Hyperinsulinämische Hypoglykämie: Differentialdiagnostische

End o krine s Tum o rs y m p o s ium 2007
Düs s e ldo rf
5. De ze mbe r 2007
Hyperinsulinämische Hypoglykämie:
Differentialdiagnostische Herausforderung
für den Internisten
Matthias S c ho tt
Klinik für Endokrino lo gie, Diabeto lo g ie und Rhe umatolo gie
Unive rs itäts klinikum Düs s eldorf
Definition der Hypoglykämie &
Indikation zur Diagnostik
De finitio n Hypog lykämie
• Verminderung der Glukosekonzentration im Blut unter einen
dem jeweiligen Lebensalter entsprechenden Grenzwert
- bei Erwachsenen: 40 mg/dl (2,2 mmol/l; UF 0.0555)
Trennung von
• Nüchternhypoglykämien
• reaktive (postprandiale) Hypoglykämien
Indikatio n zur Diag no s tik
• neuroglykopenischen Symptome
• zumindest einmalig nachgewiesene Hypoglykämie (BZ <40mg/dl)
• Aufhebung der Symptome durch Gabe von Glukose
Differentialdiagnose der
Nüchternhypoglykämie
Endokrine Urs ache n
• Inselzelltumor (Insulinom)
• Inselzellhyperplasie /
Nesidioblastose
• Extrapankreatische Tumore (IGF)
Sarkome
HCC
mesenchymale Tumore
• Hypophyseninsuffizienz
• Nebenniereninsuffizienz
• Wachstumshormonmangel ...
Exoge ne Urs ache n
• Insulin, Sulfonylharnstoffe etc.
Antiins ulinantikörpe rs yndrom
• Antiidiotypische Antikörper
Me tabolis che Urs ache n
• Glykogenspeicherkrankheiten
• Störungen der Glukoneogenese ..
He patis che Urs ache n
• Hepatitis, Leberversagen, .....
Symptome eines Insulinoms
•
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•
Bewusstlosigkeit
bis zu 75 - 80%
Schwächeanfälle
50-60%
Gewichtszunahme
~40%
Heißhunger
Sprachstörungen
Inkontinenz
5-10%
Kopfschmerzen
Paresen
intellektuelle Beeinträchtigung
Hung e rve rs uc h
Prinzip
• während einer 48h-(72h) Hungerperiode Nachweis einer
Hypoglykämie gemeinsam mit im Vergleich hierzu zu hohen
Insulin- und C-Peptidwerten
Durc hführung
• stationären Bedingung
• Test beginnt im Regelfall um Mitternacht nach eingenom ener
Abendmahlzeit
• nichtkalorische Getränke möglich
• Blutproben tagsüber alle 2 Stunden, nachts alle 4 Stunden (Glukose,
Insulin und C-Peptid)
• ab BZ-Werten <40mg/dl BE alle ~30min
• dann auch Bestimmung der Sulfonylharnstoffe
• Beendigung nach (48h)-72 Stunden oder entsprechend früher bei
Vorliegen von neuroglykopenischen Symptomen
Hung e rve rs uc h
Be urte ilung
• negativer Ausfall bei (niedriger) oder nicht detektierbarer Insulinkonzentration (<6 µU/ml) bei BZ-Werten um 40mg/dl
• bei Insulinom-Patienten deutlich höhere Insulinwerte mit
erhöhten C-Peptid-Werten und BZ-Werten in dem Bereich
• Insulin-Glukose-Quotient fraglich; >0,25 hinweisend auf
Insulinom
• niedrige C-Peptid-Werte hinweisend auf faktitielle Insulin-Zufuhr
• bei Sulfonylharnstoffen Insulin- und C-Peptid-Werte erhöht
Fe hle rque lle n
• Falsch-positive Ergebnisse bei Patienten mit Insulinresistenz
• Suppression von Insulin bei Insulinom-Patienten als Reaktion
auf die Hypoglykämie
S e ns itiviät / S pe zifität ~100%
Ins ulino m o hne Hypo g lykämie im 72h-Hung e rve rs uc h
Patient 1
Zwei Patie nten
• negativer 72-Hungerversuch
• BZ im OGTT nach 120 min
Patient 1: 21 mg/dl
Patient 2: 37 mg/dl
• Calcium-Stimulationstest:
Insulin-Anstieg Faktor 4,3
Mo rpholog ie / His tologie
• 1,5 cm bzw. 1,2 cm großer Tumor
Kar P et al., JCEM 2006
Hung e rve rs uc h
Patientin (58 Jahre) mit rezidivierenden Hypoglykämien
8.00
10.00 12.00 14.00 16.00 18.00
Glukose (mg/dl)
110
100
59
44
36
27
Insulin (mU/l)
7.1
8.0
9.8
10.2
11.1
15.8
C-Peptid (ug/l)
1.8
2.1
2.8
2.8
2.6
3.3
Dünnschicht-CT
Kontrastmittel-aufnehmende RF
Endo-Sonographie
Kalzium-S timulatio ns te s t
Durchführung
• selten notwendig
• Applikation von Kalziumglukonat (0.01 - 0.025 mval/kg KG)
- Art. duodenalis
- Art. splenica
- Art. mesenterica sup.
• Bestimmung von Insulin aus rechter Vena hepatica
• Anstieg des Insulins >2-fache beweisend für Insulinproduzierende(n) Prozess(e)
Beispiel
Insulinwerte (mU/l)
Art. duodenalis
Art. splenica
Art. mesenterica sup.
vor Stim.
30 sec
60 sec
120 sec.
21
41,1
362
20
391
284
18,5
1128
247
21,8
863
205
C-Pe ptid-S uppre s s io ns te s t
Prinzip
• Suppression des C-Peptids
unter Gabe von Insulin
Plasma-Insulin, -Glukose und
C-Peptid-Werte nach Gabe von
0.125 U Insulin/kg KG
Service FJ et al., JCEM 1992
mö glic he Vo rteile
• keine / kürzere Hospitalisierung
• potentiell geringere Kosten
C-Pe ptid-S uppre s s io ns te s t
Durc hführung
• 0,075 IU Kurzzeitinsulin/kg/h
• Infusion 15ml/h über 120 min
• bei Insulinom-Patienten Reduktion auf 0,05 IU/KG/h bei BZ
<50mg/dl
• BE: -15, 0, 20, 40, 60,80, 100, 120, 135 und 150 min
Erg e bnis s e
mittl. Glukose-Werte
mittl. C-Peptid-Werte
Saddig C et al., JOP 2002
C-Pe ptid-S uppre s s io ns te s t
% Inhibition vom
basalen C-Peptid
Blutglukose / C-PeptidVerhältnis
mittlere Blutglukose vs.
Blutglukose / C-Peptid-Verhältnis
S e ns itivität 100%
S pe zifität 96%
be i T = 0.05
Saddig C et al., JOP 2002
Ins e lze llhype rplas ie / Ne s idio blas to s e
Allg e me in
• funktionell defekte ß-Zellen
• histopathologisch fokaler vs. diffuser Typ
Charakte ris tika
• postprandiale Neuroglykopenie
• negativer Hungertest
• negative Bildgebung
• positiver intraarterieller Calcium-Stimulationstest
Anlauf M et al., Am J S urg Pathol 2005
Raffel A et al., S urge ry 2007
Service FJ et al., Ne w Engl J Me d 2005
Ins e lze llhype rplas ie
Non-Ins ulinom a Pancratoge nic
Hypoglyce m ia S yndrom e (NIPHS )
Starke A et al., W orld J S urg 2006
Patie nt
• 78-jährige Patientin mit näc htliche n Hypog lykämien
• 1995 ED eines „Diabe te s mellitus “; nachf. Insulin-Therapie
• 1999 bei Verdachtsdiagnose eines Pankreas-Ca‘s, daher Operation
Histologie: c hronis che Pankre atitis
• 2001 V.a. S jo e g re n-S yndro m
• OGTT (75 g Glukose)
nach 120 min BZ 252 mg/dl
• 72h-Hung e rve rs uc h :
BZ 38 mg/dl
Insulin 51,6 mIU/l (6-27)
C-Peptid 4,1 ug/l (1,1-5,0)
Patie nt
• Insulin-Autoantikörper
hoch positiv
• Elektrophorese
Kno c he nmark
CD138+
Plasmazellen
LCA+
lymphat. Zellen
• Immunglobuline quantitativ i.S.
IgG 5920 mg/dl (NB <1600)
IgA und IgM i. NB
• Insulin: 83 mU/l
Insulin (PEG): 85 mU/l
am ehesten reaktiv / wie bei
Autoimmunerkrankungen
V.a. Antikö rpe r-As s o ziie rte Hypog lykämie
Zus amme nfas s ung
• 72h-Hungerversuch ist der Standardtest zum Ausschluss einer
endogenen Hypoglykämie (mit OGTT beginnen)
• Insulin / Glukose-Quotient hilfreich, aber nicht immer aussagekräftig
• bei Unterzuckerung (BZ <40 mg/dl) Insulin und C-Peptid bestimmen
• bei negativer morphologischer Diagnostik
- Sulfonylharnstoffe
- ggf. Calcium-Stimulationstest
• Calcium-Stimulationstest bei dokumentierter postprandialer Hypoglykämie und fehlendem morphologischem Nachweis