2b B +

Publikationen kritisch lesen
Nadia Harbeck
Frauenklinik der
Technischen Universität München
Frauenklinik und Poliklinik der
Technischen Universität München
Klinikum rechts der Isar
Direktorin: Prof. Dr. M. Kiechle
Publikationen kritisch lesen
Klinische Relevanz ?
140 Brustkrebs-Studien (1993, 1998, 2003):
48 % Pharmaindustrie Beteiligung (36 % PI Autoren)
PI Studien 2003: positives Ergebnis (84% vs. 54%; p=0.02)
einarmig (66% vs. 33%; p=0.03)
metastasierte Erkrankung (72% vs. 46%; p=0.06)
Pepperkorn et al, Cancer 2007
Total, N =
140
1993, N = 45
(32%)
1998, N = 39
(28%)
2003, N = 56
(40%)
J Clin Oncol
48 (34)
14 (31)
13 (33)
21 (38)
Ann Oncol
23 (16)
8 (18)
5 (13)
10 (18)
Breast Cancer Res Treat
18 (13)
4 (9)
6 (15)
8 (14)
Cancer
16 (11)
3 (7)
7 (18)
6 (11)
Eur J Cancer
16 (11)
8 (18)
2 (5)
6 (11)
Br J Cancer
10 (7)
4 (9)
3 (8)
3 (5)
J Natl Cancer Inst
3 (2)
1 (2)
1 (3)
1 (2)
6 (4)
1 (2)
2 (5)
3 (5)
Early-stage disease
34 (24)
7 (16)
8 (21)
19 (34)
Metastatic disease
97 (69)
37 (82)
26 (67)
34 (61)
9 (6)
1 (2)
5 (13)
3 (5)
77 (55)
27 (60)
24 (62)
26 (46)
Randomized, Phase II
6 (4)
3 (7)
1 (3)
2 (4)
Randomized, Phase III
57 (41)
15 (33)
14 (36)
28 (50)
Pharmaceutical involvement
67 (48)
20 (44)
15 (38)
32 (57)
Pharmaceutical authorship
37 (26)
10 (22)
8 (21)
19 (34)
Positive study
100 (71)
28 (62)
32 (82)
Characteristic
Journal
Lancet, JAMA, N Engl J
Med
Cancer stage
Locally advanced/other
Study design
Single arm
40 (71)
Pepperkorn et al, Cancer 2007
Breast cancer trials by year and
pharmaceutical industry (PI) involvement
Table 2. Characteristics of Breast Cancer
Clinical Trials Published in 2003 by
Sponsor
Characteristic
No. of trials (%)
NPS, N = 24
PS, N = 32
P
Positive study
13 (54)
27 (84)
.02
Stage IV disease
11 (46)
23 (72)
.06
Nonrandomized study
8 (33)
21 (66)
.03
Hormone or biologic therapy
8 (33)
16 (50)
.28
Size of trial <100 patients
8 (33)
16 (50)
.28
Open: No PI; Hatched: PI involvement; Solid: PI authorship
NPS indicates nonpharmaceutical study; PS. pharmaceutical study.
Published studies that reported positive results
Pepperkorn et al, Cancer 2007
BrustKrebsliteratur
Brustkrebs
→ Häufigste bösartige Erkrankung bei Frauen (1 : 8-10)
→ Häufigste Todesursache bei Frauen (35 - 55 Jahre)
→ Lebenszeitrisiko:
12.5 %, an Brustkrebs zu erkranken
3.4 %, an Brustkrebs zu versterben
→ Erkrankungsrisiko nimmt mit steigendem Alter zu (> 40 Jahre)
→ Jedes Jahr in Deutschland:
~ 45.000 Frauen erkranken an Brustkrebs (USA: ~180.000)
~ 19.000 Frauen versterben an Brustkrebs (USA: ~44.000; EU ~76.000)
Medikamentöse Therapie bei Brustkrebs
ƒ Chemotherapie
ƒ endokrine (Antihormon-) Therapie
ƒ zielgerichtete Therapie (Antikörper,
small molecules …)
ƒ unterstützende Therapie
Brustkrebs ist eine systemische Erkrankung
und betrifft den ganzen Körper !
Primärtumor
Extrazellulär
Matrix
Proteolyse,
Invasion,
Migration
Gefäß
Solide Metastase
Adhäsion,
Zellmigration
„adjuvante“
Therapie
„palliative“
Therapie
Course of the disease in primary breast cancer
overall survival
disease-free
survival
survival after first relapse
Distant disease: palliative therapy
disease progression
primary therapy
loco-regional treatment
adjuvant systemic therapy
first relapse
loco regional relapse and / or
distant disease recurrence
(e.g. bone metastasis)
death
Brust-Krebsliteratur
Wann werde ich skeptisch ?
Brust-Krebsliteratur
Wann bin ich überzeugt ?
Brust-Krebsliteratur
ƒ Neue Marker
(z.B. Prognose - oder prädiktive Faktoren)
ƒ Therapiestudien
ƒ Diagnostik
Evidenzbeurteilung: Levels of evidence (LOE)
Therapy / Prevention, Aetiology /
Harm
Prognosis
1a
Systematic review (with homogeneity) of
randomised controlled trials
Systematic review (with homogeneity) of inception
cohort studies; clinical decision rule validated in
different populations
1b
Individual randomised controlled trials (with
narrow Confidence Interval)
Individual inception cohort study with > 80% followup; clinical decision rule validated in a single
population
1c
All or none
All or none case-series
2a
Systematic review (with homogeneity) of
cohort studies
Systematic review (with homogeneity) of either
retrospective cohort studies or untreated control
groups in randomised controlled trials
2b
Individual cohort study (including low quality
randomised controlled trials; e.g., <80%
follow-up)
Retrospective cohort study or follow-up of untreated
control patients in an randomised controlled trials;
Derivation of clinical decision rule or validated on
split-sample only
2c
"Outcomes" Research; Ecological studies
"Outcomes" Research
3a
Systematic review (with homogeneity) of
case-control studies
3b
Individual Case-Control Study
4
Case-series (and poor quality cohort and
case-control studies)
Case-series (and poor quality prognostic cohort
studies)
5
Expert opinion without explicit critical
appraisal, or based on physiology, bench
research or "first principles"
Expert opinion without explicit critical appraisal, or
based on physiology, bench research or "first
principles"
LOE
Oxford Levels of Evidence and Grades of Recommendation (Quelle: Oxford Centre for
Evidence based Medicine Levels of Evidence (May 2001; http://minerva.minervation.com/cebm/)
Evidenzbeurteilung: Grades of Recommendation
A
B
C
D
consistent level 1 studies
consistent level 2 or 3 studies or extrapolations from
level 1 studies
level 4 studies or extrapolations from level 2 or 3
studies
level 5 evidence or troublingly inconsistent or
inconclusive studies of any level
Oxford Levels of Evidence and Grades of Recommendation
(Quelle: Oxford Centre for Evidence based Medicine Levels of Evidence (May 2001; http://minerva.minervation.com/cebm/)
Evidenzbeurteilung: AGO Empfehlungsgrade
AGOBewertung
Beschreibung der AGO-Bewertung
++
Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention ist für die
Patientin von großem Vorteil, kann uneingeschränkt empfohlen werden
und sollte durchgeführt werden.
+
Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention ist für die
Patientin von eingeschränktem Vorteil und kann durchgeführt werden.
+/-
Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention hat bisher keinen
Vorteil gezeigt und kann in Einzelfällen durchgeführt werden. Aufgrund
der Datenlage kann keine eindeutige Empfehlung ausgesprochen
werden.
-
Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention kann für die
Patientin von Nachteil sein und sollte eher nicht durchgeführt werden..
--
Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention ist von Nachteil
und sollte auf jeden Fall vermieden bzw. unterlassen werden.
www.ago-online.org
Non-Anthracycline Containing
Regimens
© AGO
e. V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Oxford /
LoE / GR
Guidelines Breast
Version 2008.1.1
Equivalent OS efficacy to ≥4 x A/EC:
¾CMF
Superior OS efficacy to ≥4 x AC:
DC
¾
AGO
1a
A
+
1b
B
+
2b
B
+
HER-2 positive disease:
D/Carbo/Trastuzumab
¾
D=Docetaxel; C=Cyclophosphamide
Brustkrebsliteratur
ƒ Neue Marker
(Prognose - oder prädiktive Faktoren)
ƒ Therapiestudien
ƒ Diagnostik
Multigen-Profile
van‘t Veer et al, JCO 2005
„Genexpressionsanalysen: Molecular signatures“
Diagnostik
Prognose
(Genotyp / Phänotyp)
(nodalnegatives Mammakarzinom)
Er neg.
Er pos.
DFS < 5 J.
DFS > 5 J.
van‘t Veer et al, Nature 2002
„Amsterdam 70-Gen Signatur“
van‘t Veer et al, Nature 2002; van de Vijver et al, NEJM 2002
Microarray technology for outcome prediction: Is there really a
unique gene set ?
(n=96)
Ein-Dor et al, Bioinformatics 2005
„Recurrence Score“
OncoType Dx
(Genomics Health Inc, CA, USA)
multigene prognostic assay for
estrogen receptor–positive,
node-negative, tamoxifen-treated
breast cancer.
van‘t Veer et al,
JCO 2005
„Recurrence Score“: Rezidivrisiko
Paik et al, NEJM 2002
Vermeidung von Übertherapie beim
nodal-negativen Mammakarzinom: uPA / PAI-1
Harbeck et al, Breast Cancer Res Treat 2001
Relapse-free Survival in Primary Breast Cancer (n=8,377)
N
2710
69
499
653
149
184
226
582
88
318
199
268
554
688
226
440
322
Events
1284
26
168
161
21
59
75
183
30
87
50
66
150
152
57
211
123
Follow-up
in months
98
55
115
46
53
87
58
65
61
61
83
62
71
120
48
81
66
A : RFS as a Function of Ranked uPA Values (Corrected for Base Model)
Data set
A
B
C
D
E
F
H
I
J
K
L
M
N
O
P
Q
R
uPA
Combined
B : RFS as a Function of Ranked PAI-1 Values (Corrected for Base Model)
2721
69
499
485
188
184
134
226
581
88
316
199
226
444
322
1290
26
168
126
26
59
32
75
183
30
87
50
57
211
123
98
55
115
46
53
87
71
58
65
61
61
83
48
81
66
A
B
C
D
E
F
G
H
I
J
K
L
P
Q
R
PAI-1
Combined
Pooled Analysis
Study
EORTC RBG
0.125
0.25
0.5
1
2
4
Hazard Ratio
8
16
32
64
128
Look et al,
JNCI 2002
Prognostic Factors in Node-Negative
Breast Cancer
© AGO
e. V.
Oxford / AGO
LoE / GR
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Guidelines Breast
Version 2008.1.1
Factor
¾ Grade
2b B
++
¾ Tumor size
2b B
+
¾ Age
2b B
+
¾ uPA / PAI-1 (ELISA)
1a A
+*
¾ Proliferation
2b B
+/-
¾ Oncotype DXTM
2b B
-*
¾ MammaprintTM
2b B
-*
(SPF, TLI, Ki-67)
*study participation recommended
Harris L et al, JCO 2007
Resultate: Univariate Analysen
Einflussfaktoren
uPA / PAI-1 beim Mammakarzinom
Enhanced Benefit from Adjuvant Systemic Therapy in
Primary Breast Cancer (n=3424)
HTx: uPA/PAI high
CTx:uPA/PAI high
HTx: uPA/PAI low
CTx: uPA/PAI low
1.00
0.80
0.60
0.40
0.10
0.30
Therapy Benefit (Reduction of Relapse Risk)
Harbeck et al, Cancer Res 2002
Primäres Mammakarzinom: DFS
Faktor nicht vorhanden
Faktor vorhanden
P<0.001
Brustkrebsliteratur:
prognostische / prädiktive Faktoren
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Labormethodik validiert, Qualitätssicherung
Fragestellung / Analyse retrospektiv oder prospektiv ?
Hypothese generieren: Trainingskollektiv
Hypothese prüfen: Validierungskollektiv
Patientenkollektiv wichtig: Homogene Zusammensetzung:
Stadium und Therapie !
ƒ Korrekte Statistik:
ƒ Univariate und multivariate Analysen
ƒ Multiple Testung, Cut-off, Anzahl Faktoren, Konfidenzintervall
ƒ …
Prognostische und prädiktive Faktoren
N Engl J Med 347, 2002.
Brustkrebsliteratur
ƒ Neue Marker
(Prognose - oder prädiktive Faktoren)
ƒ Therapiestudien
ƒ Diagnostik
Therapiestudien
Consort Diagramm
Auswertung: Intention to Treat
Auswertung:
Intention to Treat vs. Per Protocol
Jänicke et al, JNCI 2001
Therapiearme
PACS 01 Phase III Studie:
Überleben
PACS 01
1.00
FEC-DOC
Deaths = 235
100 (10.0%)
135 (13.5%)
0.75
FEC
Probability OS
3FEC100-3Docetaxel: 5-year OS = 90.7%
6FEC100: 5-year OS = 86.7%
0.50
Log-rank unadjusted P-value = 0.013
0.25
Log-rank adjusted P-value = 0.017
HR (Cox model) = 0.77 [0.59-1.00], P-value = 0.050
0.00
0
1
2
3
medianes Follow-up: 59.7 Monate
4
5
6
Time (years)
7
8
Roché et al, SABCS 2004
Taxane-Based Regimens
© AGO
e. V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Guidelines Breast
Version 2008.1.1
Node-positive
Combination Treatment
Überlebensvorteil beim met. MACA
Cross-over
Paclitaxel was used in the second-line
setting in 1% of patients treated with AT
and in 10% of patients treated with FAC,
whereas docetaxel was used as secondline
therapy in 1% and 14% of patients treated
with AT or FAC, respectively. Aside from
the taxanes, other secondline agents were
used in comparable frequency for patients
treated on each of the study arms.
Impact of cross-over
To investigational regimen in MBC trials
Study
Regimen
Std vs Invest
Crossover
Agent
Frequency
Survival
Benefit
Sledge 2003
single
A or T
AT
combin
single
agent
57%
NO
Paridaens 2000
DOX
T
T
47%
NO
Nabholtz 1999
MV
T
T
24%
YES
O’Shaughnessy
2002
T
XT
X
17%
YES
Albain 2004
T
GT
G
14%
Bishop 1999
CMFP
T
T
6%
AGO Leitlinie Mamma 2007 Version 1.0 SLIDES
Strong
trend
YES
Brustkrebsliteratur: Therapiestudien
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Fragestellung retrospektiv oder prospektiv ?
Patientenkollektiv homogen
Fallzahl ausreichend für Analyse primärer Endpunkt ?
Therapiearme vergleichbar ?
Cross-over erfolgt ?
Endpunkt sinnvoll gewählt ?
Kontrollarm mit erwartetem Verlauf ?
Subgruppenanalysen prospektiv / explorativ ?
QoL
…
Brustkrebsliteratur
ƒ Neue Marker
(Prognose - oder prädiktive Faktoren)
ƒ Therapiestudien
ƒ Diagnostik
Brustkrebsliteratur: Diagnostik
Brustkrebsliteratur:
Diagnostik
Brustkrebsliteratur:
Diagnostik
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Labortests (s. Prognosefaktoren)
Bildgebung
Fragestellung / Analyse retrospektiv oder prospektiv ?
Patientenkollektiv wichtig: repräsentativ / Selektionsbias
Aussage für unselektiertes Kollektiv gültig ?
Statistik (s. Prognosefaktoren)
Brust-Krebsliteratur: Diskussion
ƒ Wird die Schlussfolgerung der
Autoren durch die präsentierten
Daten unterstützt ?
ƒ Ist die Schlussfolgerung klinisch
relevant ?
Conflict of Interest
Evidenzbasierte Brustkrebs-Therapie
Leitlinien für Diagnostik und
Therapie, jährlich aktualisiert
AGO (DKG, DGGG)
www.ago-online.org
www.karger.com/brc
Tumorzentrum München:
9 Patientinnenratgeber Mammakarzinom
9 Manual Mammakarzinom für Ärzte
http://www.med.uni-muenchen.de/TZMuenchen/manuale.htm