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Néoplasies mammaires intraépithéliales
Institut Bergonié Néoplasies Mammaires IntraEpithéliales Institut Bergonié Proliférations néoplasiques intra-épithéliales Classification OMS 2003 Néoplasie Canalaire 1 Métaplasie cylindrique atypique // DIN 1a 2 Hyperplasie canalaire atypique // DIN 1b 3 Carcinome canalaire in situ de bas grade // DIN 1c 4 Carcinome canalaire in situ de grade intermédiaire // DIN 2 5 Carcinome canalaire in situ de haut grade // DIN 3 Néoplasie lobulaire 1 Hyperplasie lobulaire atypique 2 Carcinome lobulaire in situ LIN 1, LIN 2 LIN 3 Institut Bergonié Incidence des atypies épithéliales 3.6% (1985) Dépistage mammographique 12% (2002) Distribution des résultats de prélèvements mammaires provenant de lésions infracliniques (n=287) Monnereau et coll. JRESP 2006 Institut Bergonié Reproductibilité inter-observateurs des proliférations mammaires non invasives Diagnostic (1) Hyperplasie canalaire simple (2) Métaplasie cylindrique atypique (3) Hyperplasie canalaire atypique (4) Hyperplasie lobulaire atypique (5) Carcinome lobulaire in situ (6) CCIS non Haut Grade (7) CCIS Haut Grade Kappa Global = 0.51 Kappa 0.61 0.44 0.39 0.43 0.58 0.55 0.68 Institut Bergonié Mastopathies Bénignes Proliférantes CCIS bas grade HCS RE/RP +/CK basal + Her2LOH CCI Grade I Carcinome Tubuleux HCA CDH1Carcinome Tubulo-Lobulaire MCA RE/RP + CK basal Her216q- Normal CDH1- CDH1- HLA CLIS CLI Modèle Hypothétique de Cancérogenèse mammaire (d’après Simpson et coll. 2005) Modèle Hypothétique de Cancérogenèse mammaire Luminale (RE+) (d’après Simpson et coll. 2005) Mastopathies Bénignes Proliférantes CCIS bas grade HCS CCI Grade I Carcinome Tubuleux HCA Carcinome Tubulo-Lobulaire MCA MCA Normal HLA CLIS CLI Néoplasies Mammaires IntraEpithéliales Précurseurs non obligatoires du cancer du sein Cancer du sein de type Luminal : RE+ (80%) Continuum génétique MCA HCA Continuum Morphologique CCIS CCI Morphologie nucléaire dans les lésions bénignes du sein Hyperplasie canalaire simple Métaplasie apocrine Atypies nucléaires dans les néoplasies in situ du sein Bas grade grade intermédiaire haut grade Atypies nucléaires de bas grade Noyaux monomorphes = 1,5 à 2 fois taille noyaux cellules canalaires normales. Chromatine fine, nucléole peu visible Atypies nucléaires de haut grade Noyaux pléomorphes > 2,5 noyaux cellules canalaires normales. Chromatine vésiculaire, nucléoles, mitoses Atypies nucléaires de grade intermédiaire Noyaux ni de bas, ni de haut grade Institut Bergonié Métaplasie Cylindrique Atypique Synonymes : DIN1a, Atypies épithéliales planes, CCIS de type crampon monomorphe, Lobules atypiques de type A, etc. Définition (OMS) : Altération néoplasique supposée, de type ductal, caractérisée par le remplacement des cellules luminales normales par 1 à 3-5 couches de cellules avec atypies légères Métaplasie Cylindrique Atypique Age de découverte À tout âge (35 à 49 ans) Age moyen 44 à 51 ans < âge moyen découverte HCA de 55 ans Aspects mammographiques Microcalcifications rondes non branchées ou amorphes ou à contours indistinctes Microcalcifications en clusters ou + étendues Classification BIRADS : 3, le plus souvent 4, rarement 5 Institut Bergonié Métaplasie Cylindrique Atypique UTDL +/- kystisées Découverte mammographique liée à la présence de microcalcifications Foyers ACR3, ACR4 Institut Bergonié Métaplasie cylindrique atypique Cytologie •Cellules cylindriques ou cubiques •Atypies nucléaires de bas grade ou de grade intermédiaire •Hernies cytoplasmiques au pôle apical des cellules Métaplasie cylindrique atypique Architecture Institut Bergonié •1 à 4 couches de cellules en bordure palissadique •Matériel de sécrétion fluide ou grumeleux (sécrose) •Infiltrat inflammatoire mononuclée Métaplasie cylindrique atypique Institut Bergonié Métaplasie cylindrique atypique Immunophénotype RE et RP positifs CK 8/18 positif RP CK 14 négatif CK 5/6 négatif Bcl2 positif Cycline D1 +/GCDFP15 +/Ck5/6 Institut Bergonié Métaplasie cylindrique atypique Diagnostic différentiel •Métaplasie cylindrique simple Institut Bergonié Métaplasie cylindrique atypique Diagnostic différentiel •Hyperplasie canalaire atypique Institut Bergonié Métaplasie cylindrique atypique Diagnostic différentiel •CCIS de haut grade Métaplasie cylindrique atypique Risque d’association concomitante avec •Néoplasie lobulaire •Hyperplasie canalaire atypique •CCIS de bas grade ou grade intermédiaire •CCI grade I, Carcinome Tubuleux Les fréquences d’association varient selon les études (rétrospectives) de 15 à 80% MCA isolé sur pièce opératoire et Risque de survenue ultérieure carcinome infiltrant Eusebi(1994) 1/25 Bijker(2001) 0/59 de Mascarel (2006) 3/115 Présence de Métaplasie Cylindrique Atypique sur macrobiopsie et carcinome sur exérèse secondaire Etudes •Bonnett Macrobiopsies Chirurgie secondaire Sous estimation MCA : 9 2 CCIS/CCI 22% MCA : 31 4 CCIS/CCI 13% MCA : 15 3 HCA 0% MCA : 14 3 CCIS/CCI 21% MCA : 39 22 HCA/LIN/MCA 0% MCA : 24 0 CCIS/CCI 0% MCA : 60 6 CCIS, 2CCI 26 MCA/HCA/LIN 13% Mod Pathol 2003 •Guerra Wallace Am J Surg 2004 •David J Radiol 2006 •Kundju Human Pathol 2007 •Senetta Mod Pathol 2009 •de Mascarel Mod Pathol 2011 •Lavoué Breast Can Res Treat 2011 Présence de métaplasie cylindrique atypique sur macrobiopsie et carcinome sur exérèse secondaire Etudes •Bonnett Macrobiopsies Chirurgie secondaire Sous estimation MCA : 9 2 CCIS/CCI 22% MCA : 31 4 CCIS/CCI 13% MCA : 15 3 HCA 0% MCA : 14 3 CCIS/CCI 21% MCA : 39 22 HCA/LIN/MCA 0% MCA : 24 0 CCIS/CCI 0% MCA : 60 6 CCIS, 2CCI 26 MCA/HCA/LIN 13% Mod Pathol 2003 •Guerra Wallace Am J Surg 2004 •David J Radiol 2006 •Kundju Human Pathol 2007 •Senetta Mod Pathol 2009 •de Mascarel Mod Pathol 2011 •Lavoué Breast Can Res Treat 2011 Présence de métaplasie cylindrique atypique sur macrobiopsie et carcinome sur exérèse secondaire Etudes •Bonnett Macrobiopsies Chirurgie secondaire Sous estimation MCA : 9 2 CCIS/CCI 22% MCA : 31 4 CCIS/CCI 13% MCA : 15 3 HCA 0% MCA : 14 3 CCIS/CCI 21% MCA : 39 22 HCA/LIN/MCA 0% MCA : 24 0 CCIS/CCI 0% MCA : 60 6 CCIS, 2CCI 26 MCA/HCA/LIN 13% Mod Pathol 2003 •Guerra Wallace Am J Surg 2004 •David J Radiol 2006 •Kundju Human Pathol 2007 •Senetta Mod Pathol 2009 •de Mascarel Mod Pathol 2011 •Lavoué Breast Can Res Treat 2011 Problème Reproductibilité interobservateurs et Interprétation des données MCA pour Guerra Wallace HCA pour MacGrogan Caractéristiques clinicoradiologiques des cas de MCA avec carcinome sur la pièce opératoire 2/8 cas avec signes cliniques : induration, écoulement mamelonnaire 1/8 cas avec opacité arrondie à la mammographie 7/8 cas avec <90% microcalcifications enlevées Synthèse.1 Métaplasie Cylindrique Atypique •Fréquence a augmenté avec le développement du dépistage mammographique •Lésion de base de la cancérogénèse mammaire Luminale (RE+) •Association fréquente mais non obligatoire avec des lésions plus évoluées: HCA, LIN, CCIS, CCI •Diagnostic pose un problème de reproductibilité interobservateurs •MCA isolée sur pièce opératoire n’est pas un facteur de risque de carcinome infiltrant ultérieur Synthèse.2 Est-ce qu’on peut se passer de la chirurgie après diagnostic de MCA sur macrobiopsie d’un foyer de microcalcifications? Oui si les 5 conditions suivantes sont réunies 1. Il s’agit uniquement d’un foyer de microcalcifications (pas d’opacité ou de distorsion associées) 2. Pas de traduction clinique 3. Le foyer de microcalcifications est de type ACR3 ou ACR4, 4. Le foyer de microcalcifications a été enlevé en totalité lors de la macrobiopsie, 5. Il n’y a que des lésions de MCA présentes sur la macrobiopsie en dehors de toute autre atypie. Une surveillance est nécessaire du fait de l’association possible avec d’autres lésions atypiques (HCA, LIN) qui peuvent évoluer pour leur propre compte Carcinome canalaire in situ • épidémiologie augmentation de la prévalence par le dépistage • révélés par la présence de microcalcifications (90-95% des cas) • 15-25% des cancers du sein Carcinome Canalaire In Situ Définition OMS : Prolifération de cellules de type canalaire confinées dans le réseau galactophorique et caractérisées par -une survie et/ou une prolifération augmentée -des atypies nucléaires légères à marquées, -une tendance inhérente, mais non obligatoire à évoluer vers un carcinome infiltrant. Lésions hétérogènes+++ Carcinome Canalaire In Situ Diagnostic positif d’un CCIS de bas grade nucléaire ou de grade nucléaire intermédiaire •Atypies nucléaires de bas grade ou de grade intermédiaire •Structures micropapillaires, cribriformes, massives •Polarisation cellulaire •Tout le pourtour des acini et des canaux est concerné •Extension continue > 3mm CCIS Structures Micropapillaires CCIS Polarisation cellulaire HCS HCS CCIS CCIS Polarisation cellulaire Plages massives HCS HCS CCIS de Bas Grade Carcinome Canalaire In Situ Diagnostic positif d’un CCIS de haut grade nucléaire •Atypies nucléaires de haut grade CCIS de Haut Grade Nécrose CCIS HCS CCIS HCS CCIS : sous-types histologiques • • • • • • carcinome intra-kystique CCIS de type apocrine CCIS de type neuro-endocrine CCIS de type mucineux CCIS à cellules claires CCIS kystique hypersécrétoire Fréquences des caractères phénotypiques des CCIS CCIS bas grade: 9% CCIS grade intermédiaire: 41% CCIS haut grade: 50% Ringberg et coll. EJC 2007 IHC CCIS bas grade RE 94% 86% 42% RP 72% 60% 22% Her2 3% 20% 72% 0 0 4% CK5/6 Meijnen et coll. BJC 2008 CCIS grade intermédiaire CCIS haut grade Facteurs de risque de rechute locale après traitement conservateur d’un CCIS, approche qualitative Facteurs de Risque Niveau de Risque Age<40 ans +++ Absence de Radiothérapie +++ Berges envahies +++ Grade Nucléaire ++ Nécrose ++ Taille Histologique +/- Limites d’exérèse • critère majeur de décision thérapeutique • facteur pronostique de récidive locale • difficultés d’analyse (échantillonnage) • critère fiable ? Extension segmentaire Propagation continue Limite négative Propagation discontinue Intervalles de tissu sain < 10 mm Limite « négative » CCIS : mesure de la marge de tissu sain ext inf • mesure en mm • orientation par rapport aux fils de repères chirurgicaux Recoupes Orientées sup ext int inf Limites d’exérèse et maladie résiduelle Limites négatives > 1-2 mm < Limites positives Cheng 16 % 39 % Goldstein 45 % 56 % Neuschatz 24 % 57 % Sigal-Zafrani 45 % 77 % SOR CCIS 2009 Mesure de la marge ≥ 2 mm (berges saines) Il n’est pas nécessaire d’effectuer une ré excision Mesure de la marge < à 2 mm (berges envahies) Une ré excision doit être proposée à la patiente (standard). Cette réexcision doit viser à enlever la totalité des lésions en préservant l’esthétique du sein conservé (standard). Si la réexcision est impossible, une mastectomie simple sans curage axillaire doit être proposée (standard). Extension (taille) du CCIS Comment la mesurer ? taille = nbre de tranches x épaisseur Mesure en mm sur une lame de la distance englobant les 2 foyers de CCIS les plus distants. Eléments du compte-rendu histopathologique d’un CCIS • • • • • • • grade nucléaire présence de nécrose taille histologique des lésions présence de micro-infiltration (oui/non) distance par rapport aux berges d’exérèse atteinte des berges Localisation des microclacifications Prise en charge thérapeutique • récidive locale • progression vers un stade infiltrant • problèmes thérapeutiques exérèse limitée +/- radiothérapie mastectomie Récidives • au site de la lésion initiale (90%) • 50% CCIS, 50 % C. infiltrant • récidives plus fréquentes pour les femmes jeunes, berges « non saines », pas de radiothérapie • mêmes caractéristiques morphologiques et immunophénotypiques que lésion initiale (63%) • 80% de concordance entre anomalies génétiques des CCIS primaires et celle des récidives Bijker, JCO 2001 Waldman, JNCI 2000 Récepteurs hormonaux et CCIS Un seul essai randomisé (NSABP B-24) comparant : Chirurgie limitée + RX + TAM Chirurgie limitée + RX + Placebo Le TAM réduit l’incidence annuelle de récidive de 31%. effet observé surtout pour les CCIS RH+ Essais thérapeutiques ( Carmina, IBIS II ) Pas d’AMM Hyperplasie Canalaire Atypique Définition (OMS) : prolifération néoplasique intracanalaire faite de cellules monomorphes et associé à un risque modéré de progression vers un carcinome infiltrant Mode de découverte : •mammographie+++ (microcalcifications ACR3, ACR4, ACR5) •Fortuit Hyperplasie Canalaire Atypique Un contexte Métaplasie cylindrique atypique Hyperplasie simple Hyperplasie Canalaire Atypique Des critères cytologiques CCIS de bas grade • Atypies nucléaires bas grade++, rarement grade intermédiaire • Limites cytoplasmiques +/- nettes & Cytoplasmes +/- abondants Hyperplasie Canalaire Atypique Critères architecturaux CCIS de bas grade Structures cribriformes // micropapillaires. Polarisation incomplète Polarisation complète Hyperplasie Canalaire Atypique Critères architecturaux CCIS de bas grade Structures cribriformes // micropapillaires réparties sur un des bords de l’acinus / canal ou sur tout le pourtour. Proliférations néoplasiques intra-épithéliales Hyperplasie Canalaire Atypique Le critère de extension ne s’applique que pour une prolifération épithéliale : •Présentant à la fois des critères cytologiques et architecturaux de CCIS de bas grade •Se propageant de manière continue, cad occupant tout le pourtour d’un canal ou d’un acinus sur plusieurs acini contigus HCA si 3mm CCIS bas grade si > 3mm Un UTDL Un UTDL HCA HCA Un UTDL Un UTDL Un UTDL HCA HCA CCIS 3mm Un UTDL hyperplasie canalaire atypique définie par : Taille // Extension HCA si aspect de CCIS de bas grade mais taille // extension < 2-3 mm 1,6 mm Diagnostic différentiel HCA vs CCIS Critère de taille Problème d’échantillonnage sur micro/macro biopsie par rapport prélèvement chirurgical Autres critères Atypies nucléaires marquées Présence de nécrose tumorale diagnostic de CCIS Phénotype CK5/6 ou CK14 de l’HCA et de l’HCS HCA HCS HCA HCS Hyperplasie Canalaire Atypique Risque d’association concomitante avec lésion plus péjorative (CCIS, Carcinome infiltrant) •25 à 35% des cas •Si HCA sur micro/macro biopsie complémentaire exérèse chirurgicale Risque absolu de survenue de carcinome infiltrant après diagnostic de HCA •Classiquement varie de 4 à 22% •2.8% (5 ans) 5.5% (10 ans) de Mascarel et coll (2007) 2700 patientes, suivi médian 160 mois Carcinome micro-infiltrant • carcinome infiltrant développé à partir d ’un CCIS dont il ne grève pas le pronostic • Taille maximale du foyer sur lame≤ 1mm • < 0,5 % des cancers infiltrants • envahissement axillaire : 0 -5 % (HES) 14 % (IHC) Classification TNM foyer(s) infiltrant(s) 1 mm quelque soit le nombre de foyers Sous-évaluation diagnostique • multiplier les niveaux de coupes, en cas de CCIS de haut grade avec nécrose • prélever la totalité de la pièce d’exérèse, afin de s’assurer de l’absence de foyer infiltrant Sur-évaluation diagnostique • extension des lésions de CCIS aux lobules • CCIS développé dans des lésions d’adénose sclérosante • images artéfactuelles observées au décours de micro-prélèvements AML extension du CCIS aux lobules CCIS dans des lésions d’adénose sclérosante Déplacements tissulaires au décours de micro-prélèvements Sur-évaluation diagnostique : comment l’éviter ? • foyers d’infiltration identifiables au faible G • immunohistochimie : mise en évidence de cellules myoépithéliales AML p 63 CD 10 CK 5/6 CK 14 Calponine cellules épithéliales AE1/AE3 Prise en charge thérapeutique Identique à prise en charge des CCIS Geste axillaire ? Faire GS lors de l’exérèse de foyers étendus de microcalcifications suspectes BIRADS 5 ou BIRADS 6 Néoplasie Lobulaire Définintion OMS : Prolifération néoplasique in situ faite de cellules non cohésives Historique Foote & Stewart 1941 : carcinome lobulaire in situ (CLIS) Haagensen 1972 : Néoplasie lobulaire (NL) Dupont & Page 1985 : Hyperplasie lobulaire atypique (HLA) OMS 2003 : Néoplasie lobulaire intraépithéliale (LIN) Immunohistochimie Perte de l’expression membranaire de l’E-cadhérine Même altérations génétiques HLA/CLIS/CLI (-16p, -16q, -17p, -22q) (+1q + 6q) E-cadhérin Type Lobulaire E-cadhérine nég Type Canalaire E-cadhérine pos Proliférations néoplasiques intra-épithéliales Néoplasie lobulaire • Prévalence : 0,5- 8% • Absence de signes cliniques • Découverte mammographique LIN et Mammographie LIN 1 et LIN2 LIN 3 LIN 1 et LIN2 Proliférations néoplasiques intra-épithéliales Néoplasie lobulaire = spectre lésionnel (HLA-CLIS) HLA (LIN 1, LIN2) diffère du CLIS (LIN3) par des critères quantitatifs et des critères qualitatifs HLA / LIN1 HLA / LIN2 LIN3 type 1 LIN3 type 1 G x 400 LIN3 / CLIS LIN3 type 2 LIN3 type 3 G x 400 Classifications Tavassoli // Page LIN 1 // HLA LIN 2 // HLA LIN 3a // CLIS LIN 3b // CLIS Proliférations néoplasiques intra-épithéliales Néoplasie lobulaire Variantes morphologiques •forme classique (type 1) cytoplasme peu abondant, bas grade nucléaire •formes variantes (type 2) noyaux pléomorphes, différenciation à cellules en bague à châton, (type 3) avec nécrose CLIS avec atypies et/ou nécrose CLIS avec atypies et/ou nécrose Association carcinome infiltrant dans 50% des cas Proliférations néoplasiques intra-épithéliales Néoplasie lobulaire Lésions associées • fibroadénome • adénose sclérosante, cicatrice radiaire • carcinome canalaire infiltrant et CCIS (12-38%) Proliférations néoplasiques intra-épithéliales Néoplasie lobulaire : marqueur de risque ? lésion pré-néoplasique ? Proliférations néoplasiques intra-épithéliales • fréquence de survenue d’un cancer infiltrant : 20-30% (selon séries) • long délai de survenue > 15 ans • Dans 2/3 des cas même sein et dans un 1/3 des cas dans le sein controlatéral • carcinomes de type lobulaire (50%) et canalaire (50%) Proliférations néoplasiques intra-épithéliales LIN 1 LIN 2 LIN 3 CI (%) CLI (%) 14 18 23 11 47 86 (Bratthauer, Virchows Arch 2002) Micro/Macro biopsie Néoplasie Lobulaire : LIN LIN 1 Surveillance Exérèse si facteurs de risque associés ou discordance radiohisto LIN 2 LIN 3 Exérèse chirurgicale Exérèse chirurgicale Surveillance Si LIN 3 type 1 Si LIN 3 type 2 ou 3 Surveillance Obtention de berges saines Pas de reprise chirurgicale si berges atteintes D’après SOR CIS 2009 Radiothérapie du sein à discuter surveillance Proliférations néoplasiques intra-épithéliales Prise en charge thérapeutique • surveillance prolongée par examen clinique et mammographique annuels • traitement anti-oestrogénique ? (NSABP P-1) • lésions quantitativement très étendues et/ou grade nucléaire élevé : à traiter comme des carcinomes in situ de type canalaire ?
