Prädiktive Marker - des Klinikums

Pankreaszentrum München:
Optimierung der Patientenversorgung
Prädiktoren zum Therapieansprechen
beim Pankreaskarzinom
Dr. med. Stefan Böck
Medizinische Klinik und Poliklinik III
Klinikum der Universität München – Campus Großhadern
www.pankreaszentrum-muenchen.de
14.05.2011
Definitionen
Prognostischer Marker:
„Prognostic factors are patient and tumor factors that predict patient outcome (usually
survival) and are independent of treatment administered.”
Prädiktiver Marker:
„Predictive factors are clinical, cellular, and molecular markers that predict response of the
tumor to treatment (either in terms of tumor shrinkage or a survival benefit from
treatment).”
- Prädiktive Marker für Therapie-assoziierte Toxizitäten
- Marker sind i. d. R. determinierbar vor Therapie-Start ( z. B. Tumormarker-Kinetik)
Shepherd FA & Tsao MS, J Clin Oncol 2006; 24: 1219
Prädiktive Marker: Gemcitabin
dFdC:
2,2-Difluoro-Deoxycytidin
hENT-1:
Human Equilibrative Nucleoside
Transporter 1
Ko AH et al, Gastroenterology 2009; 136: 43
Prädiktive Marker: Gemcitabin & hENT-1
Farrell JJ et al, Gastroenterology 2009; 136: 187
Prädiktive Marker: Gemcitabin
Prädiktive Marker für Effektivität und Toxizität
Marker
Prädiktor
Referenz
hENT-1
(Human Equilibrative Nucleoside
Transporter 1)
Effektivität
Farrell et al.
Gastroenterology 2009
hCNT-3
(Human Concentrative Nucleoside
Transporter 1)
Effektivität
Marechal et al.
Clin Cancer Res 2009
Haptoglobin
hämatolog. Toxizität
Matsubara et al.
JCO 2009
CDA*3 SNP
(CDA 208 G>A [Ala70Thr])
Toxizität
Ueno et al.
BJC 2009
CDA SNP
(79A>C [Lys27Gln])
hämatolog. Toxizität
Farrell et al.
ASCO-GI 2009
Prädiktive Marker: Gemcitabin
Gemcitabin vs. CO-1.01: rand. Phase II
Gemcitabin
(dFdC)
h-ENT1 unabhängige intrazelluläre
Aufnahme
Passive Diffusion?
CO-1.01
Prädiktive Marker: Gemcitabin
Limitationen:
Meist retrospektive Studien, n < 50
Keine homogene Therapie, kein Kontrollarm/Randomisation
Uneinheitliche Methodik (Protein/Gen-Level: IHC, mRNA,…)
Kim R et al, Cancer 2011; Epub ahead of print; Marechal R et al, Cancer 2010; 116: 5200
Prädiktive Marker: Gemcitabin
Prädiktive Marker: EGFR Pathway
EGF – Rezeptor
- Protein-/Genexpression
- Polymorphismen
RAS
PI3-K pY
K
K
SOS
pY
GRB2
MEK
pY
PTEN
RAF
STAT
AKT
MAPK
mTOR
Proliferation und
Differenzierung
Gen-Transkription
Zellzyklus-Progression
Apoptose
G2
M
S
G1
Angiogenese
Metastasierung
Prädiktive Marker: EGFR Pathway beim PC
1 Lee
-
k-ras Mutation (Exon 2, Codon 12 + 13)1:
50 % - 90 %
-
EGFR Gen Amplifikation1,2:
40 %
-
PTEN Expression („loss of expression“)3:
(CRC und MBC ca. 40%)
40 %
-
(aktivier.) EGFR Mutationen (Exon 18-21)1,4,5,6: 0 % - 3 %
-
b-raf Mutation6:
0%-5%
-
erbB-3 Überexpression7:
50 %
J et al, Cancer 2007; 109: 1561; 2 Tzeng CWD et al, J Surg Res 2007; 143: 20; 3 Tao J et al, JHUSTMS 2006; 26: 444; 4 Kwak EL et al, Clin
7 Friess H et al,
Cancer Res 2006; 12: 4283; 5 Tzeng CDW et al, Surgery 2007; 141: 464; 6 Immervoll H et al, Virchows Arch 2006; 448: 788;
Clin Cancer Res 1995; 1: 1413
Prädiktive Marker: Cetuximab
SWOG Phase III - Studie, 1st Line, 745 Patienten
Stratifikation: ECOG, Stadium, vorherige Operation
Gemcitabin + Cetuximab
Gemcitabin
wöchentlich x 7 für 8 Wochen
dann wöchentlich x 3 alle 4 Wochen
R
Cetuximab400 mg/m2 loading dose
dann 250 mg/m2 wöchentlich
Gemcitabin
Gemcitabin
wöchentlich x 7 für 8 Wochen
dann wöchentlich x 3 alle 4 Wochen
primärer Endpunkt =
medianes Überleben 33% ↑
Philip PA et al, J Clin Oncol 2010; 28: 3605
Prädiktive Marker: Cetuximab
EGFR Expression (n=595):
- 547 Pat. (92%) EGFR-IHC pos.
- Überleben für EGFR pos. Pat. in beiden Therapiearmen identisch (6 Monate)
Philip PA et al, J Clin Oncol 2010; 28: 3605
Prädiktive Marker: Erlotinib
PA.3 Studie: 1st Line, 569 Patienten, Stratifikation: ECOG, Stadium, Zentrum
Gemcitabin + Erlotinib
Gemcitabin
wöchentlich x 7 für 8 Wochen
dann wöchentlich x 3 alle 4 Wochen
R
Erlotinib
100 mg täglich p.o.
(n=48: Eskalation auf 150 mg/d)
Gemcitabin + Placebo
Gemcitabin
Placebo
wöchentlich x 7 für 8 Wochen
dann wöchentlich x 3 alle 4 Wochen
täglich p.o.
primärer Endpunkt =
medianes Überleben 33% ↑
Moore MJ et al, J Clin Oncol 2007; 25: 1960
Prädiktive Marker: Erlotinib
N = 162 / 569
Moore MJ et al, ASCO 2005: Abstract # 1
Prädiktive Marker: Erlotinib
Überleben im Gem/Erlotinib Arm nach KRAS Status:
N = 569
KRAS: n = 117 (wt 21%)
KRAS mut
6.0 Monate (n=49)
KRAS wt
6.1 Monate (n=15)
EGFR FISH: n = 107
da Cunha Santos G et al, Cancer 2010; 116: 5599
Prädiktive Marker: Erlotinib
Gemcitabin + Erlotinib → Capecitabin
Gemcitabin (Gem) 1000 mg/m2 (30 Min.) weekly x 7 for
8 Wochen, dann weekly x 3 alle 4 Wochen
R
Erlotinib (E)
150 mg täglich (po)
n = 281
Capecitabin + Erlotinib → Gemcitabin
Capecitabin (Cap)
2 x 1000 mg/m2 po d 1-14 alle 3 Wochen
Erlotinib (E)
150 mg täglich (po)
Stratifikation
– Zentrum
– Stadium (lokal fortgeschritten vs. metastasiert)
Rekrutierung: 46 Deutsche Zentren, von Mai 2006 bis Dezember 2008
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00440167
Prädiktive Marker: Erlotinib
Translationale Analysen (AIO-PK0104)
•
Formalin-fixierte, Paraffin-eingebettete (FFPE) Tumorblöcke
•
n = 208 FFPE Tumorblöcke verfügbar (74%)
•
Zentrale Analyse im Labor für Molekularpathologie der LMU München
(PD Dr. A. Jung, Prof. Dr. T. Kirchner)
•
KRAS Mutation (Exon 2, Codon 12+13, PCR):
176 / 204 Patienten erfolgreich analysiert
53 Wildtyp (wt, 30%), 123 Mutation (mut, 70%)
Boeck S et al, ASCO 2010; Abstract # LBA4011
Prädiktive Marker: Erlotinib
All patients, by KRAS status
1.0
KRAS wt: n = 53, 40 events, median = 8 mo
KRAS mut: n = 123, 105 events, median = 6.6 mo
Rate without Event
0.8
Hazard Ratio: 1.62 (1.11 – 2.35)
p = 0.011
0.6
0.4
0.2
0.0
0
4
8
12
16
20
24
28
32
Time [Month]
=> prognostischer (und/oder prädiktiver) Marker?
Boeck S et al, ASCO 2010; Abstract # LBA4011
Prädiktive Marker: VEGF Pathway
Gem + Erlotinib vs. Gem + Erlotinib + Bev (AViTA)
Van Cutsem E et al, J Clin Oncol 2009; 27: 2231
Prädiktive Marker: Bevacizumab
VEGFR-1 Polymorphismus (AViTA)
n = 154 / 607; post-hoc SNP-Analyse
Lambrechts D et al, ECCO/ESMO 2009: Abstract # 16LBA
Prädiktive Marker: Bevacizumab
VEGFR-1 Polymorphismus (AViTA)
n = 154 / 607; post-hoc SNP-Analyse
Lambrechts D et al, ECCO/ESMO 2009: Abstract # 16LBA
Genetische Subtypen des Pankreaskarzinoms?
Collisson EA et al, Nat Med 2011; 17: 500
Zusammenfassung & Ausblick
•
Im klinischen Alltag spielen molekulare Prädiktoren für das Therapieansprechen
beim Pankreaskarzinom bisher keine klar
definierte Rolle
•
Gemcitabin: hENT-1 als bisher am besten validierter Marker für
Effektivität
•
Anti-EGFR Therapie: Bedeutung von KRAS noch nicht eindeutig definiert
•
Anti-VEGF Therapie: VEGFR-SNPs als mögliche Prädiktoren?
Dringend nötig: Validierung im Rahmen (randomisierter) klinischer Studien,
einheitliche Methodik, innovative Biostatistik