa
C
(continua)
119
(segue)
La sera stessa dell’intervento (o la mattina successiva) deve essere ripresa la TAO alla dose di mantenimento “abituale”
(senza dose di carico), ma solo in presenza di un’adeguata emostasi.
I benefici, i rischi e la necessità della terapia antitrombotica devono essere rivalutati mediante controlli periodici.
Nei pazienti con FA che sono andati incontro ad ictus acuto o TIA, occorre procedere al trattamento dell’ipertensione
non controllata prima di instaurare la terapia antitrombotica ed eseguire un esame di imaging cerebrale (tomografia
computerizzata o risonanza magnetica) per escludere un’emorragia intracranica.
In assenza di emorragia, la TAO deve essere iniziata circa 2 settimane dopo l’ictus, mentre in presenza di emorragia
non deve essere prescritta alcuna terapia anticoagulante.
In presenza di un infarto cerebrale esteso, deve essere presa in considerazione l’opportunità di posticipare l’inizio
della TAO, in ragione del rischio di trasformazione emorragica.
Nei pazienti con FA che sono andati incontro a TIA acuto, la TAO deve essere instaurata il prima possibile a condizione
che non vi sia riscontro di infarto cerebrale o emorragia.
In alcuni pazienti con 1 fattore di rischio “minore clinicamente rilevante”, come i pazienti di sesso femminile di età <65 anni
con nessun altro fattore di rischio, può essere presa in considerazione la somministrazione di aspirina invece della TAO.
Quando una procedura chirurgica necessita della sospensione della TAO per oltre 48h in pazienti ad alto rischio,
può essere presa in considerazione la somministrazione di eparina non frazionata o di EBPM per via sottocutanea.
Nei pazienti con FA che sono andati incontro ad ictus ischemico o embolia sistemica durante trattamento con AVK ad
intensità standard di anticoagulazione (INR 2.0-3.0), può essere presa in considerazione la possibilità di elevare l’intensità
di anticoagulazione a valori massimi di INR target di 3.0-3.5 piuttosto che aggiungere un agente antipiastrinico.
IIa
B
IIa
IIa
C
C
IIa
C
IIa
C
IIa
C
IIb
C
IIb
C
IIb
C
AVK, antagonisti della vitamina K; CHADS2, cardiac failure, hypertension, age, diabetes, stroke (doubled); EBPM, eparina a basso peso molecolare; FA, fibrillazione atriale; HAS-BLED, hypertension, abnormal renal/liver function, stroke, bleeding history or predisposition, labile INR, elderly (>65), drugs/alcohol
concomitantly; TAO, terapia anticoagulante orale; TIA, attacco ischemico transitorio.
a
b
c
d
I fattori di rischio “maggiori”, che sono associati al rischio più elevato di ictus nei pazienti con FA, comprendono pregressi eventi tromboembolici (ictus, TIA
o embolia sistemica), età ≥75 anni e stenosi mitralica reumatica. I fattori di rischio “minori clinicamente rilevanti” comprendono ipertensione, scompenso
cardiaco, disfunzione ventricolare sinistra moderato-severa (frazione di eiezione ≤40%) e diabete mellito (livello di evidenza A). Altri fattori di rischio “minori clinicamente rilevanti” comprendono il sesso femminile, l’età 65-74 anni e la malattia vascolare (infarto miocardico, placche aortiche complicate, malattia
carotidea, arteriopatia periferica). Questo approccio basato sui fattori di rischio può essere anche indicato con l’acronimo CHA2DS2-VASc [cardiac failure, hypertension, age ≥75 (doubled), diabetes, stroke (doubled), vascular disease, age 65-74, and sex category (female)]. Questo schema consiste in un sistema a
punteggio con il quale vengono attribuiti 2 punti per pregresso ictus/TIA ed età ≥75 anni e 1 punto ciascuno per età 65-74 anni, storia di ipertensione, diabete, recente scompenso cardiaco, malattia vascolare (infarto miocardico, placche aortiche complicate, arteriopatia periferica) e sesso femminile.
Raccomandazioni per la terapia antitrombotica nella fibrillazione atriale e nelle sindromi coronariche acute/procedure coronariche
percutanee
Raccomandazioni
Dopo PCI elettiva, nei pazienti affetti da FA con malattia coronarica stabile deve essere preso in considerazione
l’impianto di stent metallico, mentre l’uso di stent medicati deve essere evitato o rigorosamente limitato a particolari
situazioni cliniche e/o anatomiche (es. pazienti con lunghe lesioni, piccoli vasi o diabetici, ecc.) per le quali i benefici
attesi sono significativamente superiori a quelli ottenibili con gli stent metallici.
Dopo PCI elettiva deve essere presa in considerazione la somministrazione a breve termine della triplice terapia
(AVK, aspirina, clopidogrel), seguita da trattamento con AVK più a lungo termine (1 anno) in associazione
a clopidogrel 75 mg/die (o, in alternativa, aspirina 75-100 mg/die + gastroprotezione mediante IPP, antagonisti
del recettore H2 o antiacidi).
Dopo PCI elettiva deve essere presa in considerazione la somministrazione di clopidogrel in associazione ad AVK
+ aspirinaper almeno 1 mese nel caso di impianto di stent metallico e più a lungo termine invece nel caso
di impianto di stent medicato (≥3 mesi per gli stent medicati con sirolimus e ≥6 mesi per quelli medicati con paclitaxel).
Oltre tale periodo, può essere continuata la terapia con AVK e clopidogrel 75 mg/die (o, in alternativa, aspirina
75-100 mg/die + gastroprotezione con IPP, antagonisti del recettore H2 o antiacidi).
In presenza di FA, nei pazienti con SCA sottoposti o meno a PCI deve essere presa in considerazione la somministrazione
della triplice terapia (AVK, aspirina, clopidogrel) a breve termine (3-6 mesi) o più a lungo termine in pazienti selezionati
a basso rischio emorragico, seguita da trattamento con AVK a lungo termine + clopidogrel 75 mg/die (o, in alternativa,
aspirina 75-100 mg/die + gastroprotezione con IPP, antagonisti del recettore H2 o antiacidi).
Nei pazienti in terapia anticoagulante ad elevato rischio tromboembolico è preferibile non sospendere la terapia,
utilizzando l’accesso radiale come approccio di prima scelta anche quando i livelli di anticoagulazione sono
nel range terapeutico (INR 2-3).
Quando gli AVK sono somministrati in associazione a clopidogrel o aspirina a basse dosi, deve essere calibrata
accuratamente l’intensità di anticoagulazione tale da mantenere l’INR tra 2.0-2.5.
Nei pazienti con FA sottoposti a procedura di rivascolarizzazione chirurgica, nei primi 12 mesi deve essere presa in
considerazione la somministrazione di AVK in combinazione con un agente antipiastrinico, ma tale strategia non
è stata ancora compiutamente valutata e risulta associata ad un aumentato rischio emorragico.
Nei pazienti con malattia vascolare stabile (<1 anno senza comparsa di eventi acuti) può essere preso in considerazione
il trattamento con AVK in monoterapia e, in assenza di successivi eventi cardiovascolari, non deve essere prescritta
la concomitante somministrazione di farmaci antipiastrinici.
Classea
Livellob
IIa
C
IIa
C
IIa
C
IIa
C
IIa
C
IIb
C
IIb
C
IIb
C
Ref.c
AVK, antagonisti della vitamina K; FA, fibrillazione atriale; INR, international normalized ratio; IPP, inibitori della pompa protonica; PCI, procedura coronarica percutanea; SCA, sindrome coronarica acuta.
a
b
c
120
clopidogrel, ENF o EBPM (come l’enoxaparina) oppure bivalirudina e/o inibitori della glicoproteina IIb/IIIa. L’impianto di
stent medicati deve essere limitato alle particolari situazioni cliniche descritte in precedenza (vedi Tabella 11). È preferibile
non interrompere la terapia anticoagulante e deve essere utilizzato l’accesso radiale come approccio di prima scelta.
Per quanto riguarda la gestione a medio e lungo termine,
durante il periodo iniziale (3-6 mesi) deve essere somministrata la triplice terapia (AVK, aspirina, clopidogrel), che può essere eventualmente protratta in pazienti selezionati a basso rischio emorragico. Nei pazienti ad elevato rischio di complicanze trombotiche e cardiovascolari [sulla base degli indici di rischio GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) e TIMI
(Thrombolysis in Myocardial Infarction)], la terapia a lungo termine con AVK può essere associata a clopidogrel 75 mg/die (o,
in alternativa, aspirina 75-100 mg/die accompagnata da gastroprotezione) per 12 mesi.
4.1.6.7 Infarto miocardico acuto con sopraslivellamento
del tratto ST nei pazienti candidati a procedura coronarica
percutanea
Nella fase acuta, in questi pazienti vengono solitamente somministrati aspirina, clopidogrel ed eparina e, in presenza di elevato carico trombotico, può essere preso in considerazione
l’uso in bail-out di bivalirudina e inibitori della glicoproteina
IIb/IIIa. Si consiglia fortemente di procedere alla rimozione meccanica del trombo (es. tramite tromboaspirazione). In ragione
del rischio emorragico correlato a tale associazione di farmaci
antitrombotici, nel caso di valori di INR >2 non devono essere
impiegati gli inibitori della glicoproteina IIb/IIIa e la bivalirudina, se non per il solo uso in bail-out.
Per quanto riguarda la gestione a medio e lungo termine,
durante il periodo iniziale (3-6 mesi) deve essere somministrata la triplice terapia (AVK, aspirina, clopidogrel), che può essere eventualmente protratta in pazienti selezionati a basso rischio emorragico, seguita da trattamento con AVK a più lungo
termine (12 mesi) in associazione con clopidogrel 75 mg/die (o,
in alternativa, aspirina 75-100 mg/die accompagnata da gastroprotezione).
4.1.6.8 Ictus acuto
L’ictus acuto rappresenta una delle prime manifestazioni
d’esordio più comuni della FA, dato che l’aritmia spesso si sviluppa in maniera asintomatica. Sono disponibili solo pochi dati che possano orientarne il trattamento, e la preoccupazione
ruota sul fatto che nelle 2 settimane successive all’ictus cardioembolico i pazienti sono a rischio estremamente elevato
di recidiva per effetto del carico tromboembolico. Ciononostante, nella fase acuta, la terapia anticoagulante può causare emorragia intracranica o portare alla trasformazione emorragica dell’infarto.
Nei pazienti con FA che sono andati incontro ad ictus acuto o TIA, occorre procedere al trattamento dell’ipertensione
non controllata prima di instaurare la terapia antitrombotica
ed eseguire un esame di imaging cerebrale [TC o risonanza
magnetica nucleare (RMN)] per escludere un’emorragia intracranica. In assenza di emorragia, la terapia anticoagulante deve essere iniziata dopo circa 2 settimane, mentre in presenza
di emorragia dovrebbe essere evitata. Nei pazienti con FA che
sono andati incontro a TIA acuto, la terapia anticoagulante deve essere instaurata il prima possibile a condizione che non vi
sia riscontro di infarto cerebrale o emorragia.
Ictus silente
Tenuto conto che nei pazienti con FA l’ictus è fondamentalmente di natura embolica, il riscontro di embolia cerebrale asintomatica dovrebbe identificare i pazienti che sono ad elevato rischio tromboembolico. Le indagini effettuate mediante imaging cerebrale (TC/RMN) mostrano un’incidenza di ictus silenti
più elevata nei pazienti con FA rispetto ai controlli in ritmo sinusale. L’ultrasonografia Doppler transcranica può consentire di
identificare i pazienti asintomatici con una fonte embolica attiva oppure quelli con pregresso ictus a rischio di recidive.
4.1.6.9 Flutter atriale
Il rischio di ictus correlato al flutter atriale è stato valutato in
studi retrospettivi su ampie popolazioni di pazienti anziani, risultando simile a quello riscontrato in presenza di FA. Di conseguenza, per la profilassi antitrombotica nei pazienti con flutter atriale valgono sostanzialmente le stesse linee guida suggerite per i pazienti con FA.
4.1.7 Cardioversione
Essendo ormai riconosciuto che dopo cardioversione si verifica un aumento del rischio di complicanze tromboemboliche,
la terapia anticoagulante è ritenuta indispensabile prima della cardioversione elettiva della FA di durata >48h o di durata
imprecisabile. Sulla base di studi osservazionali di coorte, il
trattamento con AVK (INR 2.0-3.0) deve essere somministrato per almeno 3 settimane prima della cardioversione. La profilassi antitrombotica è raccomandata per la cardioversione
elettrica (CVE) e farmacologica della FA di durata >48h. La
somministrazione di AVK deve essere proseguita almeno per
4 settimane post-cardioversione per il rischio di eventi tromboembolici determinato da disfunzione auricolare sinistra o
da una transitoria compromissione della funzione contrattile
atriale (cosiddetto “stunning atriale”). Nei pazienti che presentano fattori di rischio per ictus o per recidive di FA, il trattamento con AVK deve essere proseguito indefinitamente, a
prescindere dall’apparente ripristino del ritmo sinusale dopo
cardioversione.
Nei pazienti con FA di durata <48h, la cardioversione può
essere effettuata senza indugio contemporaneamente alla
somministrazione e.v. di ENF, seguita da EBPM per via infusiva o sottocutanea. Nei pazienti che presentano fattori di rischio per ictus (vedi paragrafo 4.1.1), dopo la cardioversione
deve essere instaurata la TAO da proseguire poi indefinitamente. La somministrazione di ENF o EBPM deve essere mantenuta fino al raggiungimento del valore terapeutico di INR
(2.0-3.0). In assenza di fattori di rischio tromboembolico non
è necessaria alcuna TAO.
I pazienti con FA >48h in condizioni emodinamiche instabili (angina, infarto miocardico, shock o edema polmonare)
devono essere immediatamente sottoposti a cardioversione,
preceduta dalla somministrazione di ENF o EBPM. Dopo cardioversione deve essere iniziata la TAO, proseguendo la somministrazione di eparina fino al raggiungimento del valore terapeutico di INR (2.0-3.0). La durata della TAO (4 settimane o
indefinitamente) è subordinata alla presenza di fattori di rischio per ictus.
4.1.7.1 Cardioversione guidata dall’ecocardiografia
transesofagea
La durata della profilassi antitrombotica con la TAO, da instaurare obbligatoriamente 3 settimane prima della cardioversione,
121
può essere ridotta una volta che sia stata esclusa all’ETE la presenza di trombosi in atrio sinistro e in auricola sinistra. L’ETE, oltre a rilevare la formazione di trombi in queste sedi, consente
anche di identificare la presenza di ecocontrasto spontaneo e
di placche aortiche complicate. La strategia ETE-guidata è raccomandata in alternativa alla TAO di 3 settimane pre-cardioversione solo quando si possa disporre di personale esperto e
di un’adeguata struttura, e nel caso sia necessaria una cardioversione precoce ma la TAO pre-cardioversione risulti impraticabile per rifiuto del paziente o in presenza di rischio emorragico o quando ancora vi sia un elevato rischio di formazioni
trombotiche in atrio sinistro o auricola sinistra42.
Una volta esclusa la presenza di trombi all’ETE, la somministrazione di ENF o EBPM deve essere iniziata prima della cardioversione e continuata successivamente fino al raggiungimento dell’INR target con TAO.
Viceversa, se l’ETE evidenzia formazioni trombotiche in atrio
sinistro o in auricola sinistra, è necessario proseguire il trattamento con AVK (INR 2.0-3.0) per almeno 3 settimane, trascorse le quali deve essere ripetuto l’esame ecocardiografico. Qualora venga riscontrata la risoluzione del trombo, può essere effettuata la cardioversione, proseguendo la TAO post-cardioversione indefinitamente, mentre qualora persista l’evidenza di
formazioni trombotiche, la strategia rivolta al controllo del ritmo può essere modificata in una strategia del controllo della
frequenza, specie quando la sintomatologia correlata alla FA ri-
sulti ben controllata, in quanto la cardioversione comporterebbe un elevato rischio tromboembolico (Figura 5).
4.1.8 Strategie non farmacologiche di prevenzione
dell’ictus
L’occlusione dell’orifizio dell’auricola sinistra, ritenuta la sede più
comune di formazioni trombotiche, può teoricamente contribuire ad evitare che si sviluppino trombi atriali o eventi ictali nei pazienti con FA. Ciononostante, durante il follow-up nel 40% dei
casi si può verificare un’occlusione parziale, ciò che rappresenta
un fattore di rischio per ictus. In particolare, i pazienti con controindicazioni alla terapia anticoagulante cronica possono essere
potenziali candidati alla chiusura dell’auricola sinistra. Lo studio
PROTECT AF (WATCHMAN Left Atrial Appendage System for Embolic PROTECTion in Patients with Atrial Fibrillation)62 ha randomizzato 707 pazienti a chiusura percutanea dell’auricola sinistra
(mediante il dispositivo WATCHMAN) con successiva sospensione della terapia con warfarin o a trattamento con AVK (range INR
2-3). L’endpoint primario di efficacia (rappresentato da ictus, morte cardiovascolare ed embolia sistemica) si è verificato in modo simile nei due gruppi, dimostrando la non inferiorità del dispositivo WATCHMAN rispetto al trattamento con AVK (rapporto fra
tassi di incidenza 0.62; intervallo di credibilità al 95% 0.35-1.25).
Nel gruppo trattato con il dispositivo è stata riscontrata un’incidenza più elevata di eventi avversi relativi alla sicurezza, per la
maggior parte ascrivibili a complicanze periprocedurali.
Cardioversione della FA
FA di recente insorgenza
Percorso standard
Insorgenza FA <48h
Strategia guidata dall’ETE
Sì
No
TAO standard o ETE
TAO nel range terapeutico
per 3 settimane
Eparina
Eparina
Cardioversione
RS
Fattori di
rischio
Sì
No
No TAO a lungo termine
RS
No trombi in LAA
Se persistono trombi in LAA,
optare per il controllo
della frequenza
Cardioversione
FA
FA
TAO per 4 settimane*
Considerare se è indicata TAO a lungo termine†
No
Fattori di rischio
Strategia guidata
dall’ETE
Sì
Trombi in LAA
TAO nel range
terapeutico
per 3 settimane
*La TAO deve generalmente
essere proseguita per 4
settimane postͲcardioversione,
salvo in caso di FA di recente
insorgenza e in assenza di
fattori di rischio.
†TAO a lungo termine in
presenza di fattori di rischio
per ictus e/o rischio di FA
recidivante/trombosi
È indicata TAO a lungo termine
Figura 5. Cardioversione della fibrillazione atriale emodinamicamente stabile, il ruolo della cardioversione guidata dall’ETE e la relativa strategia di anticoagulazione.
ETE, ecocardiografia transesofagea; FA, fibrillazione atriale; LAA, auricola atriale sinistra; RS, ritmo sinusale; TAO,
terapia anticoagulante orale.
122
Raccomandazioni per la terapia anticoagulante prima e dopo cardioversione
Raccomandazioni
Nei pazienti con FA di durata ≥48h o di durata imprecisabile, si raccomanda di instaurare la TAO (INR 2.0-3.0) almeno
3 settimane prima della cardioversione, da proseguire 4 settimane post-cardioversione, indipendentemente
dalla modalità utilizzata (elettrica o farmacologica per via e.v. od orale).
Nei pazienti con FA che a causa di condizioni emodinamiche instabili devono essere sottoposti a cardioversione
immediata/in emergenza, si raccomanda la somministrazione di eparina (ENF in bolo e.v. seguito da infusione,
o EBPM a dosi terapeutiche aggiustate secondo il peso).
Dopo cardioversione immediata/in emergenza, nei pazienti con FA di durata ≥48h o di durata imprecisabile
si raccomanda la somministrazione della TAO per almeno 4 settimane, analogamente a quanto previsto
per i pazienti sottoposti a cardioversione elettiva.
Nei pazienti con FA di durata <48h e ad elevato rischio di ictus, durante la cardioversione si raccomanda
la somministrazione di eparina e.v. o di EBPM a dosi terapeutiche aggiustate secondo il peso, seguita da TAO
a lungo termine con AVK (INR 2.0-3.0).
Dopo cardioversione immediata/in emergenza, nei pazienti con FA di durata ≥48h si raccomanda la somministrazione
della TAO per almeno 4 settimane, analogamente a quanto previsto per i pazienti sottoposti a cardioversione elettiva.
Nei pazienti ad elevato rischio di ictus si raccomanda la somministrazione della TAO a lungo termine con AVK (INR 2.0-3.0).
In alternativa alla TAO pre-cardioversione, si raccomanda la cardioversione ETE-guidata per poter escludere la presenza
di formazioni trombotiche in atrio sinistro e in auricola sinistra.
Nei pazienti nei quali l’ETE abbia escluso la presenza di formazioni trombotiche, si raccomanda di effettuare la
cardioversione eco-guidata immediatamente dopo la somministrazione di terapia anticoagulante con eparina, che deve
essere mantenuta fino a quando non viene instaurata la TAO, da proseguire per almeno 4 settimane post-cardioversione.
Nei pazienti sottoposti a strategia eco-guidata nei quali sia stata riscontrata la presenza di trombi all’ETE, si raccomanda
il trattamento con AVK (INR 2.0-3.0) per almeno 3 settimane, seguito dalla ripetizione dell’esame ecocardiografico
per verificare la risoluzione delle formazioni trombotiche.
Per i pazienti con flutter atriale che devono essere sottoposti a cardioversione valgono le stesse raccomandazioni
suggerite per i pazienti con FA.
Nei pazienti con fattori di rischio per ictus o per recidive di FA, la TAO deve essere proseguita indefinitamente,
a prescindere dall’apparente ripristino del ritmo sinusale dopo cardioversione.
Qualora l’ETE evidenzi la risoluzione delle formazioni trombotiche, deve essere effettuata la cardioversione ed instaurata
la TAO per 4 settimane o indefinitamente (se sono presenti fattori di rischio).
Qualora l’ETE evidenzi la persistenza delle formazioni trombotiche, può essere presa in considerazione una strategia
alternativa (es. controllo della frequenza).
Nei pazienti con FA di durata certa <48h che non presentano fattori di rischio tromboembolico, durante la cardioversione
può essere presa in considerazione la somministrazione di eparina e.v. o di EBPM a dosi terapeutiche aggiustate
secondo il peso, senza necessità di TAO post-cardioversione.
Classea
Livellob
Ref.c
I
B
63
I
C
I
B
63
I
B
47,54,63
I
B
63
I
I
B
B
47,54,63
42
I
B
42
I
C
I
C
IIa
B
IIa
C
IIb
C
IIb
C
63
AVK, antagonisti della vitamina K; EBPM, eparina a basso peso molecolare; ENF, eparina non frazionata; ETE, ecocardiografia transesofagea; FA, fibrillazione
atriale; INR, international normalized ratio; TAO, terapia anticoagulante orale.
a
b
c
4.2 Trattamento della frequenza e del ritmo
4.2.1 Trattamento acuto della frequenza e del ritmo
Il trattamento acuto dei pazienti con FA è dettato dalla necessità di prevenire gli eventi tromboembolici e di migliorare la funzionalità cardiaca. Il grado di severità dei sintomi correlati alla
FA dovrebbe orientare la decisione in merito alla strategia terapeutica da adottare, nello specifico se procedere al ripristino
immediato del ritmo sinusale (nei pazienti gravemente compromessi) o al trattamento acuto della frequenza ventricolare
(nella maggior parte dei casi).
4.2.1.1 Trattamento acuto per il controllo della frequenza
ventricolare
Nei pazienti affetti da FA una frequenza ventricolare inappropriata ed un ritmo irregolare possono entrambi provocare la
comparsa di sintomi e di gravi alterazioni emodinamiche. Il riscontro di una risposta ventricolare rapida necessita generalmente di un trattamento acuto mirato al controllo della frequenza ventricolare, mediante la somministrazione orale di betabloccanti o calcioantagonisti non diidropiridinici nei pazienti
stabili o mediante la somministrazione e.v. di verapamil o metoprololo, in grado di rallentare velocemente la conduzione
atrioventricolare, nei pazienti severamente compromessi. In fase acuta, il target di frequenza ventricolare da raggiungere è di
solito pari a 80-100 b/min. In pazienti selezionati può essere
utilizzato anche l’amiodarone, soprattutto nei casi con funzione VS severamente depressa. Nella FA caratterizzata da una
bassa frequenza ventricolare può essere indicata l’atropina e.v.
(0.5-2 mg), anche se molti pazienti con bradiaritmia sintomatica possono invece richiedere cardioversione urgente o cardiostimolazione temporanea mediante posizionamento di un elettrocatetere in ventricolo destro.
Il trattamento acuto per il controllo della frequenza deve
generalmente essere seguito da una strategia di controllo della frequenza a lungo termine; i dettagli relativi ai farmaci e ai
dosaggi da impiegare sono riportati nel paragrafo 4.3.2.
4.2.1.2 Cardioversione farmacologica
Molti episodi di FA terminano spontaneamente nell’arco di poche ore o giorni. Quando ne sussista l’indicazione medica (es.
nei pazienti severamente compromessi), in caso di persistenza
dei sintomi malgrado adeguato controllo della frequenza o
qualora la terapia sia rivolta al controllo del ritmo, si può procedere a cardioversione farmacologica con una somministrazione iniziale in bolo di un farmaco antiaritmico.
Le percentuali di conversione a ritmo sinusale con i farmaci antiaritmici sono inferiori a quelle ottenibili con la CVE, ma
di contro tale tecnica non richiede sedazione o anestesia e può
123
facilitare la scelta della terapia antiaritmica per la prevenzione
delle recidive di FA. Nei pazienti sottoposti a cardioversione farmacologica, il farmaco deve essere quasi sempre somministrato sotto la diretta supervisione del medico oltre che sotto monitoraggio ECG che deve essere protratto anche dopo la fine
dell’infusione (per una durata pari alla metà dell’emivita di eliminazione del farmaco) allo scopo di identificare effetti proaritmici negativi, quali proaritmie ventricolari, arresto sinusale o
blocco atrioventricolare. In alcuni pazienti selezionati ambulatoriali può essere indicata la cardioversione farmacologica per
via orale (cosiddetto approccio “pill-in-the-pocket”)67 ma solo
dopo averne precedentemente testata la sicurezza in ambito
ospedaliero (vedi pag. ....). Per la cardioversione farmacologica
possono essere usati diversi agenti (Tabella 12).
La flecainide, somministrata per via e.v., è uno dei farmaci di riconosciuta efficacia nel ripristinare il ritmo sinusale nei
pazienti con FA di breve durata (specie se <24h) con percentuali
di successo del 67-92% a 6h. La dose consigliata è di 2 mg/kg
in 10 min. Nella maggior parte dei pazienti il ripristino del ritmo sinusale avviene entro 1h dalla somministrazione e.v. Raramente questo farmaco è efficace nell’interrompere il flutter
atriale o la FA persistente.
La somministrazione orale di flecainide può risultare efficace nella FA di recente insorgenza, ai dosaggi raccomandati di
200-400 mg (vedi anche l’approccio “pill-in-the-pocket”). Tale
farmaco deve essere evitato nei pazienti con cardiopatia sottostante associata a disfunzione VS e ischemia.
Numerosi studi randomizzati e controllati con placebo hanno dimostrato che il propafenone è in grado di ripristinare il
ritmo sinusale in pazienti con FA di recente insorgenza. Nell’arco di poche ore, le percentuali di successo sono risultate
comprese tra 41% e 91% per la cardioversione e.v. (2 mg/kg
in 10-20 min) contro percentuali del 10-29% riportate nei pazienti del gruppo placebo. Il propafenone ha un’efficacia limitata nella cardioversione della FA persistente e del flutter atriale e, come per la flecainide, deve essere evitato nei pazienti con
cardiopatia sottostante associata a disfunzione VS e ischemia.
Inoltre, essendo dotato di un certo effetto betabloccante, il propafenone deve anche essere evitato nei pazienti con grave
pneumopatia ostruttiva. Dopo somministrazione e.v. l’effetto
si manifesta entro un tempo variabile da 30 min a 2h. Il propafenone è efficace anche per via orale e, in questo caso, l’effetto si manifesta dopo 2-6h.
L’efficacia della terapia con amiodarone si osserva dopo
tempi medi di conversione più lunghi rispetto alla flecainide e
al propafenone. La percentuale di successo a 24h nei pazienti
trattati con placebo è risultata del 40-60%, mentre raggiunge
l’80-90% dopo somministrazione di amiodarone. Nel brevemedio termine, questo farmaco non è in grado di conseguire il
ripristino del ritmo sinusale. A 24h l’amiodarone ha dimostrato un effetto superiore al placebo o ad altri farmaci attivi solamente in alcuni studi randomizzati.
Nei pazienti con FA di recente insorgenza, l’infusione di ibutilide alla dose di 1 mg in 10 min, ripetibile una seconda volta
dopo 10 min, ha dimostrato una percentuale di successo a 90
min di circa il 50% in diversi rigorosi studi randomizzati, controllati con placebo o con gruppo di controllo attivo con farmaci di cui erano noti i limitati effetti. Il tempo di conversione
a ritmo sinusale è ~30 min. L’effetto collaterale più rilevante è
rappresentato dalla tachicardia ventricolare polimorfa, più frequentemente non sostenuta, che può richiedere CVE, e si assiste generalmente ad un prolungamento dell’intervallo QTc di
circa 60 ms. Il farmaco è comunque molto più efficace per la
cardioversione del flutter atriale che della FA.
Tabella 12. Farmaci e dosaggi per la cardioversione farmacologica della fibrillazione atriale (di recente insorgenza).
Farmaco
Dose iniziale
Dosi successive
Rischi
Amiodarone
5 mg/kg e.v. in 1h
50 mg/h
Flecainide
2 mg/kg e.v. in 10 min
oppure
200-300 mg per os
NA
Ibutilide
1 mg e.v. in 10 min
1 mg e.v. in 10 min,
ripetibile dopo 10 min
Propafenone
oppure
450-600 mg per os
Vernakalant
Flebite, ipotensione. Rallenta la frequenza ventricolare. Tardiva conversione
della FA a ritmo sinusale.
Non indicata nei pazienti con cardiopatia strutturale importante; può prolungare
la durata del QRS e quindi dell’intervallo QT; può occasionalmente aumentare
la frequenza ventricolare per effetto della conversione a flutter atriale
e della conduzione atrioventricolare 1:1.
Può provocare un prolungamento dell’intervallo QT e torsioni di punta;
occorre tenere sotto controllo eventuali anomalie delle onde T-U
con prolungamento del QT. Rallenta la frequenza ventricolare.
Non indicato nei pazienti con cardiopatia strutturale importante; può prolungare
la durata del QRS; rallenta leggermente la frequenza ventricolare ma può
occasionalmente aumentare la frequenza ventricolare per effetto della
conversione a flutter atriale e della conduzione atrioventricolare 1:1.
Valutato solo in trial clinici; è stato approvato di recente68-70a.
La seconda infusione
di 2 mg/kg e.v. in 10
min somministrabile
dopo 15 min
FA, fibrillazione atriale; NA, non applicabile.
a
il vernakalant è stato di recente sottoposto all’approvazione della European Medicines Agency (EMEA) quale farmaco per la rapida cardioversione a ritmo
sinusale della FA negli adulti (≤7 giorni nei pazienti non chirurgici; ≤3 nei pazienti chirurgici)68,69. Nello studio AVRO (A Phase III prospective, randomized,
double-blind, Active-controlled, multi-center, superiority study of Vernakalant injection versus amiodarone in subjects with Recent Onset atrial fibrillation),
di confronto diretto tra vernakalant e amiodarone, il vernakalant si è dimostrato molto più efficace dell’amiodarone nella conversione rapida a ritmo sinusale della FA (51.7 vs 5.7% a 90 min dall’inizio della terapia; p<0.0001)70. Il farmaco deve essere somministrato per infusione e.v. (3 mg/kg in 10 min), seguita a distanza di 15 min, quando necessario, da una seconda infusione e.v. (2 mg/kg in 10 min). Il vernakalant è controindicato nei pazienti con pressione arteriosa sistolica <100 mmHg, grave stenosi aortica, scompenso cardiaco (classe NYHA III/IV), sindrome coronarica acuta nei precedenti 30 giorni e prolungamento dell’intervallo QT. Prima della sua somministrazione, è necessario assicurarsi che i pazienti siano adeguatamente idratati, così come è opportuno sottoporre i pazienti a monitoraggio ECG ed emodinamico. Nei pazienti che non rispondono alla terapia può essere presa in considerazione la cardioversione elettrica. Il farmaco non è controindicato nei pazienti con malattia coronarica stabile, cardiopatia ipertensiva o scompenso cardiaco lieve. Deve ancora essere definita l’indicazione clinica per questo farmaco, ma verosimilmente sarà utilizzato in acuto per l’interruzione della FA di recente insorgenza nei
pazienti con FA isolata o con FA associata ad ipertensione, coronaropatia o scompenso cardiaco lieve-moderato (classe NYHA I/II).
124
Raccomandazioni per la cardioversione farmacologica
Raccomandazioni
Classea
Livellob
Ref.c
I
A
71-73
I
A
74-76
IIa
B
67
IIb
A
71,77
III
A/B/C
Nei pazienti con FA di recente insorgenza senza cardiopatia strutturale, quando ritenuta opportuna, si raccomanda
la cardioversione farmacologica con flecainide o propafenone e.v.
Nei pazienti con FA di recente insorgenza e cardiopatia strutturale si raccomanda la cardioversione farmacologica
con amiodarone e.v.
In pazienti selezionati con FA di recente insorgenza senza cardiopatia strutturale deve essere presa in considerazione
la cardioversione farmacologica con carico orale di flecainide o propafenone in monosomministrazione (approccio
“pill-in-the-pocket”), ma solo dopo averne precedentemente testata la sicurezza in ambiente medico protetto.
Nei pazienti con FA di recente insorgenza e cardiopatia strutturale, ma senza ipotensione o scompenso cardiaco
conclamato, può essere presa in considerazione l’ibutilide. Gli elettroliti sierici e l’intervallo QTc devono essere
nella norma ed i pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio durante l’infusione e nelle 4h successive
per il rischio di effetti proaritmici.
Non è raccomandato l’uso di digossina (livello di evidenza A), verapamil, sotalolo, metoprololo (livello di evidenza B),
altri betabloccanti e ajmalina (livello di evidenza C) in quanto inefficaci nella cardioversione a ritmo sinusale della FA
di recente insorgenza.
FA, fibrillazione atriale.
a
b
c
Altri farmaci (vedi nota a della Tabella 12)
Uno studio ha confrontato gli effetti del placebo con due differenti dosaggi di sotalolo, riportando percentuali di successo
rispettivamente del 14% (2/14 pazienti), 11% (2/11 pazienti) e
13% (2/16 pazienti), senza differenze significative.
In un altro studio che comprendeva 79 pazienti con FA (ma
senza gruppo di controllo), nel 13% dei casi è stata ottenuta la
cardioversione a ritmo sinusale dopo somministrazione e.v. del betabloccante metoprololo, mentre mancano in letteratura report
di una qualche rilevanza per quanto riguarda l’impiego di atenololo, carvedilolo, bisoprololo, propranololo, timololo ed esmololo.
Non esistono trial randomizzati controllati di adeguate dimensioni che abbiano paragonato l’efficacia del verapamil con
il placebo, ma solo alcuni studi di confronto con flecainide,
esmololo e propafenone che hanno riportato percentuali di
conversione a ritmo sinusale rispettivamente del 6%, 12% e
14% in 17, 24 e 29 pazienti del gruppo trattato con verapamil.
La digossina non è in grado di interrompere la FA. Come
dimostrato da uno studio condotto su 239 pazienti affetti da FA
della durata <7 giorni, le percentuali di cardioversione a 16h
sono state del 46% nel gruppo placebo e del 51% nel gruppo
trattato con digossina; in due ulteriori studi di 40 e 82 pazienti ciascuno, la cardioversione è stata ottenuta rispettivamente
(placebo vs digossina) nel 40 vs 47% e nel 14 vs 32% dei casi.
In conclusione, i dati attuali depongono sostanzialmente
per l’inefficacia della digossina. Analogamente, le percentuali di
cardioversione riportate con la somministrazione di verapamil
suggeriscono un effetto praticamente trascurabile di tale farmaco, anche se a fronte di un’evidenza più limitata rispetto a
quanto documentato per la digossina. In un singolo studio il
sotalolo è risultato inefficace, mentre mancano dati sull’ajmalina. Il metoprololo è risultato di nessuna efficacia nell’unico
studio disponibile, mentre non vi sono dati in merito agli altri
farmaci betabloccanti.
Studi di confronto tra farmaci
Sono stati condotti diversi studi di confronto tra flecainide e
propranololo, ma solamente uno ha dimostrato delle percentuali di cardioversione più elevate con l’uso della flecainide (rispettivamente, 90 vs 64%). L’ibutilide, seppur maggiormente
efficace rispetto al propafenone nel ripristinare il ritmo sinusa-
le (71 vs 49%), è risultata associata a tachicardia ventricolare
non sostenuta nel 10% dei casi.
Dato che questi studi non consentono di poter trarre conclusioni definitive in merito alla diversa efficacia di questi farmaci, la scelta andrà effettuata sulla base delle controindicazioni, degli effetti collaterali e/o dei costi.
In sintesi, nella FA di recente insorgenza (in genere <48h),
quando ritenuta opportuna può essere tentata la cardioversione farmacologica con flecainide o propafenone e.v. (in caso di
cardiopatia strutturale sottostante lieve o assente) o con amiodarone (in presenza di cardiopatia strutturale) (Figura 6), prevedendo percentuali di conversione ≥50% in un arco temporale
compreso fra ~15 e 120 min. L’ibutilide, seppur efficace, può
indurre gravi effetti proaritmici2.
4.2.1.3 Approccio “pill-in-the-pocket”
A livello intraospedaliero, il propafenone per via orale è risultato efficace nel ripristinare il ritmo sinusale a 3h nel 45% dei pazienti (55/119) contro il 18% (22/121) del gruppo placebo. In
studi di dimensioni più piccole, il propafenone e la flecainide
hanno dimostrato un’efficacia analoga.
FA di recente insorgenza (<48h)
Instabilità emodinamica
Sì
No
Cardioversione elettrica
Cardiopatia strutturale
Sì
No
Amiodarone e.v.
Flecainide e.v. o
propafenone e.v.
Ibutilide e.v.
Figura 6. Cardioversione elettrica e farmacologica della fibrillazione
atriale (FA) di recente insorgenza nei pazienti candidati a cardioversione farmacologica.
125
Secondo quanto documentato da uno studio di medie dimensioni, l’autosomministrazione per via orale di propafenone
(450-600 mg) o flecainide (200-300 mg) al di fuori del contesto ospedaliero è sicura (trasformazione della FA in flutter atriale a conduzione rapida in 1/569 episodi) ed efficace (94%,
534/569 episodi)67.
Questo approccio può essere adottato in pazienti selezionati e fortemente sintomatici che presentano rare recidive di
FA (es. una volta al mese o all’anno). Al fine di poter attuare il
trattamento “pill-in-the-pocket”, è necessario valutarne le indicazioni e le controindicazioni in ciascun paziente e testarne
prima l’efficacia e la sicurezza in ambito ospedaliero. I pazienti devono essere istruiti ad assumere la flecainide o il propafenone al momento della comparsa dei sintomi di FA.
4.2.1.4 Cardioversione elettrica
La CVE rappresenta un metodo efficace per la conversione della FA a ritmo sinusale.
Procedura
Ad eccezione dei casi in cui sia stata documentata un’adeguata anticoagulazione per un periodo di 3 settimane o il paziente presenti FA di durata certa <48h, deve essere eseguito un
esame ETE per escludere la formazione di trombi atriali (Figura
5). Qualora si verifichi asistolia o bradicardia, può essere necessario procedere al posizionamento di un elettrocatetere per
stimolazione od utilizzare le piastre per la stimolazione esterna.
Il successo della CVE viene decretato dall’interruzione della FA che coincide con la comparsa di una o più onde P consecutive dopo l’erogazione dello shock. L’evidenza disponibile depone maggiormente per l’uso di defibrillatori che generano una
forma d’onda bifasica, in quanto richiedono energie di conversione più basse e sono più efficaci rispetto ai defibrillatori
ad onda monofasica. L’utilizzo di un apparecchio con forma
d’onda bifasica per la CVE della FA è risultato associato in vari
studi ad un significativo aumento delle percentuali di successo
dopo l’erogazione del primo shock.
Allo stato attuale, vi sono due posizioni standard che vengono più frequentemente adottate per posizionare gli elettrodi, anche se diversi studi hanno dimostrato che il posiziona-
mento antero-posteriore è comunque più efficace del posizionamento antero-laterale78. Se l’aritmia persiste dopo l’erogazione dei primi shock, occorre riposizionare gli elettrodi e ripetere la cardioversione.
Nei pazienti emodinamicamente stabili senza cardiopatia
sottostante importante la CVE può essere effettuata a livello
ambulatoriale sotto monitoraggio ECG ed emodinamico per 3h
dopo la procedura.
La CVE interna può essere utile in certe particolari situazioni, ad esempio quando il paziente debba essere sottoposto ad
una procedura invasiva e gli elettrocateteri possono così essere posizionati senza ulteriori accessi vascolari, ma di fatto tale
modalità di cardioversione è stata pressoché abbandonata, salvo che nei pazienti portatori di dispositivi di defibrillazione impiantabili.
Complicanze
I rischi e le complicanze correlati alla CVE sono costituiti fondamentalmente dallo sviluppo di eventi tromboembolici o di aritmie post-procedura e dai rischi derivanti dall’anestesia generale. La procedura è associata ad un rischio dell’1-2% di tromboembolismo, percentuale che scende quando sia stata instaurata un’adeguata anticoagulazione nelle settimane precedenti la
cardioversione o quando sia stata esclusa la presenza di trombi
in atrio sinistro prima della procedura. Le ustioni della cute sono una complicanza frequente. Nei pazienti con malattia del nodo del seno, specialmente se anziani e affetti da cardiopatia
strutturale, si può verificare arresto sinusale prolungato senza
adeguato ritmo di scappamento. La presenza di ipokaliemia o
intossicazione da digitale o la mancata sincronizzazione possono favorire l’insorgenza di pericolose aritmie, come tachicardia/fibrillazione ventricolare. Il paziente può andare incontro ad
ipossia o ipoventilazione per effetto della sedazione, mentre più
raramente si verificano ipotensione ed edema polmonare.
La cardioversione nei pazienti portatori di pacemaker
e defibrillatori impiantabili
Le placche degli elettrodi devono essere posizionate ad una distanza di almeno 8 cm dalla batteria del pacemaker; è raccomandata la posizione antero-posteriore. Preferibilmente devo-
Raccomandazioni per la cardioversione elettrica
Raccomandazioni
Nei pazienti con FA e ischemia miocardica in atto, ipotensione sintomatica, angina o scompenso cardiaco si raccomanda
di procedere a CVE immediata in presenza di rapida frequenza ventricolare non prontamente responsiva alle misure
farmacologiche.
Nei pazienti con FA e preeccitazione ventricolare si raccomanda di procedere a CVE immediata in presenza di tachicardia
rapida o instabilità emodinamica.
Nei pazienti con FA deve essere presa in considerazione la CVE elettiva per iniziare una strategia di controllo del ritmo
a lungo termine.
Per aumentare le probabilità di successo della CVE e prevenire le recidive di FA deve essere preso in considerazione
il pretrattamento con amiodarone, flecainide, propafenone, ibutilide o sotalolo.
Nei pazienti fortemente sintomatici e refrattari alle altre terapie può essere valutata l’opportunità di ripetute procedure
di CVE.
Per il controllo della frequenza può essere preso in considerazione il pretrattamento con betabloccanti, diltiazem
o verapamil, anche se è tuttora dubbia l’efficacia di questi farmaci nel favorire il successo della CVE e prevenire
le recidive di FA.
La CVE è controindicata nei pazienti con intossicazione da digitale.
CVE, cardioversione elettrica; FA, fibrillazione atriale.
a
b
c
126
Classea
Livellob
Ref.c
I
C
I
B
82
IIa
B
46,78,83
IIa
B
79-81
IIb
C
IIb
C
III
C
no essere erogati shock ad onda bifasica che richiedono energie di conversione più basse. I pazienti pacemaker-dipendenti,
per i quali è necessario prevedere un possibile aumento della
soglia di stimolazione, devono essere sottoposti ad accurato
monitoraggio. Dopo la procedura di cardioversione, il dispositivo deve essere interrogato al fine di verificarne l’appropriato
funzionamento.
Recidive dopo cardioversione
Le recidive aritmiche dopo CVE si dividono in tre fasi:
1. recidive immediate, ad insorgenza entro pochi minuti dalla CVE,
2. recidive precoci, ad insorgenza entro i primi 5 giorni dalla CVE,
3. recidive tardive, ad insorgenza successiva.
I fattori predisponenti sono l’età avanzata, la durata della FA
pre-cardioversione, la frequenza dei pregressi episodi recidivanti, l’ingrandimento atriale sinistro, una ridotta funzionalità
atriale sinistra e la presenza di patologia coronarica, polmonare o valvolare mitralica. Battiti ectopici atriali con sequenza ciclo lungo-ciclo breve, una frequenza cardiaca accelerata e disturbi della conduzione atriale possono anch’essi aumentare il
rischio di recidive aritmiche.
Il pretrattamento con farmaci antiaritmici, quali amiodarone, ibutilide, sotalolo, flecainide e propafenone, può favorire il
ripristino del ritmo sinusale79-81.
Alcuni pazienti fortemente sintomatici che vanno incontro
a rari episodi di FA (1 o 2 volte l’anno) preferiscono di gran lunga sottoporsi a ripetute procedure di cardioversione come strategia di controllo del ritmo a lungo termine piuttosto che optare per il controllo della frequenza o per modalità alternative
di controllo del ritmo che potrebbero risultare fastidiose.
4.3 Trattamento a lungo termine
Trattamento generale
La gestione clinica del paziente con FA mira ai seguenti 5 obiettivi:
1. prevenire gli eventi tromboembolici,
2. alleviare la sintomatologia,
3. trattare in maniera ottimale le coesistenti malattie cardiovascolari,
4. controllare la frequenza cardiaca,
5. correggere il disturbo del ritmo.
Questi obiettivi non sono reciprocamente esclusivi, ma al
contrario possono essere perseguiti contemporaneamente, così come la strategia iniziale può essere differente dalla finalità
terapeutica a lungo termine. Nei pazienti con FA sintomatica
da diverse settimane, la terapia iniziale può essere rivolta ad ottenere un’adeguata intensità di anticoagulazione e al controllo della frequenza, mentre l’obiettivo a lungo termine è quello
di ripristinare il ritmo sinusale. Se il controllo della frequenza
non determina un sufficiente miglioramento dei sintomi, il ripristino del ritmo sinusale diviene un obiettivo a lungo termine
ben preciso. Qualora la FA induca ipotensione o un aggravamento dello scompenso cardiaco può essere necessario procedere precocemente alla cardioversione; viceversa, nel paziente
anziano il miglioramento dei sintomi mediante il controllo della frequenza può dispensare il medico dal tentare di ripristinare il ritmo sinusale.
4.3.1 Controllo della frequenza e controllo del ritmo
In seguito alla comparsa di FA, la terapia iniziale deve sempre
prevedere un adeguato trattamento antitrombotico e il controllo della frequenza ventricolare. Se il fine ultimo è rappresentato dal ripristino e dal mantenimento del ritmo sinusale, la
terapia per il controllo della frequenza deve essere mantenuta
durante tutto il follow-up, a meno che non si osservi un ritmo
sinusale costante. L’obiettivo terapeutico consiste nel raggiungere un adeguato controllo della frequenza ventricolare ogniqualvolta sopraggiunga una recidiva di FA.
A seconda dell’evoluzione clinica del paziente, la terapia
iniziale può talvolta rivelarsi insufficiente, richiedendo di essere integrata con farmaci e procedure rivolti al controllo del ritmo. La FA di lunga durata verosimilmente comporta maggiori
difficoltà nel tentativo di mantenere il ritmo sinusale23,84,85, ma
non esistono dati clinici che l’instaurazione precoce di una terapia per il controllo del ritmo sia di qualche utilità o beneficio.
Ciononostante, è probabile che convenga valutare l’opportunità di mantenere il ritmo sinusale nelle fasi precoci del trattamento di un paziente con FA.
Studi clinici di confronto tra strategia di controllo
della frequenza e strategia di controllo del ritmo
Gli studi randomizzati di confronto tra la strategia di controllo
del ritmo e quella di controllo della frequenza nei pazienti con
FA sono riassunti nelle Tabelle 13 e 1486-92. Fra questi, lo studio
Raccomandazioni per il controllo della frequenza e il controllo del ritmo nella fibrillazione atriale
Raccomandazioni
Il controllo della frequenza rappresenta l’approccio iniziale per i pazienti anziani con FA e sintomatologia lieve (EHRA score 1).
Il controllo della frequenza deve essere mantenuto durante l’intero periodo di controllo del ritmo al fine di garantire
un adeguato controllo della frequenza ventricolare durante le recidive di FA.
Si raccomanda il controllo del ritmo nei pazienti con FA sintomatica (EHRA score ≥2) malgrado adeguato controllo
della frequenza.
Il controllo del ritmo deve essere preso in considerazione nei pazienti con FA e scompenso cardiaco correlato alla FA
al fine di migliorare la sintomatologia.
Il controllo del ritmo quale approccio iniziale deve essere preso in considerazione nei pazienti sintomatici di giovane età
nei quali non sia stato escluso il trattamento con ablazione transcatetere.
Il controllo del ritmo deve essere preso in considerazione nei pazienti con FA secondaria a un fattore scatenante o
ad un substrato precedentemente corretto (es. ischemia, ipertiroidismo).
Classea
Livellob
Ref.c
I
I
A
A
86,87,90
86
I
B
IIa
B
3,46,93,
94,96
93,94,97
IIa
C
IIa
C
EHRA, European Heart Rhythm Association; FA, fibrillazione atriale.
b
c
a
127
Raccomandazioni per il controllo della frequenza in acuto
Raccomandazioni
Classea
Livellob
Ref.c
I
A
100
I
B
101
I
III
C
C
In acuto, quando non è presente preeccitazione, si raccomanda la somministrazione e.v. di betabloccanti o
calcioantagonisti non diidropiridinici al fine di rallentare la risposta ventricolare alla FA, riservando particolare attenzione
ai pazienti con ipotensione e scompenso cardiaco.
In acuto si raccomanda la somministrazione e.v. di digitale o amiodarone per il controllo della frequenza cardiaca
nei pazienti con FA e concomitante scompenso cardiaco o in presenza di ipotensione.
In presenza di preeccitazione ventricolare, sono da privilegiare i farmaci antiaritmici di classe I o l’amiodarone.
In presenza di preeccitazione ventricolare, nei pazienti con FA sono controindicati i betabloccanti, i calcioantagonisti
non diidropiridinici, la digossina e l’adenosina.
a
b
c
Tabella 13. Caratteristiche generali degli studi sul controllo del ritmo e sul controllo della frequenza in pazienti con fibrillazione atriale86-92.
Studio
Ref.
N.
Età Follow-up Criteri di inclusione
pazienti (anni) (mesi)
Outcome primario
92
252
61.0
1.0
FA persistente (7-360 giorni)
Miglioramento dei sintomi
86
4060
69.7
3.5
Mortalità per tutte le cause
RACE
(2002)
87
522
68.0
2.3
FA parossistica o persistente,
età ≥65 anni, o rischio di
ictus o morte
FA persistente o flutter atriale
per <1 anno e 1-2
cardioversioni in 2 anni e in
terapia anticoagulante orale
STAF
(2003)
88
200
66.0
1.6
HOT CAFÉ
(2004)
89
205
60.8
1.7
AF-CHF
(2008)
90
1376
66
3.1
J-RHYTHM
(2009)
91
823
64.7
1.6
PIAF
(2000)
AFFIRM
(2002)
N. pazienti nei quali si è verificato
l’outcome primario
Composito: mortalità,
cardiovascolare, SC congestizio,
emorragia grave, impianto di
pacemaker, eventi tromboembolici,
gravi effetti avversi dei farmaci
antiaritmici
FA persistente (>4 settimane Composito: mortalità totale,
e <2 anni), dimensioni atrio
complicanze cerebrovascolari,
sinistro >45 mm, classe NYHA RCP, eventi embolici
II-IV, FEVS <45%
Primo episodio di FA
Composito: mortalità, eventi
persistente clinicamente
tromboembolici, emorragia
conclamata (≥7 giorni e
intracranica/maggiore
<2 anni), età 50-75 anni
FEVS ≤35%, sintomi di SC
Mortalità cardiovascolare
congestizio, storia di FA (≥6h
o CVE negli ultimi 6 mesi)
FA parossistica
Composito: mortalità totale,
infarto cerebrale sintomatico,
embolia sistemica, emorragia
maggiore, ospedalizzazione per SC,
inabilità fisica/psicologica
Controllo della
frequenza
Controllo
del ritmo
p
76/125
(60.8%)
310/2027
(25.9%)
70/127
(55.1%)
356/2033
(26.7%)
0.32
44/256
(17.2%)
60/266
(22.6%)
0.11
10/100
(10.0%)
9/100
(9.0%)
0.99
1/101
(1.0%)
4/104
(3.9%)
>0.71
175/1376
(25%)
182/1376
(27%)
0.59
89/405
(22.0%)
64/418
(15.3%)
0.012
0.08
AF-CHF, Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure; AFFIRM, Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management; CVE, cardioversione elettrica; FA, fibrillazione atriale; FEVS, frazione di eiezione ventricolare sinistra; HOT CAFÉ, HOw to Treat Chronic Atrial Fibrillation; J-RHYTHM, Japanese
Rhythm Management Trial for Atrial Fibrillation; NYHA, New York Heart Association; PIAF, Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation; RACE, RAte
Control versus Electrical cardioversion for persistent atrial fibrillation; RCP, rianimazione cardiopolmonare; SC, scompenso cardiaco; STAF, Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation.
Tabella 14. Confronto degli outcome avversi negli studi sul controllo del ritmo e sul controllo della frequenza nei pazienti con fibrillazione atriale.
Studio
PIAF (2000)
AFFIRM (2002)
RACE (2002)
STAF (2003)
HOT CAFÉ (2004)
AF-CHF (2008)
Ref.
Mortalità per tutte le cause
(nei gruppi frequenza/ritmo)
Mortalità per cause
cardiovascolari
Mortalità per cause
extracardiache
Ictus
Eventi
tromboembolici
Emorragie
92
86
87
88
89
90
4
666 (310/356)
36
12 (8/4)
4 (1/3)
228/217
1/1
167/164
18/18
8/3
0/2
175/182
1a
113/165
ND
0/1
1/1
53/35
ND
77/80
ND
1/5
0/3
11/9
ND
ND
14/21
ND
ND
ND
ND
107/96
12/9
8/11
5/8
ND
AF-CHF, Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure; AFFIRM, Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management; HOT CAFÉ, HOw to Treat
Chronic Atrial Fibrillation; ND, non determinato; PIAF, Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation; RACE, RAte Control versus Electrical cardioversion
for persistent atrial fibrillation; STAF, Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation.
a
non è riportato il numero totale dei pazienti.
128
AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm
Management) non ha evidenziato alcuna differenza nella mortalità per tutte le cause (outcome primario) e nell’incidenza di
ictus tra i pazienti assegnati all’una o all’altra strategia86. Nello
studio RACE (RAte Control versus Electrical cardioversion for
persistent atrial fibrillation), il controllo della frequenza è risultato non inferiore al controllo del ritmo nella prevenzione della mortalità e morbilità cardiovascolare (endpoint composito)87.
Lo studio AF-CHF (Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure) non ha riportato differenze nella mortalità cardiovascolare (outcome primario) fra i pazienti con FEVS ≤35%, sintomi di
scompenso cardiaco congestizio e storia di FA randomizzati al
controllo della frequenza o del ritmo, né per quanto riguarda
l’outcome secondario rappresentato da morte per tutte le cause e aggravamento dello scompenso cardiaco90.
Terapia personalizzata
La decisione di instaurare una terapia anche per il controllo del
ritmo deve essere presa su base individuale, vagliandone l’opportunità nelle prime fasi della gestione del paziente con FA.
Prima di optare unicamente per una strategia di controllo della frequenza a lungo termine, il medico deve valutare le eventuali ripercussioni che la FA permanente può avere sul paziente e le probabilità di successo del controllo del ritmo (Figura 7).
Il grado di severità della sintomatologia correlata alla FA (valutato nel suo insieme con l’EHRA score, Tabella 6), oltre all’analisi dei fattori che possono influire sull’efficacia della terapia per
il controllo del ritmo come una lunga storia di ripetuti episodi
di FA, l’età avanzata, la presenza di coesistente malattia car-
diovascolare grave o di comorbilità e l’ingrandimento dell’atrio
sinistro, rappresenta un altro elemento determinante per decidere se adottare una strategia di controllo della frequenza o
del ritmo.
Effetti sulla qualità di vita
Gli studi AFFIRM, RACE, PIAF (Pharmacological Intervention in
Atrial Fibrillation) e STAF (Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation) se, da un lato, non hanno dimostrato alcuna differenza nella qualità di vita fra le due strategie di controllo della
frequenza o del ritmo, dall’altro hanno evidenziato una qualità di vita significativamente più scadente nei pazienti affetti da
FA rispetto ai controlli sani. Le analisi post-hoc hanno rivelato
che il mantenimento del ritmo sinusale sembra favorire un miglioramento della qualità di vita oltre ad essere associato ad
una riduzione della mortalità.
Gli strumenti utilizzati nei vari studi per valutare la qualità
di vita correlata alla FA sono ben lungi dall’essere ottimali. Il
questionario Medical Outcomes Study Short-Form Health Survey (SF-36), più frequentemente usato, serve a misurare la qualità di vita in generale ma non i sintomi correlati alla FA in particolare. I questionari più recenti sono maggiormente specifici
per la FA (University of Toronto AF Severity Scale e Canadian
Cardiovascular Society Severity in AF Scale, quest’ultimo molto
simile all’EHRA score3,41) e molti altri sono attualmente in corso di validazione clinica. È probabile che questi potranno fornire
una più accurata valutazione sia della qualità di vita che del grado di severità della sintomatologia nei pazienti con FA, anche
se non sono stati utilizzati negli studi più importanti.
Adeguata terapia antitrombotica
Valutazione clinica
Parossistica
Persistente
Permanente
Persistente di lunga durata
Controllo del ritmo
Persistenza dei sintomi
Controllo
della frequenza
Insuccesso del controllo del ritmo
Figura 7. Scelta fra la strategia del controllo della frequenza e quella del controllo del ritmo. Il controllo
della frequenza è necessario nella maggior parte dei pazienti con fibrillazione atriale (FA) a meno che la
risposta ventricolare durante FA non sia di per sé bassa. Il controllo del ritmo può essere aggiunto al controllo della frequenza nei pazienti che permangano sintomatici nonostante un adeguato controllo della frequenza ventricolare o quando sia stata adottata una strategia di controllo del ritmo sulla base di fattori
quali il grado di severità della sintomatologia, l’età meno avanzata o elevati livelli di attività fisica. La FA
permanente viene trattata mediante una strategia di controllo della frequenza a meno che non sia considerato possibile ripristinare il ritmo sinusale dopo che la FA sia stata riclassificata come “persistente di lunga durata”. La FA parossistica il più delle volte viene trattata mediante una strategia di controllo del ritmo, soprattutto se sintomatica e associata cardiopatia strutturale lieve o assente. Le linee continue indicano la strategia terapeutica di prima scelta; le linee tratteggiate rappresentano opzioni di ripiego; le linee puntinate indicano gli approcci alternativi che possono essere eventualmente presi in considerazione
in pazienti selezionati.
129
Effetti sullo scompenso cardiaco e sulla funzione ventricolare
sinistra
Negli studi AFFIRM, RACE e AF-CHF non sono state riscontrate differenze tra i pazienti assegnati alla terapia per il controllo
della frequenza e quelli assegnati alla terapia per il controllo
del ritmo per quanto riguarda l’incidenza di scompenso cardiaco86,87,90. Alcuni sottostudi del RACE così come la valutazione ecocardiografica di pazienti altamente selezionati con scompenso cardiaco sottoposti ad ablazione transcatetere della FA
suggeriscono che la funzione VS potrebbe rallentare il suo declino o addirittura migliorare quando viene adottata la strategia di controllo del ritmo93,94. Questi risultati, tuttavia, non hanno trovato riscontro nell’analisi ecocardiografica dell’AFFIRM.
Lo scompenso cardiaco può svilupparsi o aggravarsi durante
entrambi i tipi di trattamento della FA per effetto della progressione della cardiopatia sottostante, del controllo inadeguato della frequenza ventricolare in corso di recidiva o della
tossicità dei farmaci antiaritmici. Ne deriva, quindi, che sebbene pazienti selezionati possano mostrare una migliore funzionalità VS durante terapia per il controllo del ritmo, la decisione
di perseguire il mantenimento del ritmo sinusale deve essere
motivata su base individuale.
Effetti sulla mortalità e sulle ospedalizzazioni
Nessuno dei trial di confronto tra strategia di controllo della frequenza vs strategia di controllo del ritmo ha dimostrato il beneficio atteso sulla mortalità della terapia per il controllo del ritmo86,87,90. Una analisi post-hoc del database dell’AFFIRM ha mostrato come gli effetti deleteri dei farmaci antiaritmici (associati ad un aumento della mortalità del 49%) siano stati tali da
annientare verosimilmente i benefici derivanti dal ritmo sinusale (associato ad una riduzione della mortalità del 53%), mentre una analisi del database del RACE ha messo in evidenza come la presenza di cardiopatia sottostante influisca sulla prognosi più della FA di per sé.
Implicazioni degli studi di confronto tra strategia di controllo
della frequenza e strategia di controllo del ritmo
Esiste un netto divario tra l’outcome negativo dei pazienti con
FA rispetto a quelli in ritmo sinusale e i benefici percepiti dal
mantenimento del ritmo sinusale da una parte (vedi paragrafo
2.1) e, dall’altra, l’outcome riportato in praticamente tutti i trial
di confronto tra la strategia di controllo della frequenza e quella di controllo del ritmo86,87,90. L’outcome dello studio ATHENA
(A placebo-controlled, double-blind, parallel arm Trial to assess
the efficacy of dronedarone 400 mg bid for the prevention of
cardiovascular Hospitalization or death from any cause in patiENts with Atrial fibrillation/atrial flutter) rappresenta il primo
segnale a supporto del fatto che mantenere il ritmo sinusale
salvaguardando la sicurezza può essere in grado di prevenire i
consistenti esiti sfavorevoli della FA95, anche se questo studio da
solo non è sufficiente a colmare il divario. Si può dedurre che il
controllo della frequenza costituisce una strategia ragionevole
nei pazienti anziani che presentano un grado accettabile di severità dei sintomi correlati alla FA (EHRA score 1). La terapia per
il controllo del ritmo è giustificata per conseguire un miglioramento della sintomatologia, ma non può prescindere dalla terapia antitrombotica o di controllo della frequenza, né dal trattamento dell’eventuale cardiopatia sottostante. È assolutamente necessario che venga condotto uno studio controllato
volto a valutare gli effetti dell’ablazione transcatetere e di farmaci antiaritmici con un miglior profilo di sicurezza sull’outcome cardiovascolare avverso, quali possibili soluzioni innovative per il mantenimento del ritmo sinusale rispetto ad una strategia di controllo della frequenza.
4.3.2 Controllo della frequenza a lungo termine
Un ritmo irregolare ed una risposta ventricolare rapida possono provocare l’insorgenza di sintomi come palpitazioni, dispnea, affaticabilità e vertigini. Un adeguato controllo della frequenza ventricolare può migliorare la sintomatologia e le con-
Raccomandazioni per il controllo della frequenza a lungo termine
Raccomandazioni
Nei pazienti con FA parossistica, persistente o permanente si raccomanda il controllo della frequenza con terapia
farmacologica (betabloccanti, calcioantagonisti non diidropiridinici o digitale da soli o in associazione). La scelta
del farmaco deve essere individualizzata, aggiustando il dosaggio per evitare la comparsa di bradicardia.
Nei pazienti che presentano sintomi correlati alla FA durante attività fisica, occorre valutare se il controllo della frequenza
durante esercizio fisico sia adeguato, aggiustando la terapia per conseguire una risposta cronotropa fisiologica
ed evitare la comparsa di bradicardia.
In presenza di preeccitazione ventricolare associata a FA o anamnesi di FA, i farmaci da privilegiare per il controllo
della frequenza sono il propafenone e l’amiodarone.
È ragionevole iniziare il trattamento adottando una strategia che preveda un moderato controllo della frequenza, mirato
al raggiungimento di una frequenza cardiaca a riposo <110 b/min.
Quando i sintomi persistono o compare tachicardiomiopatia nonostante un moderato controllo della frequenza,
è ragionevole adottare una strategia che preveda uno stretto controllo della frequenza, mirato al raggiungimento
di una frequenza cardiaca <80 b/min a riposo e <110 b/min durante esercizio fisico moderato. Una volta raggiunti tali
target di frequenza cardiaca, si raccomanda di eseguire un monitoraggio Holter delle 24h per valutarne la sicurezza.
Nella FA non permanente, ad eccezione dei pazienti in classe NYHA III-IV o con scompenso cardiaco instabile,
è ragionevole conseguire il controllo della frequenza mediante la somministrazione di dronedarone.
Nei pazienti con scompenso cardiaco e disfunzione VS o sedentari (inattivi) è indicato l’uso della digossina.
Il controllo della frequenza può essere ottenuto con la somministrazione orale di amiodarone quando le altre modalità
si siano rivelate inefficaci o siano controindicate.
Nei pazienti con FA parossistica la digitale non deve essere usata in monoterapia per il controllo della frequenza
di risposta ventricolare.
FA, fibrillazione atriale; NYHA, New York Heart Association; VS, ventricolare sinistra.
b
c
a
130
Classea
Livellob
Ref.c
I
B
I
C
I
C
IIa
B
98
IIa
B
98
IIa
B
95,99,103
IIa
IIb
C
C
III
B
100
104
dizioni emodinamiche, favorendo il riempimento ventricolare e
prevenendo la comparsa di tachicardiomiopatia.
Intensità della terapia per il controllo della frequenza
I livelli ottimali di controllo della frequenza cardiaca in termini
di morbilità, mortalità, qualità di vita e sintomatologia non sono stati ancora definiti. Sulla base del tipo di terapia instaurata nello studio AFFIRM86, le linee guida precedenti raccomandavano uno stretto controllo della frequenza cardiaca, mirato al
raggiungimento di valori pari a 60-80 b/min a riposo e a 90-115
b/min durante esercizio fisico moderato. Nell’AFFIRM, uno
stretto controllo della frequenza ha comportato l’impianto di
un pacemaker per la comparsa di bradicardia sintomatica in
147 pazienti (7.3%), mentre valori di frequenza cardiaca più
elevati non sono risultati associati ad una prognosi infausta. Più
recentemente, lo studio RACE II (RAte Control Efficacy in permanent atrial fibrillation) non ha evidenziato una superiorità
del controllo stretto rispetto al controllo moderato della frequenza in 614 pazienti randomizzati ai due tipi di strategia98. In
presenza di FA, il controllo moderato della frequenza cardiaca
prevedeva come target terapeutico valori a riposo <110 b/min,
mentre il controllo stretto della frequenza cardiaca prevedeva
valori a riposo <80 b/min ed un adeguato aumento dei valori
durante esercizio fisico moderato98. L’outcome primario composito si è verificato in 81 pazienti (38 del gruppo con controllo moderato e 43 del gruppo con controllo stretto della frequenza). Nei due gruppi di trattamento, i sintomi, gli eventi avversi e la qualità della vita sono risultati sovrapponibili. I pazienti
assegnati al controllo moderato della frequenza si sono recati
meno frequentemente in ospedale. Il RACE II ha dimostrato che
nei pazienti arruolati, presumibilmente senza sintomi gravi correlati ad un’elevata frequenza ventricolare, una terapia di moderato controllo della frequenza sembra un approccio ragionevole.
4.3.3 Terapia farmacologica per il controllo
della frequenza
Farmaci utilizzati per il controllo della frequenza
I più importanti determinanti della frequenza ventricolare nella FA sono rappresentati dalle caratteristiche di conduzione e
dalla refrattarietà del nodo atrioventricolare e dal tono simpatico e parasimpatico. I farmaci più comunemente impiegati sono i betabloccanti, i calcioantagonisti non diidropiridinici e la
digitale. Il trattamento acuto è descritto nel paragrafo 4.2.1.
Talvolta può essere necessaria una terapia d’associazione. Anche il dronedarone può risultare efficace nel ridurre la frequenza cardiaca in caso di recidiva aritmica. L’amiodarone può
essere indicato in alcuni pazienti che per una qualche ragione
sono refrattari al controllo della frequenza. La combinazione di
un betabloccante con la digitale può avere effetti favorevoli nei
pazienti con scompenso cardiaco.
I farmaci per il controllo della frequenza sono i seguenti (Tabella 15):
•
•
•
•
i betabloccanti possono essere particolarmente utili nel caso di un aumento del tono adrenergico o in presenza di
ischemia miocardica sintomatica associata a FA. Durante
trattamento cronico, in diversi studi si sono dimostrati efficaci e sicuri quando confrontati con il placebo e la digossina. Nello studio AFFIRM sono stati generalmente utilizzati
per conseguire un controllo stretto della frequenza. I dosaggi dei betabloccanti di uso comune sono riportati nella
Tabella 15.
I calcioantagonisti non diidropiridinici (verapamil e
diltiazem) sono efficaci nel trattamento acuto e cronico
per il controllo della frequenza nella FA, ma devono essere evitati nei pazienti con scompenso cardiaco da disfunzione sistolica in ragione del loro effetto inotropo negativo.
La digossina e la digitossina sono efficaci per il controllo
della frequenza cardiaca a riposo, ma non durante esercizio
fisico. Quando somministrate in associazione con un betabloccante possono essere efficaci nei pazienti con o senza
scompenso cardiaco. La digossina deve essere somministrata con grande cautela in quanto può provocare (fatali)
effetti avversi. Talvolta, si possono verificare anche interazioni con altri farmaci.
Il dronedarone è efficace nel trattamento cronico per il
controllo della frequenza, in quanto è in grado di ridurre significativamente la frequenza cardiaca sia a riposo che durante esercizio fisico. Esplica un effetto additivo con gli altri
Tabella 15. Farmaci per il controllo della frequenza ventricolare.
Betabloccanti
Metoprololo CR/XL
Bisoprololo
Atenololo
Esmololo
Propranololo
Carvedilolo
Calcioantagonisti non diidropiridinici
Verapamil
Diltiazem
Glicosidi digitalici
Digossina
Digitossina
Altri
Amiodarone
Dronedaronea
Somministrazione e.v.
Dose di mantenimento standard per via orale
2.5-5 mg
NA
NA
10 mg
1 mg
NA
100-200 mg/die (RP)
2.5-10 mg/die
25-100 mg/die
NA
10-40 mg tid
3.125-25 mg bid
5 mg
NA
40 mg bid fino a 360 mg/die (RP)
60 mg tid fino a 360 mg/die (RP)
0.5-1 mg
0.4-0.6 mg
0.125 mg-0.5 mg/die
0.05 mg-0.1 mg/die
5 mg/kg in 1h e dose
di mantenimento 50 mg/h
NA
100 mg-200 mg/die
400 mg bid
NA, non applicabile; RP, formulazione a rilascio prolungato.
a
solamente nei pazienti con fibrillazione atriale non permanente.
131
•
farmaci. È altrettanto efficace anche nel ridurre la frequenza cardiaca in caso di recidiva aritmica, ma allo stato attuale non ne è stato approvato l’uso nella FA permanente.
L’amiodarone è un farmaco efficace per il controllo della
frequenza cardiaca. Somministrato per via e.v., è ben tollerato nei pazienti che presentano compromissione emodinamica. In teoria, può essere anche utilizzato per il trattamento cronico quando le misure convenzionali si siano rivelate inefficaci, ma può provocare gravi effetti avversi di
natura extracardiaca, come disfunzione tiroidea e bradicardia. Generalmente prescritto per il controllo del ritmo,
l’amiodarone può continuare ad essere somministrato involontariamente per il controllo della frequenza una volta
che il paziente abbia sviluppato FA permanente. In questo
contesto, la somministrazione di amiodarone deve essere
interrotta, a meno che gli altri agenti dotati di un maggiore profilo di sicurezza non siano adatti.
Gli altri farmaci antiaritmici di classe I non sono efficaci per
il controllo della frequenza. Il sotalolo non deve essere prescritto
esclusivamente per il controllo della frequenza, anche se i suoi
effetti additivi possono rivelarsi vantaggiosi quando utilizzato
principalmente per il controllo del ritmo.
Come impostare il controllo della frequenza
L’outcome del RACE II insieme ad alcune precedenti osservazioni di studi non randomizzati depongono per un approccio
iniziale di moderato controllo della frequenza, caratterizzato da
valori di frequenza cardiaca a riposo <110 b/min. I farmaci devono essere somministrati a dosi aggiustate o, se necessario, in
associazione, fino al raggiungimento del target predefinito di
frequenza cardiaca. In caso di persistenza della sintomatologia,
in particolar modo quando questa risulti determinata da una
frequenza irregolare o elevata, deve essere instaurata una strategia di stretto controllo della frequenza fino al conseguimento di condizioni di asintomaticità o tollerabilità dei sintomi o fino a quando non venga documentato che la sintomatologia è
riferibile alla patologia sottostante e non all’irregolarità della
frequenza o del ritmo. Qualora sia stata adottata una strategia
di stretto controllo della frequenza (frequenza cardiaca <80
b/min a riposo e <110 b/min durante esercizio fisico di moderata intensità), il paziente deve essere sottoposto a monitoraggio Holter delle 24h, in grado di rilevare l’eventuale presenza di
pause o bradicardia. Quando i sintomi sono correlati all’esercizio fisico, può essere eseguito un test da sforzo (Figura 8). La
scelta di quali farmaci utilizzare per il controllo della frequenza
dipende dall’età, dalla cardiopatia sottostante e dall’obiettivo
terapeutico (Figura 9). In caso di persistenza della sintomatologia nonostante uno stretto controllo della frequenza può essere presa in considerazione la terapia per il controllo del ritmo.
4.3.4 Ablazione e modulazione del nodo
atrioventricolare
L’ablazione del nodo atrioventricolare è un’opzione estremamente efficace per il controllo della frequenza ventricolare nei
pazienti affetti da FA. L’induzione di blocco atrioventricolare
completo viene ottenuta in seguito ad arresto selettivo della
conduzione a livello del nodo atrioventricolare o del fascio di
His mediante catetere ablatore, utilizzando più frequentemente come fonte di energia l’erogazione di radiofrequenza.
La procedura di ablazione del nodo atrioventricolare, essendo palliativa ma irreversibile, può essere giustificata quando il
132
Figura 8. Livelli ottimali di controllo della frequenza cardiaca.
La scelta della terapia farmacologica dipende dallo stile di vita
e dalla patologia sottostante
Fibrillazione atriale
Stile di vita non attivo
Stile di vita attivo
Patologie associate
Digitale
Nessuna o
ipertensione
Scompenso cardiaco
BPCO
Betabloccanti
Diltiazem
Verapamil
Digitale
Betabloccanti
Digitale
Diltiazem
Verapamil
Digitale
Betabloccanti
ɴ1Ͳselettivi*
Figura 9. Controllo della frequenza.
BPCO, broncopneumopatia cronica ostruttiva.
*nei pazienti con BPCO, quando la somministrazione di calcioantagonisti non diidropiridinici e digossina non è risultata efficace nel
conseguire un adeguato controllo della frequenza, possono essere
usate basse dosi di betabloccanti β1-selettivi. Nei pazienti non responsivi alla terapia con glicosidi, betabloccanti o calcioantagonisti
non diidropiridinici, viene utilizzato anche l’amiodarone. Nei pazienti
con episodi recidivanti di fibrillazione atriale, per il controllo della
frequenza può essere utilizzato anche il dronedarone.
trattamento farmacologico per il controllo della frequenza, anche con terapia d’associazione, o quello per il controllo del ritmo e/o l’ablazione in atrio sinistro si siano dimostrate inefficaci.
In questi casi, l’ablazione del nodo atrioventricolare determina
un miglioramento della qualità di vita con tassi di mortalità paragonabili a quelli della popolazione generale. La scelta della
modalità di stimolazione più idonea [VVI, DDD, terapia di resincronizzazione cardiaca (TRC); pacemaker o defibrillatore impiantabile] dipende dalla forma di FA (parossistica, permanente
o persistente), dalla presenza e severità delle condizioni cardiovascolari associate, dalla FEVS e dalla presenza e severità dei sintomi di scompenso cardiaco. È ragionevole ipotizzare che, dopo ablazione del nodo atrioventricolare, nei pazienti con disfunzione VS sia necessaria la stimolazione biventricolare al fine
di prevenire un deterioramento della funzione VS. Viceversa, nei
pazienti che non presentano disfunzione VS resta tuttora da definire l’opportunità o meno della stimolazione biventricolare, in
quanto se da un lato alcuni dati ne hanno evidenziato i benefici105, dall’altro altri hanno riportato analoghi effetti favorevoli
con la stimolazione dall’apice del ventricolo destro.
Modulazione del nodo atrioventricolare per il controllo
della frequenza
Studi preliminari e di piccole dimensioni indicano che la modulazione del nodo atrioventricolare mediante ablazione transcatetere con radiofrequenza può essere in grado di ridurre la frequenza ventricolare e di migliorare i sintomi correlati alla FA.
Ciononostante, tale procedura non possiede endpoint predefiniti e, dato che l’ablazione del nodo ventricolare e l’impianto di
pacemaker sembrano comunque superiori, la modulazione del
nodo atrioventricolare senza l’impianto di pacemaker permanente viene effettuata raramente.
4.3.5 Controllo del ritmo a lungo termine
4.3.5.1 Farmaci antiaritmici per il mantenimento del ritmo
sinusale
La ragione principale per iniziare una terapia di controllo del
ritmo è quella di conseguire un miglioramento dei sintomi correlati alla FA e questo spiega perché, in linea di massima, nei pazienti asintomatici (o in quelli che diventano asintomatici in seguito ad adeguata terapia di controllo della frequenza) non devono essere somministrati farmaci antiaritmici.
I principi alla base della terapia antiaritmica per il mantenimento del ritmo sinusale nella FA sono i seguenti:
1. il trattamento è giustificato nel tentativo di migliorare i sintomi correlati alla FA;
2. i farmaci antiaritmici hanno un’efficacia limitata nel mantenere il ritmo sinusale;
3. una terapia antiaritmica clinicamente efficace può com-
portare una riduzione delle recidive di FA, ma non è in grado di eliminare il rischio di recidiva aritmica;
4. qualora un farmaco antiaritmico risulti inefficace, si può
provare ad ottenere una risposta clinicamente accettabile
con un altro agente;
5. i farmaci antiaritmici hanno spesso effetti proaritmici o effetti collaterali extracardiaci;
6. la scelta del farmaco antiaritmico deve essere prevalentemente guidata da considerazioni inerenti più alla sua sicurezza che alla sua efficacia.
I singoli farmaci vengono discussi qui di seguito ed i relativi svantaggi sono elencati nella Tabella 16.
I betabloccanti sono quasi del tutto inefficaci nel prevenire le recidive aritmiche, salvo in caso di tireotossicosi o FA indotta dallo sforzo. In uno studio randomizzato su 394 pazienti, è stata riscontrata un’incidenza di recidive di FA del 47.7%
nel gruppo assegnato a ricevere metoprololo contro il 59.9%
nel gruppo di controllo (p=0.005). L’“effetto antiaritmico” percepito può essere stato imputabile anche ad un miglior controllo della frequenza che può aver reso silenti gli episodi recidivanti di FA (vedi paragrafo 3.5).
Efficacia dei farmaci antiaritmici nella prevenzione
delle recidive di fibrillazione atriale
In una recente metanalisi di 44 studi randomizzati controllati che
hanno confrontato i farmaci antiaritmici vs placebo o nessuna
terapia111, i bloccanti dei canali del sodio con cinetica di legame
rapida (disopiramide, chinidina) o lenta (flecainide, propafenone) e gli agenti che agiscono bloccando esclusivamente i canali
del potassio (dofetilide), o con proprietà anche betabloccanti (sotalolo) o bloccanti i canali ionici con azione antiadrenergica
(amiodarone) hanno determinato una riduzione significativa dell’incidenza delle recidive di FA. Nel complesso, l’impiego dei farmaci antiaritmici si traduce in una probabilità circa 2 volte supe-
Raccomandazioni per l’ablazione del nodo atrioventricolare nei pazienti con fibrillazione atriale
Raccomandazioni
L’ablazione del nodo atrioventricolare per il controllo della frequenza cardiaca deve essere presa in considerazione
quando la terapia farmacologica per il controllo della frequenza sia risultata inefficace o quando la terapia antiaritmica
non abbia avuto successo nel prevenire la FA o abbia causato gravi effetti collaterali o quando l’ablazione transcatetere
o chirurgica diretta alla cura della FA non sia indicata, sia risultata inefficace o sia stata rifiutata dal paziente.
L’ablazione del nodo atrioventricolare deve essere presa in considerazione nei pazienti con FA permanente e indicazione
a TRC (classe NYHA III o sintomi di classe IV nei pazienti ambulatoriali nonostante terapia medica ottimale, FEVS ≤35%,
durata del QRS ≥130 ms).
L’ablazione del nodo atrioventricolare deve essere presa in considerazione nei pazienti non responsivi alla TRC
nei quali la FA impedisce un’adeguata stimolazione biventricolare e l’amiodarone è inefficace o controindicato.
La stimolazione biventricolare dopo ablazione del nodo atrioventricolare deve essere presa in considerazione nei pazienti
affetti da una qualsiasi forma di FA con funzione VS severamente depressa (FEVS ≤35%) e gravi sintomi di scompenso
cardiaco (classe NYHA III-IV).
L’ablazione del nodo atrioventricolare per il controllo della frequenza cardiaca può essere presa in considerazione in caso
di sospetta tachicardiomiopatia e quando la terapia farmacologica per il controllo della frequenza sia risultata inefficace
o l’ablazione diretta della FA non sia indicata, sia risultata inefficace o sia stata rifiutata dal paziente.
L’ablazione del nodo atrioventricolare con relativo impianto di un dispositivo per la TRC può essere presa in
considerazione nei pazienti con FA permanente, FEVS ≤35%, in classe NYHA I-II in terapia medica ottimale per il
controllo della frequenza cardiaca quando la terapia farmacologica sia risultata inefficace o associata ad effetti collaterali.
Nei pazienti con FA, l’ablazione transcatetere del nodo atrioventricolare non deve essere eseguita se non dopo aver
precedentemente tentato una terapia farmacologica o l’ablazione transcatetere della FA per il controllo della FA e/o
della frequenza ventricolare.
Classea
Livellob
Ref.c
IIa
B
106,107
IIa
B
105,
108-110
IIa
C
IIa
C
IIb
C
IIb
C
III
C
FA, fibrillazione atriale; FEVS, frazione di eiezione ventricolare sinistra; NYHA, New York Heart Association; TRC, terapia di resincronizzazione cardiaca; VS,
ventricolare sinistra.
a
b
c
133
Raccomandazioni per l’impianto di pacemaker dopo ablazione del nodo atrioventricolare
Raccomandazioni
L’impianto di pacemaker per la resincronizzazione cardiaca può essere preso in considerazione dopo ablazione del nodo
atrioventricolare nei pazienti affetti da una qualsiasi forma di FA, con funzione VS moderatamente depressa
(FEVS ≤45%) e lievi sintomi di scompenso cardiaco (classe NYHA II).
L’impianto di un pacemaker bicamerale (DDD) con funzione di cambio automatico della modalità di stimolazione
può essere preso in considerazione dopo ablazione del nodo atrioventricolare nei pazienti con FA parossistica
e normale funzione VS.
L’impianto di un pacemaker monocamerale (VVIR) può essere preso in considerazione dopo ablazione del nodo
atrioventricolare nei pazienti con FA persistente o permanente e normale funzione VS.
Classea
Livellob
IIb
C
IIb
C
IIb
C
Ref.c
FA, fibrillazione atriale; FEVS, frazione di eiezione ventricolare sinistra; NYHA, New York Heart Association; VS, ventricolare sinistra.
a
b
c
Tabella 16. Dosaggi consigliati e principali avvertimenti per i farmaci antiaritmici di uso comune.
Farmaco
Dosaggio
Controindicazioni
e precauzioni maggiori
Caratteristiche ECG che
depongono per una riduzione
del dosaggio o per
l’interruzione della terapia
Rallentamento della
conduzione del nodo AV
Disopiramide
100-250 mg tid
Intervallo QT >500 ms
Nessuno
Flecainide
Flecainide XL
100-200 mg bid
200 mg/die
Controindicato in caso di scompenso
cardiaco da disfunzione sistolica.
Cautela in caso di concomitante terapia
con farmaci che allungano l’intervallo QT.
Controindicato in caso di clearance della
creatinina <50 mg/ml, malattia coronarica,
ridotta FEVS.
Cautela in presenza di disturbi della
conduzione.
Controindicato in caso di malattia coronarica,
ridotta FEVS.
Cautela in presenza di disturbi della
conduzione e danno renale.
Controindicato in caso di ipertrofia VS
significativa, scompenso cardiaco da
disfunzione sistolica, preesistente intervallo
QT lungo, ipokaliemia, clearance
della creatinina <50 mg/ml.
Cautela nella regolazione del dosaggio in
presenza di disfunzione renale moderata.
Cautela in caso di concomitante terapia
con farmaci che allungano l’intervallo QT
o di scompenso cardiaco.
Ridurre il dosaggio degli AVK e
della digitossina/digossina.
Controindicato in caso di classe NYHA III-IV
o scompenso cardiaco instabile, concomitante
terapia con farmaci che allungano
l’intervallo QT, potenti inibitori del CYP3A4,
clearance della creatinina <30 mg/ml.
Ridurre il dosaggio della digitossina/digossina
Un aumento della creatinina sierica
di 0.1-0.2 mg/ml è frequente, ma non è
indicativo di disfunzione renale.
Prolungamento del QT >25%
rispetto al basale
Nessuno
Prolungamento del QT >25%
rispetto al basale
Lieve
Propafenone
150-300 mg tid
Propafenone SR 225-425 mg bid
d,l-Sotalolo
80-160 mg bid
Amiodarone
Dronedarone
600 mg/die
per 4 settimane,
400 mg/die
per 4 settimane,
poi 200 mg/die
400 mg bid
Simile ai betabloccanti a dosi
elevate
10-12 b/min in caso di FA
10-12 b/min in caso di FA
AV, atrioventricolare; AVK, antagonisti della vitamina K; CYP, citocromo P; FA, fibrillazione atriale; FEVS, frazione di eiezione ventricolare sinistra; VS, ventricolare sinistra.
riore di mantenimento del ritmo sinusale112. L’amiodarone è risultato più efficace degli agenti di classe I e del sotalolo.
In questa metanalisi il numero di pazienti da trattare in 1
anno per prevenire una recidiva è stato 2-9. I casi di sospensione della terapia a seguito della comparsa di effetti collaterali sono stati frequenti (1 su 9-27 pazienti) e tutti i farmaci, ad
eccezione dell’amiodarone e del propafenone, hanno indotto
un aumento dell’incidenza di episodi proaritmici111. Il numero di
pazienti da trattare per osservare un evento avverso è risultato
134
di 17-119. Nella maggior parte degli studi inclusi nella metanalisi erano stati arruolati pazienti relativamente sani senza concomitante patologia cardiaca severa. Per quanto la mortalità riportata sia stata bassa in tutti gli studi (0-4.4%), i bloccanti dei
canali del sodio con cinetica di dissociazione rapida (disopiramide fosfato, chinidina solfato) sono risultati associati ad un
aumento della mortalità [odds ratio (OR) 2.39; IC 95% 1.035.59; p=0.04; numero di pazienti da trattare per osservare un
evento avverso=109].
La flecainide, il propafenone, il sotalolo e l’amiodarone sono i farmaci più frequentemente utilizzati nella maggior parte
dei paesi europei. Negli ultimi anni l’uso della chinidina, il primo
farmaco disponibile fra quelli che agiscono bloccando i canali
del sodio, è andato diminuendo in quanto può causare un prolungamento dell’intervallo QT potenziando il rischio di torsione
di punta. La disopiramide non viene quasi mai utilizzata, ad eccezione dei casi di FA da ipertono vagale, mentre la cibenzolina
e l’idrochinidina sono impiegate solamente in alcuni paesi dell’Europa. Il dronedarone, un nuovo farmaco antiaritmico specifico per il trattamento della FA, è ora disponibile in molti paesi
europei, in Nord America e in qualche altra nazione.
La flecainide raddoppia la probabilità di mantenimento del
ritmo sinusale; inizialmente testata nella FA parossistica, è utilizzata anche per mantenere il ritmo sinusale dopo CVE. Può
essere somministrata con sicurezza nei pazienti senza cardiopatia strutturale importante, mentre non deve essere impiegata nei pazienti con malattia coronarica o ridotta FEVS e richiede particolare cautela in caso di turbe della conduzione intraventricolare, specie in presenza di blocco di branca sinistra.
Dopo l’inizio della terapia con flecainide si raccomanda un
monitoraggio ECG periodico e qualora si riscontri un allungamento del QRS >25% rispetto al basale, indicativo di potenziali effetti proaritmici, occorre interromperne la somministrazione o ridurne il dosaggio. Analogamente, la durata del QRS
deve essere monitorata anche dopo ogni incremento del dosaggio. Si raccomanda inoltre di aumentare contemporaneamente la refrattarietà del nodo atrioventricolare (vedi paragrafo 4.3.1) in quanto la flecainide, al pari del propafenone, può
trasformare la FA in flutter atriale con il rischio di un potenziale aumento della frequenza di risposta ventricolare.
Il propafenone è efficace nel prevenire le recidive di FA ed
esplica anche una lieve attività antiadrenergica. Può essere somministrato con sicurezza nei pazienti che non presentano cardiopatia strutturale significativa, mentre analogamente alla flecainide non deve essere impiegato nei pazienti con malattia coronarica e ridotta FEVS. Vanno adottate le stesse misure cautelative previste per la flecainide.
La chinidina è stata uno dei primi farmaci cardiovascolari
ad essere stato testato in maniera sistematica e prospettica. In
alcuni studi controllati ha dimostrato di essere in grado di contribuire efficacemente a mantenere il ritmo sinusale, ma una
metanalisi ha evidenziato un eccesso di mortalità molto probabilmente imputabile agli effetti proaritmici susseguenti ad un
prolungamento dell’intervallo QT (torsione di punta). Attualmente, l’uso della chinidina è stato pressoché abbandonato.
L’amiodarone è più efficace del propafenone e del sotalolo
nel prevenire le recidive di FA. Il numero di pazienti da trattare per
prevenire una recidiva è 3 con amiodarone, 4 con flecainide, 5
con dofetilide e propafenone e 8 con sotalolo111. L’amiodarone
rappresenta una valida opzione terapeutica nei pazienti con recidive frequenti e sintomatiche nonostante terapia con altri farmaci antiaritmici e, a differenza della maggior parte degli altri
agenti, può essere somministrato con sicurezza nei pazienti con
cardiopatia strutturale, compresi quelli affetti da scompenso cardiaco113. Il rischio di insorgenza di proaritmie (torsione di punta)
correlato all’uso dell’amiodarone è più basso rispetto agli agenti che agiscono bloccando esclusivamente i canali del potassio,
forse in virtù della sua azione bloccante esercitata nei confronti
di più canali ionici. Ad ogni modo, anche con l’amiodarone sono stati osservati diversi effetti proaritmici114 e, di conseguenza,
è necessario uno stretto monitoraggio dell’intervallo QT.
Il sotalolo è altrettanto efficace dell’associazione chinidinaverapamil a dosi fisse nel prevenire le recidive di FA83, ma è meno efficace dell’amiodarone. Nello studio SAFE-T (Sotalol Amiodarone atrial Fibrillation Efficacy Trial) questo farmaco è risultato non inferiore all’amiodarone nel mantenimento del ritmo sinusale nel sottogruppo di pazienti con cardiopatia ischemica
(p=0.53)46. Gli effetti proaritmici del sotalolo sono conseguenti
ad un eccessivo prolungamento dell’intervallo QT115 e/o alla
comparsa di bradicardia. Ne deriva l’obbligo di un accurato monitoraggio volto ad identificare l’eventuale prolungamento del
QT o la presenza di onde T-U anomale114. Nei pazienti con intervallo QT della durata >500 ms occorre sospendere la somministrazione di sotalolo o ridurne il dosaggio. I pazienti di sesso
femminile o che mostrano marcata ipertrofia VS, bradicardia severa, aritmie ventricolari, disfunzione renale, ipokaliemia o ipomagnesemia sono a più elevato rischio di proaritmie45.
Il dronedarone agisce su più canali ionici (sodio, potassio
e calcio) ed esercita un’azione antiadrenergica non competitiva. Analogamente al sotalolo, al propafenone e alla flecainide,
ha un’efficacia inferiore all’amiodarone nel mantenere il ritmo
sinusale116. Nello studio DIONYSOS (randomized Double blind
trial to evaluate efficacy and safety of drOnedarone [400 mg
bid] versus amiodaroNe [600 mg qd for 28 daYS, then 200 mg
qd thereafter] for at least 6 mOnths for the maintenance of Sinus rhythm in patients with atrial fibrillation), condotto su 504
pazienti con FA persistente, il dronedarone è risultato meno efficace dell’amiodarone, ma a fronte di una minore tossicità.
L’incidenza dell’endpoint primario composito, definito come
prima recidiva di FA o sospensione prematura del farmaco in
studio, è stata del 75% nel gruppo trattato con dronedarone e
del 59% nel gruppo trattato con amiodarone [hazard ratio (HR)
1.59; IC 95% 1.28-1.98; p<0.0001]. Le recidive di FA sono state più frequenti nel gruppo randomizzato a dronedarone (36.5
vs 24.3%), mentre la sospensione prematura del trattamento
attivo tendeva ad essere più frequente nel gruppo randomizzato ad amiodarone (13.3 vs 10.4%). L’incidenza del principale endpoint di sicurezza è stata del 39.3% nel gruppo trattato
con dronedarone e del 44.5% nel gruppo trattato con amiodarone (HR 0.80; IC 95% 0.60-1.07; p=0.129), dovuta al riscontro di minori effetti indesiderati a livello tiroideo, neurologico ed oculare nel gruppo assegnato a dronedarone.
Il dronedarone è dotato di un buon profilo di sicurezza nei
pazienti senza cardiopatia strutturale e in quelli stabili affetti da
scompenso cardiaco, dimostrando in particolar modo un ridotto potenziale proaritmico95,99. In due fondamentali studi di ampie dimensioni, è risultato superiore al placebo nel mantenimento del ritmo sinusale in pazienti con recidive di FA99. In questi studi, il dronedarone ha ridotto, rispetto al placebo, sia il
tempo medio alla prima ricorrenza di FA (116 vs 53 giorni; HR
0.75; IC 95% 0.65-0.87; p<0.0001) sia la frequenza ventricolare durante gli accessi aritmici di FA o flutter atriale.
Lo studio ANDROMEDA (ANtiarrhythmic trial with DROnedarone in Moderate-to-severe congestive heart failure Evaluating morbidity DecreAse), condotto in pazienti in ritmo sinusale con scompenso cardiaco severo, è stato interrotto prematuramente per un eccesso di mortalità nel gruppo randomizzato
a dronedarone117. Lo studio ha valutato gli effetti del dronedarone in pazienti con scompenso cardiaco sintomatico (classe
NYHA II-IV) associato a disfunzione VS severa che avessero presentato nell’ultimo mese almeno un episodio inquadrabile in
classe NYHA III-IV con conseguente ospedalizzazione. Nel gruppo trattato con dronedarone la mortalità era prevalentemente
135
dovuta ad un aggravamento dello scompenso cardiaco, mentre non sono stati osservati effetti proaritmici né un’aumentata incidenza di morte improvvisa.
Nello studio ATHENA95, relativo ad una casistica di 4628 pazienti con fattori di rischio cardiovascolare affetti da FA parossistica o persistente o da flutter atriale, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere dronedarone 400 mg x 2/die o placebo.
L’endpoint primario (mortalità per tutte le cause od ospedalizzazione per cause cardiovascolari) si è verificato in 734 (31.9%)
pazienti in trattamento con dronedarone e in 917 (39.4%) pazienti del gruppo placebo (HR 0.76; IC 95% 0.69-0.84;
p<0.0001). Nel gruppo dronedarone è stata osservata una riduzione in termini numerici degli eventi fatali, che tuttavia non
ha raggiunto la significatività statistica (HR 0.84; IC 95%0.661.08; p=0.18). La mortalità cardiovascolare è risultata più bassa con il dronedarone (2.7 vs 3.9%; HR 0.71; IC 95% 0.510.98), mentre la mortalità verosimilmente correlata allo scompenso cardiaco è risultata sovrapponibile a quella del gruppo
placebo (HR 0.95; IC 95% 0.49-1.85; p=0.89). Ad un’analisi
post-hoc dello studio è stata evidenziata una riduzione del rischio di ictus nei pazienti trattati con dronedarone, un beneficio che si è manifestato indipendentemente dal fatto che i pazienti ricevessero o meno terapia antitrombotica. Questi risultati sono stati osservati anche nei diversi sottogruppi (es. pazienti con scompenso cardiaco o malattia coronarica).
Scelta del farmaco antiaritmico
La terapia antiaritmica volta alla prevenzione delle recidive di
FA deve essere vagliata inizialmente sulla base del miglior profilo di sicurezza, anche se talvolta a fronte di una minore efficacia, ricorrendo solo in un secondo momento alla scelta del
farmaco più efficace ma meno sicuro. I pazienti con FA e cardiopatia associata assente o lieve possono essere trattati in linea di massima con qualsiasi farmaco antiaritmico che sia stato approvato per il trattamento della FA. Nella maggior parte
dei pazienti vengono inizialmente somministrati i betabloccanti al fine di regolarizzare la frequenza, riservando l’amiodarone
ai pazienti con cardiopatia strutturale significativa o in caso di
insuccesso degli altri farmaci antiaritmici.
Pazienti con fibrillazione atriale e cardiopatia lieve o assente (fibrillazione atriale isolata). Nei pazienti con cardiopatia lieve o assente, i betabloccanti rappresentano l’opzione iniziale
più naturale per prevenire una recidiva quando la FA risulti correlata a stress fisico o mentale (FA da ipertono simpatico), ma
in ragione della loro limitata efficacia in molti altri pazienti con
“FA isolata”, vengono generalmente prescritti la flecainide, il
propafenone, il sotalolo o il dronedarone. La disopiramide, per
i suoi potenti effetti anticolinergici, può essere utile nella FA da
ipertono vagale (Figura 10)118,119.
Pazienti con cardiopatia sottostante. La malattia cardiovascolare è stata convenzionalmente suddivisa in una serie di
substrati fisiopatologici (ipertrofia, ischemia e scompenso cardiaco congestizio) (Figura 11), per ciascuno dei quali è stato
raccomandato di evitare determinati farmaci. Studi condotti
con flecainide e propafenone in pazienti affetti da FA o da altre aritmie hanno evidenziato una sostanziale tossicità dovuta agli effetti proaritmici e/o inotropi negativi di questi farmaci. Il sotalolo determina un prolungamento dell’intervallo QT
e favorisce l’insorgenza di torsione di punta nei pazienti con
condizioni predisponenti, quali marcata ipertrofia VS e scompenso cardiaco. Alcuni studi che hanno arruolato pazienti con
infarto miocardico pregresso hanno mostrato che il sotalolo
136
Cardiopatia strutturale lieve o assente
Da ipertono
simpatico
Betabloccanti
Indeterminata
Dronedarone
Flecainide
Propafenone
Sotalolo
Da ipertono
vagale
Disopiramide
Sotalolo
Dronedarone
Amiodarone
Figura 10. Scelta del farmaco antiaritmico nei pazienti affetti da fibrillazione atriale con cardiopatia strutturale lieve o assente. La terapia può essere inizialmente definita sulla base del pattern di insorgenza dell’aritmia (da ipertono simpatico o vagale). I farmaci antiaritmici sono elencati in ordine alfabetico all’interno di ciascun riquadro.
può essere impiegato con relativa sicurezza nella malattia coronarica. In Europa, per la maggior parte dei pazienti con cardiopatia strutturale importante, in particolar modo scompenso cardiaco e ipertrofia VS, è stato disponibile solamente
l’amiodarone (a differenza del Nord America in cui veniva impiegata anche la dofetilide), verso il quale tuttavia si stanno
delineando motivi di preoccupazione circa il profilo di sicurezza a lungo termine nei pazienti con scompenso cardiaco in
classe NYHA III120.
È difficile formulare delle raccomandazioni a favore dell’uso
dell’amiodarone o del dronedarone nei pazienti con cardiopatia strutturale. Infatti, se da un lato l’amiodarone è stato utilizzato per anni senza riscontrare una sostanziale ed evidente tossicità cardiaca, dall’altro quando impiegato ad alte dosi produce rilevanti effetti tossici, seppur di minore entità quando somministrato alla dose ≤200 mg/die. Anche se l’amiodarone non
è mai stato oggetto di valutazione in studi randomizzati e controllati con placebo di grandi dimensioni come l’ATHENA, alcune metanalisi111,113,121,122 e alcuni modelli a effetti misti123 non
hanno evidenziato alcun beneficio sull’outcome cardiovascolare. In ragione del miglior profilo di sicurezza e dei potenziali benefici sull’outcome, come prima opzione è preferibile utilizzare il dronedarone, quanto meno nei pazienti con FA sintomatica e malattia cardiovascolare sottostante. Qualora il dronedarone dovesse risultare inefficace nel controllare i sintomi, può
essere allora necessario introdurre l’amiodarone.
Il dronedarone può essere impiegato con sicurezza nei pazienti con SCA, angina cronica stabile, cardiopatia ipertensiva
e scompenso cardiaco stabile in classe NYHA I-II, mentre non
deve essere somministrato in quelli con scompenso cardiaco in
fase di instabilità recente o in classe NYHA III-IV. Allo stato attuale, non esistono dati sistematici sull’impiego del dronedarone nei pazienti con ipertrofia VS documentata o CMI.
Pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra. Nei pazienti con
ipertrofia VS si ritiene che il sotalolo sia associato ad un aumento dell’incidenza di proaritmie. Possono essere utilizzati la
flecainide e il propafenone, ma anche in questo caso sussisto-
Raccomandazioni per la scelta del farmaco antiaritmico per il controllo della fibrillazione atriale
Classea
Raccomandazioni
Nei pazienti con FA, a seconda della cardiopatia sottostante, sono raccomandati i seguenti farmaci antiaritmici
per il controllo del ritmo:
• amiodarone
• dronedarone
• flecainide
• propafenone
• d,l-sotalolo
Per il mantenimento del ritmo, l’amiodarone è più efficace del sotalolo, del propafenone e della flecainide
(per analogia), nonché del dronedarone (livello di evidenza A), ma in ragione dei suoi effetti tossici deve essere
somministrato solo quando gli altri agenti si siano dimostrati inefficaci o siano controindicati (livello di evidenza C).
Nei pazienti con scompenso cardiaco severo in classe NYHA III-IV o in classe NYHA II con aggravamento recente
(≤1 mese), l’amiodarone è il farmaco di prima scelta.
Nei pazienti senza cardiopatia strutturale significativa, la terapia antiaritmica iniziale deve essere scelta fra
dronedarone, flecainide, propafenone o sotalolo.
I betabloccanti sono raccomandati per la prevenzione della FA da ipertono simpatico.
Quando un farmaco antiaritmico risulta inefficace nel ridurre l’incidenza di recidive ad un livello clinicamente
accettabile, deve essere preso in considerazione l’impiego di un altro agente antiaritmico.
Il dronedarone deve essere preso in considerazione per ridurre il rischio di ospedalizzazione nei pazienti
con fattori di rischio cardiovascolare affetti da FA non permanente.
I betabloccanti devono essere presi in considerazione per il controllo del ritmo (in aggiunta a quello della frequenza)
nei pazienti con un primo episodio di FA.
La disopiramide può essere presa in considerazione nei pazienti con FA da ipertono vagale.
Il dronedarone non è raccomandato per il trattamento della FA nei pazienti con scompenso cardiaco in classe
NYHA III-IV o in classe NYHA II con aggravamento recente (≤1 mese)
La terapia antiaritmica non è raccomandata per il mantenimento del ritmo sinusale nei pazienti con malattia
del nodo del seno in fase avanzata o con disfunzione del nodo atrioventricolare a meno che non siano portatori
di pacemaker permanente.
Livellob
I
I
I
I
I
I
Ref.c
A 46,111,125
A
95,99
A
111,127
A
111,125
A
46,83,111
A/C
46,111,
121,125
I
B
126
I
A
95,99,111,
125-127
I
IIa
C
C
IIa
B
IIa
C
IIb
III
B
B
III
C
95,99
111,118,119
117,122
FA, fibrillazione atriale; NYHA, New York Heart Association.
a
b
c
Cardiopatia lieve o assente
Significativa cardiopatia sottostante
? Prevenzione del rimodellamento
ACEI/ARB/statine
Betabloccanti quando indicati
Trattamento della condizione sottostante e ? prevenzione/regressione
del rimodellamento Ͳ ACEI/ARB/statine, betabloccanti quando indicati
CAD
HT
No IVS
CHF
NYHA I/II
stabile
IVS
Dronedarone/flecainide/
propafenone/sotalolo
Dronedarone
Amiodarone
Amiodarone
Dronedarone
Sotalolo
NYHA III/IV
o NYHA II
«instabile»
Dronedarone
Amiodarone
Figura 11. Scelta del farmaco antiaritmico a seconda della patologia sottostante. I farmaci antiaritmici sono elencati in ordine alfabetico all’interno di ciascun riquadro.
ACEI, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina; ARB, antagonisti recettoriali dell’angiotensina; CAD, malattia coronarica; CHF, scompenso cardiaco congestizio; HT, ipertensione; «instabile», aggravamento dello scompenso cardiaco nelle 4 settimane precedenti; IVS, ipertrofia
ventricolare sinistra; NYHA, New York Heart Association; ?, l’evidenza disponibile sull’impiego
della terapia “upstream” nella prevenzione del rimodellamento atriale è tuttora controversa.
no dei dubbi circa gli effetti proaritmici che possono produrre
questi farmaci, specie nei pazienti con marcata ipertrofia (spessore parietale VS >1.4 cm secondo le precedenti linee guida) e
malattia coronarica associata. Un’alternativa può essere rap-
presentata dal dronedarone che, in un ampio studio condotto
in una popolazione che comprendeva pazienti ipertesi con possibile ipertrofia VS, ha dimostrato un buon profilo di sicurezza
e tollerabilità, anche se non sono ancora disponibili dati defiG ITAL CARDIOL | VOL 12 | FEBBRAIO 2011
137
nitivi a riguardo. L’amiodarone deve essere preso in considerazione nel caso di recidive sintomatiche che compromettono la
qualità di vita del paziente.
Pazienti con malattia coronarica. La flecainide124 e il propafenone non devono essere prescritti nei pazienti con malattia
coronarica, mentre il sotalolo e il dronedarone rappresentano la
terapia di prima scelta. In ragione del suo profilo di sicurezza,
può essere preferibile il dronedarone. A causa dei suoi effetti
collaterali a livello extracardiaco, l’amiodarone deve essere invece considerato come farmaco di ultima scelta.
Pazienti con scompenso cardiaco. Nei pazienti con scompenso cardiaco stabile in classe NYHA I-II gli unici due farmaci
disponibili in Europa che possono essere somministrati con sicurezza sono il dronedarone e l’amiodarone. Nei pazienti in
classe NYHA III-IV o con recente aggravamento (≤4 settimane)
dello scompenso cardiaco è controindicato il dronedarone117 e
deve essere utilizzato l’amiodarone.
I risultati di recenti studi, in particolar modo quelli dell’ATHENA, hanno portato all’affermarsi di un nuovo paradigma per il trattamento della FA, secondo cui la prevenzione delle ospedalizzazioni, sulla base di quanto dimostrato dallo studio ATHENA, può rappresentare un obiettivo ancora più importante, tanto per il paziente quanto per il medico, del mantenimento del ritmo sinusale di per sé, specie nei casi di concomitante somministrazione di altre terapie prognosticamente
rilevanti (terapia anticoagulante, per il controllo della frequenza o per il trattamento di patologie coesistenti).
I pazienti arruolati nell’ATHENA non dovevano essere sintomatici, ma molti sono risultati tali. I dati di questo studio non
sono sufficienti per consentire una valutazione degli effetti del
dronedarone specificamente nei pazienti asintomatici e, non
essendo stato effettuato alcun confronto tra il trattamento con
dronedarone, gli altri agenti antiaritmici e la terapia per il controllo della frequenza, l’evidenza disponibile non è sufficiente
per poterne raccomandare l’uso routinario in questa categoria
di pazienti.
4.3.5.2 Ablazione transcatetere in atrio sinistro
Le strategie ablative sono state sviluppate con l’intento di “guarire” la FA in diverse popolazioni di pazienti. Il follow-up a lungo
termine di questi pazienti indica che se, da un lato, l’ablazione
transcatetere conferisce una maggiore probabilità di preservare
il ritmo sinusale rispetto ai farmaci antiaritmici, dall’altro le recidive aritmiche tardive sono abbastanza frequenti128. La maggior
parte degli studi hanno arruolato pazienti con FA parossistica sintomatica associata a cardiopatia strutturale lieve o assente.
Indicazioni
In linea di massima, l’ablazione transcatetere deve essere riservata a quei pazienti con FA che, nonostante terapia medica ottimale, compresa quella per il controllo della frequenza e del
ritmo, presentano sintomatologia persistente. La decisione di
eseguire una procedura ablativa in un paziente sintomatico deve tenere conto dei seguenti elementi:
1. stadio della patologia atriale (cioè tipo di FA, dimensioni
atriali sinistre, storia di FA),
2. presenza e severità della cardiopatia sottostante,
3. potenziali alternative terapeutiche (farmaci antiaritmici,
controllo della frequenza),
4. preferenze del paziente.
Per ciascun paziente con FA sintomatica i potenziali benefici che possono derivare dall’ablazione devono essere tali da
giustificare l’esecuzione di questa complessa procedura, che
può in alcuni casi associarsi a gravi complicanze. L’esperienza
dell’operatore è un elemento importante del processo decisionale ogniqualvolta viene valutata l’opportunità di avvalersi di
questa opzione terapeutica. Di fatto, negli studi dai quali emergono le raccomandazioni a supporto dell’ablazione, le procedure ablative sono state pressoché esclusivamente eseguite in
centri specializzati da operatori particolarmente esperti coadiuvati da uno staff altrettanto esperto, laddove la pratica clinica quotidiana vede spesso coinvolti operatori meno preparati e maggiormente inesperti.
Raccomandazioni per l’ablazione in atrio sinistro
Raccomandazioni
L’ablazione del flutter atriale tipico in corso di procedura ablativa della FA è raccomandata solo quando il flutter atriale
sia stato documentato pre-procedura o quando sia insorto durante l’ablazione della FA.
L’ablazione transcatetere della FA parossistica deve essere presa in considerazione nei pazienti sintomatici che siano
risultati non responsivi ad un tentativo di terapia farmacologica antiaritmica.
L’ablazione della FA persistente sintomatica, refrattaria alla terapia antiaritmica, deve essere considerata un’opzione
terapeutica.
Nei pazienti sottoposti ad ablazione deve essere presa in considerazione l’opportunità di somministrare EBPM o ENF e.v.
come terapia ponte prima di instaurare nuovamente la TAO, che deve essere mantenuta per almeno 3 mesi. In seguito,
devono essere valutati individualmente i fattori di rischio per ictus per stabilire la necessità o meno di proseguire la TAO.
Si raccomanda di mantenere la TAO post-ablazione nei pazienti con un fattore di rischio “maggiore” (“certo”)
o ≥2 fattori di rischio “secondari clinicamente rilevanti” (CHA2DS2-VASc score ≥2).
L’ablazione transcatetere della FA può essere presa in considerazione nei pazienti con scompenso cardiaco quando
la terapia con farmaci antiaritmici, incluso l’amiodarone, sia risultata inefficace nel controllo dei sintomi.
L’ablazione transcatetere della FA può essere presa in considerazione prima della terapia farmacologica antiaritmica
nei pazienti sintomatici, malgrado adeguato controllo della frequenza, affetti da FA parossistica sintomatica
in assenza di significativa cardiopatia sottostante.
L’ablazione transcatetere della FA può essere presa in considerazione nei pazienti con FA persistente di lunga durata
sintomatica, refrattaria al trattamento con farmaci antiaritmici.
Classea
Livellob
Ref.c
I
B
33
IIa
A
IIa
B
96,131-133,
135,137,138
33
IIa
C
IIa
B
136
IIb
B
93,94
IIb
B
131
IIb
C
CHA2DS2-VASc, cardiac failure, hypertension, age ≥75 (doubled), diabetes, stroke (doubled), vascular disease, age 65-74, and sex category (female); EBPM,
eparina a basso peso molecolare; ENF, eparina non frazionata; FA, fibrillazione atriale; TAO, terapia anticoagulante orale.
a
b
c
138
Tabella 17. Complicanze correlate all’ablazione transcatetere della fibrillazione atriale.
Complicanza
Sintomi tipici
Incidenza
Opzioni terapeutiche e outcome
Come ridurre il rischio
Tromboembolismo
TIA
Ictus
Deficit neurologico
correlato alla sede
dell’embolia
0.93%
0.2% (0.6%)
0.3% (0.28%)
Considerare terapia litica
Utilizzare cateteri a punta irrigata
Monitorare l’ACT ogni 30 min e
aggiustare la velocità con bolo
e.v. di eparina
Stenosi/occlusione
delle VP
Tosse, respiro affannoso
durante esercizio fisico,
polmonite resistente,
emottisi
A seconda del sito
Dilatazione/ricanalizzazione delle
d’ablazione relativamente VP con eventuale impianto di stent
all’ostio delle VP
Frequente restenosi intrastent
Fino al 10% per l’ablazione
di foci nelle VP, <5%
per l’isolamento
segmentale delle VP
Evitare l’ablazione intra-VP e
cateteri convenzionali
<1%
Correzione chirurgica immediata
Evitare un’erogazione eccessiva di
energia nelle zone adiacenti alla
parete posteriore dell’atrio sinistro
0.8%
Fino al 6% di tutte
le procedure
Non nota
Pericardiocentesi immediata
Evitare trauma meccanico diretto
durante la puntura transettale
Fistole atrioesofagee Febbre inspiegata,
disfagia, crisi epilettiche
Tamponamento
Immediato
Ipotensione,
arresto cardiaco
Tardivo (alcuni giorni
dopo la procedura)
Lesioni del nervo
frenico (più
frequentemente
destro)
Paralisi diaframmatica
Talvolta transitorie
con conseguente respiro
affannoso durante esercizio
fisico o dispnea a riposo
Evitare il fenomeno del “pop”
(surriscaldamento della punta
del catetere)
Evitare un’eccessiva forza di contatto
Aspettare
Localizzare il nervo frenico
in rapporto all’ostio delle VP
mediante manovra di stimolazione
Evitare la distensione delle VP
a livello dell’ostio (specie quando
vengo utilizzati cateteri con pallone)
Se necessario
Dilatazione del piloro
Iniezioni di tossina botulinica
Non noto
Fistole artero-venose Dolore in sede di puntura 0.43%
Compressione
Raramente necessaria
la correzione chirurgica
Eseguire un’accurata tecnica
di puntura
Aneurismi
Aspettare
Iniezioni di trombina
Eseguire un’accurata tecnica
di puntura
Lesioni periesofagee Disturbi intestinali
(gonfiore, ecc.)
Talvolta transitorie
Si sviluppano ore o
giorni post-procedura
1% in una coorte
di 367 pazienti
Dolore in sede di puntura 0.5-0.53%
Danni da radiazioni Dolore e arrossamento
alla zona irradiata
Si verificano tardivamente
nel follow-up
I danni acuti sono rari
Stesso trattamento delle ustioni
Evitare un’eccessiva esposizione alle
radiazioni facendo riferimento
al principio ALARA
Utilizzare il mappaggio
tridimensionale
Utilizzare la fluoroscopia pulsata
con basso frame rate
Aggiustare a livelli ottimali il tempo
di esposizione alla fluoroscopia
Danni alla valvola
mitrale
Intrappolamento
del catetere
Estesa zona cicatriziale
per eccessiva erogazione
di energia sul tessuto
valvolare
Molto rari
Ritrarre delicatamente il catetere
mentre lo sheath viene
introdotto nel ventricolo
Rimozione chirurgica
Identificare con visualizzazione
tridimensionale il rapporto
anatomico tra AS/VS
Monitorare i segnali
durante la manipolazione
del catetere
Danni coronarici
acuti
Dolore toracico
Sopraslivellamento ST
Ipotensione
Estremamente rari
1/356 pazienti in un
solo report
Trattamento percutaneo standard
delle occlusioni coronariche acute
Evitare di applicare un’eccessiva
energia vicino alle arterie coronarie
Evitare, se possibile, l’ablazione
all’interno del seno coronarico
Embolia gassosa
Ischemia acuta
Ipotensione
Blocco atrioventricolare
Arresto cardiaco
Aspirare l’aria dagli sheath lunghi
Osservare ed aspettare
Stimolazione elettrica
Se necessario, eseguire TRC
Aspirare accuratamente l’aria
da tutti gli sheath
Applicare una pressione positiva
continua sugli sheath transettali
Ematoma in sede
di puntura
Dolore
Gonfiore
Variazione del colore
cutaneo
Compressione, in casi rari
trattamento chirurgico
Rimuovere lo sheath dopo
che l’ACT è ritornato a valori
normali
Eseguire un’accurata compressione
Rimuovere lo sheath dopo che
l’ACT è ritornato a valori normali
Mortalità complessiva
Frequente
0.7%
ACT, tempo di coagulazione attivato; ALARA, as low as reasonably achievable; AS, atrio sinistro; TIA, attacco ischemico transitorio; TRC, terapia di resincronizzazione cardiaca; VP, vene polmonari; VS, ventricolo sinistro.
139
L’ablazione transcatetere viene generalmente eseguita nei
pazienti con FA parossistica sintomatica, refrattaria ad almeno
un farmaco antiaritmico. Questa linea di condotta è supportata dai risultati non solo di numerosi studi randomizzati monocentrici, ma anche di studi prospettici multicentrici di confronto tra la terapia farmacologica antiaritmica e l’ablazione transcatetere, che hanno dimostrato un significativo miglioramento
dell’outcome in termini di mantenimento del ritmo sinusale dopo procedura ablativa (Tabella 18). Inoltre, alcune metanalisi di
studi condotti in pazienti prevalentemente con FA parossistica,
che hanno confrontato i farmaci antiaritmici vs ablazione trans-
catetere, hanno anch’esse evidenziato un outcome nettamente più favorevole dopo procedura ablativa96,131-35. Occorre sottolineare, tuttavia, che nella maggior parte di questi studi i pazienti erano già non responsivi alla terapia farmacologica antiaritmica al momento dell’arruolamento ed i follow-up riportati erano relativamente di breve durata.
Anche se i dati a disposizione di confronto diretto tra i farmaci antiaritmici e l’ablazione transcatetere come terapia di prima scelta nei pazienti con FA parossistica sintomatica sono piuttosto limitati, le analisi separate delle due opzioni terapeutiche
hanno dimostrato una maggiore efficacia della procedura
Tabella 18. Studi clinici randomizzati di confronto tra l’ablazione transcatetere vs terapia antiaritmica o nessuna terapia nella fibrillazione atriale.
Studio
Ref.
Pazienti
(n)
Krittayaphong Online
et al.
2003
30
Wazni et al.
2005
(RAAFT)
134
70
Stabile et al.
2005
(CACAF)d
Online
245
Oral et al.
2006e
Online
245
135
198
133
112
Online
70
96
167
Online
245
Pappone
et al.
2006
(APAF)
Jais et al.,
2008
(A4 Study)
Forleo et al.
2008f
Wilber et al.
2010
(Thermocool)g
Packer et al.
2010
(STOP-AF)j
Età
(anni)
Tipo di FA
Precedente
uso di AAD
Tecnica
ablativa
PVI + lesioni lineari
55±10
Parossistica,
≥1a
(ablazione)
persistente
in AS + ablazione
47±15
CTI + lesioni
(AAD)
lineari in AD
53±8
Prevalentemente
No
PVI
(ablazione)
parossistica
54±8
(AAD)
62±9
Parossistica,
≥2
PVI + lesioni lineari in
(ablazione)
persistente
AS ± ablazione CTI
62±10
(AAD)
57±9
Persistente
≥1
CPVA
(media 2.1±1.2)
55±10
(ablazione)
57±10
(AAD)
51±11
63±9
(ablazione)
65±6
(AAD)
55.5
(ablazione)
56.1
(AAD)
56.7
(ablazione)
56.4
(AAD)
Parossistica
≥2
(media 2±1)
Parossistica
≥1
Parossistica,
persistente
Parossistica
Parossistica
≥1
CPVA +
ablazione CTI
PVI ± lesioni
lineari in AS ±
ablazione CTI
PVI ± lesioni
lineari in AS ±
ablazione CTI
≥1
PVI ± lesioni lineari
(media 1.3)h
in AS ± CFE ±
ablazione CTI ±
lesioni lineari in AD
≥1b
Crio-PVI ± lesioni
lineari in AS
Procedure
ripetute nel
gruppo
ablazione
Pazienti del
Libertà
gruppo AAD
dalla FA
passati
a 1 anno
al gruppo
ablazione Ablazione AAD
Non riportato
Non riportato
79%
40%
12%b
49%c
87%
37%
Nessun dato
preciso
57%
56%
9%
26% per FA;
6% per
flutter atriale
6% per FA;
3% per tachicardia
atriale
77%
74%
4%
42%
86%
22%
89%
23%
80%
43%
Media 1.8±0.8,
63%
mediana 2
per paziente
Non riportato Non riportato
12.6% a 80 giorni
dalla prima
procedurai
59%c
66%
16%
19% a 90 giorni
dalla prima
procedura
79%
69.9%
7.3%
A4, Atrial Fibrillation Ablation versus Antiarrhythmic Drugs; AAD, farmaci antiaritmici; AD, atrio destro; APAF, Ablation for Paroxysmal Atrial Fibrillation; AS,
atrio sinistro; CACAF, Catheter Ablation for the Cure of Atrial Fibrillation; CFE, elettrogramma complesso frazionato; CPVA, isolamento circonferenziale delle vene polmonari; CTI, istmo cavo-tricuspidale; FA, fibrillazione atriale; PVI, isolamento delle vene polmonari; RAAFT, Radiofrequency Ablation Atrial Fibrillation Trial; STOP-AF, Sustained Treatment Of Paroxysmal Atrial Fibrillation.
a
non uso precedente di amiodarone, ma i farmaci che si sono rivelati inefficaci comprendevano betabloccanti, calcioantagonisti e digitale, oltre agli agenti di classe IA e IC.
b
escluso l’amiodarone.
c
dopo 1 anno; non consentito nel primo anno di follow-up.
d
tutti i pazienti randomizzati al gruppo ablazione erano trattati con farmaci antiaritmici.
e
i pazienti del gruppo di controllo sono stati trattati con amiodarone e sono stati sottoposti anche a duplice cardioversione elettrica, se necessario, nell’arco dei primi 3 mesi; l’amiodarone è stato interrotto se i pazienti erano in ritmo sinusale dopo 3 mesi.
f
con diabete mellito di tipo 2.
g
follow-up di 9 mesi.
h
sono stati esclusi i pazienti che erano stati trattati con amiodarone nei 6 mesi precedenti.
i
considerato indicativo dell’insuccesso del trattamento.
j
presentato al congresso dell’American College of Cardiology del 2010.
Online, referenze bibliografiche disponibili nella pagina dedicata alle linee guida sulla fibrillazione atriale del sito web della Società Europea di Cardiologia
(www.escardio.org/guidelines).
140
d’ablazione in atrio sinistro131. Tuttavia, per quanto l’ablazione
transcatetere sia potenzialmente in grado di conseguire il controllo del ritmo nei pazienti con FA sintomatica associata a lieve o nessuna cardiopatia e sia inoltre dotata di un discreto profilo di sicurezza quando effettuata da operatori esperti, tale tecnica può essere presa in considerazione come terapia iniziale
solamente in pazienti selezionati (Figura 12).
Per quanto riguarda i pazienti affetti da FA persistente o
persistente di lunga durata, in assenza o presenza di lieve cardiopatia strutturale, le strategie terapeutiche e il rapporto rischio-beneficio dell’ablazione transcatetere sono invece meno
chiaramente definiti. È probabile che in molti casi sia necessario ricorrere a ripetute ed estese procedure ablative, ma sembra
ragionevole raccomandare di valutare l’opportunità di eseguire l’ablazione soltanto dopo che il paziente sia risultato refrattario alla terapia farmacologica antiaritmica. In ragione dei potenziali effetti avversi associati al trattamento con amiodarone,
specialmente se somministrato a lungo termine, sembra altresì ragionevole prendere in considerazione l’ablazione, in alternativa alla terapia con amiodarone, nei pazienti più giovani.
Relativamente ai pazienti affetti da FA parossistica o persistente che presentano cardiopatia strutturale importante, si raccomanda di instaurare il trattamento con farmaci antiaritmici
prima dell’ablazione transcatetere. La procedura ablativa, il cui
successo in questi casi è più difficile da conseguire, deve essere giustificata dalla presenza di sintomatologia significativa correlata all’aritmia. LA FA persistente o persistente di lunga durata
è associata a percentuali di successo variabili ma tuttavia incoraggianti, anche se spesso richiede ripetuti tentativi. Si tratta di
procedure lunghe e tecnicamente complesse, associate ad un
rischio superiore rispetto al solo isolamento delle VP. Una volta
che anche i farmaci antiaritmici meno tossici si siano dimostrati inefficaci, la decisione se optare per la terapia con amiodarone o per l’ablazione transcatetere deve essere attentamente
vagliata caso per caso, tenendo conto anche di fattori quali
l’età, il tipo e il grado di severità della cardiopatia strutturale, le
dimensioni dell’atrio sinistro e le preferenze del paziente. Alcune evidenze hanno mostrato che i pazienti con comorbilità
correlate alla FA possono trarre vantaggio dall’ablazione come
strategia primaria; ad esempio, nei pazienti con scompenso cardiaco l’ablazione in atrio sinistro è risultata determinare un miglioramento significativo della frazione di eiezione e degli endpoint funzionali come la tolleranza all’esercizio93,94.
Nei pazienti asintomatici non è stato dimostrato alcun beneficio dell’ablazione della FA.
Valutazione pre-ablazione
Prima di ogni procedura ablativa, deve essere eseguito un ECG
a 12 derivazioni e/o Holter per documentare la natura dell’aritmia, nonché un esame ecocardiografico transtoracico per identificare/escludere la presenza di un’eventuale cardiopatia strutturale sottostante. Ulteriori indagini di imaging, come la RMN o
la TC, consentono di visualizzare la geometria tridimensionale e
di valutare quantitativamente il grado di fibrosi della parete
Nessuna o lieve cardiopatia sottostante
(compresa HT in assenza di IVS)
Importante cardiopatia sottostante
CHF
NYHA III/IV
o NYHA II
instabile
CAD
HT associata
ad IVS
FA parossistica
FA persistente
NYHA I/II
stabile
Dronedarone
Dronedarone
Sotalolo
Dronedarone
Flecainide
Propafenone
Sotalolo
Dronedarone
Ablazione
transcatetere per FA*
Amiodarone
Ablazione
transcatetere per FA†
Amiodarone
Figura 12. Scelta tra procedura d’ablazione e terapia farmacologica antiaritmica nei pazienti con
o senza cardiopatia strutturale. Integrazione suggerita della terapia antiaritmica farmacologica e
dell’ablazione transcatetere della FA per i pazienti con importante cardiopatia sottostante o per
quelli con cardiopatia lieve o assente, compresa l’ipertensione non associata ad ipertrofia ventricolare sinistra. I farmaci antiaritmici sono elencati in ordine alfabetico all’interno di ciascun riquadro. Da sottolineare che l’ablazione in atrio sinistro come terapia di prima scelta (linea tratteggiata) rappresenta una raccomandazione di classe IIb per i pazienti con FA parossistica, associata a cardiopatia lieve o assente, che permangono fortemente sintomatici nonostante adeguato controllo della frequenza e che rifiutano la terapia farmacologica antiaritmica.
CAD, malattia coronarica; CHF, scompenso cardiaco congestizio; FA, fibrillazione atriale; HT, ipertensione; IVS, ipertrofia ventricolare sinistra; NYHA, New York Heart Association.
†può essere necessaria un’ablazione in atrio sinistro più estesa.
*generalmente è indicato l’isolamento delle vene polmonari.
141
atriale. Al fine di ridurre il rischio di eventi tromboembolici in
corso di procedura d’ablazione in atrio sinistro, deve essere
esclusa la presenza di trombi atriali all’ETE (generalmente localizzati in auricola sinistra) e deve essere instaurata un’adeguata
terapia anticoagulante come terapia ponte per coprire il periodo (si raccomanda ≤48h) tra l’esclusione di formazioni trombotiche in auricola sinistra all’ETE e l’esecuzione della procedura.
Eliminazione dei trigger mediante isolamento delle vene
polmonari
L’attività focale proveniente dalle VP, che favorisce l’innesco degli episodi di FA, ha portato allo sviluppo di strategie volte ad
isolare elettricamente i possibili trigger dal substrato atriale. Tali strategie prevedono il posizionamento di cateteri mappanti
circolari a livello dell’ostio delle VP utili a guidare la procedura
e a colpire, mediante ablazione di tipo “segmentale”, le fibre
muscolari connesse con l’atrio sinistro. Dato che i tipici potenziali delle VP possono essere osservati anche durante ritmo sinusale, l’ablazione può essere eseguita in assenza di attivazione focale al momento della procedura. Le linee di lesione segmentali per l’ablazione delle zone di conduzione atrio-venosa
venivano inizialmente effettuate intorno agli osti delle VP, comportando un rischio di stenosi e/o occlusione delle VP. Inoltre,
venivano riportate recidive di FA in seguito non solo a recupero della conduzione bidirezionale atrio-venosa, ma anche per la
presenza di trigger ostiali nei casi in cui l’isolamento delle VP era
stato eseguito distalmente.
Ablazione lineare o circonferenziale delle vene polmonari
Al fine di facilitare l’ablazione e ridurre il rischio di stenosi polmonare, è stata sviluppata una diversa strategia che prevede il
posizionamento del catetere di ablazione più vicino al versante atriale (a livello “antrale” od “ostiale”) e la creazione di una
lesione circonferenziale continua che circonda una o entrambe
le VP ipsilaterali. Questo cambiamento di strategia dell’ablazione è stato determinato da precedenti osservazioni che indicavano l’antro delle VP quale potenziale substrato per il mantenimento della FA. È stato oggi ampiamente dimostrato che le
VP e l’antro rivestono un’importanza cruciale nel mantenimento della FA, al punto che la distinzione tra “trigger” e “modifica del substrato” non è più idonea a spiegare il ruolo esercitato dalle VP. Dopo isolamento delle VP, nel 54% dei pazienti la
FA indotta non è più in grado di persistere in forma sostenuta,
cosa che suggerisce come in una quota significativa di pazienti con FA parossistica le VP costituiscano il substrato per il mantenimento della FA.
L’ablazione circonferenziale delle VP rappresenta un approccio puramente anatomico, il cui endpoint procedurale non
implica la disconnessione elettrica delle VP. Inoltre, dato che
non prevede l’utilizzo contemporaneo di cateteri di mappaggio, è sufficiente una singola puntura transettale. Dopo efficace isolamento delle VP non è necessario un tempo di attesa,
con conseguente riduzione dei tempi procedurali. Con l’impiego di questa tecnica, fino al 45% delle VP non risultano isolate, la conduzione atrio-venosa persiste e le VP restano potenzialmente aritmogene. A ciò si aggiunge che, dopo questo tipo di ablazione, si assiste più frequentemente alla comparsa di
aritmie organizzate. In un recente studio, la presenza di lesioni
circonferenziali incomplete (“gap”) è risultata il principale fattore predittivo di sviluppo di aritmie organizzate, evidenziando
ulteriormente quanto sia importante riuscire ad ottenere delle
lesioni complete.
142
Endpoint dell’isolamento delle vene polmonari
Un recente documento di consenso ha affermato che le strategie di ablazione rivolte all’isolamento delle VP e/o del tessuto antrale rappresentano il fondamento della maggior parte
delle procedure di ablazione della FA. Se l’ablazione ha quale
target principale le VP, la procedura deve mirare a conseguire il
completo isolamento elettrico delle VP33, in particolare di tutte
e quattro le VP sulla base dell’endpoint elettrofisiologico dei
protocolli attualmente in uso e più comunemente condivisi. Ulteriori evidenze a supporto dell’isolamento delle VP derivano
da studi che hanno valutato l’incidenza post-ablazione di FA
recidivante, dimostrando che la maggior parte delle recidive
aritmiche sono dovute alla ricomparsa di siti di conduzione
atrio-venosa. La ripetizione della procedura di isolamento delle VP è risultata associata alla soppressione della FA in una quota fino al 90% dei pazienti selezionati ad un follow-up a breve-medio termine.
Anche dopo l’eliminazione dei trigger di innesco, in buona
parte dei pazienti con FA persistente o persistente di lunga durata è necessario procedere a modificare il substrato aritmogeno. Le basi teoriche che sottendono la modificazione del substrato mediante compartimentalizzazione degli atri risiedono
nella teoria dei rientri multipli (vedi paragrafo 2.2.2). Le lesioni
lineari vengono effettuate congiungendo aree di blocco anatomico o funzionale allo scopo di isolare queste zone e di prevenire i fenomeni di rientro. Sono state valutate diverse configurazioni lineari, ma tuttora non è possibile prevedere la linea
di lesione ottimale per ciascun paziente.
L’ablazione lineare può talvolta richiedere la creazione di lesioni transmurali, spesso difficili da ottenere, al fine di garantire il blocco completo della conduzione.
Tecniche ablative e fonti di energia alternative
per l’isolamento delle vene polmonari
Nel tentativo di superare i limiti derivanti dalla creazione di lesioni sequenziali eseguite “punto per punto” con successivo rischio di blocco incompleto della conduzione, sono stati proposti alcuni dispositivi single-shot per l’isolamento delle VP, che
prevedono in linea di massima un’unica applicazione di energia. Sono stati valutati diversi dispositivi realizzati sulla base
della tecnologia con pallone o con disegno circonferenziale
espandibile o a maglia, nella maggior parte dei casi testati in
pazienti con FA parossistica senza cardiopatia strutturale e senza dilatazione significativa dell’atrio sinistro. Accanto a questi
dispositivi, che impiegano prevalentemente corrente in radiofrequenza in modalità unipolare o bipolare, sono disponibili
anche altre fonti di energia quali quella criotermica, ad ultrasuoni e laser, la cui superiorità rispetto all’ablazione “convenzionale” ad erogazione sequenziale resta tuttavia da dimostrare non essendovi dati di trial randomizzati a riguardo. Per
tutti questi dispositivi, potenzialmente in grado di causare importanti danni collaterali come la formazione di fistole atrioesofagee, deve esserne ancora documentata la sicurezza e la
facilità di impiego.
Ablazione in atrio destro del flutter atriale
In corso di ablazione della FA, qualora vi sia evidenza clinica di
flutter atriale tipico, è necessario eseguire lesioni lineari aggiuntive per ottenere blocco bidirezionale a livello della porzione inferiore dell’istmo atriale destro, sede di congiunzione tra
la vena cava inferiore e l’anulus tricuspidale.
Tecniche alternative per la modificazione del substrato
Alcune metodiche prevedono l’ablazione di aree di tessuto
atriale che generano elettrogrammi complessi frazionati,
senza concomitante isolamento delle VP. Casistiche monocentriche hanno documentato degli effetti favorevoli, mentre studi randomizzati prospettici non hanno riportato alcun beneficio. Da sottolineare che le recidive aritmiche dopo questa procedura sono dovute per la maggior parte da impulsi originanti
nelle VP. Alcuni gruppi hanno descritto l’ablazione con radiofrequenza di gangli plessiformi come intervento aggiuntivo
durante procedura di isolamento delle VP, ma il valore di questa tecnica è tuttora da definire.
Complicanze
L’ablazione transcatetere della FA è associata a importanti complicanze (Tabella 17)129-131. Per complicanze maggiori si intendono quelle che provocano un danno permanente o la morte,
che necessitano di trattamento interventistico o che prolungano o richiedono l’ospedalizzazione. Occorre rimarcare che possono verificarsi complicanze più rare ma con sequele significative, specialmente quando vengono utilizzate fonti di energia
diverse dalla radiofrequenza.
Considerazioni sul follow-up
Anticoagulazione. Nella fase iniziale post-ablazione deve essere somministrata EBPM o ENF e.v. come terapia ponte fino alla ripresa della terapia anticoagulante sistemica, che deve essere mantenuta per almeno 3 mesi136, anche se non tutti i centri interrompono il trattamento anticoagulante prima della procedura. Successivamente, l’opportunità o meno di proseguire la terapia anticoagulante sarà determinata dal rischio di ictus valutato
su base individuale (vedi paragrafo 4.1). Nei pazienti a rischio di
ictus, dopo procedura ablativa generalmente non è raccomandata l’interruzione della terapia con warfarin (vedi paragrafo 4.1),
dato che la FA è un’aritmia cronicamente progressiva, specie nei
pazienti ad aumentato rischio di ictus (vedi paragrafo 3).
Monitoraggio delle recidive di fibrillazione atriale. La valutazione dell’outcome clinico a medio-lungo termine dopo ablazione della FA è tuttora argomento di discussione. Può essere
sufficiente un follow-up basato sui sintomi, dato che l’obiettivo primario dell’ablazione consiste nel miglioramento della sintomatologia, ma per ottenere informazioni utili a confrontare
le percentuali di successo di differenti procedure e a perfezionare le tecniche ablative, è necessario effettuare un monitoraggio ECG sistematico e standardizzato3. Il consenso degli
esperti raccomanda di pianificare la prima visita di follow-up a
3 mesi e, successivamente, ogni 6 mesi per almeno 2 anni33.
L’incidenza effettiva delle recidive risulterà largamente sottostimata (vedi paragrafo 3.4).
Risultati di metanalisi e studi randomizzati sull’ablazione
versus terapia farmacologica antiaritmica
Per quanto la terapia medica rimanga il fondamento del trattamento della FA, l’ablazione transcatetere sta assumendo un ruolo sempre più emergente. Una recente metanalisi ha riportato
una percentuale di successo del 77% mediante strategie di ablazione transcatetere vs il 52% mediante somministrazione di farmaci antiaritmici131. Risultati analoghi sono stati documentati
anche in altre metanalisi134,140,141, una delle quali ha evidenziato
che l’isolamento delle VP in pazienti con FA parossistica o persistente è associato ad un marcato aumento della libertà dalla FA
a 1 anno (OR 9.74; IC 95% 3.98-23.87; p<0.001)140.
Alcuni studi prospettici multicentrici hanno oggi confermato la superiorità dell’ablazione transcatetere nei confronti della terapia antiaritmica. Molti pazienti arruolati nel braccio ablazione sono stati sottoposti a ripetute procedure, mettendo in risalto gli attuali limiti di questa procedura. Oltre alla ripresa della conduzione elettrica in VP precedentemente isolate, la causa principale di aritmia post-ablazione è risultata la tachicardia
atriale iatrogena da rientro dovuta ad interruzioni nelle linee di
lesione. Spesso è necessaria una nuova procedura di ablazione
per l’eliminazione di queste aritmie. Non sono ancora disponibili i risultati di studi prospettici multicentrici attualmente in corso su particolari categorie di pazienti come quelli affetti da FA
e scompenso cardiaco congestizio [es. CASTLE-AF (Catheter
Ablation versus STandard conventional treatment in patients
with LV dysfunction and Atrial Fibrillation) e AMICA (AF Management In Congestive heart failure with Ablation)]. Non esistono inoltre evidenze che una procedura ablativa riuscita si traduca in una riduzione della mortalità, ma è stato già avviato
uno studio prospettico di ampie dimensioni a questo proposito [CABANA (Catheter Ablation versus Antiarrhythmic Drug
Therapy for Atrial Fibrillation)]. È presumibile che l’ablazione
della FA inserita nel contesto di un esteso intervento per il controllo del ritmo sia più efficace e sortisca effetti maggiormente
favorevoli qualora venga effettuata nelle prime fasi della malattia23. I benefici clinici di tale “terapia precoce per il controllo
del ritmo” è attualmente in corso di valutazione nello studio
EAST (Atrial Fibrillation for Stroke prevention Trial). I risultati di
entrambi questi studi sono attesi per il 2015.
4.3.5.3 Ablazione chirurgica
La FA rappresenta un fattore di rischio indipendente di outcome sfavorevole dopo intervento cardiochirurgico ed è associata ad una mortalità perioperatoria più elevata, in particolare nei
pazienti con FEVS >40%139. La FA preoperatoria costituisce un
marker di aumentato rischio chirurgico di riparazione valvolare
mitralica e un fattore predittivo di eventi cardiaci avversi tardivi e di ictus. Il ripristino del ritmo sinusale determina un miglioramento dell’outcome, anche se resta da definire il contributo
indipendente della FA alla sopravvivenza tardiva139. Rispetto alle tecniche transcatetere, l’ablazione chirurgica permette di
conseguire facilmente un isolamento elettrico completo mediante la creazione di lesioni transmurali, consentendo inoltre
l’esclusione/resezione dell’auricola sinistra.
Incisioni chirurgiche
La tecnica “taglia e cuci” viene utilizzata per ottenere l’isolamento delle VP, con estensione fino all’anulus mitralico, all’auricola destra e sinistra e al seno coronarico. Tale tecnica è nota
con il nome di “procedura maze”, così definita per il tortuoso
labirinto attraverso il quale gli impulsi generati dal nodo senoatriale si propagano fino al nodo atrioventricolare.
La libertà dalla FA è del 75-95% a 15 anni post-procedura.
Nei pazienti con valvulopatia mitralica, l’intervento di chirurgia
valvolare non è in grado di per sé di ridurre l’incidenza delle recidive aritmiche e di ictus, laddove la concomitante esecuzione
della procedura maze contribuisce a determinare un outcome
simile a quello osservabile nei pazienti in ritmo sinusale, esercitando inoltre un effetto favorevole in termini di recupero di
un’efficace contrazione atriale.
La procedura è complessa, gravata da un certo rischio di
mortalità e di complicanze significative, cosa che ne ha determinato un impiego piuttosto difforme143,144. L’isolamento chiG ITAL CARDIOL | VOL 12 | FEBBRAIO 2011
143
Raccomandazioni per l’ablazione chirurgica della fibrillazione atriale
Raccomandazioni
L’ablazione chirurgica della FA deve essere presa in considerazione nei pazienti con FA sintomatica che devono essere
sottoposti ad intervento di chirurgia cardiaca.
L’ablazione chirurgica della FA può essere eseguita nei pazienti con FA asintomatica che devono essere sottoposti
ad intervento di chirurgia cardiaca solo quando sia eseguibile con un minimo rischio aggiuntivo.
L’ablazione chirurgica della FA per via mini-invasiva può essere eseguita nei pazienti con FA sintomatica che non devono
essere sottoposti a concomitante intervento di chirurgia cardiaca e nei quali l’ablazione transcatetere non abbia
avuto successo.
Classea
Livellob
Ref.c
IIa
A
139,141,
142
IIb
C
IIb
C
a
b
c
rurgico delle VP è efficace nel ripristinare il ritmo sinusale nella
FA permanente associata a valvulopatia mitralica.
sere vagliata sulla base della valutazione clinica, ECG ed ecocardiografica da effettuare a 3, 6 e 12 mesi di follow-up.
Fonti alternative di energia
Fonti alternative di energia consentono di replicare le linee maze di blocco della conduzione atriale senza la necessità di incisioni chirurgiche, determinando un accorciamento dei tempi
procedurali ed una minore invasività della procedura senza richiedere l’induzione dell’arresto cardiaco. In studi randomizzati di piccole dimensioni l’utilizzo di queste tecniche è risultato
associato a percentuali più elevate di ripristino del ritmo sinusale, ad un aumento della distanza percorsa, nonché ad una riduzione dei livelli plasmatici di peptide natriuretico cerebrale e
dell’incidenza di ictus140.
Radiofrequenza: il ripristino del ritmo sinusale avviene in
circa l’85% dei casi a 1 anno e nel 52% dei casi a 5 anni. La durata della FA e le dimensioni dell’atrio sinistro sono fattori predittivi di recidiva.
La crioablazione induce delle lesioni transmurali mediante congelamento del tessuto atriale. La libertà dalla FA è
dell’87% a 1 anno.
Gli ultrasuoni focalizzati ad alta intensità producono
un drastico innalzamento della temperatura con conseguente
necrosi da coagulazione e blocco della conduzione. La libertà
dalla FA o dal flutter atriale è dell’86% a 18 mesi.
I fattori che possono contribuire ad un parziale successo
della procedura sono la dilatazione dell’atrio sinistro, l’età avanzata, la FA di lunga durata (permanente vs parossistica), l’ipertensione e la sindrome delle apnee notturne33.
Ulteriori approcci innovativi, come l’accesso toracoscopico
video-assistito, sono promettenti ma non sono stati ancora formalmente confrontati con procedure chirurgiche stand-alone
per il trattamento della FA.
4.4 Terapia upstream
La terapia upstream, volta a prevenire o rallentare il processo di
rimodellamento miocardico associato all’ipertensione, allo
scompenso cardiaco o ad uno stato infiammatorio (ad es. dopo intervento di chirurgia cardiaca), può contrastare lo sviluppo di FA di nuova insorgenza (prevenzione primaria) o ridurre
il tasso di recidive o il rischio di progressione verso la forma permanente (prevenzione secondaria)143. Tale terapia include farmaci quali gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (angiotensin-converting enzyme, ACE), gli antagonisti
recettoriali dell’angiotensina (angiotensin receptor blockers,
ARB), gli antialdosteronici, le statine e gli acidi grassi polinsaturi
omega-3 (polyunsaturated fatty acids, PUFA).
Ruolo del sistema nervoso autonomo
L’ablazione dei gangli plessiformi e la denervazione vagale sono entrambe utilizzate per il controllo e la cura della FA parossistica. Il successo a lungo termine resta tuttora da definire e
alcuni studi preliminari non hanno evidenziato alcun vantaggio
rispetto alla sola procedura di isolamento delle VP.
Trattamento post-ablazione chirurgica
L’ablazione chirurgica induce rimodellamento inverso, spesso
accompagnato dalla comparsa di aritmie. La terapia farmacologica antiaritmica e anticoagulante deve essere proseguita per
almeno 3 mesi e, successivamente, la sua sospensione deve es-
144
4.4.1 Inibitori dell’enzima di conversione
dell’angiotensina e antagonisti recettoriali
dell’angiotensina
Gli ACE-inibitori e gli ARB inibiscono gli effetti aritmogeni dell’angiotensina II, che si estrinsecano nello sviluppo di fibrosi
atriale o ipertrofia, disaccoppiamento delle gap junction, sovraccarico di calcio, alterazioni dei canali ionici, attivazione dei
mediatori dello stress ossidativo e insorgenza di processi infiammatori. In diversi modelli sperimentali di FA, entrambe queste categorie di farmaci hanno dimostrato di possedere proprietà antifibrotiche e antifibrillatorie144,145.
Prevenzione primaria
Scompenso cardiaco congestizio. Svariate analisi retrospettive
di ampi studi randomizzati sullo scompenso cardiaco associato a
disfunzione VS hanno riportato una più bassa incidenza di FA di
nuova insorgenza nei pazienti trattati con ACE-inibitori e ARB rispetto a quelli trattati con placebo, e diverse metanalisi di questi
studi hanno mostrato una riduzione significativa del 30-48% del
rischio di sviluppare FA conferita dal trattamento con ACE-inibitori e ARB145-148. Questi effetti favorevoli risultano meno evidenti nei
pazienti con scompenso cardiaco e funzione sistolica preservata149.
Ipertensione. Nelle metanalisi è stato osservato un trend generale a favore della terapia con ACE-inibitori o ARB, ma solamente una di queste ha evidenziato una riduzione significativa
del 25% del RR di FA incidente147, per la maggior parte ascrivibile ad una considerevole riduzione del 33% dell’incidenza di
FA di nuova insorgenza riscontrata nei pazienti con ipertrofia VS
trattati con losartan rispetto a quelli trattati con atenololo (6.8
vs 10.1 per 1000 persone-anno) arruolati nello studio LIFE (Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension)150.
Cionondimeno, successivi report relativi allo studio VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) e due analisi retrospettive di database amministrativi negli Stati Uniti e
nel Regno Unito hanno indicato che il trattamento antipertensivo con ACE-inibitori o ARB può ritardare l’insorgenza della
FA, anche in un contesto abituale di cura.
Fattori di rischio cardiovascolare. Gli effetti risultano meno
evidenti in presenza di multipli fattori di rischio, quali ipertensione, diabete, malattia coronarica e cerebrovascolare, PAD,
ipercolesterolemia, ecc., come nel caso dei pazienti arruolati
negli studi HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) e
TRANSCEND (Telmisartan Randomized Assessment Study in
ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease)143, dove il
ramipril e il telmisartan non hanno dimostrato alcun effetto
protettivo aggiuntivo nei confronti della FA di nuova insorgenza rispetto al placebo.
Prevenzione secondaria
Alcuni studi prospettici randomizzati controllati di dimensioni
relativamente piccole hanno documentato che gli ACE-inibitori e gli ARB conferiscono un beneficio aggiuntivo sul rischio di
recidiva di FA dopo cardioversione quando vengono somministrati in associazione ai farmaci antiaritmici, in genere amiodarone, rispetto alla sola terapia antiaritmica152,153. Le metanalisi
derivate da questi studi hanno riportato una significativa riduzione, pari al 45-50%, del RR di FA recidivante145-148. Viceversa,
uno studio in doppio cieco, controllato vs placebo – il CAPRAF
(Candesartan in the Prevention of Relapsing Atrial Fibrillation)
– non è riuscito a dimostrare alcun beneficio della terapia con
candesartan nel favorire il ripristino del ritmo sinusale post-cardioversione in una popolazione di pazienti che non assumeva
terapia antiaritmica154.
Le evidenze a supporto dell’impiego degli ACE-inibitori e
degli ARB nei pazienti con FA parossistica o persistente non sottoposti a CVE sono tuttora controverse. I risultati di studi randomizzati controllati condotti in pazienti ipertesi hanno rilevato una minore incidenza di recidive di FA parossistica correlata
all’uso di ACE-inibitori e ARB rispetto all’atenololo o all’amlodipina o quando somministrati in associazione all’amiodarone145. Alcuni studi relativamente piccoli hanno riportato un certo beneficio derivante dal trattamento con ACE-inibitori o ARB
in pazienti con patologia cardiaca sottostante trascurabile (principalmente ipertensione senza ipertrofia VS) e affetti da FA parossistica o persistente di recente insorgenza155,156.
Tuttavia, il più grande studio di prevenzione secondaria, il
GISSI-AF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Insufficienza cardiaca-Atrial Fibrillation), condotto su 1442 pazienti con fattori di rischio cardiovascolare (in prevalenza ipertensione, 85%) e FA parossistica o FA persistente sottoposta
di recente a cardioversione non ha documentato alcun effetto
favorevole del valsartan in aggiunta alla terapia medica ottimale (comprensiva di farmaci antiaritmici e ACE-inibitori) sull’endpoint primario rappresentato dal tempo alla prima ricorrenza di FA (HR 0.99; IC 95% 0.85-1.15; p=0.84) e dal numero di pazienti che ha manifestato più di una recidiva aritmica rispetto al gruppo placebo ad 1 anno di follow-up (26.9 vs
27.9%)157. Non è stato rilevato alcun effetto positivo del valsartan neppure in un piccolo sottogruppo di pazienti senza
coesistente patologia cardiovascolare che presentavano dilatazione dell’atrio sinistro.
I risultati preliminari dello studio J-RHYTHM II, che ha incluso 318 pazienti ipertesi con FA parossistica, non hanno documentato alcun effetto favorevole del trattamento con candesartan rispetto all’amlodipina sulla frequenza e durata delle recidive di FA rilevate al monitoraggio transtelefonico quotidiano
e sulla progressione della FA verso la forma persistente (8 vs
14%) al follow-up di 1 anno. Le analisi retrospettive non hanno
evidenziato alcun beneficio della terapia con ACE-inibitori o ARB
sull’incidenza di recidive di FA dopo ablazione delle VP.
Effetti sugli outcome cardiovascolari maggiori
Un’importante osservazione emersa dallo studio LIFE è stata
che il trattamento con losartan, rispetto a quello con atenololo, ha comportato un miglioramento degli outcome cardiovascolari maggiori nei pazienti con FA, con una riduzione dell’incidenza dell’endpoint primario composito di mortalità cardiovascolare, ictus e infarto miocardico del 42%, come pure dell’incidenza di ciascuna sua componente (riduzione del 42% per
la mortalità cardiovascolare e del 45% per l’ictus), con un trend
verso una minore mortalità per tutte le cause. Di contro, né lo
studio VALUE151 né il GISSI-AF157 hanno riportato un miglioramento dell’outcome con l’uso degli ARB in confronto al trattamento con amlodipina o placebo. Nello studio ACTIVE I (ACTIVEIrbesartan arm), condotto su 9016 pazienti con FA e fattori di
rischio, la terapia con irbesartan non è risultata associata ad alcuna riduzione dell’endpoint primario composito di ictus, infarto miocardico e mortalità vascolare, ma ha determinato una
riduzione significativa delle ospedalizzazioni per scompenso
cardiaco.
In sintesi, nei pazienti con significativa cardiopatia sottostante (es. disfunzione VS e ipertrofia) trattati con ACE-inibitori
o ARB si osserva una notevole riduzione degli episodi di FA di
nuova insorgenza, mentre nei pazienti con moderata cardiopatia strutturale e FA recidivante l’evidenza disponibile è meno
consistente. Non è stata documentata in maniera certa la superiorità di nessuna classe in particolare di inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone146,147,155. Gli effetti antiaritmici degli ACE-inibitori e degli ARB sulla FA sia in termini di endpoint
primario che in riferimento a studi più ampi di mortalità e morbilità sono attualmente in corso di valutazione in diversi trial.
4.4.2 Antialdosteronici
I pazienti con iperaldosteronismo primario hanno un rischio 12
volte maggiore di sviluppare FA rispetto a pazienti comparabili con ipertensione essenziale. Elevati livelli di aldosterone sono
stati riportati nei pazienti affetti da FA. In un modello di FA nel
cane, il pretrattamento con spironolattone si è dimostrato efficace nel ridurre il grado di fibrosi atriale e l’inducibilità della FA.
Il ruolo di questa classe di farmaci non è stato valutato nello
specifico nell’uomo, ma dati preliminari indicano che lo spironolattone è in grado di ridurre l’incidenza di recidive di FA dopo CVE nei pazienti con ipertensione e lieve disfunzione VS.
Sono attualmente in corso alcuni studi con spironolattone ed
eplerenone.
4.4.3 Statine
I processi infiammatori possono rappresentare il meccanismo
dominante di alcune forme di FA. Alcuni studi epidemiologici
ed osservazionali hanno riportato aumentati livelli di proteina
C-reattiva e di citochine infiammatorie (interleuchina-1 , interleuchina-6 e fattore di necrosi tumorale-α) in pazienti con FA di
recente insorgenza o recidivante.
145
Si ritiene che l’effetto preventivo svolto dalle statine sulla
FA sia dato dal beneficio netto che sussegue al miglioramento del metabolismo lipidico e alla prevenzione del processo aterosclerotico, all’azione antinfiammatoria e antiossidante, alla riduzione della disfunzione endoteliale e dell’attivazione neurormonale, alla alterata fluidità di membrana e alla conduttanza ionica158. Le statine vengono utilizzate per regolare la
produzione delle metalloproteinasi, il cui effetto può ripercuotersi favorevolmente sul rimodellamento strutturale associato alla FA, rappresentato dalla dilatazione dell’atrio sinistro
e dalla formazione di tessuto fibroso. In modelli animali di FA,
le statine si sono dimostrate efficaci nell’attenuare il rimodellamento atriale strutturale ed elettrico e nel ridurre l’inducibilità della FA159.
Gli studi di alta qualità sull’impiego delle statine nella FA sono
limitati e la maggior parte delle evidenze disponibili derivano da
studi osservazionali e da analisi retrospettive159. Alcuni studi,
specie quelli condotti in pazienti con disfunzione VS e scompenso cardiaco, hanno dimostrato una riduzione dell’incidenza di FA di nuova insorgenza del 20-50%, ma i report su pazienti con ipertensione, malattia coronarica e SCA hanno evidenziato dati meno univoci, anche se con un trend complessivo in favore dell’uso delle statine159. È stato documentato che
le statine possono comportare una riduzione degli episodi di
FA del 57% nei pazienti con pacemaker permanente, ma trattasi di studi retrospettivi e di dimensioni troppo piccole per poter raccomandare l’impiego di questi farmaci specificamente
per la prevenzione della FA nei portatori di pacemaker160.
Fibrillazione atriale postoperatoria. Alcuni studi retrospettivi,
osservazionali, randomizzati controllati159, compresi l’ARMYDA3 (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dysrhythmia After
cardiac surgery)161 e una recente rassegna sistematica162, hanno
riportato una minore incidenza di FA postoperatoria in associazione alla terapia con statine. Tale riscontro non è stato però confermato da diverse ampie analisi retrospettive che, al contrario,
hanno addirittura suggerito un potenziale effetto proaritmico di
questi farmaci. Ad ogni modo, dall’insieme dei dati provenienti
dagli studi condotti in ambito chirurgico (3 trial randomizzati
controllati e 10 studi osservazionali per un numero complessivo
di 17 643 pazienti), l’OR è risultato di 0.78 (IC 95% 0.67-0.90;
p<0.001) per qualsiasi forma di FA e di 0.66 (IC 95% 0.51-0.84;
p<0.001) per la FA di nuova insorgenza in favore dell’uso delle
statine162. È stato osservato un effetto dose-dipendente.
Le statine si sono dimostrate maggiormente efficaci nella prevenzione della FA parossistica o di recente insorgenza piuttosto
che nei pazienti con recidive di FA persistente o sottoposti ad
ablazione in atrio sinistro159. Studi randomizzati controllati non
hanno evidenziato alcun effetto favorevole della terapia con
statine dopo cardioversione163. Sulla base di questi riscontri, le
metanalisi sull’efficacia delle statine nella prevenzione della FA
nell’ambito di differenti contesti clinici sono approdate di conseguenza a risultati difformi a seconda degli studi e delle popolazioni prese in esame164,165. Gli effetti più pronunciati sono
stati osservati nei primi studi osservazionali.
In sintesi, le evidenze a supporto dell’impiego delle statine per
la prevenzione primaria e secondaria della FA, fatta eccezione del-
Raccomandazioni per la prevenzione primaria della fibrillazione atriale mediante terapia upstream
Raccomandazioni
Gli ACE-inibitori e gli ARB devono essere presi in considerazione per la prevenzione della FA di nuova insorgenza
nei pazienti con scompenso cardiaco e ridotta frazione di eiezione.
Gli ACE-inibitori e gli ARB devono essere presi in considerazione per la prevenzione della FA di nuova insorgenza
nei pazienti con ipertensione, in particolare se associata ad ipertrofia ventricolare sinistra.
Le statine devono essere prese in considerazione per la prevenzione della FA di nuova insorgenza nei pazienti
sottoposti a bypass aortocoronarico isolato o in combinazione con altri interventi valvolari.
Le statine possono essere prese in considerazione per la prevenzione della FA di nuova insorgenza nei pazienti
con cardiopatia sottostante, in particolare con scompenso cardiaco.
La terapia upstream con ACE-inibitori, ARB o statine non è raccomandata per la prevenzione primaria della FA
nei pazienti senza patologia cardiovascolare.
Classea
Livellob
Ref.c
IIa
A
145-149
IIa
B
IIa
B
147,150,
151
161,162
IIb
B
164,165
III
C
Classea
Livellob
Ref.c
IIb
B
IIb
B
145-147,
152,153
145,155,
156
ACE, enzima di conversione dell’angiotensina; ARB, antagonisti recettoriali dell’angiotensina; FA, fibrillazione atriale.
a
b
c
Raccomandazioni per la prevenzione secondaria della fibrillazione atriale mediante terapia upstream
Raccomandazioni
Il pretrattamento con ACE-inibitori e ARB può essere preso in considerazione nei pazienti con recidive di FA già
in terapia con farmaci antiaritmici.
Gli ACE-inibitori e gli ARB possono rivelarsi utili nella prevenzione delle recidive di FA parossistica o in pazienti
con FA persistente sottoposti a cardioversione elettrica in assenza di cardiopatia strutturale significativa nel caso
in cui questi farmaci siano indicati per altri motivi (es. ipertensione).
ACE, enzima di conversione dell’angiotensina; ARB, antagonisti recettoriali dell’angiotensina; FA, fibrillazione atriale.
b
c
a
146
la FA postoperatoria, non sono sufficienti per poter formulare raccomandazioni certe e non vi è tuttora consenso riguardo all’intensità e alla durata del trattamento e al tipo di statine.
4.4.4 Acidi grassi polinsaturi
Gli omega-3 o n-3 PUFA (principalmente l’acido eicosapentaenoico e l’acido docosaesaenoico) sono costituenti universali delle membrane biologiche che esercitano un effetto stabilizzante, contrastano l’accorciamento della refrattarietà cardiaca indotto dallo stiramento atriale, riducono l’anisotropia di fluorescenza di membrana mediante un aumento della fluidità di
membrana e riducono lo stress ossidativo161. Inoltre, i PUFA
esercitano effetti elettrofisiologici diretti su numerosi canali ionici, fra cui le correnti del sodio e quelle del potassio ultrarapide e lo scambiatore di membrana sodio-calcio. In studi sperimentali, i PUFA hanno dimostrato di ridurre il rimodellamento
elettrico e di attenuare le alterazioni strutturali dell’atrio159.
Popolazione generale. I dati provenienti dagli studi epidemiologici sono controversi159. Infatti, se da un lato il Cardiovascular Health Study e il Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor
Study hanno riportato una significativa riduzione del rischio di
sviluppare FA del 30-35% associata all’assunzione di n-3 PUFA,
dall’altro questi risultati non sono stati confermati in studi di
popolazione di ampie dimensioni. Inoltre, l’evidenza disponibile non è sufficiente per sostenere che l’effetto protettivo nei
confronti della FA sia subordinato all’impiego di un determinato acido, ad esempio quello docosaesaenoico, rispetto ad
un altro.
Fibrillazione atriale postoperatoria. Due primi studi condotti in aperto hanno documentato che il trattamento con n-3
PUFA determina una significativa riduzione dell’incidenza di FA
nei pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico (coronary artery bypass graft, CABG), ma questi risultati non hanno trovato alcun riscontro in studi randomizzati controllati in doppio
cieco, controllati vs placebo166,167, nei quali non è emersa alcuna differenza in termini di durata della FA e della degenza ospedaliera fra i gruppi in trattamento.
I dati sull’efficacia degli n-3 PUFA nella prevenzione secondaria
della FA sono scarsi e controversi. In una analisi retrospettiva, la
supplementazione di n-3 PUFA è risultata associata ad una minore incidenza di recidive di FA dopo isolamento delle VP, mentre i risultati preliminari di due piccoli studi randomizzati controllati non hanno evidenziato alcun beneficio del trattamento
con n-3 PUFA somministrati 1-4 settimane prima della CVE sull’incidenza delle recidive aritmiche ad un follow-up della durata di 6-12 mesi. Sono attualmente in corso alcuni studi clinici
prospettici randomizzati, ma sulla base dei dati disponibili non
esistono elementi sufficienti per poter formulare delle raccomandazioni sull’impiego degli n-3 PUFA nella prevenzione primaria e secondaria della FA.
5. POPOLAZIONI PARTICOLARI
5.1 Pazienti con scompenso cardiaco
Alcuni meccanismi alla base dello scompenso cardiaco possono predisporre all’insorgenza della FA, creando il substrato anatomico o agendo da trigger dell’aritmia44,168. La FA rappresen-
ta un fattore di rischio forte e indipendente per lo sviluppo di
scompenso cardiaco e le due condizioni spesso coesistono nel
medesimo paziente44, in parte perché condividono fattori di rischio comuni.
Nei pazienti affetti da scompenso cardiaco, il più delle volte la comparsa di FA determina un peggioramento dei sintomi
con conseguente aggravamento dello scompenso, nonché aumenta il rischio di eventi tromboembolici comportando un outcome più severo a lungo termine. Nell’approccio iniziale ai pazienti affetti da scompenso cardiaco con FA è necessario44:
1. identificare, e quando possibile correggere, i potenziali fattori precipitanti e le eventuali cause secondarie,
2. ottimizzare il trattamento di base per lo scompenso cardiaco.
Analogamente ad altre condizioni che richiedono l’adozione di misure per il controllo della frequenza ventricolare, sono
da privilegiare gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici rispetto ai glicosidi della digitale per la loro capacità di controllo
della frequenza durante esercizio fisico oltreché a riposo. L’associazione digossina + betabloccante può rivelarsi maggiormente efficace del singolo farmaco nel conseguire una riduzione della frequenza cardiaca a riposo. I betabloccanti somministrati in monoterapia o in combinazione con la digossina
sono risultati associatati ad una ridotta mortalità rispetto al trattamento con sola digossina169. Nei pazienti con scompenso cardiaco da disfunzione sistolica, i betabloccanti si sono dimostrati
in grado di esercitare effetti favorevoli sia sulla mortalità e morbilità sia, secondo i dati di una recente metanalisi, sull’incidenza di FA di recente insorgenza per la quale è stata riportata una
riduzione del 27%170.
Il diltiazem è efficace nel controllare la frequenza cardiaca
durante esercizio fisico, ma di contro deprime la contrazione
miocardica ed aumenta il rischio di scompenso cardiaco. Ciononostante, nei pazienti con insufficienza cardiaca e normale
frazione di eiezione, il diltiazem in combinazione con la digossina appare più efficace della sola digossina o dei calcioantagonisti non diidropiridinici in monoterapia nel controllare la frequenza cardiaca nelle 24h e sotto sforzo.
Nei pazienti con scompenso cardiaco e FA non è stata dimostrata una superiorità della strategia di controllo del ritmo rispetto a quella di controllo della frequenza90. In questa categoria di pazienti, la procedura di ablazione transcatetere in atrio
sinistro può tradursi in casi selezionati in un miglioramento della funzione VS, della tolleranza all’esercizio e della qualità di vita (vedi paragrafo 4.3.5.3)93,94.
La prevenzione del tromboembolismo è trattata nel paragrafo 4.1, ma tenuto conto che la presenza di scompenso cardiaco da disfunzione sistolica costituisce di per sé un fattore di rischio per ictus ed eventi tromboembolici, in concomitanza di FA
è generalmente indicato instaurare un’adeguata TAO. Non è raccomandato l’uso dell’aspirina in ragione dell’aumentato rischio
emorragico quando viene somministrata in associazione alla TAO
e di alcuni riscontri che hanno evidenziato un possibile aumento del rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco.
5.2 L’atleta
Studi di popolazione hanno evidenziato una relazione ad U tra
l’intensità dell’esercizio e l’occorrenza di FA, lasciando supporre che i favorevoli effetti antiaritmici dell’attività fisica possano
essere in parte annullati quando venga praticato esercizio fisico strenuo177,178. Una mole sempre più ampia di dati dimostra
che la prevalenza di FA è da 2 a 10 volte maggiore negli atleti
147
Raccomandazioni per il controllo della frequenza nei pazienti con fibrillazione atriale e scompenso cardiaco
Raccomandazioni
Nei pazienti con scompenso cardiaco e ridotta FEVS, i betabloccanti sono raccomandati come terapia di prima linea
per il controllo della frequenza ventricolare.
Se la monoterapia non è in grado di conseguire un adeguato controllo della frequenza cardiaca, deve essere aggiunta
la digossina.
Nei pazienti emodinamicamente instabili con scompenso cardiaco acuto e ridotta FEVS, come terapia iniziale
è raccomandato l’amiodarone.
Una volta esclusa la presenza di vie accessorie, in alternativa all’amiodarone è raccomandata la digossina per il controllo
della frequenza cardiaca nei pazienti con FA e scompenso cardiaco acuto da disfunzione sistolica.
L’ablazione del nodo atrioventricolare deve essere presa in considerazione per il controllo della frequenza cardiaca
nei pazienti con FA permanente e con indicazione alla TRC (classe NYHA III-IV, FEVS ≤35% e durata del QRS ≥130 ms)
qualora le altre misure si siano rivelate inefficaci o controindicate.
Nei pazienti con scompenso cardiaco e FEVS preservata, possono essere presi in considerazione i calcioantagonisti
non diidropiridinici.
Nei pazienti con scompenso cardiaco e FEVS preservata, in alternativa ai calcioantagonisti non diidropiridinici possono
essere presi in considerazione i betabloccanti.
I calcioantagonisti non diidropiridinici non sono raccomandati per il controllo della frequenza cardiaca nei pazienti
con scompenso cardiaco da disfunzione sistolica.
Classea
Livellob
Ref.c
I
A
169,171
I
B
171,172
I
B
173
I
C
IIa
B
IIb
C
IIb
C
III
C
105,109,
110,174
FA, fibrillazione atriale; FEVS, frazione di eiezione ventricolare sinistra; NYHA, New York Heart Association; TRC, terapia di resincronizzazione cardiaca.
a
b
c
Raccomandazioni per il controllo del ritmo nei pazienti con fibrillazione atriale e scompenso cardiaco
Raccomandazioni
La CVE è raccomandata quando le misure farmacologiche siano risultate inefficaci nel rallentare la frequenza ventricolare
nei pazienti con FA ed ischemia miocardica in atto, ipotensione sintomatica o segni di congestione polmonare.
Nei pazienti con FA e scompenso cardiaco instabile di grado severo (classe NYHA III o IV) o recente (≤4 settimane),
la terapia antiaritmica per il mantenimento del ritmo sinusale deve essere circoscritta all’uso dell’amiodarone.
La somministrazione di amiodarone rappresenta un’opzione ragionevole per la cardioversione farmacologica della FA o
per facilitare la CVE.
Nei pazienti con FA e scompenso cardiaco stabile (classe NYHA I o II) deve essere preso in considerazione il dronedarone
per ridurre il rischio di ospedalizzazioni per cause cardiovascolari.
Nei pazienti con scompenso cardiaco che presentano FA persistente sintomatica nonostante adeguato controllo della
frequenza possono essere prese in considerazione la CVE e la strategia di controllo del ritmo.
L’ablazione transcatetere (isolamento delle vene polmonari) può essere presa in considerazione nei pazienti
con scompenso cardiaco e FA sintomatica refrattaria.
Classea
Livellob
I
C
I
C
IIa
B
IIa
C
IIb
B
IIb
B
Ref.c
46,74,
80,175
90,93,94,
97,176
93,94
CVE, cardioversione elettrica; FA, fibrillazione atriale; NYHA, New York Heart Association.
a
b
c
attivi o con passato agonistico e nei soggetti che praticano attività di resistenza di tipo ricreazionale179,180. Le motivazioni alla base di tale associazione sono verosimilmente di ordine sia
funzionale (aumento dell’attività simpatica, sovraccarico di volume durante esercizio fisico ed aumento del tono vagale a riposo) che strutturale (ipertrofia e dilatazione atriale). Quale sia
il ruolo dei farmaci impiegati per migliorare le prestazioni atletiche resta in buona parte ancora da definire.
Nell’atleta è difficile raggiungere l’obiettivo terapeutico del
controllo della frequenza, in quanto i betabloccanti sono mal
tollerati (se non addirittura vietati in alcuni sport agonistici) e la
digossina ed i calcioantagonisti non diidropiridinici non sono
sufficientemente potenti per rallentare la frequenza cardiaca
della FA durante sforzo. Gli atleti senza segni di compromissione emodinamica (vertigini, sincope, affaticamento improvviso)
che presentino valori di frequenza cardiaca accettabili durante
prestazione fisica massimale possono riprendere a praticare attività fisica (agonistica).
148
Nell’atleta affetto da FA occorre prestare particolare cautela quando vengono impiegati i bloccanti dei canali del sodio
in monoterapia181, in quanto questi farmaci possono indurre
flutter atriale (a frequenza atriale relativamente lenta) con
conduzione 1:1 ai ventricoli, favorito dall’ipertono simpatico.
Nell’atleta con flutter atriale documentato può essere quindi
necessario procedere ad ablazione del circuito di rientro, in
molti casi con prosecuzione della terapia farmacologica antiaritmica malgrado la buona riuscita dell’intervento (“terapia
ibrida”).
In alcuni atleti con FA parossistica, per la conversione della
FA acuta possono essere utilizzati la flecainide o il propafenone (approccio “pill-in-the-pocket”; vedi paragrafo 4.2.1.2)67.
Questa categoria di soggetti deve astenersi dal praticare attività sportiva fin tanto che persista l’aritmia o fino a quando non
sia trascorso un tempo pari a 1-2 emivite del farmaco; in altri
casi, possono essere prese in considerazione altre opzioni di tipo non farmacologico, quali l’ablazione transcatetere182.
Raccomandazioni per il trattamento della fibrillazione atriale nell’atleta
Raccomandazioni
Quando viene adottato l’approccio “pill-in-the-pocket” mediante farmaci bloccanti i canali del sodio, l’attività sportiva
deve essere interrotta fin tanto che persista l’aritmia o fino a quando non sia trascorso un tempo pari a 1-2 emivite
del farmaco.
L’ablazione dell’istmo deve essere presa in considerazione negli atleti con flutter atriale documentato che praticano
attività sportiva agonistica o di tipo ricreazionale, soprattutto quando si voglia intraprendere la terapia con flecainide
o propafenone.
Se indicato, per prevenire le recidive aritmiche nell’atleta deve essere presa in considerazione l’ablazione della FA.
Una volta che sia stata identificata una causa specifica della FA (come l’ipertiroidismo), non è raccomandata
la partecipazione a sport agonistici o di tipo ricreazionale fintanto che la causa non sia stata corretta.
In presenza di sintomatologia dovuta a compromissione emodinamica (ad es. vertigini) non è raccomandata la pratica
di attività fisica sportiva.
Classea
Livellob
IIa
C
IIa
C
IIa
III
C
C
III
C
Ref.c
a
b
c
A seconda della presenza o meno di fattori di rischio tromboembolico può essere opportuno instaurare la terapia anticoagulante (vedi paragrafo 4.1). Quest’ultima, tuttavia, non deve essere somministrata nei soggetti che praticano discipline
sportive a rischio di collisione corporea.
5.3 Pazienti con valvulopatia
La FA si associa spesso a valvulopatia. L’ingrandimento dell’atrio
sinistro rappresenta una delle prime manifestazioni della progressione di una valvulopatia mitralica e la presenza di FA parossistica o permanente è una indicazione comunemente accettata all’intervento percutaneo o chirurgico su valvola mitrale64. La FA viene spesso riscontrata anche nelle fasi più avanzate della patologia valvolare aortica, nel momento in cui la dilatazione VS e le elevate pressioni telediastoliche esercitano effetti secondari sulla funzione dell’atrio sinistro.
Il trattamento della FA segue le raccomandazioni standard
previste per i pazienti con valvulopatia, anche se solitamente
viene adottata una strategia di controllo della frequenza per la
bassa probabilità di mantenere il ritmo sinusale nel lungo termine. Le maggiori preoccupazioni ruotano intorno all’elevato rischio tromboembolico che caratterizza questa tipologia di pazienti, per cui si raccomanda una bassa soglia per porre indicazione alla terapia anticoagulante (vedi paragrafo 4.1).
5.4 Pazienti con sindrome coronarica acuta
La FA viene riscontrata nel 2-21% dei pazienti con SCA49. L’uso
diffuso della PCI, in particolare nella fase acuta, è risultato as-
sociato ad una diminuzione dell’incidenza di FA, così come l’impiego di ACE-inibitori, ARB o betabloccanti nella fase immediatamente successiva ad un infarto sembra aver contribuito
anch’esso ad una riduzione dell’incidenza di FA49. Gli episodi
di FA insorgono in concomitanza di SCA più frequentemente
nei pazienti anziani, in quelli affetti da scompenso cardiaco o
che presentano elevata frequenza cardiaca al momento del ricovero e disfunzione VS, indipendentemente dal tipo di terapia
di riperfusione praticata (nessuna, trombolisi o PCI)49. Nei pazienti con SCA complicata da FA è stato osservato un aumento della mortalità intraospedaliera e a lungo termine e del rischio di ictus ischemico durante l’ospedalizzazione e il followup. Per quanto riguarda il trattamento dei pazienti con SCA e
coesistente FA, le raccomandazioni specifiche sono fondamentalmente basate sul consenso degli esperti, in quanto non esistono dati sufficienti provenienti dai trial.
Nei pazienti con SCA e coesistente FA che presentano ischemia intrattabile o instabilità emodinamica può essere presa in
considerazione la CVE d’urgenza. La somministrazione e.v. di
betabloccanti o calcioantagonisti non diidropiridinici può essere indicata ai fini del controllo della frequenza per conseguire
una riduzione del fabbisogno miocardico di ossigeno. Nei pazienti con SCA associata a severa disfunzione VS e scompenso
cardiaco, la digossina e/o l’amiodarone e.v. rappresentano una
valida alternativa. Per i dettagli e le raccomandazioni sul trattamento anticoagulante nei pazienti con FA affetti da SCA si
rimanda al paragrafo 4.1.
Raccomandazioni per il trattamento della fibrillazione atriale nei pazienti con valvulopatia
Raccomandazioni
Nei pazienti con stenosi mitralica e FA (parossistica, persistente o permanente) è raccomandata la TAO (INR 2.0-3.0).
Nei pazienti con FA e insufficienza mitralica clinicamente significativa è raccomandata la TAO (INR 2.0-3.0).
Nei pazienti asintomatici con stenosi mitralica moderato-severa ed adeguata anatomia valvolare che presentino FA
di nuova insorgenza in assenza di formazioni trombotiche in atrio sinistro deve essere presa in considerazione
la valvulotomia mitralica percutanea con palloncino.
Nei pazienti con insufficienza mitralica severa, normale funzione ventricolare sinistra e FA di nuova insorgenza, anche
in assenza di sintomatologia, deve essere preso in considerazione l’intervento precoce di chirurgia mitralica,
in particolar modo quando sia possibile procedere a riparazione valvolare.
Classea
Livellob
I
I
IIa
C
C
C
IIa
C
Ref.c
FA, fibrillazione atriale; INR, international normalized ratio; TAO, terapia anticoagulante orale.
a
b
c
149
Raccomandazioni per il trattamento della fibrillazione atriale nei pazienti con sindrome coronarica acuta
Raccomandazioni
La CVE è raccomandata nei pazienti con grave compromissione emodinamica o ischemia intrattabile o nei pazienti
con SCA e concomitante FA nei quali gli agenti farmacologici non siano efficaci nell’ottenere un adeguato controllo
della frequenza.
La somministrazione e.v. di amiodarone è raccomandata nei pazienti con SCA e concomitante FA allo scopo di rallentare
la risposta ventricolare rapida.
La somministrazione e.v. di betabloccanti è raccomandata nei pazienti con SCA e concomitante FA allo scopo di rallentare
la risposta ventricolare rapida.
La somministrazione e.v. di calcioantagonisti non diidropiridinici (verapamil, diltiazem) deve essere presa in considerazione
nei pazienti con SCA e concomitante FA in assenza di segni di scompenso cardiaco allo scopo di rallentare la risposta
ventricolare rapida.
La somministrazione e.v. di digossina può essere presa in considerazione nei pazienti con SCA e FA associate a scompenso
cardiaco allo scopo di rallentare la risposta ventricolare rapida.
La somministrazione di flecainide o propafenone non è raccomandata nei pazienti con SCA e concomitante FA.
Classea
Livellob
I
C
I
C
I
C
IIa
C
IIb
C
III
B
Ref.c
124
CVE, cardioversione elettrica; FA, fibrillazione atriale; SCA, sindrome coronarica acuta.
a
b
c
5.5 Pazienti con diabete mellito
Il diabete e la FA spesso coesistono a causa della presenza di
condizioni associate, quali patologie cardiovascolari, ipertensione e disfunzione VS, e verosimilmente come conseguenza di
disfunzione del sistema nervoso autonomo e dei canali ionici. Il
diabete è stato riscontrato nel 13% dei pazienti con FA in studi
di comunità e rappresenta un fattore di rischio indipendente (RR
1.4-1.8) per FA incidente. La presenza di diabete nella FA comporta una prognosi sfavorevole, in quanto associata ad un aumento della mortalità e dell’incidenza di eventi cardiovascolari,
ed è pertanto opportuno un approccio integrato alla gestione
del rischio clinico che comprenda, ad esempio, il controllo dei
valori pressori, la terapia con statine, ecc. La rilevanza che assume il diabete è riconosciuta in ciascuno dei principali schemi per
la stratificazione del rischio, e nei pazienti diabetici è raccomandata la terapia antitrombotica (vedi paragrafo 4.1).
5.6 Pazienti anziani
La prevalenza di FA è ~10% nei soggetti di età 80 anni e del
18% in quelli di età ≥85 anni. Nel contesto delle cure primarie,
lo studio SAFE (Screening for Atrial Fibrillation in the Elderly)43
ha evidenziato come lo screening opportunistico da parte del
medico di medicina generale, accompagnato dall’esame ECG
nei pazienti con irregolarità del polso, sia altrettanto efficace
dello screening sistematico con ECG.
I pazienti con FA di età >75 anni presentano un rischio individuale di eventi tromboembolici >4% annuo, un valore al di
sopra del quale è preferibile la somministrazione di AVK quando il rischio emorragico non sia troppo elevato. Nell’ambito delle singole componenti dello score CHADS2, l’età ≥75 anni comporta una prognosi peggiore in termini di ictus e mortalità rispetto alla presenza di ipertensione, diabete o scompenso cardiaco (vedi score CHA2DS2-VASc riportato nel paragrafo 4.1.1).
In linea di massima, nel paziente anziano il trattamento con
AVK è discretamente tollerato56. I dati provenienti da studi randomizzati controllati sugli AVK nella FA hanno mostrato una
costante riduzione dell’incidenza di ictus ischemico e di eventi
cardiovascolari a fronte solo di un lieve aumento di gravi emorragie, con un effetto positivo netto nell’anziano a favore degli
AVK rispetto all’aspirina. Di contro, i benefici derivanti dalla te-
Raccomandazioni per il trattamento della fibrillazione atriale nei pazienti con diabete mellito
Raccomandazioni
Si raccomanda di sottoporre i pazienti con FA affetti da diabete a valutazione e trattamento completo di tutti i fattori
di rischio cardiovascolare, come valori pressori, profilo lipidico, ecc.
Classea
Livellob
Ref.c
I
C
Classea
Livellob
Ref.c
I
B
43
b
c
a
Raccomandazioni per il trattamento della fibrillazione atriale nell’anziano
Raccomandazioni
I pazienti di età ≥65 anni che si recano dal medico di medicina generale devono essere sottoposti a valutazione del polso
come criterio di screening, nonché ad ECG nel caso si riscontri polso irregolare.
ECG, elettrocardiogramma.
b
c
a
150
rapia antipiastrinica sull’incidenza di ictus ischemico sembrano
diminuire con l’avanzare dell’età fino a non essere più rilevabili all’età di 77 anni (per le raccomandazioni vedi paragrafo 4.1).
Nell’anziano la CVE trova scarsa applicazione in ragione della difficoltà a mantenere il ritmo sinusale183. Per il controllo della frequenza possono essere impiegati efficacemente sia i betabloccanti che i calcioantagonisti non diidropiridinici. I betabloccanti devono essere somministrati con cautela nei pazienti anziani con BPCO.
Il paziente anziano affetto da FA si differenzia in maniera considerevole dal paziente più giovane per i seguenti aspetti:
•
•
•
•
•
•
•
•
la condizione di fragilità e la presenza di comorbilità multiple, comprese le patologie cardiovascolari o extracardiache,
l’elevata incidenza e prevalenza di FA,
l’aumentato rischio tromboembolico ed emorragico,
il riscontro di FA più frequentemente di tipo permanente
piuttosto che recidivante (parossistica e/o persistente),
l’insorgenza di sintomi e disturbi atipici,
la ridotta sensibilità agli effetti del sistema simpatico sulla risposta ventricolare nella FA (sistema di conduzione “invecchiato”),
la maggiore sensibilità agli effetti proaritmici dei farmaci (ridotta funzionalità epato-renale),
il numero superiore di casi misconosciuti in confronto ai pazienti più giovani.
5.7 Pazienti in gravidanza
Nelle donne senza pregressi episodi di FA e senza preesistente
cardiopatia, la FA rappresenta un’evenienza rara in corso di gravidanza, mentre il 52% delle pazienti con precedente diagnosi di FA va incontro a nuovi episodi aritmici, con conseguente
aumento delle complicanze fetali. Nella maggior parte delle pazienti che non presentano patologie congenite o valvolari la FA
in corso di gravidanza è ben tollerata.
Farmaci per il controllo della frequenza
I betabloccanti attraversano la barriera placentare e sono associati a numerosi effetti avversi potendo causare un ritardo del-
la crescita intrauterina, depressione respiratoria neonatale, bradicardia e ipoglicemia, specie quando somministrati nella prima
fase della gravidanza (12-24 settimane). Nelle donne con gravidanza complicata da ipertensione trattate con propranololo
non sono state osservate anomalie congenite184 ma è stato riportato un ritardo della crescita. La somministrazione di atenololo entro il primo trimestre, ma non successivamente, è risultata associata ad un ritardo di crescita fetale. Una metanalisi condotta sulle pazienti affette da ipertensione, che ha valutato i rischi correlati alla terapia con antagonisti dei beta-recettori in gravidanza, ha evidenziato un aumento borderline dei
neonati “piccoli per età gestazionale”. La digossina attraversa
facilmente la placenta, mentre l’intossicazione da digitale nella madre è risultata associata a mortalità fetale. I dati disponibili relativi al verapamil e al diltiazem sono limitati, ma la somministrazione per via orale ai fini del controllo della frequenza
è in genere sicura.
Farmaci per la conversione della fibrillazione atriale
La flecainide è stata utilizzata con successo per la conversione
a ritmo sinusale di aritmie fetali senza comportare l’insorgenza
di effetti negativi, mentre l’uso dell’amiodarone in gravidanza
è risultato associato ad effetti fetali negativi e deve pertanto
essere somministrato unicamente in situazioni d’urgenza. Tutti i farmaci devono essere possibilmente evitati nel periodo in
cui avviene l’organogenesi nel primo trimestre di gravidanza.
Cardioversione elettrica
Alcuni casi clinici hanno documentato l’efficacia della CVE della FA materna, senza riportare conseguenze nocive per il feto.
Le modalità di erogazione dell’energia sono simili a quelle previste per le pazienti non in gravidanza.
Terapia anticoagulante
Gli AVK possono avere effetti teratogeni e in molti casi devono
essere sostituiti con l’ENF o le EBPM nel corso del primo trimestre185. In una rassegna sistematica sono state osservate malformazioni fetali associate all’uso del warfarin nel 6.4% dei ca-
Raccomandazioni per il trattamento della fibrillazione atriale in gravidanza
Raccomandazioni
La CVE può essere eseguita in qualunque momento della gravidanza ed è raccomandata nelle pazienti con instabilità
emodinamica dovuta a FA o quando il rischio correlato alla FA in atto è considerato elevato tanto per la madre quanto
per il feto.
La profilassi antitrombotica è raccomandata in corso di gravidanza nelle pazienti con FA ad elevato rischio
tromboembolico; la scelta del farmaco (eparina o warfarin) deve essere operata in base allo stadio della gravidanza.
La somministrazione di AVK per via orale è raccomandata a partire dal secondo trimestre fino ad 1 mese prima del parto.
La somministrazione per via sottocutanea di EBPM a dosi terapeutiche aggiustate secondo il peso è raccomandata
durante il primo trimestre e nell’ultimo mese di gravidanza. In alternativa, può essere somministrata ENF al fine
di prolungare il tempo di tromboplastina parziale attivata di 1.5 volte rispetto ai valori basali.
Quando occorre adottare una strategia di controllo della frequenza devono essere presi in considerazione i betabloccanti
o i calcioantagonisti non diidropiridinici. Nel corso del primo trimestre di gravidanza, l’uso dei betabloccanti deve
essere soppesato a fronte dei potenziali rischi di effetti avversi per il feto.
Nelle pazienti con instabilità emodinamica e normale struttura cardiaca, può essere presa in considerazione
la somministrazione e.v. di flecainide o ibutilide per interrompere la FA di nuova insorgenza quando sia assolutamente
necessaria la conversione a ritmo sinusale dell’aritmia e non sia indicata la CVE.
Qualora di renda opportuno il controllo della frequenza e i betabloccanti o i calcioantagonisti non diidropiridinici sono
controindicati, può essere presa in considerazione la digossina.
Classea
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185
185
AVK, antagonisti della vitamina K; CVE, cardioversione elettrica; EBPM, eparina a basso peso molecolare; ENF, eparina non frazionata; FA, fibrillazione atriale.
b
c
a
151
si quando il farmaco veniva somministrato per tutta la durata
della gravidanza, mentre non è stato riportato alcun evento
quando il trattamento veniva sostituito con la somministrazione di eparina tra la sesta e la dodicesima settimana. Il warfarin
è in grado di attraversare facilmente la barriera placentare, risultando in sovradosaggio nel feto anche quando la madre presenti valori di INR nel range terapeutico.
Tenuto conto che le EBPM non attraversano la placenta,
questi farmaci sono stati ampiamente utilizzati per il trattamento e la profilassi del tromboembolismo venoso in gravidanza senza riscontrare effetti avversi per il feto. Nel terzo trimestre è consigliabile effettuare ripetuti controlli di laboratorio
(es. ogni 10-14 giorni) per verificare che l’intensità dell’anticoagulazione sia adeguata e per apportare eventuali aggiustamenti posologici, giacché in alcune donne possono essere necessarie elevate dosi sia di AVK che di eparina per mantenere
un adeguato livello di anticoagulazione.
Le donne affette da FA o portatrici di protesi valvolari meccaniche che decidono di interrompere il trattamento con AVK
tra la sesta e la dodicesima settimana di gestazione devono ricevere infusione continua e.v. di ENF, ENF a dosi aggiustate o
EBPM a dosi aggiustate per via sottocutanea e possono riprendere l’assunzione di AVK nel secondo trimestre con solo un lieve aumento del rischio teratogeno.
5.8 Fibrillazione atriale postoperatoria
La FA rappresenta la complicanza più frequente dopo un intervento di chirurgia cardiaca (30% dopo CABG, 40% dopo chirurgia valvolare e 50% dopo intervento combinato di CABG e
chirurgia valvolare). Il picco di incidenza della FA postoperatoria si colloca fra i 2 e i 4 giorni post-procedura. Una rassegna sistematica di 58 studi per un totale di 8565 pazienti ha mostrato che interventi atti a prevenire e/o trattare la FA postoperatoria con betabloccanti, sotalolo o amiodarone e, in minor mi-
sura, mediante stimolazione atriale hanno un impatto favorevole sull’outcome (FA, ictus e durata della degenza ospedaliera) (OR 0.43; IC 95% 0.37-0.51)186.
Prevenzione della fibrillazione atriale postoperatoria
La terapia betabloccante è maggiormente efficace quando viene somministrata sia prima che dopo l’intervento di chirurgia cardiaca rispetto a quando viene instaurata solo pre- o post-procedura186,187,196. La sospensione della terapia costituisce un significativo fattore di rischio per lo sviluppo di FA postoperatoria ed è
quindi da evitare. Il trattamento deve essere iniziato almeno 1
settimana prima dell’intervento mediante somministrazione di
antagonisti dei recettori beta1 privi di attività simpaticomimetica
intrinseca.
L’impiego profilattico dell’amiodarone è risultato associato ad una riduzione dell’incidenza di FA postoperatoria (OR
0.50; IC 95% 0.42-0.59), ad una significativa diminuzione della durata della degenza ospedaliera e ad una minore incidenza
di ictus e tachiaritmie ventricolari postoperatorie ma non ad
una riduzione della mortalità postoperatoria188. La FA è insorta
meno frequentemente nei pazienti trattati con amiodarone rispetto a quelli del gruppo placebo (OR 0.52; IC 95% 0.34-0.69)
ed è stata riscontrata nei pazienti di età <65 o ≥65 anni, in
quelli sottoposti a solo CABG o a chirurgia valvolare con o senza CABG associato, nonché nei pazienti sia trattati che non trattati preoperatoriamente con betabloccanti. Gli effetti avversi
dell’impiego profilattico dell’amiodarone e.v. in fase preoperatoria comprendono una più elevata probabilità di bradicardia
postoperatoria e la comparsa di ipotensione189. Una metanalisi di 14 studi randomizzati controllati non è riuscita ad identificare alcuna relazione tra la soppressione della FA postoperatoria e il dosaggio complessivo di amiodarone190. I benefici derivanti dalla somministrazione dell’amiodarone sono stati largamente documentati in un’altra rassegna sistematica186.
Raccomandazioni per il trattamento della fibrillazione atriale postoperatoria
Raccomandazioni
I betabloccanti per via orale sono raccomandati per prevenire la comparsa di FA postoperatoria nei pazienti sottoposti
a chirurgia cardiaca quando non sussistano controindicazioni.
Quando utilizzati, si raccomanda di somministrare i betabloccanti (o altro farmaco antiaritmico per via orale impiegato
per il trattamento della FA) fino al giorno dell’intervento.
Il controllo della frequenza ventricolare è raccomandato nei pazienti con FA che non presentano instabilità emodinamica.
Il ripristino del ritmo sinusale mediante CVE è raccomandato nei pazienti che sviluppano FA postoperatoria e che
presentano instabilità emodinamica.
La somministrazione preoperatoria di amiodarone deve essere presa in considerazione quale terapia profilattica
nei pazienti ad elevato rischio di FA postoperatoria.
In assenza di controindicazioni, la terapia antitrombotica/anticoagulante per il trattamento della FA postoperatoria
deve essere presa in considerazione quando la durata della FA è ≥48h.
In caso di completo ripristino del ritmo sinusale, la durata della terapia anticoagulante deve essere di almeno 4 settimane
e deve essere mantenuta per un tempo superiore in presenza di fattori di rischio per ictus.
I farmaci antiaritmici devono essere presi in considerazione per il trattamento della FA postoperatoria refrattaria
o recidivante nel tentativo di mantenere il ritmo sinusale.
Il sotalolo può essere preso in considerazione per la prevenzione della FA dopo intervento di chirurgia cardiaca,
ma è associato al rischio di effetti proaritmici.
La stimolazione biatriale può essere presa in considerazione per la prevenzione della FA dopo intervento
di chirurgia cardiaca.
I corticosteroidi possono essere presi in considerazione allo scopo di ridurre l’incidenza di FA dopo intervento
di chirurgia cardiaca, ma non sono privi di rischi.
b
c
a
152
Classea
Livellob
Ref.c
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A
186,187
I
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A
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A
195
IIa
B
195
IIa
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A
186
IIb
A
186
IIb
B
192
Il sotalolo si è dimostrato efficace nel ridurre l’incidenza di
FA postoperatoria del 64% rispetto al placebo, ma di contro
non è risultato avere alcuna influenza sulla durata della degenza ospedaliera, sul rischio di ictus e sulla mortalità186. Ciononostante, il sotalolo comporta un rischio di bradicardia e di torsioni di punta, soprattutto nei pazienti con disturbi elettrolitici, e di
conseguenza il suo utilizzo nella FA postoperatoria è limitato.
L’ipomagnesiemia rappresenta un fattore di rischio indipendente per FA postoperatoria. Una metanalisi di 20 studi randomizzati che ha incluso un numero complessivo di 2490 pazienti ha evidenziato che l’impiego profilattico di magnesio
e.v. determina una minore probabilità di FA postoperatoria (OR
0.54; IC 95% 0.38-0.75)191, mentre l’impatto clinico resta ancora da definire con chiarezza.
L’uso delle statine è associato ad una riduzione del rischio
di FA postoperatoria del 22-34% (vedi paragrafo 4.4).
In alcuni studi retrospettivi gli ACE-inibitori e gli ARB sono risultati privi di effetti in relazione alla comparsa di FA dopo
intervento di chirurgia cardiaca. A questo riguardo si aggiungono alcuni dubbi sulla loro sicurezza in riferimento al potenziale rischio di disfunzione renale associato all’uso di questi farmaci nell’immediato post-intervento.
I corticosteroidi esercitano una potente azione antinfiammatoria ed il loro utilizzo nella prevenzione della FA è stato indagato nel contesto della chirurgia cardiotoracica. I dati derivanti dalle metanalisi hanno dimostrato che la terapia con corticosteroidi è associata ad una riduzione della FA postoperatoria del 24-65% e ad una diminuzione della durata della degenza ospedaliera192. L’effetto è stato superiore nei pazienti che
ricevevano dosaggi intermedi (equivalenti a 50-210 mg di desametasone) rispetto a quelli che ricevevano dosaggi più elevati
o inferiori. In ragione dei potenziali effetti sfavorevoli sul metabolismo glucidico, sulla guarigione delle ferite e sui processi
infettivi, l’uso di questi farmaci per la prevenzione della FA resta controverso.
Una metanalisi di 8 trial ha dimostrato che la stimolazione atriale quale misura profilattica riduce l’incidenza di FA postoperatoria indipendentemente dal sito o dall’algoritmo di stimolazione utilizzato (OR 0.57; IC 95% 0.38-0.84; p<0.005)186,
ma tale riscontro non è stato confermato in altri studi193. Il malfunzionamento degli elettrodi atriali o un sensing inappropriato può tradursi in una stimolazione atriale potenzialmente proaritmica con conseguente incremento della probabilità di FA.
Altre terapie
Fra gli agenti che sono stati valutati in popolazioni di piccole
dimensioni con risultati controversi, vi sono la digossina, il verapamil, il diltiazem e il naprossene.
Trattamento della fibrillazione atriale postoperatoria
Nella maggior parte dei pazienti emodinamicamente stabili la
conversione a ritmo sinusale avviene spontaneamente nell’arco di 24h. Il trattamento iniziale comprende la correzione dei
fattori predisponenti (come gestione del dolore, ottimizzazione
dello stato emodinamico, svezzamento dal supporto inotropo
e.v., correzione degli squilibri elettrolitici e metabolici e interventi indirizzati a contrastare l’eventuale anemia o ipossia)194.
Nei pazienti fortemente sintomatici o quando non sia possibile ottenere un adeguato controllo della frequenza, può essere eseguita la cardioversione. La CVE è efficace nel 95% dei
casi ma più frequentemente viene effettuata la cardioversione
farmacologica. L’amiodarone e l’ibutilide si sono rivelati mag-
giormente efficaci del placebo nella conversione a ritmo sinusale della FA postoperatoria (vedi paragrafo 4.2.1.3).
I betabloccanti a breve durata d’azione (come l’esmololo)
sono particolarmente utili in presenza di instabilità emodinamica. In alternativa, possono essere impiegati altri agenti che
esercitano un’azione depressiva sul nodo atrioventricolare, come i calcioantagonisti non diidropiridinici, ma la digossina risulta meno efficace in caso di ipertono simpatico. Gli agenti
utilizzati per il controllo della frequenza nella FA dopo intervento di chirurgia cardiaca sono elencati nella Tabella 15.
Una serie di studi ha evidenziato un aumentato rischio di ictus nei pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca. La terapia anticoagulante con eparina o AVK è indicata nei casi in cui la FA
persista per oltre 48h195. Per quanto riguarda il trattamento anticoagulante limitatamente alle fasi pericardioversione devono
essere osservate le precauzioni standard (vedi paragrafo 4.1).
5.9 Pazienti con ipertiroidismo
La FA viene osservata nel 10-25% dei pazienti con ipertiroidismo, in particolar modo in quelli di sesso maschile e anziani. Il
trattamento è rivolto prima di tutto al ripristino dello stato eutiroideo che può accompagnarsi a conversione spontanea a ritmo sinusale. Qualora venga adottata una strategia di controllo del ritmo, è necessario normalizzare la funzionalità tiroidea
prima della cardioversione al fine di ridurre il rischio di recidive.
In presenza di persistente tireotossicosi, i farmaci antiaritmici e
la CVE sono solitamente inefficaci.
I betabloccanti possono risultare efficaci nel controllo della frequenza ventricolare e la somministrazione e.v. può rivelarsi utile nel caso occorrano elevati dosaggi per contrastare la
tempesta tireotossica. In alternativa, possono essere impiegati i calcioantagonisti non diidropiridinici come il diltiazem e il
verapamil.
Sebbene non esistano evidenze specifiche a riguardo, in
presenza di fattori di rischio per ictus è raccomandata la TAO
per la prevenzione dell’embolia sistemica, mentre resta tuttora
controverso se i pazienti con FA associata a pregressa tireotossicosi (già trattata) presentino un rischio più elevato di eventi
tromboembolici in assenza di fattori di rischio.
Il riscontro di ipertiroidismo (così come di alterazioni asintomatiche ai test di funzionalità tiroidea) dopo trattamento con
amiodarone è piuttosto comune nella pratica clinica. Esistono
due tipi di ipertiroidismo da amiodarone: il tipo I consiste in una
iperproduzione degli ormoni tiroidei T3 e T4 da eccesso di iodio, mentre il tipo II è dovuto ad una tiroidite distruttiva con
transitorio rilascio massivo degli ormoni tiroidei T4 e T3, seguita successivamente da ridotta funzionalità tiroidea. In caso di
ipotiroidismo trattato con successo mediante terapia sostitutiva, può essere proseguita la somministrazione di amiodarone;
viceversa il trattamento deve essere interrotto qualora insorga
ipertiroidismo. La tireotossicosi può verificarsi anche dopo sospensione della terapia con amiodarone.
5.10 Pazienti con sindrome di Wolff-Parkinson-White
Per l’assenza di proprietà decrementali della conduzione atrioventricolare che caratterizza la maggior parte delle vie anomale, i pazienti con preeccitazione manifesta e FA possono presentare elevate velocità di conduzione attraverso la via accessoria, con conseguente innalzamento della risposta ventricolare e del rischio di morte cardiaca improvvisa (MCI) per la possibile degenerazione in fibrillazione ventricolare. In questa categoria di pazienti, quindi, la FA costituisce un’aritmia potenzialG ITAL CARDIOL | VOL 12 | FEBBRAIO 2011
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Raccomandazioni per il trattamento della fibrillazione atriale nei pazienti con ipertiroidismo
Raccomandazioni
Nei pazienti con patologia tiroidea in atto è raccomandata la terapia antitrombotica quando siano presenti altri fattori
di rischio per ictus.
In assenza di controindicazioni, nei pazienti con tireotossicosi complicata da FA è raccomandata la somministrazione
di betabloccanti per il controllo della frequenza di risposta ventricolare.
In caso di controindicazioni ai betabloccanti, nei pazienti con tireotossicosi e FA è raccomandata la somministrazione
di calcioantagonisti non diidropiridinici (diltiazem o verapamil) per il controllo della frequenza di risposta ventricolare.
Qualora sia opportuna una strategia di controllo del ritmo, è necessario normalizzare la funzionalità tiroidea prima
della cardioversione al fine di ridurre il rischio di recidive.
Una volta ripristinato lo stato eutiroideo, le raccomandazioni per la profilassi antitrombotica sono uguali a quelle previste
per i pazienti senza ipertiroidismo.
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mente fatale. Per le indicazioni relative al controllo farmacologico della frequenza in acuto e a lungo termine nei pazienti
con via anomala si rimanda al paragrafo 4.3.3.
Morte improvvisa e stratificazione del rischio
L’incidenza di MCI nei pazienti con sindrome di Wolff-Parkinson-White è risultata compresa tra lo 0.15% e lo 0.39% con
follow-up tra 3 e 22 anni. Fra i vari marker che consentono di
identificare i pazienti a rischio più elevato sono compresi un intervallo RR minimo preeccitato <250 ms durante FA spontanea
o indotta, una storia di tachicardia sintomatica, la presenza di
vie accessorie multiple e l’anomalia di Ebstein.
Le tachicardie con preeccitazione ventricolare che si verificano in pazienti già affetti da aritmia sopraventricolare, come
tachicardia atriale o flutter atriale con via accessoria “bystander” (non coinvolta nel meccanismo aritmico), possono presentare una conduzione 1:1 attraverso la via anomala, determinando una risposta ventricolare rapida associata al rischio di
degenerazione in fibrillazione ventricolare.
L’ablazione transcatetere delle vie accessorie è coronata da
successo in circa il 95% dei casi e, per tale motivo, rappresenta il trattamento di scelta nei pazienti con FA ed evidenza di
conduzione anterograda della via anomala30. I pazienti sopravvissuti ad un arresto cardiaco improvviso in presenza di vie accessorie devono essere sottoposti ad ablazione d’urgenza del-
le vie anomale. Quando l’ablazione transcatetere avviene con
successo, questa categoria di pazienti non è più a rischio di MCI
e non è richiesto l’impianto del defibrillatore. L’opportunità o
meno della procedura ablativa deve essere inoltre valutata nei
pazienti con preeccitazione conclamata e ad elevato rischio di
FA e nei soggetti che svolgono attività professionali ad alto rischio, come i conducenti dei mezzi di trasporto pubblico, i piloti o gli atleti agonisti.
L’indicazione all’ablazione transcatetere di una via anomala manifesta nel paziente asintomatico è ancora oggetto di controversia (soprattutto nei bambini)197. La maggior parte dei pazienti con preeccitazione ventricolare asintomatica hanno una
buona prognosi e la MCI rappresenta la prima manifestazione
solo in rari casi. Circa il 20% dei pazienti asintomatici mostra
una frequenza ventricolare rapida in seguito all’induzione di FA
durante studio elettrofisiologico. Nel corso del follow-up, solo
pochissimi pazienti sviluppano aritmia sintomatica o vanno incontro a MCI. Il valore predittivo positivo dello studio elettrofisiologico è troppo basso per poterne giustificare l’impiego routinario nei pazienti asintomatici. L’opportunità di procedere ad
ablazione transcatetere di una via anomala nei pazienti asintomatici deve essere valutata su base individuale e deve accompagnarsi ad un intervento di counseling volto ad informare il
paziente (e la famiglia) sul decorso naturale e sul rischio di MCI
vs il rischio correlato alla procedura ablativa.
Raccomandazioni per il trattamento della fibrillazione atriale nei pazienti con sindrome di Wolff-Parkinson-White
Raccomandazioni
Nei pazienti con FA è raccomandata l’ablazione transcatetere della via anomala manifesta allo scopo di prevenire
episodi di MCI.
I pazienti sopravvissuti ad arresto cardiaco improvviso con evidenza di conduzione attraverso una via anomala manifesta
devono essere indirizzati presso un centro specializzato per l’esecuzione dell’ablazione transcatetere.
Nei pazienti asintomatici con via anomala manifesta all’ECG di superficie che svolgono attività professionali ad alto rischio
(es. piloti, conducenti dei mezzi di trasporto pubblico) è raccomandata l’ablazione transcatetere.
Nei pazienti ad elevato rischio di sviluppare FA in presenza di una via anomala manifesta all’ECG di superficie in assenza
di sintomatologia è raccomandata l’ablazione transcatetere.
Nei pazienti asintomatici con evidenza di una via anomala manifesta deve essere presa in considerazione l’ablazione
transcatetere della via anomala solo dopo aver esaustivamente informato il paziente e dopo un accurato intervento
di counseling.
ECG, elettrocardiogramma; FA, fibrillazione atriale; MCI, morte cardiaca improvvisa.
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5.11 Pazienti con cardiomiopatia ipertrofica
I pazienti con CMI sono a più elevato rischio di sviluppare FA rispetto alla popolazione generale, circa il 20-25% dei casi sviluppano FA con un’incidenza annua del 2%. La comparsa di
FA costituisce la principale causa di deterioramento clinico. La
cardioversione farmacologica o elettrica è indicata una volta
che sia stata esclusa la presenza di formazioni trombotiche in
atrio sinistro nei pazienti con FA ad insorgenza acuta.
L’amiodarone può risultare l’agente maggiormente efficace
nel ridurre l’occorrenza di FA parossistica e nel prevenire le recidive aritmiche. La validità del dronedarone non è nota. La disopiramide in associazione ai betabloccanti conferisce un beneficio aggiuntivo mediante riduzione del gradiente del tratto
di efflusso. Nella FA cronica, il controllo della frequenza può essere generalmente conseguito con la somministrazione di betabloccanti e verapamil. In pazienti selezionati può rivelarsi utile l’ablazione del nodo atrioventricolare seguita da stimolazione ventricolare permanente (allo scopo di favorire la ritardata
attivazione del setto). In assenza di controindicazioni, nei pazienti con CMI e FA parossistica, persistente o permanente deve essere somministrata la TAO.
L’outcome post-ablazione nei pazienti con CMI è favorevole,
anche se inferiore a quello riportato nelle popolazioni non selezionate. L’ablazione in atrio sinistro risulta più efficace nella FA
parossistica che nella FA persistente. Inoltre, i pazienti con marcata dilatazione dell’atrio sinistro e severa disfunzione diastolica
sono ad elevato rischio di recidiva. Nella CMI l’uso dell’ablazio-
ne transcatetere con radiofrequenza per la FA refrattaria sintomatica malgrado terapia medica con diversi farmaci antiaritmici,
compreso l’amiodarone, è risultato associato a percentuali di
conversione a ritmo sinusale del 67% con un netto miglioramento della classe funzionale NYHA nei 3 anni post-procedura.
Per quanto concerne l’ablazione chirurgica della FA nei pazienti con CMI, le evidenze disponibili sono limitate. La serie più
ampia riguarda 10 pazienti sottoposti a procedura maze III con
associata miectomia per la presenza di ostruzione al tratto di efflusso VS, nella quale non è stato riscontrato alcun aumento
della mortalità operatoria e buona parte dei pazienti è rimasta
in ritmo sinusale ad un follow-up medio di 15 mesi199. Per quanto i dati siano contraddittori, sembra che l’intervento di miectomia conferisca un beneficio complessivo sulla riduzione del
carico di FA nei pazienti con CMI.
La decisione di procedere all’impianto di defibrillatore nei
pazienti con FA deve essere valutata attentamente, giacché
comporta un aumentato rischio di shock inappropriati, soprattutto nel primo anno post-impianto.
5.12 Pazienti con malattia polmonare
La FA è di frequente riscontro nei pazienti con malattia polmonare cronica e comporta una prognosi avversa in presenza di
processi di riacutizzazione associati ad ipossia. Il trattamento
della malattia polmonare sottostante e la correzione degli squilibri metabolici costituiscono gli aspetti primari da tenere in considerazione, dato che la terapia antiaritmica e la CVE potreb-
Raccomandazioni per il trattamento della fibrillazione atriale nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica
Raccomandazioni
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Nei pazienti con CMI e FA di recente insorgenza è raccomandato il ripristino del ritmo sinusale mediante cardioversione
farmacologica o elettrica.
In assenza di controindicazioni, nei pazienti con CMI che sviluppano FA è raccomandata la TAO (INR 2.0-3.0).
Nei pazienti con CMI deve essere preso in considerazione l’amiodarone (o in alternativa la disopiramide associata
a betabloccante) al fine di conseguire il controllo del ritmo e di mantenere il ritmo sinusale.
Nei pazienti con FA sintomatica refrattaria alla terapia medica deve essere presa in considerazione l’ablazione transcatetere
della FA.
Nei pazienti con CMI e FA refrattaria può essere presa in considerazione la procedura ablativa (con associato intervento
di miectomia quando indicato).
CMI, cardiomiopatia ipertrofica; FA, fibrillazione atriale; INR, international normalized ratio; TAO, terapia anticoagulante orale.
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Raccomandazioni per il trattamento della fibrillazione atriale nei pazienti con malattia polmonare
Raccomandazioni
Nei pazienti che sviluppano FA durante malattia polmonare acuta o in presenza di riacutizzazione di pneumopatia cronica
come trattamento iniziale è raccomandata la correzione dell’ipossiemia e dell’acidosi.
Nei pazienti con malattia polmonare che presentano instabilità emodinamica dovuta alla FA deve essere tentata la CVE.
Nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva che sviluppano FA devono essere presi in considerazione i calcioantagonisti
non diidropiridinici (diltiazem o verapamil) per il controllo della frequenza ventricolare.
Gli antagonisti beta1 selettivi, come il bisoprololo, somministrati a basse dosi, devono essere presi in considerazione come
alternativa per il controllo della frequenza ventricolare.
La teofillina ed i farmaci beta-adrenergici non sono raccomandati nei pazienti con broncospasmo che sviluppano FA.
I betabloccanti non selettivi, il sotalolo, il propafenone e l’adenosina non sono raccomandati nei pazienti con malattia
polmonare ostruttiva che sviluppano FA.
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bero verosimilmente risultare inefficaci fintanto che non sia stato corretto lo stato di deficit respiratorio. La comparsa di tachicardia atriale multifocale è piuttosto comune nella BPCO severa e può essere confusa con la FA.
Gli agenti utilizzati per contrastare il broncospasmo, in particolare la teofillina ed i farmaci beta-adrenergici, possono precipitare la FA con conseguente difficoltà nel conseguire il controllo della frequenza ventricolare. I betabloccanti non selettivi, il sotalolo, il propafenone e l’adenosina sono generalmente
controindicati nei pazienti con broncospasmo, mentre sono da
privilegiare i calcioantagonisti non diidropiridinici. Gli antagonisti beta1 selettivi, come il bisoprololo, somministrati a basse
dosi sono spesso ben tollerati ed efficaci. La flecainide e.v. può
essere utilizzata per ripristinare il ritmo sinusale, mentre la CVE
deve essere presa in considerazione nei pazienti con instabilità
emodinamica. Nei casi resistenti, può essere necessario ricorrere all’ablazione del nodo atrioventricolare e alla stimolazione
ventricolare per un efficace controllo della frequenza.
La maggior parte delle affermazioni contenute in queste linee guida
per la pratica clinica sono supportate da evidenze della letteratura. Solo una minima parte delle pubblicazioni a supporto di quanto riportato nel testo può essere inclusa nel compendio bibliografico di queste linee guida. L’elenco completo delle voci bibliografiche, suddiviso per
capitoli, è disponibile nella pagina dedicata alle linee guida sulla fibrillazione atriale del sito web della Società Europea di Cardiologia
(www.escardio.org/guidelines).
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