AGENTES DIRIGIDOS A LA ENFERMEDAD METASTÁSICA ÓSEA

SUPERVIVENCIA
AGENTES DIRIGIDOS A LA ENFERMEDAD
METASTÁSICA ÓSEA CON IMPACTO EN LA
CRPC
Minimally / mildly symptomatic disease
Ongoing Phase III study
Positive Phase III data
Cabazitaxel
Enzalutamide
Abiraterone
Radium‐223 Docetaxel
Enzalutamide
Cabazitaxel
Abiraterone
CRPC
Symptomatic disease
PLUS supportive care (e.g. denosumab / bisphosphonates
and/or radiotherapy)
Sipuleucel‐T (will be an option in LA?)
Approved for use by FDA
Docetaxel
Hormone therapy Hormone sensitive
CRPC
Asymptomatic disease (failed ADT)
QT naïve
QT naïve
QT naïve
Post‐docetaxel
Post‐docetaxel
Post‐docetaxel
Post‐docetaxel
Sipuleucel‐T
Abiraterone
Docetaxel
Cabazitaxel
Abiraterone
Enzalutamida
RADIUM 223
Placebo
Placebo
Placebo
Mitoxantrone
Mitoxantrone
Placebo
Placebo
Control arm
14.9
18.4
15.8
15.1
18.9
NR
25.8
OS (months)
0.695
0.63
0.74
0.70
0.76
0.75
0.78
Hazard ratio
0.00007
<0.0001
<0.0001
<0.0001
0.009
0.0097
0.03
p value
Kantoff et al. N Engl J Med 2010;363:411-22. Tannock et al. N Engl J Med 2004; 351(15):1502‐12
De Bono et al. Lancet 2010;376:1147-54. Fizazi et al. Eur J Cancer 2011;47(Suppl 1, A7000).
Scher et al. N Engl J Med 2012 Aug 15 (Epub ahead of print) Parker et al. J Clin Oncol 2012;30: (suppl; abstr LBA 4512).
Fizazi et al. Lancet 2011;377(9768):813-22
Status
Agent
Chemo-naive
CRPC
Post-docetaxel
CRPC
Post-docetaxel
CRPC
Sipuleucel-T/Provenge3
(IMPACT 2010)
Cabazitaxel/Jevtana2
(TROPIC 2010)
Abiraterone/Zytiga4
(COU-AA-301
2010)
Tannock et al. N Engl J Med. 2004;351:1502-1512.
de Bono. Lancet. 2010;376:1147-1154.
Kantoff et al. N Engl J Med. 2010;363:411-422.
de Bono. N Engl J Med. 2011;364:1995-2005.
Chemo-naive
CRPC
Docetaxel/Taxotere1
(TAX327 2004)
1.
2.
3.
4.
Bone
metastases
CRPC
Disease State
Radium-223/Xofigo
(ALSYMPCA 2011)
Agent
(trial, year)
Placebo
Prednisone
Mitoxantrone
Prednisone
Placebo
Mitoxantrone
Prednisone
Placebo
BSoC
Comparator
0.65
0.70
0.775
0.76
0.695
Hazard
Ratio
<0.001
<0.0001
0.032
0.009
0.00185
0.00007
P value
Overall Survival Benefit in Recent CRPC Trials
Mama
78,800
Incidencia en EU
Pulmón
87,700
Incidence data for breast and lung cancers in EU are derived from ‘top 5’ incidence data contained in Datamonitor
Stakeholder Opinion report published March 2008; Prostate metastasis incidence data are company estimates, based on mortality data from SEER for US; For EU, Ferlay J, et al. Ann Oncol. 2007;18:581‐592. Incidencia en US
Próstata
96,400
Incidencia de metástasis óseas en pacientes con cáncer
5
0.80
0
5
27
0.7
0.58
Skeletal morbidity rate (all SREs)*
Objec ve tumor response rate†
Complete response (%)
Partial response (%)
Stable disease (%)
Increase in serum bone ALP (%)‡
Mean increase in pain score from baseline to 15 months**
0.88
33.7
0
5
20
1.49
321
Placebo (n = 208)
0.134
0.001
NA
0.006
0.009
P
Saad et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458.; Saad et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879.
488
Median time to first SRE (days)
Endpoint
Zoledronic acid 4 mg
(n = 214)
Ácido Zoledrónico
1. Denosumab
binds RANK ligand, preventing activation of the RANK receptor on osteoclasts
Osteoblasts
Tumor
Osteoclast
Denosumab
BONE
2. Osteoclast
formation, function and survival are inhibited
3. Maturation of osteoclasts is prevented, decreasing bone resorption, increasing bone mineral density and decreasing bone turnover Denosumab
SRE, skeletal related event.
Stratification
Previous SRE
Yes vs. No
Prior chemotherapy within 6 weeks
Yes vs. No PSA concentration (mg/mL)
< 10 vs. ≥ 10
• CRPC
• ≥ 1 bone metastases
•No prior bisphosphonate use (n = 1904)
1:1
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
Zoledronic acid 4 mg q4w
Denosumab 120 mg q4w
Fizazi et al. Lancet 2011;377:813.
Secondary endpoints
•Time to first and subsequent on‐
study SRE (superiority) •Overall survival
•Time to progression
Primary endpoint
•Time to first on‐
study SRE (non‐
inferiority)
Denosumab vs Ácido Zoledrónico Denosumab vs Ac. Zoledrónico
Subjects at risk
Zoledronic acid
Denosumab
0
0.25
0.50
0.75
1.00
951
950
0
864
872
3
745
746
6
635
645
9
519
552
12
Denosumab
Zoledronic acid
401
427
297
310
15 18
Months
207
233
21
143
156
24
55
54
30
Fizazi et al. Lancet 2011;377:813.
98
99
27
HR = 1.03 (95% CI: 0.91–1.17)
P = 0.65
Denosumab vs Ac. Zoledrónico
Proportion of subjects surviving
•
– Survival benefit: 7 months vs. 11 months (P < 0.05) (n = 101) 5
– Similar pain control (n = 284) 4
Similar pain control & survival benefit in Phase III trials vs. radiotherapy
– No improvement in pain relief (n = 95) 3
– Improvement in time to pain (n = 126)2
Confounding results regarding pain relief in Phase III trials of strontium‐89 vs. placebo after radiotherapy
1. Metastron® (Strontium‐89) Prescribing Information. Medi‐Physics, Inc. Amersham Healthcare. Arlington Heights, IL , USA. 1998. 2. Porter et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;25(5):805. 3. Smeland et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56(5):1397. 4. Quilty et al. Radiother Oncol 1994;31(1):33. 5. Oosterhof et al. Eur Urol 2003;44(5):519.
• Mechanism of action1
– Beta‐emitting radionuclide • Mode of delivery1
– IV
• Dosing frequency1
– 148 MBq, 4 mCi, administered by slow intravenous injection (1–2 minutes)
• FDA Approval date1
– 1998
• Indication1
– Relief of bone pain in patients with painful skeletal metastases
•
Strontium‐89
– White blood counts (WBC) & platelet counts ↓ to a nadir of ~ 40% to 50% of baseline within 3–5 weeks
– Incidence of Grade 3 WBC & platelet toxicity = 3% to 8%
– Should not be given concurrently with chemotherapy or external beam radiation unless the clinical benefits outweigh the risk
• Key safety consideration: myelosuppression1
– Median duration of pain relief = 16 weeks in placebo‐
controlled studies
• ↓ pain scores correlate with ↓ opioid analgesic use
– Phase II – combination with docetaxel well tolerated5
• Major and persistent pain relief
• OS compares favorably with that expected
1. Quadramet (samarium Sm 153 lexidronam injection) Prescribing Information. EUSA Pharma (USA), Inc. Langhorne, PA, USA. 2009. 2. Resche et al. Eur J Cancer 1997;33:1583. 3. Serafini et al. J Clin Oncol 1998;16:1574. 4. Sartor et al. Urology. 2004;63:940.. 5 Fizazi et al. J Clin Oncol 2009;27(15):2429.
– Indicated for relief of pain in patients with confirmed osteoblastic metastatic bone lesions that enhance on radionuclide bone scan
• Indication1
– 1997
• FDA Approval date1
– 1.0 mCi/kg, administered IV over a period of one minute
• Dosing frequency1
– IV
• Mode of delivery1
– Beta/gamma radiopharmaceutical
• Mechanism of action1
• Controlled clinical studies2‐4
Samarium‐153
– 93.5% emitido como partículas – < 4% emitido como partículas – < 2% emitido como partículas γ o rayos‐ X
El Radio‐223 es un emisor‐alfa t1/2 = 11.43 días Óptimo para este tipo de agentes
Energía emitida:
Henriksen G, et al. Cancer Res. 2002;62:3120–3125.
• Fácil de medir en calibradores estándar
•
•
•
•
Radio‐223
36.1 m
211Pb
α
1.78 ms
215Po
α
3.96 s
219Rn
α
11.43 d
223Ra
β−
4.77 m
207TI
α
(99.73%)
2.17 m
211Bi
β−
(0.27%)
β−
α
stable
207Pb
α
516 ms
211Po
Radium‐223 decay chain
13
Paper
Tin
Partícula alfa
La radiación Gamma (γ), que
consiste en fotones
es finalmente absorbida, ya
que penetra en un material
Double‐strand breaks
denso
Water or
La radiación beta (β) que consiste
en electrones, es detenida por
una placa de aluminio
Partícula beta
Lead or
Concrete Polyethylene
Neutron
Single‐strand breaks
Gamma
Beta
Alpha
La radiación alfa (α) consiste en núcleos de Helio (4He) y se detiene con una hoja de papel
Tipos de penetración según la radiación ionizante
14
Bruland OS, et al. Clin Cancer Res. 2006;12(20 pt 2):6250s‐6257s.
Principalmente ß and
Reparable
Single‐strand breaks
Letal, difícil de reparar,
partículas α
Double‐strand breaks
Efectos de la radiación en el ADN
15
Targets new bone in metastases
Bruland OS, et al. Clin Cancer Res. 2006;12(20 pt 2):6250s‐6257s.
Newly
formed bone
Radium‐223
deposition
Osteoblast
Tumor
cells
Osteoclast
Bone marrow
Irradiates adjacent tumor cells
• Emite partículas alfa que provocan daño no reparable sobre la doble cadena de ADN en las células tumorales adyacentes
– Preferencia natural por el hueso
– Se dirige a las zonas de nueva formación de hueso y alrededor de las metástasis
– Se incorpora a la matriz del hueso • Solución salina de Radio‐223
• Actúa como un análogo del calcio: Mecanismo de acción de Radio‐223
Alpha‐
particle
radiation
16
Henriksen G, et al. Cancer Res. 2002;62:3120–3125.
Radionucleido
Rango de partícula‐alfa
(volumen pequeño)
Range de partícula‐beta
(gran volumen)
Hueso
Tumor
Superficie ósea
Médula ósea
Mecanismo de acción dirigido frente al hueso –
Fármacos‐ alfa
17
Osteoclast
PTHrP/IL‐6
1
2
Unknown
GFs 5
ALP
PINP
3 Osteoblast
TGF‐ , BMP
IGFs, FGF, uPA, ET‐1
Bone biomarkers outlined are elevated
18
La actividad osteoclástica y osteoblastica 4
5 libera factores de crecimiento que estimulan el crecimiento celular tumoral, perpetuando el ciclo de la resorción ósea y el crecimiento anormal del hueso
El exceso de formación de hueso 3 en los depósitos tumorales provoca debilitamiento del hueso, y potencial fractura estimulan la actividad de los osteoclastos 1
y de los osteoblastos 2
1. Goltzman D. Mechanisms of the development of osteoblastic metastases. Cancer, 1997;80:1581‐1587. 2. Adami S. Bisphosphonates in prostate carcinoma. Cancer, 1997;80:1674‐1679. 3. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer, 1997;80:1546‐1556. 4. Boyce BF, Yoneda T, Guise TA. Factors regulating the growth of metastatic cancer in bone. Endocr Relat Cancer, 1999;6:333‐347.
ALP = alkaline phosphatase
PINP = amino-terminal procollagen propeptides of type I collagen
CTXI = cross-linked C-terminal telopeptides of type I collagen
ICTP = C-terminal telopeptides of type I collagen
PSA = prostate specific antigen
TGF‐
4
CTXI
ICTP
Tumor cell
Metástasis óseas en pacientes con cáncer Mecanismos subyacentes:
de próstata
PSA
Las células tumorales liberan factores que 1. Bruland OS, et al. Clin Cancer Res. 2006;12(20 pt 2):6250s‐6257s.
Metástasis óseas osteoblásticas en cáncer de próstata1
• La captación de Radio‐223 se realiza preferentemente en áreas de formación de hueso
• Su diana es la hidroxiapatita: – Hidroxiapatita: Ca10(PO4)6(OH)2 Área osteoblástica(metástasis ósea)
[líneas negras = emisión partículas alfa]
Médula ósea
Hueso normal
Radio‐223: radionucleido con afinidad por el hueso
19
99mTc‐MDP
Basal
Imagen
basada en Día 2
223Ra
Lewington V, et al. Presented at: ASCO-GU 2010: Abstract 216
20
Día 6
• Rad‐223 desaparece rápidamente de la sangre y es captado por el hueso
• Se elimina por excreción directa en el intestino delgado
Estudio BC1‐05: Biodistribución y aclaramiento de Radio‐
223 en humanos
Potente antitumoral:
• Emisión partículas alfa
• Una sola rotura en la doble hebra de AND puede ser letal para la célula tumoral • Efectivo contra fenotipos resistentes a quimio y radioterapia
• Efectivo contra tumores en condiciones de hipoxia
Perfil de seguridad favorable
• Dirigido contra metástasis óseas
• Muerte celular muy localizada (diámetro de 2‐10 células)
• Eliminación rápida, a través de intestino
RESUMEN RADIO 223
21
• A dose‐response relationship was demonstrated for multiple‐dose (× 3) Radium‐223 25, 50 and 80 kBq/kg using PSA response and bone‐ALP levels
• The 50 and 80 kBq/kg groups had similar response rates
• A dose‐response relationship was demonstrated for single‐dose Radium‐223 5, 25, 50 and 100 kBq/kg using bone‐ALP levels
ALP, alkaline phosphatase; PSA, prostate‐specific‐antigen.
*Not completed prior to initiation of the ALSYMPCA Phase III trial.
BC1‐04*
BC1‐03*
BC1‐02
• Radium‐223 (50 kBq/kg × 4 injections at 4‐week intervals) was well tolerated
• Compared with placebo, Radium‐223 significantly reduced bone metabolism markers and PSA, and improved overall survival
• Based on these results, the 50 kBq/kg dose was chosen for the ALSYMPCA Phase III trial
Radium‐223 Dose Selection for Phase III Study
8
Month 12
8
Month 12
8
Month 12
305 (164–464)
214 (67–484)
5.0 (2.5–7.1)
3.6 (0.9–26.0)
10.5 (9.0–13.2)
11.2 (7.7–14.6)
Median (min–max)
Radium‐223 (n=93)
6
54
6
49
6
54
n
264 (89–394)
241 (80–563)
5.6 (2.8–8.9)
4.6 (1.9–16.4)
10.7 (9.8–13.4)
11.4 (7.7–15.1)
Median (min–max)
Placebo (n=54)
group were missing neutrophil values at the study visit after end of treatment.
Sartor, ESMO 2012
aLab value before start of chemotherapy (after end of study treatment); 2 patients in radium‐223 group and 5 patients in placebo 93
Baselinea
Platelets x 109/L
91
Baselinea
Neutrophils (Absolute) x 109/L
93
n
Baselinea
Hemoglobin, g/dL
Hematologic Parameter
Table 5: Hematologic Values in Patients Receiving Chemotherapy After Study Drug [from Poster]
936P | Safety of Cytotoxic Chemotherapy Following
Radium‐223 Chloride Therapy in the Phase III ALSYMPCA
Study in Patients with CRPC with Bone Metastases Mecanismos potenciales de acción:
-Inhibición de la actividad MET en osteoclastos
-Inhibición VEGF
-Cambios en microambiente
Cabozantinib en mts óseas: respuesta en gammagrafía,
marcadores resorción ósea
dolor óseo y
*
Docetaxel-naïve
Docetaxel-pretreated
Prior abiraterone or enzalutamide
Hussain. J Clin Oncol 2011; 29(suppl):abstr 4516. Presented at ASCO 2011. -70
-50
-30
-10
10
30
50
70
Bone scan effects: Representative images
Baseline Week 12
Docetaxel-naïve
Docetaxel-pretreated
Docetaxel-pretreated
Baseline Week 12
Baseline Week 12
Docetaxel-pretreated
Baseline Week 12
(n = 151) patients with ≥ post‐baseline assessment
Effects in measurable soft tissue lesions
Phase II Study: Clinical Activity by Prior Docetaxel in mCPRC
Change from baseline, %
Cortesía Dr. García Figueiras
June‐10 Basal March‐11 ‐6 cicles docetaxel
RESPONSE
Nov‐11 Progression
PROGRESSION
Prostata Ca: DW‐MRI (b=800) (inverted grey scale – Pseudo PET images). Basal exam shows multiple bone metastases (black foci). Tumor response causes a decreasing signal (secondary to a decreasing cellularity). Appearance of new metastatic deposits (right) with tumor progression
Signal on (b=800)
DW‐MRI
Inverted grey scale CAMBIO en ADC con TERAPIA
Biological Meaning of Imaging BMs ‐ DWI
PET
PET
Membrane Turnover
18F-Choline
PET
Glucose Metabolism
18F-FDG
Courtesy A Sánchez‐Salmón. Nuclear Medicine Dept. (CHUS– Santiago de Compostela)
Prostate cancer cT3b‐4N1. Radiotherapy + Hormonotherapy. Rising of PSA Bone Metabolism
18F-Fluoride
Same tumor, same imaging technique, different metabolic pathways, and different imaging findings using diverse PET radiotracers
• Necesitamos mejores técnicas de evaluación de la respuesta a nivel óseo
•Otros fármacos como cabozantinib están en desarrollo clínico
• Queda por definir la posible combinación de Radium 223 con otros agentes
• Radium Ra 223 proporciona mejoría en la supervivencia global en pacientes con mCPRC
CONCLUSIONES
SUPERVIVENCIA
AGENTES DIRIGIDOS A LA ENFERMEDAD
METASTÁSICA ÓSEA CON IMPACTO EN LA