El resveratrol: estimulante de las sirtuinas, enzimas protectoras del

DERMUR
PRESENTACION
El resveratrol: estimulante de las sirtuinas,
enzimas protectoras del envejecimiento celular
Dr. Roberto Rampoldi
Médico Dermatólogo
• La esperanza de vida de las especies se encuentra genéticamente determinada.
La división de cada uno de los componentes celulares tiene un número acotado
para cada una de las mismas, lo que se ha denominado el índice Hiflick.
• Para el ser humano el límite de vida estaría alrededor de los 120 años para el
hombre y 125 para las mujeres, siempre y cuando el individuo se desarrolle en un
medio ambiente adecuado. La perfección estaría representada por una curva de
esperanza de vida promedio igual a la esperanza máxima del índice Hiflick.(1)
• Es importante resaltar la actividad protectora sobre el ADN de algunos
compuestos, de los cuales el más estudiado es el resveratrol como sustancia
activadora de las sirtuinas. Por consiguiente, el resveratrol ejerce una acción
protectora del acortamiento de los telómeros, protegiendo a las células del
envejecimiento y de otros procesos patológicos.
Introducción
Sirtuinas
Existen múltiples teorías sobre el envejecimiento
del ser humano. El envejecimiento es un fenómeno multifactorial que afecta todos los niveles de
organización biológica, desde las moléculas a los
sistemas fisiológicos.(1)
Se han llegado a postular casi 200 teorías del
envejecimiento; pondremos atención fundamentalmente a la teoría de los Radicales Libres (Especies
Reactivas de Oxígeno, Nitrógeno y Carbonilo)(2,
3) y la teoría relacionada con el acortamiento de
los telómeros.
La longitud de los telómeros está determinada por
la herencia genética, pero puede ser modificada por
factores ambientales que causan stress oxidativo
(exceso de especies reactivas, como el tabaquismo,
obesidad, stress, radiación ultravioleta y otras).
En el año 1935, Mc. Cay sometió ratones a una
restricción calórica de un 40%, con esta medida
logró prolongar la vida de dichos individuos en
un 50%, y observó que los ratones estaban muy
activos y saludables. La restricción del alimento
trae aparejada una extensión del lapso de vida
máximo de la especie.
Todo esto permite llegar a una conclusión muy
importante: los genes y algunos en forma muy
directa, determinan cuanto vive un organismo,
pero la función de estos genes en la célula puede
ser modificada fuertemente por factores externos
o ambientales, o sea que genes y ambiente, los dos
en conjunto determinan cuanto vivimos.
El fenómeno de inducción de la longevidad por
restricción de calorías, vale tanto para los seres
humanos, organismos unicelulares, levadura de
cerveza y para todos los seres vivos.(4, 5, 6, 7, 8)
En el año 1991, Leonard Guarente demostró en
levaduras y moscas que una enzima llamada sirtuina es necesaria para prolongar la vida mediante
la restricción calórica.
Desde hace tiempo sabemos que el ADN de todas
las células o parte de él, puede estar en estado silente
o expresarse activamente.(11) Por ejemplo, en una
semilla el ADN está silencioso y al humedecerla se
activan una serie de reacciones que provocan que
los genes se expresen y la semilla germine.
En las levaduras y en células animales hay un
grupo de genes denominados SIRT (Reguladores
de la Información de Silenciamiento) que silencian
el ADN o parte de él. Las sirtuinas son enzimas
que se sintetizan a partir de estos genes (SIRT).
Se conocen actualmente 7 tipos de estos genes
(SIRT1-SIRT7).(12, 13, 14)
Recientes y numerosos trabajos de investigación
sostienen que las sirtuinas son reguladores
universales del envejecimiento de todos los
organismos vivos, actúan permitiendo que las
células sobrevivan al daño, demorando su envejecimiento. Operan como guardianes de las células,
protegiendo sus estructuras “supervivencia celular” y previniendo enfermedades como:
• cáncer,(15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22)
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• enfermedades neurodegenerativas,(23, 24, 25)
• obesidad-diabetes,(26, 27, 28, 29)
• fotoenvejecimiento,(30)
• arterioesclerosis, (31, 32, 33)
• stress oxidativo y (34, 35, 36, 37, 38)
• envejecimiento.(12, 13, 14, 39).
Las sirtuinas actúan también modulando la acción
del gen p53. Este gen se denomina “el guardián
del genoma”, se encuentra en el brazo corto del
cromosoma 17 y resulta esencial para inducir la
respuesta de la célula ante el daño del ADN. Dentro
de las funciones del gen p53 se destacan:
• activación de proteínas de reparación del ADN
cuando reconoce su daño o mutación,(17)
• supresor tumoral, por lo tanto inicia la apoptosis si el daño del ADN es irreparable evitando
así la proliferación de las células que contienen
ADN anormal,(40)
• detiene el ciclo celular en el punto de control,
G1/S si reconoce daño del ADN para evitar su
replicación.
El camino hacia la apoptosis o la sobrevida de la
célula, está regulado por un complejo mecanismo de
activación o inhibición de las sirtuinas, las cuales
actúan a través de la modulación de la acción del
gen p53. Múltiples estudios comprueban el papel
del resveratrol en estos mecanismos.(16, 17, 40)
Mecanismo de acción de las sirtuinas
Como dijimos anteriormente, el ADN celular o
parte de él puede estar “silencioso” o expresarse
activamente. Los genes SIRT sintetizan las sirtui-
Resveratrol, sirtuinas y envejecimiento celular
***
El ciclo celular es un conjunto ordenado de
eventos que conducen al crecimiento de la
célula y la división en dos células hijas, el
estado g1 quiere decir GAP 1 o intervalo 1
(síntesis de proteínas y ADN) y el estado
S representa „Síntesis‰, estado en el que
ocurre la duplicación del ADN.(16, 41)
***
nas que son reguladoras de la información de ese
“silenciamiento”.
Las sirtuinas producen una desacetilación de las
histonas. Estas son pequeñas proteínas básicas,
están presentes en el núcleo rodeando el ADN
para ejercer su función de “empaquetamiento”,
alrededor de las cuales el ADN da vueltas formando “carretes” o “bobinas”, creando así estructuras
llamadas nucleosomas.(12,13,14) Estas cadenas de
nucleosomas forman la cromatina, subestructura
del cromosoma (Ver figuras 1 y 2).
Cuando el ADN esta fuertemente unido a las histonas, los genes de esta zona no pueden transcribir,
ya que no pueden ser accedidos por la maquinaria
de transcripción celular, pero cuando esta unión
se abre, sí quedan accesibles, por un mecanismo
de acetilación- desacetilación (Teoría de David
Allis).
Las histonas son de dos tipos: H1 (o H5) y las
histonas nucleosómicas, estas últimas son más
pequeñas (102 a 135 aminoácidos) y forman los
nucleosomas al enrollar ADN sobre un grupo de
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cleosoma que son susceptibles de ser modificadas
covalentemente, pudiendo sufrir acetilación.
Estas modificaciones pueden ser heredadas e influyen en la expresión génica, cambian la arquitectura
local de la cromatina y podrían también reclutar
otras proteínas que reconozcan modificaciones
específicas de las histonas, según la hipótesis
llamada el "código de las histonas".
Existe, como vimos anteriormente una correlación
entre la acetilación de histonas y aumento de la
transcripción, cuanto más acetilada se encuentre
la histona, más disponible estará la hebra de ADN
a la maquinaria de transcripción. La enzima histona desacetilasa -sirtuina- actúa como represora
de la transcripción (desacetilando) a través de
interacciones con otras proteínas, lo que lleva a
la remodelación de la cromatina.
Las histonas son esenciales para la arquitectura y
el funcionamiento del material genético.(8, 17, 43)
Núcleo de 8 moléculas de histonas
ellas. En el núcleo de la célula hay un gran número
de histonas (alrededor de 60 millones de cada tipo).
Estas pueden ser modificadas tras la traducción, lo
que cambia sus propiedades de unión al ADN y a
proteínas nucleares. Las histonas H3 y H4 tienen
largas colas N-terminales hacia el exterior del nu-
El proceso de acetilación-desacetilación
La nicotinamida-adenina-dinucleótido (abreviado NAD+, y también llamada difosfopiridina
nucleótido o Coenzima I), es una coenzima que
se encuentra en todas las células vivas. En el metabolismo, el NAD+ participa en las reacciones
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de una reacción a otra. La coenzima, por tanto, se
encuentra en dos formas en las células: NAD+ y
NADH. (Ver Esquema 1)
El NAD+, que es un agente oxidante, acepta electrones de otras moléculas y pasa a ser reducido,
formándose NADH, que puede ser utilizado entonces como agente reductor para donar electrones.
Estas reacciones de transferencia de electrones
son la principal función del NAD+. Sin embargo,
también es utilizado en otros procesos celulares, en
especial como sustrato de las enzimas que añaden
o eliminan grupos químicos de las proteínas en
modificaciones post-traduccionales.
La actividad de las sirtuinas depende del NAD+.
El equilibrio entre las formas oxidada y reducida
del NAD se llama proporción NAD+/NADH, es
un componente importante de lo que se denomina
el estado redox de la célula, una medida que refleja
tanto las actividades metabólicas como la salud de
las células.(11, 12, 13, 17)
En los telómeros es donde las histonas están más
acetiladas, o sea más vulnerables, por lo que la
acción de las sirtuinas que son enzimas desacetiladoras, le confieren una protección a los telómeros.
El acortamiento del telómero es cada vez mayor a
Resveratrol, sirtuinas y envejecimiento celular
Figura 3.
Figura 2.
un ejemplo de este tipo de moléculas, como se
mencionó anteriormente.
medida que se envejece, por lo que su protección
juega un papel fundamental en la longevidad (Ver
Figura 3).
Existen además moléculas capaces de actuar como
activadoras de las sirtuinas, siendo el resveratrol
En el 2003, David Sinclair descubrió que las
sirtuinas pueden ser activadas no solo por la dieta
hipocalórica, sino también por compuestos naturales llamados polifenoles (flavonoides), de los
El resveratrol
cuales el más estudiado relacionado con este tema
es el resveratrol.(9, 10)
Los polifenoles son un grupo de sustancias químicas encontradas en plantas que se caracterizan
por presentar más de un grupo fenol por molécula.
Varias investigaciones indican que los polifenoles
pueden tener capacidad antioxidante con potenciales beneficios para la salud, pudiendo reducir
el riesgo de contraer enfermedades neurodegenerativas, cardiovasculares y cáncer.
El resveratrol es un fitoquímico del grupo de los
polifenoles (flavonoides y catequinas), una fitoalexina, está presente en las uvas y en productos
derivados como vino, mosto, también frutos
secos, oliva, Poligonum cuspidatum, frutos del
bosque y en otros alimentos como las ostras,
el maní y las nueces. Se encuentra en más de
70 especies vegetales y se sintetiza en repuesta
a situaciones de stress (radiación ultravioleta,
infecciones fúngicas).
El resveratrol posee propiedades antioxidantes y
anticancerígenas. Por tanto, es de esperar que los
alimentos y bebidas que contienen esta sustancia
se consideren como saludables o recomendables
para la salud.(15, 18, 21, 25, 27, 31, 44, 45, 46)
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