30.08.2012 Prof. Dr. C. Stettler: Andropause, Testosteronmangel

Tiefes Testosteron beim
(erwachsenen) Mann – was
nun?
Christoph Stettler, Endokrinologie,
Diabetologie & Klinische
Ernährung, Insel
Testosteron...
1
Verschiedene Aspekte
•
•
•
•
Diagnostische Schwierigkeiten...
Was ist normal (Alter, Übergewicht)?
Who to treat...
How to treat...
Ein Anruf...
• 45j Patient, müde
• Hausarzt hat Labor gemacht: Testosteron sei
5 nM (Norm 9.5-30)
Ist der Patient hypogonad und was soll man
jetzt tun?
2
Hypogonadismus:
The Endocrine Society‘s Clinical Practice
Guidline
“a clinical syndrome that results from failure
of the testis to produce physiological levels
of testosterone (androgen deficiency) and
a normal number of spermatozoa due to
disruption of one or more levels of the
hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG)
axis”
Bhasin S, et al; J Clin Endocrinol Metab 95:2536–2559
Testosteron – was messen?
3
GnRH
LH/FSH
TESTOSTERON
-gebunden
(SHBG/Alb)
-frei
4
SHBG: Beeinflussende
Faktoren
•
•
Erhöhung:
– Alter
– Leberzirrhose, Hepatitiden
– Hyperthyreose
– HIV
– Antikonvulsiva
– Oestrogene
Erniedrigung:
– Uebergewicht
– Nephrotisches Syndrom
– Hypothyreose
– Akromegalie
– Glukocorticoide, androgene Steroide
Messungen – fehlende
Standardisierung
• Totales Testosteron: liquid
chromatography-tandem MS besser als
Plattform Assays/RIAs
• Freies Testosteron: Equilibrium Dialyse
besser als RIA
• Bioverfügbares T: freies + albumingeb.
(nach Fällung mit Ammonium Sulfate)
• Berechnetes freies T: aus tot T, SHBG,
Albumin, versch. Gleichungen, normal
Ranges?
5
Faustregel 1
• Totales Testosteron messen
korreliert am besten mit
Symptomen und Folgen des
Hypogonadismus
(Ausnahme: zT im Alter und bei starkem
Uebergewicht – SHBG)
Ein Anruf...
• 45j Patient, müde
• Hausarzt hat Labor gemacht: Testosteron sei
5 nM (Norm 9.5-30)
Das war totales Testosteron!
6
Was ist normal?
• Hausarztkollege: Labor gibt als
Normalbereich (Norm 9.5-30 nM) an
Einfluss des Alters?
Longitudinale Studien
EMAS (cross-sectional)
•Totales Testo (-0.4%/y)
•Freies Testo (-1.3%/y)
•steigendes LH
•Alter = Abnahme testikuläre Fkt
30y
90y
Wu et al, JCEM 2008
7
Übergewicht
• tieferes TT and fT
• tieferes LH
• Eher zentrale
Dysfunktion
Wu et al, JCEM 2008
grosse individuelle Variation
• Adjusted age trend: -10% per 10years
• Diabetes & Hypertension ~ 10y aging
• BMI (1 pt) ~ 2y aging
8
Testosteronwerte schwanken...
• Bis zu 15% gesunder
Männer haben
transiente
Testosteronwerte
unter der Norm
[OR42-2] Abrupt Decrease in Testosterone Following an Oral
Glucose Load in Men
LM Caronia, AA Dwyer, DL Hayden, N Pitteloud, FJ Hayes, Massachusetts Gen Hosp,
Boston, MA
Methods: 75-g OGTT in 74 men (age 51.4 y, BMI
30.8 kg/m2) 42 with normal glucose tolerance,
23 IGT, and 9 T2DM
Results: serum T levels decreased in 73 of the 74
subjects. maximum decrease 25% with levels at
120 minutes remaining significantly lower than
baseline
Of the 66 subjects with normal T levels at baseline,
10 (15%) became hypogonadal (T <280 ng/dL)
at 1 time point during the OGTT.
9
Faustregeln 2 und 3
• Einmal ist keinmal
immer mit einer zweiten Messung
bestätigen
• Messung immer morgens nüchtern
Ein Anruf...
• 45j Patient, müde
• totales Testosteron 5 nM
(Norm 9.5-30)
• Bestätigt nüchtern morgens (6.5 nM)
Anamnese, Status
hyper- oder hypogonadotrop?
10
GnRH
LH/FSH
TESTOSTERON
-gebunden
(SHBG/Alb)
-frei
Hypergonadotroper Hypogonadismus:
Häufige Ursachen beim Erwachsenen
Typisch: Spermienproduktion stärker gestört als
Testosteronwerte, Gynäkomastie
• Klinefelter (Gynäkomastie, eunuchoider Habitus
kleine harte Testes, 1:1000)
• St n Bestrahlung, Chemotherapie
• Infektionen (Mumps), Trauma
•
•
Autoimmun
St n Kryptorchismus, Myotone Dystrophie, Varikozele (?), Ketoconazol,
Steroide, Toxine etc.
11
Hypogonadotroper Hypogonadismus:
Häufige Ursachen beim Erwachsenen
Typisch: Spermienproduktion und Testosteron
gleichermassen beeinflusst
• Hypothalamisch/hypophysäre Pathologien
– Hypophysenadenome (Prolactinome,
Makroadenome)
– Schwere Krankheit, chron. Opiate
– Hämochromatose, andere infiltrative
Prozesse, Einblutungen
– IHH/Kallmann Syndrom (IHH + Anosmie)
IHH Idiopathic hypogonadotropic
hypogonadism
• Ausschlussdiagnose
• Mehrere Gendefekte identifiziert (DAX-1,
GPR54, etc)
• Aber: whs oft nicht single mutations
12
IHH recovery
• ~10% of IHH erholen sich spontan
(Raivio et al NEJM 2007;357:863)
ev. eine extreme Form einer Pubertas
tarda?
Ein Anruf...
• 45j Patient, müde
• totales Testosteron 5 nM
(Norm 9.5-30)
• Bestätigt nüchtern morgens (6.5 nM)
• Anamnese, Status: gem HA unauffällig, einfach
müde...
• LH nicht messbar hypogonadotrop
13
Wann ein MRI?
• Bestätigtes Nüchtern-Testosteron < 7 nM
• Tiefe oder inadäquat normale
Gonadotropine
• Hinweise für andere hypophysäre Ausfälle
• Gesichtsfelddefekte
Eine andere Geschichte...
• 60-jähriger Mann macht seine jährliche Kontrolle
beim Augenarzt für den LKW-Ausweis
14
Gesichtsfelduntersuchung
MRI...
15
05.09.2012
31
Zurück zum Anruf...
• 45j Patient, müde
• totales Testosteron 5 nM
(Norm 9.5-30)
• Bestätigt nüchtern morgens (6.5 nM)
• LH nicht messbar hypogonadotroper
Hypogonadismus
• Anamnese, Status: gem HA unauffällig, einfach
müde, Libido und Erektionen normal (?)
16
Symptoms and Signs – bei
welchem Level?
•
•
•
•
•
•
•
•
Libidoverlust
Verminderte Erektionen
Gynäkomastie
Verminderte Körper-/Gesichtsbehaarung
Unerfüllter Kinderwunsch
Verminderte Knochendichte, Muskelmasse, Kraft
Hot flushes
Verminderte Energie, Müdigkeit, leichte Anämie
Dose-response Beziehung
Lean mass
Strength
Erectile dysfunction
Osteoblast activity
Bone resorption
Fat mass
PSA
Sexual desire
0
Finkelstein, ENDO 2009
100
200
300
3.5nmol/L 10nmol/L
400
500
600
17nmol/L
17
Faustregel 4
• Zuerst leidet die Libido, die
Erektionsfähigkeit erst bei deutlich
niedrigerem Testosteronspiegel
Wenn Libido normal jedoch
Erektionsprobleme eher kein
Testosteronproblem
Behandlung... 2 Prinzipien
1. Keine Therapie ohne Diagnose
2. Definition Behandlungsziel
• Fertilität
oder
• Substitution
– Welches Präparat?
18
Hypogonadotroper
Hypogonadismus (zentral)
• Ursache behandeln
• Kinderwunsch nein Testosteronersatz
• Kinderwunsch ja Stimulation (bHCG plus
FSH)
Kombinierte Tx über 12-24 Monate normalisiert
Testosteronspiegel in >90%, stimuliert
Spermatogenese in bis zu 80%, und erzielt
Schwangerschaftsraten von ~50%.
Prädiktive Faktoren bei der
Stimulation
• Pos prädiktiv:
–
–
–
–
Hodengrösse
Kein Kryptorchismus,
Normale Pubertät
Kein vorgängiger Androgengebrauch
• Wenn Schwangerschaft eintritt, unbedingt ins 2.
Trimester weiterbehandeln
• Nach Schwangerschaft ev rein mit bHCG weiter
therapieren (2. Schwangerschaft?)
19
It can take long…
T-Ersatztherapie: Benefits
•
•
•
•
Sexualfunktion (Libido, erektile Funktion)
NICHT: Fertilität!
„Energie“
Body composition (Muskelmasse,
Knochendichte)
• Diabetesrisiko
• Kardiovaskuläres Risiko (?)
20
Risiken...
•
•
•
•
•
•
•
•
Akne
Male pattern baldness
Gynäkomastie
Polycythämie Schlaf Apnoe suchen
Prostata Hyperplasie
Beschleunigung bek. (met) Prostata-CA (?)
Fertilität sinkt
Dyslipidämia, kardiovaskuläres Risiko
Testosteron und Herz
CVD risk
Testosterone
21
Testosteron und Prostata-CA
• Endogenes Testosteron vs exogenes Testosteron whs
per se vergleichbar
• Hypogonade Männer haben ev ein niedrigeres Risiko
• Endocrine Society: >50j (>40j und pos FA) vor
Testosteronsubstitution rektale Untersuchung und PSA
(Scores?)
• Bek. Prostata-CA: ??, in der Literatur zT nach radikaler
Prostatektomie, nicht messbarem PSA, disease-free >
2J Testosteronsupplementation möglich?
Präparate zur reinen
Substitution
•
•
•
•
Nebido (1000mg im, alle 3 Monate)
Pellets (800mg, sc implantiert, alle 4-6 Mt)
Testogel (50-100mg täglich, Kontakt!)
Andriol (40-120mg po täglich)
22
Dr. med. T. Esto
FMH Endokrinologie
und Diabetologie
Outlook
• Orale Testosteron-Ester
– Nanomilling
– In Kombination mit 5a-Reductase Inhibitoren
(dutasteride) erhöhen T levels und reduzieren DHT
• SARMs (selective androgen receptor modifyiers)
– Nicht in DHT konvertiert
– Tissue selective (keine Prostatahyperplasie)
– anabolic:androgenic ratio 3-10:1
23
wann Spiegel messen?
• Testosteronspiegel
– Nebido und Pellets: am Ende des Intervalls
– Gel: ca nach 1 Woche
– Oral: 3-5 h nach Einnahme
Monitoring
• Hkt vor Beginn, nach 3, 6 Mten, jährlich
(> 54% stopp Schlaf Apnoe, Aderlass)
• Urologische Beurteilung wenn
• Prostataknoten palpiert
• Anstieg PSA > 1.4ng/ml in 12 Mten
• Anstieg PSA > 0.4ng/ml*yr basierend auf PSA
nach 6 Mten und und f-up > 2 Jahre
• AUA/IPSS prostate symptom score > 19
24
Und zum Schluss...
• 45j Patient, müde
• totales Testosteron 5 nM
(Norm 9.5-30)
• Bestätigt nüchtern morgens (6.5 nM)
• LH nicht messbar hypogonadotroper
Hypogonadismus
• Anamnese, Status: gem HA unauffällig, einfach
müde, Libido und Erektionen normal (?)
• Hodengrösse 8-10ml, Gynäkomastie
• Konstellation tiefes
Testosteron und tiefes LH
und FSH
– Zentrales Problem
(Hypophyse)
– „Externes“ Problem
TESTOSTERON
25
26
Erectile Dysfunction & CVD
• No established benefit for ED by treating
CVD, Diabetes, hypertension,
hyperlipidemia
• However, optimal treatment of these
conditions has other important health
benefits
Risk stratification for sexual activity in men with
CVD
Low risk
intermediate risk
high risk
Asymptomatic
<3 risk factors
Mild AP, uncomplicated MI >6-8 weeks
CHF class I
Controlled hypertension
Successfull revasc
Mild valvular heart
disease
>3 risk factors (excl. Male)
Moderate stable AP
recent MI, 2-6 weeks
CHF class II
non-cardiac event (CVA or
PVD)
unstable angina
recent MI < 2 weeks
CHF class III or IV
uncontrolled hypert.
hypertrophic cardiomyopathy
high risk arrythmia
mod-severe valvular
heart disease (AS)
Sexual activity
and ED tx OK
Cardiac
evaluation
Defer sexual
activity
(deBusk RF, Am J Cardiol 2000;86:175-81)
27
PDE-5-I
• Effective in 60-70% of men
• Less effective in DM, post-radical prostatectomy
or brachytherapy (prostate cancer)
• No clearly superior PDE5-I, tadalafil may be
convenient due to longer duration
• Start at a middle dose, titrate up if ineffective,
down if side effects
• Lower dose if a-Blocker, renal/liver failure
• Dose limited to daily (sildenafil/vardenafil), every
2 days (tadalafil)
• Metabolised by CYP3A4
PDE-5-I failure?
• Repeat 5-6 times at max dose until stating
failure (if tolerated)
• Lack of sexual arousal/stimulation
• Not taking medication 1 hour before sexual
intercourse
• Not waiting > 2 hours after meals to take
sildenafil/vardenafil (tadalafil: no food effect)
• Androgen deficiency
• Try another PDE-5-I
28
Ein Telefon...
• 45j Patient, müde, Hausarzt hat Labor
gemacht: Testosteron 5 nM (Norm
9.5-30), LH nicht messbar tief
Study results
Clinical
aspects
29
T therapy in men with CHD
IM Testosterone as TX for angina:
AP frequency, exercise tolerance
(Hamm, JCEM 1942, Levine, NEJM 1943)
Acute Therapy:
coronary vasodilatation, coronary blood flow
(Webb, Circulation 1999)
time to onset of exercise-induced ischemia
(Rosano, Circulation 1999, Webb, AmJCardiol 1999)
Chronic Treatment:
Global myocardial perfusion =
Perfusion in „unobstructed“ coronary territory
(Webb, AmJCardiol 2008)
angina threshold
(English, Circulation 2000, Malkin, Heart 2004)
T in men with heart failure
• Acute treatment
– Increased cardiac output, reduced systemic
vascular resistance (Pugh, EHJ 2003)
• Chronic treatment (12 months)
– Improved functional capacity (Malkin EHJ 06)
30
biological action of T on
CVD system???
• Modification of CVD risk factors
• Conversion to E2
– Defects of synthesis or action: premature
CVD (Maffei JCEM 04)
• Androgen receptor
• Effect on vascular smooth muscle cells
Hypoandrogenism and CVD
Healthy male
obesity
Increased CVD
risk
Treatment???
Klinefelter
Androgen deprivation
therapy
Ageing 31