אימונולוגיה - שיעורים 1-10

Transcription

אימונולוגיה - שיעורים 1-10
‫שיעור ‪ :01‬אימונולוגיה כללית – הקדמה‬
‫‪1‬‬
‫שיעור ‪ :01‬אימונולוגיה כללית – הקדמה‬
‫המרצה‪ :‬פרופ' עדית בן‪-‬ברוך‬
‫המילה "אימונולוגיה" מקורה במילה הלטינית ‪" – immunus‬חופשי מ‪ ."...‬היא מתארת מצב בו הגוף‪,‬‬
‫כמאחסן‪ ,‬חופשי מזיהומים ומחלות ולכן מתייחסת למערכת המאפשרת התמודדות עם מגוון גדול של‬
‫פתוגנים – חיידקים‪ ,‬וירוסים‪ ,‬פטריות‪ ,‬וכו'‪.‬‬
‫בבחינת מערכת החיסון עולה נושא ההתמודדות עם זיהומים‪ ,‬אשר הוכר עוד מלפני הספירה – אז הבחינו‬
‫כי רק אנשים שהחלימו ממחלה מסויימת היו יכולים לטפל באחרים שחלו בה‪ .‬היה משהו שהיקנה להם‬
‫עמידות‪ .‬מרבית העדויות המצטברות בתחום באו מהאבעבועות השחורות‪ .‬בהתפרצות מחלה זו היו‬
‫נסיונות להגן על המטפלים על ידי מתן חומר מפצעי האבעבועות השחורות וראו שהדבר היקנה עמידות‪.‬‬
‫ניסויים ראשונים באימונולוגיה‬
‫לואי פסטר‪ ,‬בסוף המאה ה‪ ,19-‬ערך ניסויים בחיידקי הכולרה‪ .‬פסטר הזריק את חיידקים טריים לעופות‪,‬‬
‫שפיתחו את המחלה בצורה פטאלית‪ .‬יחד עם זאת‪ ,‬כאשר הזריק את חיידקים לא טריים הוא ראה‬
‫שהעופות מפתחים מחלה קלה יותר‪ .‬לאחר מכן‪ ,‬כאשר הזריקו שוב לאותם עופות חיידקים טריים‪ ,‬העופות‬
‫לא פיתחו מחלה כלל‪ .‬מכך פסטר הסיק שני דברים‪:‬‬
‫•‬
‫הפתוגן הישן או המוחלש מפתח מחלה פחות חזקה‪.‬‬
‫•‬
‫משהו מגן על העופות מפני התפתחות חוזרת של המחלה‪.‬‬
‫אלו היו הממצאים המדעיים הראשונים למערכת המגנה על הגוף מזיהומים שונים‪ .‬בהמשך‪ ,‬כשהבינו יותר‬
‫את נושא התאים והמיקרואורגניזמים ואמצעי המחקר השתכללו‪ ,‬הגיעו גם ההבנות הנוספות לגבי מערכת‬
‫החיסון‪.‬‬
‫מערכת החיסון‬
‫מערכת החיסון מגנה על הגוף מפני פתוגנים‪ .‬היא צריכה להבחין בין "עצמי" ל"זר"; להגיב במהירות;‬
‫וכן לזהות אלמנטים בצורה ייחודית )ספציפיות( ולפתח זיכרון‪ .‬המערכת מתחלקת לשתי זרועות‪:‬‬
‫המערכת החיסונית המולדת )‪ (innate‬והמערכת החיסונית הנרכשת )‪ ,(adaptive‬הפועלות עצמאית‬
‫וגם מקיימות אינטראקציות ביניהן‪ .‬למערכת יש מרכיבים הומורלים )אלמנטים מסיסים בנוזלי הגוף(‬
‫ותאיים‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪2‬‬
‫מאפייני המערכת החיסונית‬
‫הכרה‬
‫המערכת צריכה להבדיל בין "עצמי" ו"זר"‪ .‬ההכרה צריכה להיות ספציפית ולהקנות יכולת להבדיל בין‬
‫מספר גדול מאוד – מיליונים עד מיליארדים – של פתוגנים‪ .‬היא מסוגלת להבדיל ברמות שוני של חומצת‬
‫אמינו בודדת בין פתוגן אחד למשנהו‪.‬‬
‫• המערכת מזהה עצמי וזר‪ ,‬הינה ספציפית ובעלת זיהוי הבדלים קטנים במגוון רחב של פתוגנים‪.‬‬
‫• המערכת דורשת שיתוף פעולה בין תאים ומולקולות‪ ,‬בעלת סוגים שונים של תגובות וזיכרון‪.‬‬
‫לאחר זיהוי הפתוגן מופעלים מנגנונים אפקטורים‪ :‬מנגנוני פעילות‪ .‬על מנת לייעל את תגובת המערכת‬
‫החיסונית נדרשים שיתוף פעולה בין מולקולות ותאים רבים; למערכת יש גם מנגנוני גיבוי המאפשרים לה‬
‫להגיב גם במקרים של כשלים‪ .‬מבחינת מורכבותה דומה המערכת מבחינות רבות למערכת העצבית –‬
‫מערכת היודעת לתת מענה מהיר וכשלונה לעיתים הוא כאין וכאפס לעומת הצלחותיה‪ .‬על מנת להפיק‬
‫הצלחה זו המערכת ניחנת במגוון סוגי תגובות‪ ,‬המיועלות על ידי אלמנטים של זיכרון‪.‬‬
‫התגובה החיסונית‬
‫מערכת החיסון המולדת מבוססת על אלמנטים הקיימים בגוף החי והמאפשרים לו להגיב ללא שום‬
‫תהליכים נוספים או מקדימים‪ .‬ככזו‪ ,‬המערכת המולדת חסרת ספציפיות‪ .‬אין זה אומר שאינה מבדילה בין‬
‫עצמי לזר‪ ,‬אולם היא אינה יודעת להבדיל בין זר ‪ X‬לזר ‪.Y‬‬
‫לעומת זאת‪ ,‬המערכת החיסונית הנרכשת מתפתחת במהלך חיי האורגניזם‪ .‬זוהי מערכת הלומדת‬
‫מהנסיון‪ ,‬מקנה ספציפיות לגוף – יכולת להבדיל לא רק בין עצמי וזר אלא גם בין שני סוגי חיידקים מאוד‬
‫דומים‪ .‬היא גם זו האחראית ליצירת אלמנט הזיכרון של המערכת‪.‬‬
‫כל האלמנטים של המערכת מטרתם לזהות בין עצמי וזר‪.‬‬
‫הספציפיות‬
‫תא המשתייך למערכת המולדת יכול לזהות‬
‫אלמנטים זרים המקיפים אותו כפתוגנים ולדעת‬
‫שעליו לתקוף אותם; לעומת זאת‪ ,‬במערכת הנרכשת‬
‫כל תא ייתקוף פתוגן אחד באופן ספציפי‪ .‬התא‬
‫ש"מכיר" את העיגולים האדומים לא יוכל להכיר‬
‫פתוגנים אחרים – בשביל זה קיימים תאים אחרים‬
‫בעלי ספציפיות לאלמנטים של הפתוגנים האחרים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :01‬אימונולוגיה כללית – הקדמה‬
‫‪3‬‬
‫תאי המערכת‬
‫האיור מתאר חלוקה גסה בין המערכת המולדת לנרכשת‪ .‬האיור מציג חתך ברקמת עור וחיידקים החודרים‬
‫דרך סדק ברקמה‪ .‬בצד שמאל מופיע כלי דם ודרכו מומחש מעבר תאים מזרם הדם לרקמה הנגועה בפתוגן‬
‫– זהו שלב בסיסי במערכת החיסונית‪ ,‬הגעת תאים לאיזור הפגוע‪.‬‬
‫תאי מערכת החיסון המולדת‬
‫קיימים שלושה סוגי תאים שאחד מהם מתפצל לסוג משנה‪:‬‬
‫•‬
‫נויטרופיל – התא המרכזי של המערכת החיסונית המולדת‪ .‬זהו תא בעל גרעין משונץ‪ .‬תאים אלו‬
‫מהווים ‪ 60%‬מתאי הדם הלבנים בזרם הדם‪ .‬זהו מנגנון ההגנה הראשון כנגד פתוגנים‪ .‬אלו תאים‬
‫בולעניים המסוגלים לבלוע את הפתוגן ולשחרר דברים שונים לתוך הרקמה‪.‬‬
‫•‬
‫מונוציט – כאשר המונוציט עובר מהדם לרקמה הוא עובר התמיינות לתא בעל יכולות משופרות‬
‫)מקרופג(‪ .‬למונוציטים יכולות בולענות לחיידקים ופתוגנים‪ .‬יכולות המקרופג דומות אך לרוב‬
‫משופרות ומקצועיות לרקמה‪.‬‬
‫•‬
‫תא דנדריטי – תא בעל שלוחות )הדומות מעט לדנדריטים במערכת העצבים(‪ .‬למרות שיוכו למערכת‬
‫המולדת‪ ,‬בלעדיו לא תתפקד המערכת הנרכשת‪ .‬תאים אלו עוסקים בעיקר בחשיפת תאי ה‪ T-‬לפתוגן‪,‬‬
‫על מנת לעורר אותם להפוך לתאים הורגים )‪.(APCs‬‬
‫תאי מערכת החיסון הנרכשת‬
‫•‬
‫תאי ‪ – B‬תאים שבסופו של דבר‪ ,‬לאחר תהליכי גירוי מתאימים‪ ,‬יתמיינו תאים שיוצרים נוגדנים‪.‬‬
‫תאי ה‪ B-‬מכוסים בנוגדנים ממברנלים הקושרים את הפתוגן; לאחר הקישור הם מסוגלים לייצר‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪4‬‬
‫נוגדנים ספציפיים )תאי פלזמה(‪ .‬תאים אלו מספקים גם תאי זיכרון מסוג ‪ B‬הנשמרים לשיפור‬
‫מהירות ויעילות התגובה החיסונית בפגישה שנייה באותו פתוגן‪.‬‬
‫•‬
‫תאי ‪ – T‬תאי מוצא‪ ,‬תחת תנאי גירוי מתאימים לתאים הורגים ) ‪CTL=cytotoxic T‬‬
‫‪ (lymphocyte‬המשמידים תאים אחרים‪ ,‬דוגמת תאים שנדבקו בוירוסים )שכן בהדבקה ויראלית לא‬
‫צריך לחסל רק את הויריון אלא גם את התא הנגוע(‪ .‬גם תאים אלו יכולים לתת תאי זיכרון מסוג ‪.T‬‬
‫לתאים אלו יש פוטנציאל שלילי ביותר‪ :‬אם התאים נכשלים בהכרת זר מול עצמי הדבר עלול‬
‫להוביל לתוצאות מאוד חמורות‪.‬‬
‫זיכרון‬
‫הגרף מציג רמת נוגדנים בנסיוב )‪ (serum‬כפונקציה‬
‫של הזמן‪ .‬אנטיגן )או פתוגן( חודר לגוף‪ ,‬והמערכת‬
‫הנרכשת מתחילה להגיב ביצירת נוגדנים‪ .‬נדרשים‬
‫כ‪ 14-‬יום על מנת להגיע לרמת נוגדנים מירבית‪,‬‬
‫כאשר שיא התגובה הראשונית אינו גבוה או ארוך‪.‬‬
‫תכונת הזיכרון קובעת שבחשיפה שנייה לאנטיגן‪,‬‬
‫התגובה השניונית תהיה מהירה‪ ,‬חזקה וממושכת יותר‪ .‬הסיבה היא שתאי זיכרון מסוגים ‪ T‬ו‪ B-‬כבר‬
‫עומדים הכן לזיהוי הפתוגן‪.‬‬
‫עקרון זה מבוסס על "חינוך" תאים כך שיהיו מסוגלים להגיב כנגד פתוגן; תאי הזיכרון בנוצרו בגוף‬
‫במהלך החשיפה הראשונהיגיבו הרבה יותר מהר בתגובה השנייה ולא צריך לחנך אותם כמו בפעם‬
‫הראשונה‪.‬‬
‫הדבר דומה לתהליך החיסון‪ :‬החיסון חושף את הגוף לאלמנט מסויים של הפתוגן – מומת‪ ,‬מוחלש או‬
‫ריקומביננטי‪ .‬למרות שלא התפתחה מחלה מפתוגן פעלי‪ ,‬המערכת החיסונית מזהה את הזר ומגיבה לו‪,‬‬
‫מפתחת תאי זיכרון‪ .‬כתוצאה חשיפה נוספת למחלה הממשית תביא לתגובה חלשה )אם בכלל( של מחלה‪.‬‬
‫בגרף ניתן לראות גם שכאשר מוסיפים חשיפה‬
‫לפתוגן חדש – פתוגן ‪ – B‬חוזרים לנקודת ההתחלה‬
‫)העקום הבהיר(‪ :‬עוצמת התגובה חלשה‪ ,‬איטית‬
‫וצרה‪ ,‬כיוון שזוהי הפעם הראשונה שהמערכת רואה‬
‫פתוגן הזה‪.‬‬
‫המערכת המולדת והמערכת הנרכשת‬
‫המערכת המולדת‬
‫קיימת עוד מהלידה‬
‫אינה ספציפית לאנטיגנים – תאי המערכת אינם‬
‫מתחשבים בסוג החיידק ובולעים את כולם‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫המערכת הנרכשת‬
‫זקוקה לתהליך לימוד‪ ,‬הכרה ויצירת תאים שיכולים‬
‫לפעול כנגד הפתוגן ויצירת זיכרון‪.‬‬
‫יודעת להגיב באופן ספציפי כנגד פתוגן זה או אחר‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :01‬אימונולוגיה כללית – הקדמה‬
‫‪5‬‬
‫איננה משתפרת בעקבות חשיפה שנייה לאותו‬
‫משתפרת עקב חשיפות חוזרות תודות לתאי‬
‫פתוגן‪.‬‬
‫הזיכרון מסוגים ‪ B‬ו‪.T-‬‬
‫אין זיכרון‪.‬‬
‫יש זיכרון‪.‬‬
‫שתי המערכות בעלות מרכיבים תאיים ומרכיבים מסיסים הפעילים בתפקודן‪.‬‬
‫שתי המערכות נחוצות יחד לקבלת תפקוד מלא ואפקטיבי של מערכת החיסון – אף אחת מהמערכות אינה‬
‫טובה דיה להגנה על הגוף לבדה‪.‬‬
‫המערכת הנרכשת מסוגלת להגיב כנגד כל פתוגן בנמצא; היכולת להגיב קיימת מראש – היכולת של תאי‬
‫‪ B‬ו‪ T-‬להכיר מיליון או מיליארד פתוגנים שונים קיימת מראש אולם צריכה לעבור תהליכי גירוי ושפעול‬
‫על מנת שתבוא לידי ביטוי‪ .‬על מנת ליצור את תאי הזיכרון ותכונת הספציפיות‪ ,‬התאים צריכים לקבל‬
‫מהסביבה פקטורים מסויימים שעוזרים להם לעבור פרוליפרציה‪ .‬תהליכי קליטה אלו הם הגורמים‬
‫לתקופת ה‪ lag-‬שנראית בגרף‪ ,‬האורכת כ‪ 14-‬יום‪.‬‬
‫התגובה החיסונית‬
‫מרכיבים הומראלים‬
‫התגובה ההומוראלית מתווכת על ידי פקטורים מסיסים הנמצאים בזרם הדם ונוזלי גוף‪ .‬מדובר בעיקר‬
‫בנוגדנים שמקורם בתאי ‪ B‬שהפכו לתאי פלזמה ובמרכיב חשוב נוסף – ‪) complement‬מערכת‬
‫המשלים(‪.‬‬
‫הנוגדנים הם חלבונים שמכירים אפיטופ על פני האנטיגן ומאפשרים את הרחקתו‪ .‬האנטיגן הוא כל‬
‫מרכיב )רצוי זר( שמוכר על ידי נוגדן או תאי ‪ .T‬משמעות הדבר שבחיידק – אלמנט גדול המכיל כל‬
‫מיני מולקולות על פני השטח – מולקולות מזוהות על ידי רצפטורים של תאי ‪ B‬ו‪ T-‬בתור האנטיגנים‪.‬‬
‫בתוך האנטיגן ישנו רצף קטן יותר שהוא האלמנט המזוהה הלכה למעשה על ידי תאי ה‪ B-‬או ה‪ .T-‬זהו‬
‫האפיטופ‪.‬‬
‫תאי ‪ B‬ו‪ T-‬מכירים דרך רצפטורים את האנטיגנים של הפתוגן ובתוך האנטיגן הם מכירים אלמנט‬
‫ספציפי – אפיטופ‪.‬‬
‫מרכיבים תאיים‬
‫התגובה התאית מתווכת בעיקר על ידי תאי ‪ .T‬היא מאפשרת‪ ,‬בסופו של דבר‪ ,‬הרג של מיקרואורגניזמים‬
‫וגם של תאי "עצמי" שעברו שינוי – למשל עקב הדבקה בוירוס‪.1‬‬
‫בעוד שאנטיגן הוא כל מרכיב שמוכר על ידי רצפטורי תאי ‪ T‬ו‪ ,B-‬לא כל אנטיגן הוא גם אימונוגן‪.‬‬
‫אימונוגן הוא חומר המסוגל לגרום לשיפעול של מערכת החיסון‪ ,‬הוא גורם לתאי ‪ T‬ו‪ B-‬לפתח תגובה‬
‫נגדו )בין אם פביתוח נוגדנים הוא הפעלת הרג(‪ .‬הגוף מסוגל עם הלידה להכיר כל פתוגן‪ ,‬אולם היכולת‬
‫דורשת עירור; יעילות המערכת מספקת עד כדי כך שהתגובה למרבית הפתוגנים אינה מורגשת‪.‬‬
‫‪ 1‬תא שעבר הדבקה בוירוס עובר תהליכים שונים שמאפשרים למערכת החיסונית להכיר אותו כנגוע‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪6‬‬
‫כל אימונוגן הוא אנטיגן אך לא להיפך‪.‬‬
‫מדוע נדרשות שתי המערכות?‬
‫על מנת שתאי ‪ B‬ו‪ T-‬יהפכו לאפקטורים הם צריכים להיות מופעלים בתהליך שאורך זמן; בזמן הזה אי‬
‫אפשר להותיר את הגוף ללא הגנה‪ .‬ההגנה בזמן ה‪ lag-‬ניתנת על ידי המערכת המולדת‪ ,‬המספקת את‬
‫השלב הראשון של התגובה וההגנה‪ .‬כמו כן‪ ,‬ישנם אלמנטים במערכת החיסון המולדת שנחוצים על מנת‬
‫שמערכת החיסון הנרכשת תוכל לפעול – דוגמת התאים הדנדריטים‪.‬‬
‫המערכת המולדת מצליחה לסלק חלק ניכר מהפתוגנים‪ ,‬אולם היא אינה ספציפית ואינה יוצרת‬
‫זיכרון; בשל כך נדרשת במקביל המערכת הנרכשת‪ .‬מאידך המערכת הנרכשת זקוקה למערכת‬
‫המולדת לצורך שיפעול והגוף זקוק לה כקו הגנה ראשוני‪.‬‬
‫מערכות הגנה לא‪-‬ספציפיות‬
‫בבסיס ההגנה נמצא החיץ בין הגוף‬
‫לחוץ‪ :‬העור מהווה מחסום פיזי בעל‬
‫‪ pH‬חומצי בפני חדירה של פתוגנים‪.‬‬
‫יחד עם זאת‪ ,‬יש רקמות הפתוחות לעולם‬
‫החיצון‪ :‬העיכול‪ ,‬הנשימה‪ ,‬הרבייה‪ .‬אלו‬
‫מקור ההתחלה של מרבית חדירות‬
‫הפתוגנים‪ ,‬לצד פציעות בעור‪.‬‬
‫המערכות הפתוחות לחוץ הן מערכות‬
‫ריריות‪,‬‬
‫המכילות‬
‫תאי‬
‫הפרשה‬
‫אפיתליאליים‪ .‬הריר המופרש ברקמות‬
‫)‪ 2(mucus‬לוכד מיקרואורגניזמים‪ ,‬מונע‬
‫את‬
‫התפשטותם‬
‫ומאפשר‬
‫שטיפתם‬
‫החוצה‪ .‬בתאי אפיתל של איברים פתוחים יש שלוחות תאיות המאפשרות‪ ,‬בתנועה מסונכרנת‪ ,‬לגרום לניוד‬
‫הפתוגנים אל מחוץ לגוף‪.‬‬
‫אלמנטים נוספים המספקים הגנה‪:‬‬
‫•‬
‫הפלורה הטבעית –מיקרואורגניזמים שנמצאים בפלורה הטבעית‪ ,‬בעיקר במערכת העיכול‪ ,‬מתחרים‬
‫עם הפתוגנים על אתרי קישור לתאים ומהווים גורם תחרותי שמעכב את יכולת הפתוגנים להתיישב‬
‫ולהתפתח‪.‬‬
‫•‬
‫טמפרטורת הגוף – אינה תמיד מתאימה לגידול הפתוגנים‪ .‬כמו כן‪ ,‬תגובת מערכת החיסון המולדת‬
‫גורמת לעליית חום הגוף על מנת להקצין תנאים אלו‪.‬‬
‫•‬
‫‪ pH‬נמוך – בקיבה למשל‪ ,‬שלא מאפשר התפתחות מיקרואורגניזמים‪.‬‬
‫‪ 2‬ריריות המעי‪ ,‬נזלת‪ ,‬רוק‪ ,‬דמעות‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :01‬אימונולוגיה כללית – הקדמה‬
‫•‬
‫‪7‬‬
‫מתווכים כימיים – ליזוזזימים שמעכלים דופן מיקרואורגניזמים ושאר אלמנטים הנועדו לזיהוי‬
‫ולטיפול‪.‬‬
‫התהליך הדלקתי‬
‫בחדירת גוף זר והתפתחות דלקת‪ ,‬הגוף סובל מכאבים ולחץ אולם התהליך עצמו נועד להרחקת פתוגן‬
‫ושיקום הרקמה‪ .‬תהליכים דלקתיים הם חלק מהתגובות של מערכת החיסון‪.‬‬
‫באיור ניתן לראות חדירה של קוץ דרך העור‪ .‬תאים של מערכת החיסון )צהוב( מזהים פתוגנים שחדרו‬
‫עם הקוץ לדרמיס‪ ,‬וחודרים לאיזור הפגוע‪ .‬התהליך הדלקתי מאופיין בשינויים ברקמה המיעלים את‬
‫חדירת תאי המערכת החיסון לאיזור – התרחבות של כלי הדם והגדלת המרחקים בין תאי האנדותל של‬
‫כלי הדם בכדי לאפשר נדידת תאי החיסון; כתוצאה מההתרחבות ישנה גם חדירות נוזלים לרקמה הגורמים‬
‫לחום וכאבים ברקמה במהלך הדלקת‪.‬‬
‫התהליך הדלקתי מאפשר גיוס מהיר של המערכת החיסונית לאיזור הפגוע‪.‬‬
‫מערכת החיסון המולדת‬
‫תאי מערכת החיסון המולדת – הקדמה‬
‫שני התאים החשובים ביותר במערכת החיסון המולדת הם המקרופגים והנויטרופילים‪ .‬הללו תאים‬
‫בולעניים הבולעים פתוגנים ומעכלים אותם‪ .‬התהליך מכונה פאגוציטוזה‪ ,‬בו החיידק מוקף בשלוחות‬
‫שנוצרות בתא המכניסות אותו לאברון הפאגוזום‪ .‬תהליך העיכול מפרק את החיידק למרכיביו על ידי‬
‫אנזימים שונים‪.‬‬
‫המקרופג – ולא הנויטרופיל – לוקח חלקים מתוך המיקרואורגניזם ומציג אותם על פני השטח שלו‪.‬‬
‫תופעה זו מכונה הצגת אנטיגנים‪.‬‬
‫מקרופג בולע‪ ,‬מעכל ומציג אנטיגנים; נויטרופיל בולע ומעכל‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪8‬‬
‫באיור הימני ניתן לראות נויטרופיל )צהוב( עם שלוחות הממברנה הבולע חיידק אנטרקס )כתום(‪ .‬באיור‬
‫השמאלי מופיע מקרופג )סגול( הבולע ‪ .E.coli‬אלו תאים גדולים המסוגלים לבלוע תאים אחרים ולעכל‬
‫אותם‪ .‬בכחול מופיע מונוציט‪.‬‬
‫זיהוי ישויות זרות על ידי מערכת החיסון המולדת‬
‫מערכת החיסון המולדת מסוגלת לזהות גורם כזר‪ ,‬גם אם אינה יודעת מיהו הגורם; מיקרואורגניזמים‬
‫נושאים מרכיבים המהווים חלק מהמבנה שלהם – אלמנטים המשותפים להם שאינם קיימים בתאי הגוף‪.‬‬
‫המוטיבים מגוונים‪ :‬סוכרים‪ ,‬שומנים‪ ,‬מוטיבים שהמערכת החיסונית המולדת יודעת שאינם מוכרים‬
‫ומגרים בתאי החיסון בליעה של פתוגנים‪.‬‬
‫האלמנטים האלה מכונים בשם הכולל ‪.PAMP = pathogene associated molecular patterns‬‬
‫ליפופוליסאכארידים )‪ ,(LPS‬הנמצאים בדופן חיידקים בלבד‪ ,‬הינם דוגמה ל‪ .PAMP-‬האלמנטים בתאי‬
‫מערכת החיסון המולדת שמכירים את ה‪ PAMP-‬מכונים‬
‫‪PRR = pathogene recognition‬‬
‫‪ .receptors‬הקולטנים יכולים להיות ממברנליים – קולטנים על פני השטח של מקרופגים ונויטרופילים‬
‫המתווכים את הבליעה – ויש שהם מסיסים בזרם הדם‪.‬‬
‫ישנן כמה משפחות של רצפטורים‪ ,‬ביניהן המשפחה החשובה ביותר – ‪.TLR = toll like receptors‬‬
‫חלבונים אלו התגלו בדרוזופילה ונמצא שפגיעה בתפקודם התקין גרמה להפרעה בארגון הדורסו‪-‬ונטרלי‬
‫של הדרוזופילה‪ .‬התופעה כונתה "מוזר" )‪ .(toll‬מאוחר יותר נתגלו חלבונים כאלו גם ביונקים ולכן כונו‬
‫‪.toll-like‬‬
‫האיור מציג תא המבטא ‪ TLR4‬שמזהה ‪ LPS‬של חיידק גראם שלילי‪ TLR4 .‬יכול לעבור שיפעול‬
‫ולהפריש פקטורים בשם ציטוקינים האחראים לשיפעול מערכת החיסון – כולל בחלקם מערכת החיסון‬
‫הנרכשת‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :01‬אימונולוגיה כללית – הקדמה‬
‫‪9‬‬
‫קיים המגוון הרחב מאוד של ה‪ – TLRs-‬ביונקים לבדם מדובר ב‪ 11-‬חלבונים המגיעים לרוב בצמדים‪,‬‬
‫הטרוגנים )‪ (TLR1+TLR2‬או הומוגנים )‪ .(TLR4+TLR4‬חלבוני ‪ TLR‬שונים מגיבים כנגד מגוון‬
‫רחב של אלמנטים שונים של חיידקים המוכר על ידם‪ .‬ישנם גם ‪ TLRs‬המגיבים כנגד תבניות של‬
‫פטריות‪ .‬במקביל‪ ,‬יש ‪ TLRs‬תוך‪-‬תאיים )יושבים על ממברנת אברון המכיל אלמנטים לדגרדציה של‬
‫הפתוגנים( המזהים חומצות גרעין ויראליות‪ .‬ה‪ TLRs-‬מקנים הגנה רחבה מאוד כנגד מגוון פתוגנים‪.‬‬
‫תאי המערכת החיסונית המולדת – נויטרופילים ומקרופגים‬
‫•‬
‫נויטרופילים מבצעים פאגוציטוזה לא‪-‬ספציפית‪ ,‬הינם חשובים לתהליך הדלקתי )‪ 60%‬מהתאים‬
‫הלבנים בזרם הדם והראשונים שנכנסים לרקמה פגועה( ומפרישים ציטוקינים )למרות שזו אינם‬
‫פעילות העיקרית(‪.‬‬
‫•‬
‫המקרופגים מבצעים פאגוציטוזה לא‪-‬ספציפית ונבדלים מהנויטרופילים ביכולתם להציג אנטיגנים‪ .‬הם‬
‫יכולים לבקר פעילויות של תאי‪ T-‬ומפרישים ציטוקינים ומגוון פקטורים אחרים החשובים לתפקוד‬
‫החיסוני‪.‬‬
‫מערכת החיסון הנרכשת‬
‫במערכת זו פעילים תאי ‪ B‬ו‪ .T-‬תאי ‪ T‬קיבלו את שמם מאיבר ה‪ ,thymus-‬שם התאים עוברים את שלבי‬
‫ההבשלה וההתבגרות שלהם‪ .‬רכישת רפרטואר הרצפטורים המאפשר להם להכיר כל פתוגן גם נעשה‬
‫בתימוס‪ .‬תאי ‪ B‬קיבלו את שמם מהאיבר הלימפטי הראשון שזוהה באופן מאורגן – ‪Bursa of‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪10‬‬
‫‪ – Fabricious‬הנמצא בעופות ומאחד בין מערכת העיכול לרבייה‪ .‬באיבר זה נתגלו איים של תאי ‪.B‬‬
‫בגוף האדם מקור תאי ‪ B‬הוא ממח העצם )‪.(Bone marrow‬‬
‫• תאי ‪ T‬מבשילים בתימוס )איבר דו‪-‬אונתי הנמצא מעל הלב(‪.‬‬
‫• תאי ‪ B‬עוברים את מרבית שלבי ההתבגרות שלהם במח העצם‪.‬‬
‫יחד עם זאת‪ ,‬המקור של כל תאי מערכת החיסון הוא במח העצם‪ .‬לתפקוד תקין של מערכת החיסון‬
‫הנרכשת נדרשים גם תאים מציגי אנטיגן )‪ :(APC‬תאי דנדריט ומקרופגים‪ .‬כדי שהמערכת תפעל‬
‫ביעילות נדרש שיתוף פעולה בין ‪ APC‬לתאי ‪ ,T‬כאשר תאי ‪ T‬מסייעים לתאי ‪ B‬ולתאים אחרים‪.‬‬
‫המערכת הלימפטית‬
‫באיור הבא מוצגים התאים המשתתפים בפעילות המערכת הנרכשת‪:‬‬
‫•‬
‫‪ CLP = Common Lymphoid Precursor/Progenitor‬מספק תאי ‪ T‬ותאי ‪.B‬‬
‫•‬
‫תאי ‪ B‬מתמיינים לתאי פלזמה‪.‬‬
‫•‬
‫תאי ‪ T‬מתמיינים לתאים מסייעים‬
‫)‪ (TH‬ולתאים ציטוטוקסיים )‪,(TC‬‬
‫הממשיכים להפוך לתאים הורגים‬
‫)‪ ,(CTL‬שתאי המטרה שלהם הם‬
‫תאים נגועים בוירוסים‪ ,‬תאי גידול או‬
‫תאי שתל‪.‬‬
‫תאי הסיוע מסייעים לתאי ‪ B‬להפוך‬
‫לתאי פלזמה ועוזרים לתאי ‪T‬‬
‫ציטוטוקסיים להפוך ל‪ .CTL-‬כמו כן הם מסייעים בשיפעול מקרופגים‪ .‬תאי הסיוע והציטוטוקסיים‬
‫צריכים לראות את האנטיגן המוגש להם על פני ה‪.APC-‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :02‬המערכת החיסונית – המשך‬
‫‪11‬‬
‫שיעור ‪ :02‬המערכת החיסונית – המשך‬
‫מערכת החיסון הנרכשת – תפקוד‬
‫כדי שמערכת זו תוכל לפעול‪ ,‬נדרשים שני סוגי‬
‫לימפוציטים‪ :‬תאי ‪ B‬ותאי ‪ ,T‬כמו גם לתאים מציגי‬
‫אנטיגן ממערכת החיסון המולדת‪ .‬תאי ‪ B‬הופכים‪,‬‬
‫לאחר גירוי‪ ,‬לתאי פלזמה מייצרי‪-‬נוגדנים ותאי ‪T‬‬
‫נותנים שתי אוכלוסיות – תאים מסייעים ותאים‬
‫ציטוטוקסיים‪ .‬התאים הציטוטוקסיים הופכים‪ ,‬לאחר‬
‫גירוי ושפעול נוסף‪ ,‬לתאים הורגים‪.‬‬
‫תאי ‪ B‬מספקים את התגובה ההומורלית‪ ,‬שכן הם מייצרים נוגדנים – החומרים המסיסים המתווכים‬
‫את התגובה ההומורלית; תאי ‪ T‬על שני סוגיהם מהווים את בסיס התגובה התאית‪.‬‬
‫התאים שבסופו של דבר פעילים בתגובה החיסונית מכונים "תאים אפקטורים"‪ .‬בתאי ‪ B‬אלו הם תאי‬
‫הפלזמה שמייצרים את הנוגדנים‪ .‬בתאי ‪ T‬אלו תאי ‪ T‬ציטוטוקסים הורגים ותאי ‪ T‬מסייעים‪ ,‬אשר לאחר‬
‫שיפעול מסייעים לתאי ‪ ,B‬לתאי ‪ T‬ציטוטוקסיים ולמקרופגים‪.‬‬
‫תהליכי ארגון‪-‬מחדש גנטיים יוצרים מגוון רצפטורים המתבטאים על תאי ‪ B‬ו‪ T-‬שמאפשרים להכיר כל‬
‫אנטיגן‪ .‬שפעול התאים והגנים אורך מספר ימים ובסופו מתקבלים תאים אפקטורים שמסוגלים לשחרר‬
‫נוגדנים‪ ,‬להרוג ולזכור‪ .‬תאי הזיכרון נגזרים מתאים שעברו גירוי ולכן בחשיפה שנייה לאנטיגן הם יגיבו‬
‫בצורה מהיהר ויעילה יותר‪ .‬זוהי מהות החיסון‪ :‬החיסון מאפשר מפגש ראשון עם האנטיגן ואז התאים‬
‫יכולים לעמוד במצב הכן כתאי זיכרון‪ ,‬היכולים להימצא בגוף למשך עשרות שנים‪.‬‬
‫תאי ‪B‬‬
‫התוצר של תאי ‪ B‬הם הנוגדנים – ‪ antibodies‬או‬
‫אימונוגלובולינים )‪ .(immunoglobulins‬האיור‬
‫מציג מבנה סכמטי של הנוגדן‪ :‬בירוק מסומנות זוג‬
‫השרשרות הכבדות )‪ (heavy chains‬ובכחול שתי‬
‫השרשרות הקלות )‪ ,(light chains‬המאופיינות לפי‬
‫המשקל המולקולרי שלהן‪.‬‬
‫החיבור בין השרשרות נעשה על ידי קשרים די‪-‬‬
‫סולפידים‪ .‬האיזור שקושר את האנטיגן הוא הקצה‬
‫האמיני והאיזור שמתווך פעילויות ביולוגיות הוא‬
‫הקצה הקרבוקסילי של השרשרות הכבדות‪ .‬בבחינת‬
‫תא ‪ B‬שלא נחשף עדיין לאנטיגן‪ ,‬נראה שעל פני‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪12‬‬
‫הממברנה הוא מכיל מולקולות נוגדן‪ .‬הללו הן )‪ ,antigen binding receptor (mIg‬אימונוגלובולין‬
‫שתפקידו לזהות את האנטיגן‪.‬‬
‫תא ‪ B‬אחד מכיל מולקולות רבות של ‪ ,mIg‬וכולן זהות‪ .‬כל תא ‪ B‬מכיל סוג ספציפי של ‪ .mIg‬מולקולה‬
‫זו היא חלק מהרצפטור השלם‪ ,‬המכונה )‪ .B-cell receptor (BCR‬לתאי ‪ B‬שונים יש מולקולות ‪mIg‬‬
‫שונות המכירות אנטיגנים שונים ועל ידי כך התאים מספקים לגוף את אלמנט הספציפיות והגיווניות של‬
‫הכרת האנטיגנים‪.‬‬
‫הספציפיות ניתנת על ידי כך שכל תא לימפוציט מכיר אנטיגן אחד בלבד‪ ,‬ומתוך רפרטואר תאי ה‪B-‬‬
‫מתקבלת היכולת להכיר הרבה מאוד אנטיגנים‪.‬‬
‫אין זה אומר שלא יתקיימו שני תאי ‪ B‬שמכירים אותו אנטיגן; אבל הרצף של הרצפטור יהיה שונה‪ ,‬למשל‬
‫על ידי הכרת אפיטופים שונים על פני אותו אנטיגן או שינויים קטנים מאוד ברצפטור המאפשרים להכיר את‬
‫אותו אפיטופ‪ .‬כמו כן בעת תגובה חיסונית ישנה פרוליפרציה של תאי ‪ B‬מסוג מסויים – הסוג המייצר את‬
‫הנוגדן המבוקש‪.‬‬
‫תגובת תא ‪ B‬מתחילה בחשיפה לפתוגן המכיל‬
‫אנטיגנים – או אפיטופים מסויימים )מסומנים‬
‫בירוק(‪ .‬הנוגדן הממברנלי מכיר את האפיטופ‬
‫המתאים לו על פני הפתוגן‪ .‬כתוצאה מההכרה התא‬
‫עובר תהליכי שיפעול והופך לתא פלזמה‪ .‬בתור‬
‫שכזה הוא משחרר נוגדנים מסיסים שהמבנה שלהם דומה למבנה‬
‫של האימונוגלובולין הממברנלי‪ .‬הדמיון הוא באיזור קשירת‬
‫האנטיגן )קצה ‪.(N‬‬
‫ה‪ BCR-‬השלם מודגם באיור משמאל‪ .‬ניתן לראות את זוג‬
‫השרשרות הכבדות וזוג השרשרות הקלות‪ ,‬כמו גם יחידה‬
‫להעברת סיגנל המורכבת משתי שרשרות‪ Ig-alpha :‬ו‪.Ig-beta-‬‬
‫הן בעלות זנב ציטופלזמטי ארוך ומשופעלות לרוב על ידי זירחון‪.‬‬
‫כאשר האימונוגלובולין הממברנלי‪ ,‬כתוצאה מהכרת האנטיגן‪,‬‬
‫עובר שינוי קונפורמטיבי‪ ,‬הוא מסוגל לגרום לשינוי בשתי‬
‫שרשרות יחידת העברת הסיגנל‪ .‬שימו לב שלאימונוגלובולין‬
‫עצמו יש זנב ציטופלזמטי מאוד קצר אשר אינו יכול להעביר‬
‫את האות או לעבור זירחון‪ .‬לאחר השיפעול מתחילים תהליכי‬
‫העברת סיגנל ויחד עם אותות מתא ‪ T‬מסייע תא ה‪ B-‬יהפוך לתא פלזמה‪.‬‬
‫תאי ‪T‬‬
‫תאים אלו מתחלקים לשני סוגים‪ :‬מסייעים וציטוטוקסים‪ .‬כשם שלתאי ‪ B‬יש רצפטור הקושר אנטיגן‪ ,‬גם‬
‫לתאי ‪ T‬יש רצפטור המכונה )‪ .T-cell antigen receptor (TCR‬המולקולה אינה אימונוגלובולין‪,‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :02‬המערכת החיסונית – המשך‬
‫‪13‬‬
‫אלא מולקולה אחרת מבחינות רבות; יחד עם זאת‪ ,‬היא משתייכת למשפחת ‪immunoglobulin-like‬‬
‫‪ ,structure‬כלומר מכילה קשרים די‪-‬סולפידים רבים בדומה לאימונוגלובולין‪ .‬כמו בתאי ‪ ,B‬כל תא ‪T‬‬
‫מבטא סוג אחד של ‪) TCR‬בכמויות גדולות(‪ .‬הגוף‬
‫מכיל רפרטואר תאי ‪ T‬הנבדלים ב‪ TCR-‬שלהם‪.‬‬
‫עובדה זו מאפשרת את הספציפיות והמגוון של‬
‫מערכת תאי ה‪ .T-‬בזרם הדם נמצאים סוגים רבים‬
‫של תאי ‪ T‬המכירים אנטיגנים שונים‪ ,‬כל תא ‪T‬‬
‫מכיר אנטיגן אחד באופן ספציפי‪.‬‬
‫האיור משמאל מציג ‪ TCR‬מסוג אלפא‪-‬בטא בעל מבנה דמוי‪-‬אימונוגלובולין‪.‬‬
‫כ‪ 5%-‬מתאי ‪ T‬מבטאים שרשרות אחרות מסוג גמא‪-‬דלתא‪ ,‬בעלות יכולת‬
‫שונה מבחינה תפקודית‪.‬‬
‫כמו בתאי ‪ ,B‬גם כאן הרצפטור לבדו אינו מסוגל להעביר סיגנל‪ .‬במקרה של‬
‫תאי ‪ ,T‬יש כמה שרשרות העוזרות להעברת הסיגנל‪ :‬זטא‪ ,‬החשובה ביותר‪,‬‬
‫גמא‪-‬אפסילון ואפסילון‪-‬דלתא‪ .3‬לכל תאי ‪ T‬יש קומפלקס בשם ‪CD34‬‬
‫המורכב ממגוון שרשרות שלכולן זנבות ציטופלזמטיים ארוכים‪ ,‬כך שהעברת‬
‫הסיגנל דורשת זירחון של השרשרות האלו‪ ,‬המתבצע על מוטיבים קבועים‬
‫המכונים ‪ITAM (immunereceptor tyrosine-based activation‬‬
‫)‪ .motive‬אותו הדבר נכון גם לתאי ‪.B‬‬
‫תגובת תאי ה‪T-‬‬
‫תגובה זו מורכבת יותר מזו של תאי ‪ .B‬כאמור‪ ,‬תאי‬
‫‪ T‬מתחלקים למסייעים וציטוטוקסיים‪ ,‬כאשר הם‬
‫נבדלים ביניהם במולקולות ‪ .co-receptors‬תאי ‪T‬‬
‫מסייעים מכילים קו‪-‬רצפטור ‪ CD4‬ולתאי ‪T‬‬
‫ציטוטוקסים יש ‪.CD8‬‬
‫‪ 3‬לא אותם גמא‪-‬דלתא מרצפטור גמא‪-‬דלתא!‬
‫‪ .CD=cluster of differentiation 4‬מינוח זה מייצג מולקולות שמאפיינות תאים‪ .‬תאי ‪ T‬למשל מזוהים לפי העובדה שכל‬
‫תאי ‪ T‬מבטאים ‪ ,CD3‬ולכן בעזרת נוגדן ‪ anti-CD3‬ניתן לזהות אותם‪ .‬נוגדני ‪ anti-CD4‬או ‪ anti-CD8‬מזהים תאי ‪T‬‬
‫מסייעים או ציטוטוקסים‪ .‬המולקולות האלו חשובות לתפקידם של התאים ונקשרות למולקולות אחרות המכונות ‪MHC‬‬
‫)‪ (Major Histocompatability Complex‬המתחלקות לטיפוס ‪ I‬וטיפוס ‪.(class I & class II) II‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪14‬‬
‫כדי שמערכת החיסון תעבוד נדרש שיתוף פעולה‬
‫בין לימפוציטים לתאים מציגי‪-‬אנטיגנים )‪.(APC‬‬
‫ה‪ ,APCs-‬אשר הממברנה שלהם מודגמת באיור‪,‬‬
‫מבטאים מולקולות ‪ MHC‬מטיפוס ‪ I‬או ‪ .II‬בחלק‬
‫התחתון של האיור מופיעות ממברנות תאי ‪– T‬‬
‫מסייעים וציטוטוקסיים‪.‬‬
‫‪ MHC class I‬על ‪ APC‬מסויים )מצד ימין( מציג‬
‫את האנטיגן )עיגול אדום( לתאי ‪ .T‬תא ‪T‬‬
‫הציטוטוקסי מכיל ‪ TCR‬ו‪ .CD8-‬על מנת שתא ‪T‬‬
‫יוכל להכיר את האנטיגן באמצעות ‪ ,TCR‬האנטיגן‬
‫צריך להיות מוגש על ידי ה‪) MHC-‬במקרה של ‪ T‬ציטוטוקסים מדובר בטיפוס ‪ .(I‬נוצר קומפלקס ה‪-‬‬
‫‪ ,TCR‬אנטיגן ו‪ .MHC‬לקומפלקס נקשר ‪ CD8‬היוצר קשר עם ‪ MHC‬המחזק את הקשר עוד יותר‪,‬‬
‫מעביר את הסיגנל ומוביל לשיפעול התאים‪ .‬ברקע‪ ,‬כמובן‪ ,‬קיים ‪ CD3‬ליד ה‪ ,TCR-‬המשתתף גם כן‬
‫בתהליכי העברת הסיגנל‪.‬‬
‫• תאי ‪ T‬ציטוטוקסים רואים אנטיגן המוגש על ידי ‪ MHC class I‬בנוכחות ‪.CD8‬‬
‫• בתאי ‪ T‬מסייעים התהליך דומה אך המולקולות שונות‪ TCR :‬רואה אנטיגן המוגש על ידי‬
‫‪ MHC class II‬בנוכחות ‪.CD4‬‬
‫תאי ‪ T‬ציטוטוקסיים יכולים לראות את האנטיגן‬
‫כשהוא מוצג על ידי ‪ MHC class I‬בתאים‬
‫מודבקים ויראלית‪ 5‬ובנוכחות ‪ .CD8‬לאחר קבלת‬
‫עזרה מתאי ‪ T‬מסייעים הם ישופעלו ויהפכו לתאי‬
‫‪ T‬הורגים – ההורגים תאים שהודבקו על ידי אותו‬
‫הוירוס‪.‬‬
‫‪ MHC class I‬מבוטא כמעט בכל רקמות הגוף‪,‬‬
‫תאי הגוף‪ ,‬עובדה המבטיחה שכמעט כל תא שעובר‬
‫הדבקה ויראלית יוכל להציג את האנטיגן לתאי ‪ T‬ציטוטוקסיים‪.‬‬
‫המקרים הקלאסיים בשבילם המערכת נועדה הם מקרים של‬
‫הדבקה ויראלית‪ ,‬כאשר ‪ MHC class I‬מציג אנטיגנים‬
‫אנדוגנים‪ :‬לאחר שהוירוס מדביק את התא והתא מתחיל בייצור‬
‫החלבונים שלו‪ ,‬העוברים עיכול ושבירה לפפטידים קטנים‪,‬‬
‫הפפטידים האלה מוצגים על ידי ‪ MHC‬על פני התא ולכן מקור‬
‫האנטיגנים הוא אנדוגני – נובע מתוך התא‪.‬‬
‫‪ 5‬תאי ‪ ,altered self‬מבטאים אנטיגנים של הוירוס כתוצאה מתהליכים מסויימים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :02‬המערכת החיסונית – המשך‬
‫‪15‬‬
‫זיכרו שהאימונוגלובולין של תאי ‪ ,B‬לעומת זאת‪ ,‬מזהים בתא השלם אפיטופים ספציפיים‪.‬‬
‫מנגנון ההתקפה של תאי ‪ T‬ציטוטוקסיים יכול להתקיים גם כנגד תאי שתל )עובדה העומדת בבסיס דחיית‬
‫שתלים( ובתאי גידול‪ .‬על מנת שתתקיים תקיפה של גידול חובה שתא הגידול יבטא אנטיגנים שיוכרו‬
‫כזרים‪ ,‬עובדה המהווה את המכשול הגדול ביותר של המערכת בתקיפת גידולים‪.‬‬
‫יש לציין כי ‪ MHC class I & II‬אינם יוצאים לעולם על פני השטח ריקים אלא מחוברים לחלבון‪ ,‬גם‬
‫אם חלבון עצמי; אולם כל תאי ‪ T‬שעשויים להכיר ‪ MHC‬הנושאים חלבוני עצמי מושמדים‪ ,‬במערכות‬
‫תקינות‪ ,‬בשלבים עובריים של ההתפתחות‪ ,‬בתהליך החינוך של תאי ‪ .T‬הנותרים הם רק תאי ‪ T‬המכירים‬
‫אנטיגנים זרים בלבד‪.‬‬
‫תאי ‪ T‬מסייעים‬
‫האיור הבא מציג תא ‪ ,APC‬המכיל גם ‪MHC class‬‬
‫‪ I‬וגם ‪ .MHC class II‬ה‪ MHC class II-‬קיים‬
‫רק בתאים מתמחים להצגת אנטיגנים )‪.(APCs‬‬
‫הללו מראים את האנטיגן לתאים מסייעים בנוכחות‬
‫‪.CD4‬‬
‫ה‪ ,APCs-‬המסוגלים להציג אנטיגנים על ‪MHC‬‬
‫‪ ,class II‬הם התאים הדנדריטים‪ ,‬המקרופגים‬
‫ותאי ‪ .B‬הם מכניסים אנטיגנים או מיקרואורגניזמים‬
‫מבחוץ‪ .6‬האנטיגנים עוברים תהליכי פירוק בתא‬
‫ומוצגים על ‪ MHC class II‬לתאי ‪ T‬מסייעים‪.‬‬
‫הפפטיד שנישא על ‪ MHC class II‬גדול מעט יותר‪.‬‬
‫בחדירה של וירוס יש לשפעל גם את תאי ‪T‬‬
‫המסייעים וגם תאי ‪ T‬הציטוטוקסים‪ .‬השיפעול אינו‬
‫נעשה על ידי אותו רצף פפטיד‪ :‬בתא מודבק‪ ,‬הוירוס‬
‫ייצר חלבונים שיוצגו על גבי ‪.MHC class I‬‬
‫במקביל‪ ,‬בליעה של הוירוס עצמו מאפשרת עיכולו‬
‫והצגת אנטיגנים שלו על גבי ‪MHC class II‬‬
‫המפעיל תאים מסייעים‪ ,‬העוזרים בשיפעול תאים‬
‫ציטוטוקסים שזיהו אנטיגן שהוצג על ‪class I‬‬
‫ויכולים כעת להפוך לתאים הורגים‪.‬‬
‫סלקציה שיבוטית‬
‫‪ 6‬מדובר בתאים בולעניים אפקטיביים‪ ,‬ולכן הם בולעים סוגים שונים של מולקולות ופתוגנים‪ .‬תאי ‪ B‬תופסים אנטיגנים בעזרת‬
‫האימונוגלובולינים‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪16‬‬
‫הפריקורסור של התמיינות הלימפוציטים מסוג ‪ B‬יוצר רפרטואר של תאים המכילים אימונוגלובולינים‬
‫שונים המכירים אנטיגנים שונים‪ .‬כאשר תא מסויים‪ ,‬המכיר את אנטיגן ‪ ,A‬מכיר את האנטיגן ועובר‬
‫שיפעול הוא יכול לקבל עזרה מתאי ‪ T‬מסייעים ולעבור התרחבות שיבוטית )קלונלית(‪.‬‬
‫התאים מתחילים להתרחב ולהתרבות בשבט בו כולם זהים ומכילים אותו אימונוגלובולין‪ .‬בסופו של‬
‫דבר הם יתמיינו סופית לתאי פלזמה ויפרישו נוגדן הזהה לאימונוגלובולין על פני השטח שלהם – כלומר‬
‫כזה המסוגל להכיר רק את אנטיגן ‪.A‬‬
‫במקביל‪ ,‬תא המכיר אנטיגן ‪ B‬צריך להיתקל באנטיגן על מנת לעבור שיפעול‪ ,‬התרחבות והתמיינות סופית‬
‫לתאי פלזמה המפרישים נוגדנים לאנטיגן ‪ .B‬אותו התהליך מתרחש גם בתאי ‪ .T‬בסופו של תהליך‬
‫מתקבלים תאי פלזמה‪ TCL ,‬ותאי זיכרון‪.‬‬
‫בהסתכלות על זרועות המערכת החיסונית‪ ,‬מטרת תאי ‪ B‬להילחם בפתוגנים חופשיים ותאי ‪T‬‬
‫ציטוטוקסים הורגים תאים מודבקים‪.‬‬
‫ציטוקינים‬
‫ציטוקינים הוא שם רחב למולקולות המתווכות את הקשרים בין זרועות‬
‫מערכת החיסון‪ .‬הציטוקין היא מולקולה אל המופרשת מחוץ לתא‬
‫והיכולה‪ ,‬דרך רצפטורים‪ ,‬להשפיע על התא עצמו )פעילות אוטוקרינית(‬
‫או על תא סמוך )פראקרינית(‪.‬‬
‫כתוצאה מגירוי‪ ,‬מופרשים ציטוקינים הפועלים על תאי מטרה‬
‫המציגים רצפטורים מתאימים‪ ,‬משפעלים בהם גנים והופכים אותם‬
‫לתאים אפקטורים‪.‬‬
‫קיימים מספר סוגי ציטוקינים‪ TNF ,IFN ,CSF :‬ו‪.IL-‬‬
‫באיור הבא ניתן לראות את תהליך שיפעול תאי ה‪ T-‬המסייעים עצמם‪ .‬השיפעול דורש הצגת אנטיגן על‬
‫‪ MHC class II‬בנוכחות ‪ .CD4‬ה‪ APC-‬מציג את האנטיגן על ‪ MHC‬מתאים; ‪ CD3 ,TCR‬ו‪ CD4-‬על‬
‫תא ‪ T‬רואים את האנטיגן‪ ,‬מזהים אותו והתא משופעל‪ .‬לאחר שפעול הוא מפריש ציטוקין ‪ IL-2‬הגורם‬
‫בעיקר לפרוליפרציה‪ .‬כתוצאה יש עלייה בייצור תאים מסייעים ובביטוי הרצפטור ל‪) IL-2-‬פעילות‬
‫אוטוקרינית( הגורמת להתרחבות שיבוטית‪ .‬התא המתקבל הוא ‪.activated T helper cell‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :02‬המערכת החיסונית – המשך‬
‫‪17‬‬
‫באיור ניתן להבחין בצמד נוסף של מוקולות –‬
‫‪) CD28‬המבוטא על תאי ‪ (T‬ו‪) B7-‬המבוטא על‬
‫‪ ,(APC‬שמטרתו להוסיף לקישור ולסטימולציה‬
‫ההדדית בין התאים‪ .‬התאים העיקריים שמציגים ‪B7‬‬
‫כמולקולת גירוי‪-‬הדדי הם ‪ ,APCs‬כאשר החשובים‬
‫ביותר במובן זה הם התאים הדנדריטים‪.‬‬
‫תא ‪ B‬גם יכול להציג אנטיגנים‪ ,‬כאשר הוא תופס‬
‫אנטיגן באימונוגלובולין‪ ,‬מכניס אותו לתא ומציג‬
‫אותו על ‪ ,MHC class II‬לאחר תהליכי הפירוק‬
‫של האנטיגן‪ ,‬לתאי ‪ T‬מסייעים‪.‬‬
‫תאי ה‪ T-‬המסייעים משופעלים וכעת יכולים‬
‫להפריש ציטוקינים‪ ,‬דוגמת ‪ IL-2‬המאפשרים את‬
‫ההתרחבות השיבוטית של תאי ה‪ .B-‬תאי ‪ B‬יעברו‬
‫הגברה של הרצפטור ל‪ IL-2-‬ופרוליפרציה ויהפכו‬
‫בהמשך לתאי פלזמה‪.‬‬
‫שיפעול תאי ‪ T‬ציטוטוקסיים‬
‫לשם כך נדרשת אקטיבציה הדדית של תאי ‪T‬‬
‫ציטוטוקסיים‪ ,‬המבטאים ‪ CD8‬אך אין להם יכולת‬
‫הרג‪ ,‬ותאי ‪ T‬מסייעים‪ ,‬שיעזרו לציטוטוקסים להפוך‬
‫ל‪ .CTLs-‬האיור מציג תא דנדריטי –‬
‫המבטא ‪ MHC class I & II‬וכ‪APC-‬‬
‫יכול‬
‫להציג‬
‫סיגנל‬
‫לגירוי‪-‬הדדי‬
‫)‪.(co-stimulatory signal‬‬
‫תא ‪ T‬מסייע )תכלת( רואה בנוכחות‬
‫‪ CD4‬את האנטיגן המוצג על ‪MHC‬‬
‫‪ class II‬על ידי התא הדנדריטי‪ .‬התא‬
‫מתחיל לעבור שיפעול‪ ,‬הכולל ייצור של ‪ .IL-2‬במקביל‪ ,‬על התא הדנדריטי יוצג האנטיגן לתאי ה‪T-‬‬
‫הציטוטוקסיים )ורוד( – דהיינו על ‪ MHC class I‬בנוכחות של ‪ CD8‬וסיגנל לגירוי‪-‬הדדי‪.‬‬
‫כל אחד מהאלמנטים עובר שיפעול‪ .‬תא ה‪ T-‬המסייע מתחיל בשחרור ציטוקינים המאפשרים התרחבות‬
‫שיבוטית של תאי ה‪ T-‬הציטוטוקסים ובהמשך מעבר למצב תאי ‪ T‬ציטוטוקסים הורגים‪ .‬לאחר שהתא‬
‫הציטוטוקסי הפך ל‪ ,CTL-‬הוא יחפש תאים בגוף המציגים לו את האנטיגן על ‪ ,MHC class I‬כלומר‬
‫תאים שהודבקו על ידי אותו ויריון‪ ,‬ואותם הוא יהרוג‪.‬‬
‫האיור הבא מדגים את הרשת הנוצרת בין התאים‪:‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪18‬‬
‫חשיפה של תאים מסייעים ל‪ MHC class II-‬עם אנטיגן משפעלת בהם פרוליפרציה עקב הפרשת ‪.IL-2‬‬
‫ההפרשה עוזרת לפרוליפרציה של תאי ‪ T‬מסייעים‪ ,‬תאי ‪ B‬שהופכים לתאי פלזמה וזיכרון ותאי ‪T‬‬
‫ציטוטוקסים שהופכים לתאים הורגים‪.‬‬
‫סיכום‬
‫נדרש שיתוף פעולה בין מערכת החיסון המולדת והנרכשת‪ .‬בהתבוננות באינטראקציות ניתן לראות‬
‫ולהבין את שיתוף הפעולה הזה‪ :‬מערכת החיסון המולדת מבצעת את הצגת האנטיגנים דרך מקרופגים‬
‫ותאים דנדריטים ומפרישה ציטוקינים המשפעלים את מערכת החיסון הנרכשת; מאידך‪ ,‬תאי ‪ T‬מסייעים‬
‫יכולים להפריש ציטוקינים העוזרים להתרחבות המערכת המולדת – דוגמת ‪ IFNγ‬הגורם לעלייה של‬
‫‪ MHC class I & II‬על פני ‪ .APCs‬בצורה זו תאי ‪ T‬מסייעים‪ ,‬לאחר שהופעלו על ידי ‪ ,APCs‬עוזרים‬
‫לתאים אלו להציג אף יותר אנטיגנים – וכך מתקבלת מערכת משוב חיובי להגברת מערכת החיסון‪.‬‬
‫אנטיגנים ואימונוגנים‬
‫•‬
‫אנטיגן הוא מרכיב‪ ,‬לרוב זר – ורצוי שיהיה זר – המוכר על ידי נוגדנים ותאי ‪ ,T‬דהיינו מוכר על‬
‫ידי מרכיבים של מערכת החיסון הנרכשת‪ .‬מרכיבים המוכרים על ידי ‪ TLR‬ומערכת החיסון‬
‫המולדת אינם מכונים אנטיגנים‪.‬‬
‫•‬
‫אימונוגן – אלמנט המסוגל לשפעל תגובה חיסונית‪ .‬היכולת של חומר להיות אנטיגן אינה בהכרח‬
‫אומרת שהוא יוכל לשפעל את המערכת החיסונית לפעילות אימונולוגית‪ .‬אנטיגן יכול להיות אימונוגן‬
‫חלש או כלל לא‪ .‬כל אימונוגן הוא אנטיגן אך לא כל אנטיגן הוא אימונוגן‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :02‬המערכת החיסונית – המשך‬
‫‪19‬‬
‫אלמנטים שונים משפיעים על יכולתו של אנטיגן לשמש גם כאימונוגן‪:‬‬
‫•‬
‫הגודל של מולקולת האנטיגן משפיע על היכולת לגרום בהמשך לתגובה חיסונית טובה‪.‬‬
‫•‬
‫ככל שהאלמנט רחוק יותר מבחינה פילוגנטית מהגוף המאחסן‪ ,‬הוא רחוק יותר ממוטיבים שהיו‬
‫עשויים להיקשר לרצפטורים של תאי ‪ T‬ו‪ B-‬בשלבים הראשוניים של ההתפתחות‪ ,‬ולכן משפיע על‬
‫יכולתם להציג רצפטורים לאנטיגן‪.‬‬
‫•‬
‫בניגוד ל‪ TCR-‬ול‪ ,BCR-‬התאים העצמיים אינם מבטאים מולקולות ‪ MHC‬מסוג יחיד‪ .‬כל תא‬
‫בגופנו יכול להציג מגוון מולקולות ‪ MHC class I‬שונות‪ ,‬והמגוון שלהן נקבע על ידי הרפטואר‬
‫הגנטי‪ .‬המגוון המתאפשר על ידי הגנום קובע את היכולת של אנטיגן להפוך לאימונוגן‪ .‬היכולת של‬
‫הגוף להגיב תלויה בהרבה סוגי מרכיבים המצויים בגוף מבחינה גנטית וגם מוכתבים על ידי‬
‫הפתוגן עצמו‪.‬‬
‫האנטיגנים אינם מוכרים בשלמותם‪ :‬הם מכילים איזורי זיהוי מוכרים‪ ,‬שהם האפיטופים ) ‪Antigenic‬‬
‫‪ .(determinates‬האפיטופ יכול להיות רצף חוזרני במולקולת האנטיגן וכן אנטיגן אחד יכול להציג מגוון‬
‫אפיטופים; כל אפיטופ יכול להיות מוכר על ידי מגוון תאי ‪ T‬או ‪.B‬‬
‫האיור \ מציג דוגמה להכרת אפיטופ‪ .‬באיור מופיעים חלקים מהאנטיגן והנוגדן והמיקוד הוא באיזור‬
‫האינטראקציה של אחד מקצות ‪ .N‬ניתן לראות את המגע ההדוק מאוד שנוצר בין האימונוגלובולין לבין‬
‫האפיטופ שעל האנטיגן‪ .‬קיימת התאמה‬
‫מבנית טובה בין ההאפיטופ לבין איזור‬
‫הקישור של האימונוגלובולין‪.‬‬
‫האימונוגלובולין מכיר את האפיטופ כפי‬
‫שהוא; לרוב ההכרה נעשית על בסיס‬
‫חומצות אמינו הידרופיליות‪ .‬האפיטופ יכול להיות משני סוגים‪:‬‬
‫•‬
‫אפיטופ לינארי – רצף מסויים של חומצות אמיניות בחלבון‬
‫מוכר על ידי הנוגדן‪ .‬דה‪-‬נטורציה או שינוי סטרוקטורלי אינם‬
‫מונעים בעיה בהכרת הנוגדן את האפיטופ מסוג זה‪.‬‬
‫•‬
‫אפיטופ קונפורמטיבי – כאשר המולקולה נמצאת בקיפול‬
‫נכון‪ ,‬האפיטופ הוא צבר חומצות אמיניות הנמצאות מרחבית‬
‫באותו מקום עקב קיפול החלבון והן מהוות את האיזור המוכר‬
‫על ידי האימונוגלובולין‪ .‬דה‪-‬נטורציה של החלבון או כל שינוי‬
‫סטרוקטורלי אחר באיזור האפיטופ תבטל את יכולת הזיהוי‬
‫של הנוגדן את האפיטופ‪.‬‬
‫לעומת זיהוי האנטיגן על ידי תאי ‪ ,B‬שנעשה על גבי הפתוגן‬
‫השלם‪ ,‬אפיטופים של תאי ‪ T‬הם פפטידים הנוצרים כתוצאה‬
‫מאיכול הפתוגן ומוצגים על גבי ‪ .MHC‬כאשר יש להציג אנטיגנים על ‪ ,MHC class I & II‬התוצר‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪20‬‬
‫המוצג על פני ה‪ MHC class I vs. II-‬אינו זהה‪ ,‬כי המקור אינו זהה‪ .‬קומפלקס ההכרה של תאי ‪T‬‬
‫מורכב יותר מאשר בתאי ‪ ,B‬שכן נדרש קומפלקס של ‪.TCR-peptide-MHC‬‬
‫הטבלה הבאה מסכמת את ההבדלים בין האפיטופים של תאי ‪ B‬לעומת ‪.T‬‬
‫תאי ‪B‬‬
‫תאי ‪T‬‬
‫מערכת רצף בינארי של‬
‫קומפלקס משולש של ‪ ,TCR‬אנטיגן ו‪-‬‬
‫הממברנה‪.‬‬
‫‪.MHC‬‬
‫קשירת אנטיגן מסיס‬
‫אפשרי‪.‬‬
‫לא אפשרי‪.‬‬
‫הצגת האנטיגן‬
‫לא נדרשת‪.‬‬
‫נדרשת‪.‬‬
‫המרכיב הכימי של‬
‫מכירים חלבונים‪,‬‬
‫האנטיגן‬
‫פוליסכרידים וליפידים‪.‬‬
‫אינטראקציה עם האנטיגן‬
‫אפיטופ‬
‫תגובות חזקות בעיקר נגד חלבונים‪ ,‬אך‬
‫מסוגלים להכיר גם ליפידים או‬
‫גליקוליפידים במצבים מאוד מסויימים‪.7‬‬
‫נגיש והידרופילי‪ ,‬לרוב‬
‫לרוב לינארי‪ ,‬פפטיד קטן שנמצא בתוך‬
‫קונפורמטיבי‪.‬‬
‫חריץ מסויים של מולקולות ה‪.MHC-‬‬
‫‪ 7‬ה‪ TCR-‬מסוג אלפא‪-‬בטא מהווים ‪ 95%‬מהרצפטורים של תאי ‪ ,T‬אך יש גם ‪ 5%‬של רצפטורי גמא‪-‬דלתא‪ .‬אלו הרצפטורים‬
‫המסוגלים לזהות ליפידים או גליקוליפידים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :03‬המערכת ההמטופוייטית‬
‫‪21‬‬
‫שיעור ‪ :03‬המערכת ההמטופוייטית‬
‫המטופוייזה – שם כללי לתהליכים של יצירה והתפתחות של כל תאי הדם – לבנים‪ ,‬אדומים וטסיות‪ .‬תאי‬
‫הדם הלבנים מכונים בשם הכולל לויקוציטים או )‪ ,WBC (=white blood cells‬והם כוללים את‬
‫הלימפוציטים )תאי ‪ B‬ו‪ (T-‬ומגוון גדול של תאים נוספים )מקרופגים‪ ,‬נויטרופילים‪ ,‬תאים דנדריטים‬
‫וכולי(‪ .‬סוג התאים השני הוא האריתרוציטים )‪.(RBC = red blood cells‬‬
‫תאי גזע‬
‫כל סוגי התאים של מערכת החיסון וה‪ RBC-‬נובעים מתאי גזע המכונים תאי גזע המטופוייטים )במקרה‬
‫של מערכת החיסון(‪.‬‬
‫תאי גזע הם תאים לא‪-‬ממויינים )‪ (undifferentiated‬המהווים מוצא למגוון תאים אחרים‪ .‬תאים אלו גם‬
‫יכולים לעבור תהליך של חידוש עצמי )‪ :(self renewal‬כל תא גזע שמתחלק יוצר תא אחד שיישאר תא‬
‫גזע ותא אחד שיעבור התמיינות במידה הולכת וגוברת‪.‬‬
‫מכל תא גזע‪ ,‬שאין רבים מהם‪ ,‬בחלוקה תא אחד נשאר תא לא ממויין ותא שני מתחיל לעבור‪,‬‬
‫כתוצאה מחשיפה לכל מיני מרכיבים‪ ,‬דיפרנציאציה לתא יותר ממויין בעל מאפיינים מסויימים‬
‫ותפקידים אותם עליו למלא‪.‬‬
‫תאי גזע המטופוייטים הם התאים שנותנים את כל סוגי ה‪ .WBC & RBC-‬הם נמצאים במח העצם‪ ,‬יש‬
‫להם יכולת לחידוש עצמי‪ ,‬והם לא מחוייבים לאנטיגן – אין עליהם עדיין שום מולקולה שמאפיינת אותם‬
‫כתאי ‪ ,T ,B‬מונוציטים או כל דבר אחר‪.‬‬
‫תהליך ההמטופוייזה‬
‫תהליך זה מתחיל בשק החלמון העוברי‪ .‬כאשר‬
‫בוחנים הריון באדם‪ ,‬בין החודשים ה‪ 3-‬ל‪ 7-‬בהריון‬
‫שיווי המשקל של קיום התהליך מתחיל לנוע מהשק‬
‫לכיוון הטחול והכבד‪ ,‬אשר הופכים לאיזורים בהם‬
‫מתחילה יצירת תאי הדם‪ .‬החל מהחודש השביעי‬
‫להריון התהליך מבוצע כמעט לחלוטין במח העצם‪.‬‬
‫מח העצם מצוי בתוך העצמות‪ .‬תאי הגזע‬
‫ההמטופוייטים )‪ (HSC‬נחשפים לתאים ולמרכיבים‬
‫מסיסים המצויים בסביבתם ומבקרים את תהליך‬
‫הדיפרנציאציה שלהם‪ .‬תאי מח העצם העסוקים בתהליך זה – היוצרים קשר פיזי עם תאי הגזע ומפרישים‬
‫פקטורים המשפיעים על ההתמיינות – מכונים תאי סטרומה‪ .‬השילוב בין הפקטורים המופרשים השונים‬
‫מביא להתמיינות‪ .‬תאי הסטרומה כוללים תאי שומן‪ ,‬אנדותל‪ ,‬פיברובלסטים ועוד‪.‬‬
‫מח העצם מצוי בחלל העצמות‪ .‬תהליך ההתמיינות נעשה‪ ,‬באדם בוגר‪ ,‬בעצמות הארוכות של הגפיים‬
‫ובעצמות השטוחות הנמצאות בגולגולת‪ ,‬באגן‪ ,‬בצלעות החזה ועמוד השדרה‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫‪22‬‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫תהליך ההתמיינות‬
‫תא גזע מתחלק ואחד מתאי הבת‪ ,‬המיועד להתמיינות‪ ,‬יוצר ‪ – Projenitors‬תאי אב היכולים להיות‬
‫לימפואידים או מיאֵ לואידים‪ ,‬המתחילים את השורות הלימפואידיות והמיאלואידיות‪ ,‬בהתאמה‪.‬‬
‫התאים המיאלואידים שונים במאפייניהם מהלימפואידים והם שייכים בעיקר למערכת החיסון המולדת‪.‬‬
‫בניגוד לתא הגזע‪ ,‬לפרוג'ניטור הלימפואידי או המיאלואידי יש מחוייבות‪ :‬כל פרוג'ניטור ייתמיין רק לתאי‬
‫השורה המתאימה לו‪ .‬למעט מקרה אחד שפורסם לא מזמן ב‪ ,Science-‬לא ידוע על היפוך המחוייבות הזו‪.‬‬
‫בשלב תאי האב )פרוג'ניטורים( קיימת מחוייבות לגורל למרות שאלו עדיין תאים לא ממויינים‪.‬‬
‫תאי הגזע ההמטופוייטים מהווים חלק קטן מאוד מתאי מח העצם – פחות מ‪ .0.01%-‬למרות זאת הם מספקים‬
‫מוצא לכל התאים להם זקוק הגוף‪ .‬תהליך יצירת התאים הבוגרים הוא תהליך רב‪-‬שלבי במרבית המקרים‪,‬‬
‫במיוחד כאשר מדובר בתאי ‪ B‬ו‪ .T-‬מבחינה מספרית‪ ,‬אדם בוגר מכיל ‪ 50x106‬תאי גזע המטופויטים וחלקם‬
‫יכולים ליצור מספר גדל מאוד של תאים בסיכומו של דבר – עד ‪ 1013‬תאים‪.‬‬
‫תאי האב והשורה הלימפואידית‬
‫בסופו של תהליך התבגרות התאים משורה זו מתקבלים תאי ‪ T‬מסייעים וציטוטוקסיים‪ .‬תאים אלו‪ ,‬בסוף‬
‫הדרך‪ ,‬הם תאים ממויינים עם רצפטורים ‪ CD4/CD8 ,CD3‬והם תאים בוגרים שעדיין לא ראו פתוגן‪:‬‬
‫אלו בדיוק התאים היוצרים את רפרטואר תאי ‪ T‬בעלי ה‪ TCR-‬השונים‪ .‬כאשר התאים האלו יוצאים‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :03‬המערכת ההמטופוייטית‬
‫‪23‬‬
‫מהתימוס הם תאים בוגרים שמסוגלים‪,‬‬
‫בהינתן הגירוי הנכון‪ ,‬לעבור אקטיבציה‪,‬‬
‫פרוליפרציה ולהפוך לתאים אפקטורים‬
‫ותאי זיכרון‪.‬‬
‫סוג תאים נוסף הוא תאי ‪ ,B‬ההופכים‬
‫מתאי הפרוג'ניטור לתאי ‪ B‬בוגרים‪.‬‬
‫תהליך‬
‫ההתמיינות‬
‫מתנהל‬
‫כמעט‬
‫בשלמותו במח העצם‪ .‬כמו כן תאי האב‬
‫מתמיינים לתאים דנדריטים‬
‫‪8‬‬
‫ותאים‬
‫נוספים בשם )‪NK (natural killer‬‬
‫‪ Cells‬המהווים את קו ההגנה הראשון‬
‫כנגד זיהום ויראלי‪.‬‬
‫משמאל‪ :‬תמונות מיקרוסקופיה של סוגי‬
‫התאים השונים‪ :‬הלימפוציטים לרוב בעלי‬
‫גרעין גדול ודופן דקה; תא בחלוקה; ותא‬
‫פלזמה‪ ,‬שהוא תא גדול מאוד ועשיר‬
‫בנוגדנים‪.‬‬
‫תא הגזע אינו מחוייב – הוא אינו מכיר אנטיגן ואינו מסוגל להגיב לו באופן ספציפי‪ .‬יחד עם זאת‪ ,‬בהמשך‬
‫נוצרים תאים מחוייבים אבל נאיבים‪/‬בתוליים – תאים שהם בוגרים אך עדיין לא פגשו אנטיגן‪ .‬להבדיל‬
‫מהתאים הנאיבים לחלוטין‪ ,‬לתאים אלו יש רצפטורים ממברנליים לאנטיגן ולכן למרות שטרם נתקלו‬
‫בו והפכו מחוייבים אליו עקב האקטיבציה‪ ,‬הם מחוייבים לתפקידם כתאי ‪ T‬על ידי הרצפטורים‪ .‬כאשר‬
‫ייפגשו באנטיגן התאים האלו יהפכו לתאים בשלים – ‪ .primed‬לאחר שנוסף על פגישת האנטיגן הם גם‬
‫יעברו שיפעול‪ ,‬הם יהפכו לתאים אפקטורים ובמקביל ייצרו את תאי הזיכרון‪.‬‬
‫‪ 8‬חושבים שיש לפחות סוג אחד של תאים דנדריטים שמוצאם מהשורה הלימפואידים‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫‪24‬‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫תאי האב והשורה המיאלואידית‬
‫הפרוג'ניטור יוצר שורה שלמה של פרוג'ניטורים נוספים‪ .‬הללו ימשיכו לעבור דיפרנציאציה וכל אחד‬
‫מהם ייתן תא מסויים במתכונתו הסופית‪.‬‬
‫הפרוג'ניטור הגרנולוציטי‪-‬מונוציטי‪ ,‬למשל‪ ,‬יעבור התמיינות למונוציטים ולנויטרופילים‪ .‬תאים אלו‬
‫שייכים למערכת החיסון המולדת – אך אינם מהווים את כולם )תאים דנדריטים ו‪ NK-‬מהקו‬
‫הלימפואידי(‪ .‬משורה זו נוצרים כמה סוגי תאים‪ ,‬בעיקר פגוציטים וגרנולוציטים‪ .‬בעוד שהמונוציטים‬
‫)‪ (mono-nuclear phagocytes‬בעלי גרעין עגול בעל מבנה רגיל‪ ,‬לתאים האחרים בשורה ש גרעינים‬
‫שונים – ניתן לציין את לנויטרופיל שגרעינו משונץ מאוד )המאפשר זיהוי קל של התאים במיקרוסקופ(‪.‬‬
‫כמו כן ניתן לראות שהם מכילים גרנולות – וזיקולות המכילות סוגי אנזימים שונים או מרכיבים‬
‫הידרוליטים אחרים‪ ,‬ועל כן ם מכונים גרנולוציטים או )‪ .PMN (poly-morpho-nuclears‬חלק‬
‫מהגרנולוציטים הם פגוציטים‪ .‬סוג תא נוסף הוא תא ‪ Mast‬הדומה מאוד לבאזופיל אך נמצא ברקמות‬
‫במקום בזרם הדם ואחראי לתגובות אלרגיות‪.‬‬
‫בהפקה של תאי דם מונונוקליארים מדם היקפי הכוונה היא למונוציטים וללימפוציטים‪.‬‬
‫כל תהליכי המעבר מפרוג'ניטור לתאים בוגרים וממויינים מבוקר על ידי ציטוקינים או פקטורים‬
‫מסיסים אחרים‪ ,‬דוגמת האריתרופוייטין האחראי ליצירת תאי דם אדומים‪ .‬פקטור זה ניתן לאנשים‬
‫הסובלים מאנמיה כדי להאיץ יצירת תאי דם אדומים‪ .‬כמעט על התהליכים מבוצעים במח העצם )למעט‬
‫הבשלה סופית של לימפואידים המתרחשת בתימוס(‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :03‬המערכת ההמטופוייטית‬
‫‪25‬‬
‫מונוציטים‬
‫נמצאים בזרם הדם‪ ,‬תאים בולעניים היוצרים פאגוזום – הם‬
‫מקיפים מיקרואורגניזם ובולעים אותו בתוך וזיקולה המכונה‬
‫פאגוזום – המתאחה עם הליזוזום לפירוק המיקרואורגניזם‪ .‬לאחר‬
‫האיכול של המיקרואורגניזם התא מציג אנטיגנים על ‪.MHC‬‬
‫תאים אלו יכולים להיכנס לרקמות‪ ,‬שם הם עוברים‬
‫התמיינות נוספת למקרופגים‪ .‬אלו תאים גדולים‬
‫ומשוכללים יותר מבחינת יכולת ההרג‪ .‬הם נמצאים‬
‫בכל הרקמות‪ ,‬גם אם במספרים קטנים ויכולים‬
‫יכולים לעבור הפעלה נוספת ) ‪activated‬‬
‫‪ .(macrophages‬זוהי אינה הפעלה תלויית אנטיגן אלא נובעת‪ ,‬למשל‪ ,‬מעצם בליעת הפתוגן או מכך‬
‫שתאי ‪ T‬מסייעים שחררו ציטוקינים מתאימים דוגמת ‪ IFN‬המגביר את ביטוי ‪.MHC class I & II‬‬
‫המקרופגים נחלקים לשמות שונים‪ ,‬בהתאם לרקמות בהן הם נמצאים‪ .‬יש לזכור כי הם מבצעים‬
‫פאגוציטוזה‪ ,‬משחררים חומרים אנטימיקרוביאליים וציטוטוקסיים‪ ,‬מעבדים אנטיגנים ומשחררים‬
‫ציטוקינים‪.‬‬
‫נויטרופילים‬
‫תאים דומים למקרופגים )מאותו פרוג'ניטור(‪ .‬יחד‬
‫עם זאת‪ ,‬בעוד שמקרופגים נדירים בזרם הדם‪,‬‬
‫הנויטרופילים מהווים חלק ניכר – ‪- 50-70%‬‬
‫מהלויקוציטים )תאי הדם הלבנים שנמצאים בזרם‬
‫הדם(‪ .‬הדבר נובע מכך שהם מנגנון ההגנה‬
‫הראשוני ביותר‪ :‬יש להם יכולת פאגוציטוזה מעולה וכמותם הגבוהה מבטיחה שהגוף לא יהיה חשוף‬
‫לפתוגן באופן חמור לפני שתופעל מערכת החיסון הנרכשת‪ .‬הם מכילים גרעין משונץ‪ ,‬גרנולות אנזימים‬
‫כמו בפגוציט; אלו תאים בולעניים היעילים יותר לרוב ממקרופגים אולם הם לא מציגים אנטיגן‪.‬‬
‫אוזינופילים‬
‫תאים בעלי גרנולות אבל כמעט ואין להם יכולת פאגוציטוזה‪.‬‬
‫פעילותם בעיקר בהרג של פרזיטים שונים‪ :‬הפקטורים המופרשים‬
‫תוקפים את הפרזיט ביעילות גבוהה מאוד‪ .‬הם נמצאים בעיקר‬
‫ברקמות הפתוחות אל החוץ )רקמות נוקוזליות‪ ,‬נשימה הפרשה‬
‫ועיכול(‪ .‬הם התאים האחראים‪ ,‬בין השאר‪ ,‬לאסטמה‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪26‬‬
‫באזופילים‬
‫מצויים בזרם הדם באחוז נמוך‪ .‬משתתפים‪ ,‬יחד עם תאי ‪,Mast‬‬
‫בתגובות אלרגיות )אלא שבאזופילים נמצאים בזרם הדם ותאי‬
‫‪ Mast‬נמצאים ברקמות(‪ .‬מכילים גרנולות המשחררות בעיקר‬
‫היסטמין‪ ,‬הגורם למגוון תופעות כמו התרחבות כלי דם ותופעות‬
‫אלרגניות‪.‬‬
‫תאים דנדריטים‬
‫התא הפרוג'ניטור מספק מוצא לארבעה סוגי תאים דנדריטים‪:‬‬
‫הפלסמציטואיד פריקורסור הוא זה שיש‬
‫לו מקור מיאלואידי וכנראה גם מקור‬
‫לימפואידי‪ .‬התאים הדנדריטים קולטים‬
‫את האנטיגנים ונושאים אותם לבלוטות‬
‫הלימפה ולטחול‪ ,‬שם יציגו אותם לתאי ‪.T‬‬
‫תאי‬
‫לנגרהנס‬
‫נמצאים‬
‫ברקמות‬
‫אפיתליאליות ותאים אינטרסטיצ'אלים‬
‫נותנים תאים דנדריטים בוגרים‪ .‬תאים‬
‫דנדריטים לא‪-‬בוגרים נמצאים ברקמות‪,‬‬
‫ולאחר בליעת הפתוגן הם רוכשים יכולת‬
‫תנועה לבלוטות הלימפה והטחול‪.‬‬
‫מקור ארבעת הסוגים הוא בתאי הגזע ההמטופוייטים והם החשובים ביותר מבחינת הצגת האנטיגן‪ ,‬מפני‬
‫שהם אלו המוכנים מראש לתת סימן פוסט‪-‬סטימולטורי של ‪ .B7‬בנוסף יש תאים פוליקולריים‬
‫)"זקיקיים"( שמקורם אינו ממח העצם ותאי גזע המטופוייטים‪ :‬תאים דנדריטים פוליקולריים יוזכרו‬
‫בתהליך ההפעלה של התאים בבלוטות הלימפה והטחול‪ ,‬הם תאים מציגי אנטיגן שלא בקומפלקס‬
‫הקלאסי של ‪ MHC‬אלא בקומפלקס אנטיגן‪-‬נוגדן‪.‬‬
‫סיכום‬
‫הטבלה מציגה את התאים הנמצאים בזרם הדם‪ :‬ה‪-‬‬
‫‪ RBC‬הם העיקר וה‪ WBC-‬נמדדים‪ ,‬בבדיקות דם‪,‬‬
‫הן מבחינת כמות אבסולוטית והן מבחינת אחוזים‪.‬‬
‫הלימפוציטים מהווים ‪ 20-40%‬מתאי זרם הדם והם‬
‫בעיקר תאי ‪.T‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :03‬המערכת ההמטופוייטית‬
‫‪27‬‬
‫מספר ה‪ WBC-‬עצום ונוצר מחדש מדי יום; מכאן שהמערכת‪ ,‬שהיא מאוד אקטיבית ודורשת אנרגיה‬
‫רבה‪ ,‬עובדת הרבה וקשה‪ .‬חלק מהתאים נמצאים במצב פונקציונלי ימים ספורים בלבד – קצרי החיים‬
‫ביותר הם הנויטרופילים‪ ,‬אשר במעבדה למשל אפילו לא ניתן לעבוד איתם יותר מכמה שעות לפני שהם‬
‫מתפרקים‪ .‬תאי ‪ T‬ו‪ ,B-‬לעומת זאת‪ ,‬יכולים לנוע לבין משך קצר או ארוך המתפרש על מספר שבועות‬
‫)למעט תאי זיכרון – היכולים לשרוד גם שנים רבות(‪ .‬אורך החיים של ‪ RBC‬הוא כ‪ 120-‬יום‪.‬‬
‫‪CD = Cluster of Differentiation‬‬
‫המונח ‪ CD‬הוא ‪ .Cluster of differentiation‬אלו מולקולות מאפיינות של תאים מסויימים במערכת‬
‫החיסון‪ ,‬כאשר האפיון נובע מתפקיד המולקולות המשפיע על תפקיד התא‪ CD3 :‬מאפיין תאי ‪ T‬ברמת‬
‫דיוק כזו שניתן להשתמש בו כסמן להפרדת תאי ‪ CD4 .T‬משמש בקישור של תאי ‪ T‬מסייעים‪CD8 ,‬‬
‫משמש בקישור של תאי ‪ T‬ציטוטוקסיים‪.‬‬
‫היום ידוע שיש מולקולות שמתבטאות על יותר מסוג תאים אחד‪ ,‬וגם הן מכונות ‪ .CD‬חלקן ספציפיות‬
‫ואחרות פחות‪ ,‬לכולן תפקוד גם אם הוא לא ידוע למדע כיום‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪28‬‬
‫שיעור ‪ :04‬האיברים של המערכת החיסונית‬
‫הקדמה וסיכום תאי המערכת החיסון‬
‫תהליכי המטופוייזה הם תהליכי היצירה של תאי הדם – ביניהם תאי מערכת החיסון‪.‬‬
‫תאי מערכת החיסון מתחילים להתמיין מתא גזע המטופוייטי שיכול לתת מוצא לכל סוגי תאי הדם )לבנים‬
‫ואדומים כאחד(‪ .‬תאי הגזע הינם בעלי חשיבות גדולה מאוד‪ ,‬שכן הם אחראים ליצירת תאים חיוניים‬
‫ביותר להמשך תפקודו התקין של הגוף‪ .‬לתאים אלו יש גם חשיבות קלינית‪:‬‬
‫•‬
‫אנשים בעלי חסר גנטי באלמנטים נחוצים כמו תאי ‪ B‬ו‪ T-‬מקבלים תאי גזע שישקמו את מערכת‬
‫החיסון‪.‬‬
‫•‬
‫חולי סרטן עוברים טיפולים אגרסיבים של כימותרפיה והקרנה המשמידים את מח העצם של החולה‪.‬‬
‫הם יכולים לקבל תאי גזע המטופוייטים המסוגלים להביא לשיקום מערכת החיסון של החולה‪.‬‬
‫•‬
‫תאי גזע בדם או בחבל הטבור הם מעט יותר בוגרים מאשר במח העצם‪ .‬כאשר קוצרים תאי גזע מזרם‬
‫הדם ניתן לעורר יציאה של תאי גזע ממח העצם לזרם הדם ולאסוף אותם לפי מרקרים ספציפיים‪.‬‬
‫התאים נותנים מוצא לתאי הדם דרך פרוג'ניטורים )תאי אב( מיאלואידים ולימפואידים‪ .‬בשורה‬
‫הלימפואידית נמצאים תאים מונו‪-‬נוקליארים )לימפוציטים כמו ‪ B‬ו‪ T-‬ופאגוציטים מונו‪-‬נוקליארים(‪.‬‬
‫בשורה המיאלואידית ישנם פולי‪-‬נוקליארים‪ .‬קיימים תאים נוספים בשורה הלימפואידית – ‪Large‬‬
‫‪ ,Granuar Lymphocytes‬המכילים גרנולות החשובות לתפקודם‪.‬‬
‫מכלול תאים זה מאפשר‪ ,‬באמצעות האינטראקציות והפעילויות שלהם‪ ,‬כיסוי מצבים רבים של חשיפה‬
‫לפתוגן כך שבמרבית המקרים המערכות השונות עוזרות אחת לשנייה והקשרים בין סוגי התאים השונים‬
‫מאפשרים את הפעילות המוגברת והיעילה ביותר של מערכת החיסון‪.‬‬
‫איברי מערכת החיסון‬
‫שימו לב‪ :‬תאי מערכת החיסון המולדת אינם דורשים אקטיבציה ולכן‬
‫הפרק הבא עוסק בעיקר בתאי המערכת החיסונית הנרכשת ותהליכי‬
‫ההבשלה והאקטיבציה שלהם‪.‬‬
‫• איברים לימפואידים ראשוניים )‪– (Primary/Central‬‬
‫התימוס‪ ,‬איבר דו אונתי שנמצא מעל הלב; מח העצם הנמצא‬
‫בחלל העצמות הארוכות‪ ,‬השטוחות והקובואידיות‪ .‬המיוחד‬
‫באיברים אלו הוא שבהם מתקיימים תהליכי ההבשלה‬
‫וההתבגרות של תאי מערכת החיסון – השלבים הראשונים‬
‫המובילים לתאים מחוייבים לאנטיגן‪ .‬התאים היוצאים‬
‫מאיברים אלו‪ ,‬לאחר שלבים שונים של חשיפה לפקטורים‬
‫ותהליכים שונים‪ ,‬הם תאים שמכירים אנטיגנים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :04‬האיברים של המערכת החיסונית‬
‫‪29‬‬
‫ההמטופוייזה מתקיימת במח העצם ומפיקה את כל תאי הדם הלבנים והאדומים‪ .‬ההתבגרות של תאי‬
‫ה‪ B-‬חלה בעיקר במח העצם; נדרש מספר שלבים קטן יחסית לאחר היציאה ממח העצם שממשיך את‬
‫ההבשלה‪ .‬ההתבגרות של תאי ה‪ T-‬מושלמת בתימוס‪ .‬התאים שיוצאים ממח העצם – הם תאי ‪B‬‬
‫במקרה זה – והתאים שיוצאים מהתימוס )תאי ה‪ (T-‬הם תאים בוגרים בעלי היכולת להכיר אנטיגן‪.‬‬
‫הם מבטאים את האימונוגלובולין הממברנלי )ה‪ BCR-‬וה‪ .(TCR-‬יש להם היכולת להגיב לאנטיגן‬
‫לאחר מעבר בשלבי אקטיבציה שונים‪ .‬יחד עם זאת יש לזכור כי התאים שיוצאים ממח העצם‬
‫ומהתימוס הם נאיבים – עדיין לא פגשו אנטיגן‪.‬‬
‫•‬
‫איברים לימפואידים שניוניים )‪ – (Secondary/Peripheral‬מגוון רחב של איברים הכוללים‬
‫את‪ :‬בלוטות הלימפה‪ ,9‬הטחול‪ ,‬השקדים‪ ,‬התוספתן‪ ,‬צברים גדולים במערכת העיכול של לימפוציטים‬
‫)‪ (Peyer's Patches‬וצברים רבים נוספים של לימפוציטים באיברים הפתוחים אל החוץ‪ .‬כל אלו הם‬
‫חלק מהמערכת הלימפטית‪ ,‬הכוללת צינורות לימפה העוברים בכל רחבי הגוף במקביל למערכת כלי‬
‫הדם‪.‬‬
‫המיוחד באיברים הלימפואידים השניוניים הוא שהם תופסים אנטיגן שחדר לגוף ובהם חל תהליך‬
‫גירוי תאי ה‪ B-‬וה‪ .T-‬במקומות אלו חל השינוי ִמתאים נאיבים לתאים שהם ‪Memory-‬‬
‫‪ .effectors‬אותם תאי ‪ B‬ו‪ T-‬נאיבים שהגיעו דרך זרם הדם או צינורות הלימפה ממח העצם‬
‫והתימוס נחשפים כאן לאנטיגן ועוברים את תהליכי האקטיבציה הדרושים‪ .‬ביציאה מאיברי הלימפה‬
‫השניוניים הם כבר תאים אפקטורים או תאי זיכרון‪.‬‬
‫חלק מהנוזל הזורם בכלי הדם בורח לרקמה שסביבו‪ .‬חלקו‬
‫נאסף חזרה אל כלי הדם; עם זאת‪ ,‬את מרבית האיסוף‬
‫מהרקמה חזרה לכלי הדם עושה המערכת הלימפטית‪.‬‬
‫הקפילרות של המערכת הלימפטית פתוחות אל הרקמה‬
‫ואוספות את הנוזלים מהרקמה )לצד דברים נוספים –‬
‫אנטיגנים‪ ,‬תאי ‪ T‬ו‪ (B-‬והנוזל הולך ומצטבר בכלי לימפה‬
‫הולכים וגדלים‪ .‬בדרך הנוזל עובר דרך צורות ארגון של‬
‫איברים לימפטים שניוניים‪.‬‬
‫צורת ארגון אחת היא ‪ – Lymphoid follicle‬צבר תאים‬
‫מציגי אנטיגנים; צורת ארגון מסודרת יותר היא בלוטת‬
‫הלימפה )‪ .(Lymph node‬בסופו של דבר הנוזל נאסף‬
‫למקומות בהם נמצאים לימפוציטים ו‪ APC-‬שמקורם בזרם‬
‫הדם וברקמות‪.‬‬
‫‪ 9‬איברים לאקטיבציה של תאי ‪ B‬ו‪ ,T-‬המתנפחים בעת זיהומים ומפוזרות ברחבי הגוף‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪30‬‬
‫נוזל הלימפה יכול להכיל אנטיגנים‪ ,‬לימפוציטים ותאים דנדריטים הנישאים למקומות בהם תוכל‬
‫להיות תגובה – דהיינו הצגת אנטיגן לתאי ה‪ T-‬בתימוס )ליצירת תאי ‪ T‬מסייעים החיוניים‬
‫לאקטיבציה של תאי ‪ B‬ותאי ‪ T‬ציטוטוקסיים(‪.‬‬
‫לימפוציטים המכירים אנטיגן פוגשים אותו בבלוטה ונעצרים בתוכה‪ ,‬עוברים תהליכי אקטיבציה‬
‫ופרוליפרציה והופכים להיות תאים אפקטורים‪ .‬רק לאחר מכן הם יוצאים מהבלוטה‪.10‬‬
‫היציאה מהבלוטה נעשית דרך כלי הלימפה האיפרנטי‬
‫)‪ .(Efferent lymphatic vessel‬התנועה בכלי המערכת‬
‫הלימפטית אינה נעשית על ידי משאבה כי אם בכוח‬
‫התכווצות שרירים ברקמה ושסתומים חד כיוונים בצינורות‬
‫המאפשרים תנועה חד‪-‬כיוונית בלבד של הנוזל‪.‬‬
‫הקפילרות הלימפטיות עשויות שכבה חד‪-‬תאית בעלת‬
‫מרווחים קלים בין התאים המאפשרים חדירת נוזל את כלי‬
‫הלימפה מהרקמה‪ .‬יש לציין כי אל בלוטות הלימפה יכולים‬
‫להגיע לימפוציטים גם דרך כלי הדם‪ ,‬כאשר אל הטחול‬
‫האנטיגנים והתאים נכנסים מזרם הדם בלבד‪.‬‬
‫זהו ההבדל העיקרי בין בלוטות הלימפה והטחול‪ :‬בלוטות‬
‫לימפה אוספות אנטיגנים מהפריפריה כדי לאפשר תגובה‬
‫ולכן הן פזורות לאורך הגוף; הטחול מנקז אנטיגנים מזרם‬
‫הדם בלבד‪ .‬חיידק הנמצא בזרם הדם )בקטרמיה( מובא אל‬
‫הטחול כדי לאפשר אקטיבציה של הלימפוציטים‪ .‬התאים‬
‫היוצאים לאחר אקטיבציה מבלוטות הלימפה מתנקזים לכלי‬
‫לימפה גדולים – ‪Thoracic duct & Right lymphatic‬‬
‫‪ duct‬המתנקזים לכלי הדם‪ .‬התאם שיצאו מהמערכת‬
‫הלימפטית מתנקזים בסופו של דבר למערכת הווסקולרית‪,‬‬
‫משם הם יכולים לנוע בכל הגוף‪.‬‬
‫•‬
‫רקמות לימפואידיות שלישוניות – המקום בו נעשת חדירת‬
‫הפתוגן ומאוחר יותר הפעולות האפקטוריות‪ .‬במקרה של חדירת וירוס למערכת הנשימה מתקיימים‬
‫תהליך איסוף הוירוס כאנטיגן לבלוטות הלימפה האיזוריות‪ ,‬תהליך אקטיבציה של תאי ‪ T‬מסייעים‬
‫וציטוטוקסיים וחזרה של הציטוטוקסיים )בעיקר( למקום חדירת הוירוס על מנת להרוג תאים הנוגעים‬
‫על ידי הוירוס‪.‬‬
‫תהליך ההרג לא קורה בבלוטות הלימפה אלא באיזורי החדירה של הפתוגן‪ .‬הרקמות החשובות ביותר‬
‫מבחינה זו הן הרקמות המוקוזליות – הפתוחות אל החוץ‪ ,‬אליהן חודרים הפתוגנים ושם מבוצעות‬
‫‪ 10‬תהליך זה אורך מספר ימים ולכן נדרש זמן להתפתחות התגובה הראשונית לפתוגן‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :04‬האיברים של המערכת החיסונית‬
‫‪31‬‬
‫הפעולות האפקטוריות‪ .‬באיזורים אלו יש תאים אפקטורים ותאי זיכרון העומדים הכן לחשיפה חוזרת‬
‫לאותו אנטיגן‪ .‬במידה מסויימת )לא רבה( יכולים להיות תאי פלזמה מייצרי נוגדנים‪ ,‬מקרופגים‬
‫הפזורים בכל האיזור‪ ,‬תאי ‪.NK‬‬
‫איזורים אלו הם האיזורים בהם מתקיים‬
‫התהליך הדלקתי‪ ,‬שמטרתו להביא לאיזור‬
‫פעילות חיסונית מואצת מאוד‪ .‬הם כוללים את‬
‫העור‪ ,‬אפיתל המערכות המוקוזליות )רבייה‪,‬‬
‫נשימה ועיכול(‪ ,‬הכבד ובמידה מסויימת גם‬
‫המוח‪.‬‬
‫להשלמת התהליך מתבצעת הפצה‪-‬מחדש של‬
‫הלימפוציטים )‪:(lymphocyte recirculation‬‬
‫תאי ‪ B‬ו‪ T-‬נאיבים מסתובבים בגוף ומחפשים‬
‫את האנטיגן שיפעיל אותם‪ .‬הם מסתובבים‬
‫בעיקר‬
‫במערכת‬
‫הדם‬
‫)ומעט‬
‫במערכת‬
‫הלימפטית(‪ ,‬למשך כ‪ 30-‬דקות‪ .‬חלקם הגדול‬
‫עובר בטחול והשאר עוברים בבלוטות הלימפה‪ ,‬מחפשים‬
‫אנטיגנים ויוצאים חזרה למערכת הדם )בהיעדר אנטיגן( או‬
‫עוברים אקטיבציה )בהימצאות אנטיגן(; חלקם הקטן עובר‪,‬‬
‫לאחר אקטיבציה‪ ,‬גם לרקמות השלישוניות‪ .‬חלק קטן מהתאים‬
‫ברקמות השלישוניות חוזר לבלוטות‪ .‬העקרון המרכזי הוא‬
‫מעבר בלתי פוסק מזרם הדם‪ ,‬אל הבלוטות והטחול וחזרה‬
‫לזרם הדם‪.‬‬
‫רפרטואר הלימפוציטים בגוף מכיל כ‪ 1/105-‬תאים המזהים‬
‫פתוגן נתון‪ .‬כדי להגדיל את הסיכוי לפגישה בין הלימפוציט‬
‫לאנטיגן מבוצעים תהליכי הפצה‪-‬מחדש אלו‪ .‬לימפוציט יחיד‬
‫עובר הפצה מחדש ‪ 1-2‬פעמים ביום‪.‬‬
‫יש לזכור כי מקרופגים נמצאים ברקמות ומונוציטים נעים בזרם הדם‪.‬‬
‫נויטרופילים נמצאים בזרם הדם‪ ,‬יכולים לחדור לרקמות ומתים לאחר‬
‫מספר ימים‪.‬‬
‫מח העצם‬
‫מח העצם הוא רקמה מלאה חללים‪ ,‬הנחלק למח עצם אדום ומח עצם צהוב‪ .‬מח העצם‬
‫האדום הוא זה שבו מתקיימים תהליכי ההמטופוייזה‪ .‬עם הגיל מח העצם האדום הופך‬
‫למח עצם צהוב‪ ,‬העשוי בעיקר תאי שומן‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪32‬‬
‫בהסתכלות היסטולוגית על מח העצם האדום ניתן‬
‫לראות תאי שומן )בלבן( וצביעה לסוגי תאים שונים‬
‫– חלקם בעלי ברק אדמדם )תאי דם אדומים(‪ ,‬כחול‬
‫כהה )גרעיני תאי דם לבנים( ותאים גדולים סגלגלים‬
‫שהם מטאקריוציטים )ייתנו את הטסיות(‪ .‬התמונה‬
‫מראה כיצד מח העצם מכיל תשלובת של סוגי תאים‬
‫שונים‪.‬‬
‫התימוס‬
‫התימוס מגיע לגודלו המירבי )ביחס‬
‫למשקל הגוף( בזמן הלידה‪ .‬מניסויים‬
‫בבעלי חיים ידוע שהוצאת התימוס לפני‬
‫הלידה היא ליתאלית‪ ,‬כי בסמוך ללידה‬
‫מתקיימים תהליכים נמרצים של הבשלת‬
‫והתבגרות תאי ה‪.T-‬‬
‫התימוס‬
‫מגיע‬
‫לגודלו‬
‫המקסימלי‬
‫בסביבות גיל ‪ 10‬שנים )באדם( – גיל ההתבגרות‪ .‬מכאן והלאה גודלו יורד והרקמה שבו משתנה והופכת‬
‫מלאה יותר בתאי שומן‪ .‬בסופו של דבר הוא הופך לאיבר קטן יותר ופחות פעיל‪.‬‬
‫חשוב לזכור שעד שלב זה כבר נמצאים תאי זיכרון רבים בגוף ולכן ירידת רמת הפעילות וגודל התימוס‬
‫מגובה על ידי נוכחות תאי ‪ T‬זיכרון וכנראה יצירה של תאי ‪ T‬במקומות נוספים )‪ .(extra-primic‬באדם‬
‫מבוגר כנראה שבכל זאת יש משמעות לירידה בתפקוד התימוס‪ ,‬שכן אנשים זקנים חשופים יותר למחלות‬
‫וזיהומים‪.‬‬
‫בתמונת חתך של התימוס ניתן לראות‬
‫את הקפסולה בהיקף )אדום( המכילה‬
‫שלוחות‪-‬מחיצות‬
‫פנימיות‬
‫בשם‬
‫‪ .Trabeculla‬בקצה הטרבקולה יש כלי‬
‫דם דרכם תאי ה‪ T-‬הנוצרים בתימוס‬
‫יוצאים אל זרם הדם‪.‬‬
‫האיור מציג גם תאי אפיתל )ורוד(‬
‫ותאים דנדריטים )סגול(‪ .‬התימוס מחולק בגסות לשני איזורים‪ :‬הקורטקס )האיזור החיצוני הקרוב‬
‫לקפסולה( ומדולה‪ .‬בתוך התימוס מופיעים )תכלת( תאי ‪ ,T‬שבשלבי ההתפתחות הראשונים שלהם‬
‫מכונים תימוציטים‪ .‬תאי ‪ T‬בתימוס צריכים לעבור שלבי הכנה רבים לקראת הפיכתם לתאים אימונו‪-‬‬
‫קומפטנטים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :04‬האיברים של המערכת החיסונית‬
‫‪33‬‬
‫באיבר זה מתקיימים תהליכי ברירת ה‪ ,TCR-‬על ידי סלקציה חיובית ושלילית )חיסול תאים המכירים‬
‫אתה"עצמי" ושימור תאים מזהי אנטיגן זר(‪ .‬מכל תהליכי התימוס‪ 95% ,‬מתאי התימוס מתים ולא עוברים‬
‫תהליכים אלו בהצלחה‪.‬‬
‫מבחינה אנטומית ניתן לראות שככל שהתא המתפתח בוגר יותר‪ ,‬הוא מצוי עמוק יותר במדולה; התאים‬
‫הצעירים נמצאים באיזור הקורטקס‪ .‬תימוציט הוא תא ‪ T‬צעיר‪ .‬העיגול המקוקוו הוא תא תימוציט מת –‬
‫התימוס מלא תאים מתים שעברו מוות אפופטוטי כאשר תהליך החינוך‪ ,‬הסלקציה והמוות של תאי ‪T‬‬
‫מושפעים מתאים הנמצאים בסביבת תאי ה‪.T-‬‬
‫הסטרומה של התימוס היא הרקמה התומכת שהמגע שחלק מתאיה יוצרים עם תאי ‪ T‬והפקטורים שהיא‬
‫מפרישה הם הגורמים לתהליכי ההתבגרות של תאי ה‪ .T-‬הסטרומה היא הסביבה הקרובה לתאי ה‪.T-‬‬
‫היא מכילה תאי אפיתל ותאים דנדריטים )היכולים ליצור קשר הדוק ופיזי עם תאי ה‪ .(T-‬בסטרומה‬
‫מתקיימים תהליכים אינטנסיבים של הצגת אנטיגן כדי לברור תאים המכירים עצמי ולהשמיד אותם‪.‬‬
‫תהליכים אלו הם תהליכי סלקציה שלילית כנגד מי שמכיר עצמי; קיימים גם תהליכי סלקציה חיובית למי‬
‫שמכיר ‪.MHC‬‬
‫גם בזרם הדם יש תהלכי סלקציה פריפריאלית כנגד תאים מזהי עצמי‪ .‬מחלות אוטו‪-‬אימוניות נגרמות‬
‫מהתחמקות מתהליכי סלקציה אלו‪.‬‬
‫בלוטות )קישוריות( לימפה – ‪Lymph Nodes‬‬
‫האיור הבא מציג את מבנה בלוטת‬
‫הלימפה‪.‬‬
‫כלי‬
‫אפרנטים‬
‫לימפה‬
‫)‪ (Afferent‬מכניסים את נוזל הלימפה‬
‫לבלוטה‪ ,‬בעוד שכלי לימפה איפרנטים‬
‫)‪(Efferent‬‬
‫מוציאים‬
‫את‬
‫הנוזל‬
‫מהבלוטה ושולחים אותו לכלי הדם‪.‬‬
‫תאי המערכת החיסונית המולדת הם‬
‫תאים בולעניים‪ ,‬שאינם דורשים הפעלה; הם יגיעו לבלוטת הלימפה ויציגו שם את האנטיגנים‪ .‬תאים‬
‫דנדריטים הם בעיקר חלק מהמערכת החיסונית המולדת‪ ,‬אולם תאי דנדריט פוליקולריים נמצאים‬
‫בקורטקס של בלוטת הלימפה ועוברים שם תהליכים שנלמד בהמשך‪.‬‬
‫הבלוטה נחלקת לאיזורי הקורטקס‪ ,‬הפרא‪-‬קורטקס והמדולה‪.‬‬
‫•‬
‫קורטקס – מכיל בעיקר תאי ‪ B‬ואת תאי הדנדריט הפוליקולארים‪ .‬כמו כן מכיל תימוציטים‪.‬‬
‫•‬
‫פרא‪-‬קורטקס – מכיל בעיקר תאי ‪ T‬ותאים מציגי אנטיגן; מכיל גם תאי ‪.B‬‬
‫•‬
‫מדולה – בעיקר תאי פלזמה שכבר מייצרים נוגדנים‪.‬‬
‫הבלוטה אוספת אנטיגנים שמגיעים מהפריפריה ומוצגים על ‪ .APC‬אנטיגנים חופשיים או תאים דנדריטים‬
‫נושאי‪-‬אנטיגנים מגיעים אל איזור הפרא‪-‬קורטקס דרך זרם הלימפה‪ .‬לשם מגיעים גם לימפוציטים נאיבים‬
‫ומתחילים תהליכי האקטיבציה הראשוניים של תאי ה‪ T-‬ושלבים ראשונים באקטיבציית תאי ה‪.B-‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪34‬‬
‫תאי ה‪ B-‬שעברו שלבים ראשוניים של‬
‫אקטיבציה )שלב ראשון – כניסה לאיזור‬
‫הפראקורטקס(‪ ,‬יחד עם תאי ‪ T‬מסייעים‪,‬‬
‫נודדים אל האיזור החיצוני – איזור‬
‫הקורטקס )שלב ‪ .(2‬באיזור זה נוצר‬
‫הזקיק )‪ (follicle‬הראשוני‪.‬‬
‫תאי ה‪ ,B-‬בעזרת תאי ‪ T‬מסייעים‪,‬‬
‫מתחילים לעבור תהליכי אקטיבציה‬
‫פוטנטים מאוד וגורמים להגדלת הזקיק‬
‫עד להפיכתו לזקיק שניוני )שלב ‪.(3‬‬
‫בשלב הבא )‪ ,(4‬במרכז הזקיק השניוני‬
‫מצטברים תאים העוברים תהליכים נוספים‪ .‬איזור זה נקרא ‪) Germinal Center‬מרכז נבט( שם חלים‬
‫תהליכים חשובים של הבשלת הזיקה ומיתוג השיוך היוצרים זיקה גבוהה של התאים‪ .‬אלו תהליכי‬
‫פרוליפרציה והתמיינות של התאים ההופכים את תאי ‪ B‬לתאי פלזמה יוצרי נוגדנים ותאי זיכרון‪.‬‬
‫תאי הפלזמה נודדים אל המדולה ומתחילים להפריש את הנוגדנים )שלב ‪ ,(5‬היוצאים מאוחר יותר‬
‫מבלוטת הלימפה דרך הכלים האיפרנטים‪ ,‬מגיעים לכלי הדם ודרכם לכל איבר בגוף עד שיפגשו את‬
‫האנטיגן המתאים להם‪.‬‬
‫התהליכים החלים בבלוטת הלימפה גורמים ליצירת תאי ‪ B‬זיכרון באיזור הפרא‪-‬קורטקס‪ ,‬שם גם חלה‬
‫האקטיבציה של תאי ‪ T‬ציטוטוקסיים‪ .‬לאחר השפעול שלהם הם ייצאו מכלי הלימפה האיפרנטים אל כלי‬
‫הדם ומשם לרקמות‪.‬‬
‫בסופו של דבר‪ ,‬הנוזל היוצא מהבלוטה מועשר גם בנוגדנים וגם בלימפוציטים פעילים )במקרה חדירת‬
‫פתוגן( בכמויות גדולות‪ ,‬עקב הפרוליפרציה נובעת מההתרחבות הקלונלית‪.‬‬
‫הטחול‬
‫הטחול מנקז אנטיגנים מהדם ולא‬
‫מהאיברים ההיקפיים של הגוף‪ .‬לאיבר זה‬
‫נכנסים כלי דם – עורק הטחול ) ‪splenic‬‬
‫‪ (artery‬ווריד וטחול )‪.(aplenic vein‬‬
‫הטחול מחולק לאיזורים האדום והלבן‬
‫)‪ .(red & white pulp‬האיזור האדום‬
‫מכיל מקרופגים המחסלים כדוריות דם זקנות או פגועות‪ .‬באיזור הלבן מתרחשים תהליכי האקטיבציה‬
‫והפרוליפרציה של הלימפוציטים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :04‬האיברים של המערכת החיסונית‬
‫‪35‬‬
‫דרך עורק הטחול נכנסים אנטיגנים‪ ,‬לימפוציטים ותאים דנדריטים;‬
‫האיזור הלבן מורכב ממבנה דומה למבנה בלוטת הטחול‪ :‬ישנו‬
‫איזור של תאי ‪ B‬המכיל זקיקים ומרכזי נבט ותהליך האקטיבציה‬
‫דומה לזה המתואר בבלוטות הלימפה‪.‬‬
‫‪MALT‬‬
‫נוסף לאיברים המאורגנים של בלוטות הלימפה והטחול‪ ,‬קיים‬
‫לאורך האיברים החשופים אל החוץ )נשימה‪ ,‬רבייה ועיכול( עושר‬
‫רב של צורות לימפוציטים שונות המספקות תגובה מהירה לתהליכי‬
‫חדירת פתוגן‪ .‬חלקן מאורגן יותר‪ ,‬אחרות פחות‪ .‬מבנים אלו מכונים‬
‫‪ – MALT‬רקמות לימפואידיות מקושרות‪-‬מוקוזה‪ .‬הם כוללים את‬
‫התוספתן‪ ,‬האדנואידים וכו'‪.‬‬
‫‪Peyer's Patch‬‬
‫מבנים אלו מכילים ‪ 30-40‬מצבורים של לימפוציטים‪ .‬באיור ניתן‬
‫לראות כלי דם )משמאל( דרכו נכנסים לימפוציטים לאיזור הרקמה‪.‬‬
‫כאן האנטיגן חודר ישירות דרך התאים שמהווים את החיץ עם‬
‫החוץ‪ :‬הפתוגן עובר מחלל המעי ישירות לרקמת החיבור של המעי‬
‫דרך תאי ‪ .M‬רקמת המעי מכילה לימפוציטים ותאי מערכת‬
‫חיסונית מולדת‪ ,‬וכך מתחילים באופן מקומי תהליכי אקטיבציה‬
‫ויצירה של תאי ‪ B‬שיכולים לתת נוגדנים וגירוי של תאי ‪.T‬‬
‫הלימפוציטים או הנוגדנים יכולים לצאת חזרה אל המערכת‬
‫הלימפטית ובסוף להתחבר גם למערכת הווסקולרית‪ .‬האיזורים‬
‫האלה עשירים בתאי פלזמה ומכילים גם תאים מציגי אנטיגן ותאי‬
‫‪ T‬הנדרשים לתגובה חיסונית נרכשת ויעילה‪.‬‬
‫האיור משמאל מציג מבט מקרוב על המבנה‪ :‬ניתן‬
‫להבחין בשכבת תאי האפיתל הפונה לחלל המעי‬
‫)מזוהים על ידי הווילי ששוטפים את הפתוגן לאורך‬
‫הצינור( וביניהם תאי ‪ M‬המכניסים את הפתוגן‪.‬‬
‫תהליכי גירוי של תאי ‪ B‬ו‪ T-‬יוצרים תאי פלזמה‬
‫המייצרים נוגדנים בעלי מבנה ופעילות ייחודיים‬
‫)‪ ,(IgA‬ותאי ‪ T‬מיוחדים ) ‪interaepithelial‬‬
‫‪.(lymphocyte‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫‪36‬‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫התמונה הגדולה‬
‫כאשר חודר פתוגן לרקמות הוא נאסף על ידי המערכת הלימפטית‪ .‬הוא יכול להינשא באופן חופשי או על‬
‫פני תאים דנדריטים אל המערכת הלימפטית המאורגנת יותר – דהיינו בלוטות הלימפה‪ .‬לימפוציטים‬
‫מגיעים למערכות אלו דרך כלי הלימפה או כלי הדם‪ ,‬ואם האנטיגן המתאים להם נמצא ומוצג על ידי תאים‬
‫דנדריטים שהגיעו‪/‬נמצאים במקום או מקרופגים שנמצאים במקום‪ ,‬מתחיל תהליך האקטיבציה‪.‬‬
‫בבלוטות הלימפה התאים הדנדריטים הופכים לתאי אנטיגן ומתחילים את תהליך תפקוד מערכת החיסון‬
‫הנרכשת‪ .‬זאת לצד מערכת החיסון המולדת כמו מקרופגים שבולעים פתוגן ומציגים אנטיגן‪ .‬תאי ‪ T‬מזהי‬
‫אנטיגן נמצאים במערכת כ‪ 24-‬שעות‪ ,‬עוברים תהליכי פרוליפרציה והתמיינות‪ ,‬ומשוחררים דרך כלי‬
‫הלימפה האיפרנטי אל זרם הדם‪ .‬זרם הדם יביא את התאים הלימפטיים למקום חדירת הפתוגן‪.‬‬
‫באופן דומה נוגדנים המיוצרים על ידי תאי פלזמה יגיעו אל זרם הדם ואתר חדירת הפתוגן‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :05‬סיכום המערכת החיסונית‬
‫‪37‬‬
‫שיעור ‪ :05‬סיכום המערכת החיסונית‬
‫הפעילות נגד חיידקים כפתוגנים חוץ‪-‬תאיים נעשית בעיקר על ידי נוגדנים ותאים פגוציטיים שיכולים‬
‫לעכל אותם‪ .‬אקטיבציה של תאי ‪ ,B‬המסתייעת בתאי ‪ T‬ומביאה לייצור נוגדנים‪ ,‬מתחילה מתהליכי הפצה‪-‬‬
‫מחדש של לימפוציטים בגוף המבטיחים שהם יוכלו להכיר את הפתוגן שלהם כשהם בולעים אותו ‪.T‬‬
‫כאשר פתוגן חודר דרך העור‪ ,‬הוא נכנס דרך הרקמה ויכול להגיע לבלוטות הלימפה באופן עצמאי או‬
‫כשהוא נישא על ‪ .APC‬תגובה הומרלית מתחילה מתאי ‪ B‬בתהליך המתחיל בהצגת נוגדנים לתאי ‪T‬‬
‫מסייעים‪ ,‬העוזרים לתאי ‪ B‬שבלעו את האנטיגן להתחיל באקטיבציה של תאי ה‪ ,B-‬הכוללת מעבר ליצירה‬
‫של זקיק ראשוני‪ ,‬שניוני‪ ,‬מרכזי נבט ויצירת תאי פלזמה ותאי זיכרון מסוג ‪.B‬‬
‫בהדבקה בקטריאלית‪ ,‬האלמנט החיסוני העיקרי שמנוייד לאיזור ההדבקה הם הנוגדנים ותאי פלזמה‬
‫לעיתים‪ .‬בחדירת בקטריה דרך המעי ולא דרך העור‪ ,‬קיימים ‪ Peyer's patches‬המכילים מאגרי‬
‫לימפוציטים היוצרים אקטיבציה ונוגדנים באופן מקומי‪.‬‬
‫התאים הדנדריטים לסוגיהם השונים יכולים להגיע מהפריפריה אל הבלוטות לאחר תפיסת אנטיגן )תאים‬
‫מתניידים(; גם תאי ‪ B‬ותאי מקרופגים הם ‪ .APC‬מקרופגים מפוזרים בכל הרקמות ברמות נמוכות כדי‬
‫להבטיח תגובה מקומית ופאגוציטוזה מקומית‪ ,‬במידת הצורך‪ .‬נוכחות ‪ APC‬חיונית לגירוי תאי ‪ T‬מסייעים‬
‫ולהמשך תהליך האקטיבציה של המערכת את עצמה‪.‬‬
‫מצבים מסויימים נוגדנים יכולים להיווצר ללא עזרת תאי ‪ T‬מסייעים‪ .‬האנטיגנים האלה מכונים‬
‫‪.T-Independent Antigenes‬‬
‫במקביל‪ ,‬יכולה להיות חדירה של וירוס‪ :‬ההבדל בתהליך זה הוא שכעת העזרה מוגשת מתאי ‪ T‬מסייעים‬
‫לתאי ‪ T‬ציטוטוקסיים באיברים הלימפטיים השניוניים‪ .‬התאים הציטוטוקסיים יכולים לצאת חזרה‬
‫לפריפריה על מנת לבלוע תאים נגועים‪.‬‬
‫בשני המקרים נדרשת הצגת אנטיגנים על גבי ‪ MHC‬מטיפוס ‪ I‬ו‪ ;II-‬כמו כן בתהליכים אלו נוצרים‬
‫תאי זיכרון המאפשרים תגובה מהירה יותר בפגישה הבאה עם האנטיגן‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪38‬‬
‫שיעור ‪ :05‬מנגנונים אפקטוריים‬
‫ציטוקינים ותאי ‪ T‬רגולטוריים‬
‫בתהליכי המטופוייזה קיים פריקורסור )‪ (CLP‬המייצר תאי ‪ T‬ו‪B-‬‬
‫נאיבים‪ .‬תאי ‪ ,B‬לאחר גירוי וסיוע מתאי ‪ T‬מסייעים‪ ,‬יוצרים תאי‬
‫פלזמה המייצרים נוגדנים‪ .‬לנוגדן מבנה ‪ Y‬המורכב משתי‬
‫שרשרות קלות ושתיים כבדות‪.‬‬
‫החלק האמיני של שרשרות הנוגדן )מוקף בריבוע( הוא איזור‬
‫‪ .Fab = fragment antibody binding‬זהו האיזור המורכב‬
‫מקצה שרשרת כבדה וקצה שרשרת קלה הקושרות אפיטופ מסויים‪ .‬נוגדן יכול לקשור אנטיגנים על אותו‬
‫הפתוגן או על שני חלקיקי פתוגן נפרדים‪ ,‬ליצירת צביר )‪ (cluster‬גדול החשוב להמשך פעילות המערכת‬
‫החיסונית‪.‬‬
‫כדי שהנוגדן יוכל לפעול אין הוא צריך רק לקשור את האנטיגן אלא גם להוביל את המערכת לפעילויות‬
‫שבסופן תבוא השמדה‪/‬הרחקה של הפתוגן מהגוף‪ .‬לשם כך קיים ה‪Fc (=fragment crystallizable)-‬‬
‫של הנוגדן החשוב לקישור לשני מרכיבים המקנים את היכולת האפקטורית של מערכת החיסון‪:‬‬
‫•‬
‫‪ – Fc Receptors‬רצפטורים שנמצאים על פני תאים‪ ,‬בעיקר פאגוציטים‪ ,‬המסוגלים לקשור את‬
‫הנוגדן לאחר קשירת האנטיגן‪ .‬הדבר מקל על בליעת האנטיגן והפגוציטוזה שלו‪.‬‬
‫•‬
‫התקשרות דרך ‪ Fc‬למרכיבים של מערכת המשלים )‪.(complement system‬‬
‫פונקציות אפקטוריות מתווכות‪-‬נוגדנים‬
‫נוגדנים נקשרים לפתוגנים או טוקסינים‪ ,‬מנטרלים אותם ומרחיקים אותם מהגוף‪ .‬הם מאפשרים את הרג‬
‫הפתוגנים והטוקסינים‪ ,‬וכל זאת בכמה דרכים‪:‬‬
‫•‬
‫ניטרול טוקסינים ואנטיגנים )ויראליים( – מרכיבים בוירוסים שצריכים להתקשר לתאי המטרה‬
‫מנוטרלים על ידי הנוגדנים ובכך נמנעת הפעילות שלהם‪.‬‬
‫•‬
‫הפעלת מערכת המשלים‬
‫•‬
‫הגברת פאגוציטוזה – בתהליך המכונה אופסוניזציה )‪ .(opsonization‬התהליך מייעל את‬
‫הפגוציטוזה של הפתוגנים על ידי תאים בולעניים של המערכת החיסונית‪.‬‬
‫•‬
‫יצירת צבירים – קשירה של שני חלקיקים באותו נוגדן יוצרת צבירים המקלים על הבליעה בידי‬
‫מקרופגים‪ .‬הקישור יוצר מסה גלובולרית הקלה יותר לבליעה‪.‬‬
‫•‬
‫פעילות )‪ADCC (antibody dependant cell-mediated cytotoxicity‬‬
‫ישנם סוגים שונים )איזוטופים( של נוגדנים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :05‬מנגנונים אפקטוריים‬
‫‪39‬‬
‫מערכת המשלים‬
‫מערכת המשלים מכונה כך משום שמרכיביה הנמצאים בסרום משלימים את פעילות הנוגדנים בתגובה‬
‫ההומרלית‪ .‬מערכת זו מורכבת מכ‪ 30-‬חלבונים מסיסים הנמצאים בזרם הדם‪ .‬מרביתם מיוצרים על ידי‬
‫הפטוציטים )‪ ,hepatocytes‬תאי כבד( ומקרופגים‪.‬‬
‫למרכיבי מערכת המשליש יש מספר פעילויות‪:‬‬
‫•‬
‫פינוי קומפלקסים חיסוניים )לא נרחיב(‪.‬‬
‫•‬
‫הרג של תאי מטרה – וירוסים‪ ,‬חיידקים‪ ,‬טפילים ואפילו תאים במקרים מסויימים – בעיקר תאי דם‬
‫אדומים‪ .‬כאשר המערכת הזו אינה מבוקרת כראוי היא יכולה גם לפגוע בתאי הגוף הבריאים‪.‬‬
‫•‬
‫אופסוניזציה )‪ – (opsonization‬קישור של מרכיבי מערכת המשלים לחיידק גורם לרצפטורים‬
‫מתאימים בפאגוציטים לקשור את המרכיבים ולהקל על בליעת החיידקים הקשורים להם‪.‬‬
‫•‬
‫הפעלה של תגובה דלקתית – דלקת הינה תהליך בו מערכת החיסון מגוייסת לאיזור מסויים במלוא‬
‫עוצמתה כדי לאפשר פעילות חיסונית‪ ,‬לרוב לרקמה שלישונית‪ .‬התהליך מלווה בשינויים רקמתיים‪.‬‬
‫פעילות מערכת המשלים‬
‫המערכת הזו יכולה לפעול בשלושה מסלולים נפרדים‪:‬‬
‫•‬
‫המסלול הקלאסי )‪ – (classical pathway‬במסלול זה‪ ,‬פעילות מערכת המשלים מתווכת על ידי‬
‫קישור לנוגדן‪ .‬משמעות הדבר היא שלאנטיגן נקשר נוגדן והקישור של הנוגדן מאפשר קישור של‬
‫מערכת המשלים לפתוגן‪ ,‬כך שהיא משופעלת וגורמת להרג של אותו פתוגן‪.‬‬
‫•‬
‫המסלול האלטרנטיבי )‪ – (alternative pathway‬פעילות שאינה תלויית נוגדן; המערכת תלויה‬
‫בכך שמרכיבי מערכת המשלים ייקשרו לשטח הפנים של הפתוגנים ויתחילו את פעילות המערכת‪.‬‬
‫•‬
‫מסלול הלקטין )‪ – (lectin pathway‬גם כן אינו תלוי בנוגדן‪ .‬המסלול מתחיל על ידי הכרת‬
‫שיירים סוכריים על פני המיקרואורגניזמים‪.‬‬
‫שימו לב כי למערכת המשלים אין זיכרון‪ .‬היא בנויה ממרכיבים המצויים תמיד בזרם הדם‪ ,‬אלא‬
‫שהם נמצאים במצב לא‪-‬אקטיבי‪ .‬השיפעול שלהם מחייב חדירה של פתוגן‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪40‬‬
‫טרמינולוגיה ושלבי הפעלת המערכת‬
‫מרבית מרכיבי המערכת ממוספרים; המספור אינו בהכרח לפי סדר הפעילות שלהם‪ .‬המערכת מופעלת על‬
‫ידי ביקוע של המרכיבים שלה‪ :‬כאשר המרכיב הלא‪-‬פעיל עובר ביקוע מתקבלים המרכיבים הפעילים של‬
‫המערכת‪ .‬כך למשל ‪ C4‬עובר ביקוע לשני חלקים‪ C4b ,‬ו‪ b .C4a-‬הוא לרוב החלק הגדול יותר ו‪ a-‬הוא‬
‫לרוב קטן ודיפוזי‪ .‬בעוד שחלק ‪ b‬מתפקד באופן ישיר בהרג על ידי בשיפעול מערכת המשלים עצמה על‬
‫פני השטח של הפתוגן‪ ,‬חלק ‪ a‬הדיפוזי יכול להתרחק מהאיזור ולגרום לתהליכים אחרים‪ .‬המינוח הזה נכון‬
‫לכל המרכיבים המתפצלים באופן דומה )למעט ‪ C2‬בו דווקא החלק הגדול הוא ‪ a‬והקטן ‪.(b‬‬
‫לאחר הביקוע המרכיבים יכולים ליצור קומפלקסים‪ C4b2a :‬הוא קומפלקס שמורכב משתי יחידות‬
‫גדולות‪ 4b ,‬ו‪ .2a-‬לקומפלקסים האלה יש פעילות אנזימטית בחלק מהמקרים‪ .‬כאשר קיימת פעילות כזו‬
‫היא מצויינת בקו המסומן מעל שם הקומפלקס )ראו איור(‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :05‬מנגנונים אפקטוריים‬
‫‪41‬‬
‫שלב האמפליפיקציה‬
‫כל המערכות מובילות לשלב משותף – ‪major‬‬
‫‪ .amplification step‬בשלב זה כל יחידה של ‪C3‬‬
‫עוברת ביקוע ל‪ C3b-‬ו‪ .C3a-‬שלב זה הינו חיוני‬
‫על מנת ששאר המערכת תוכל לפעול‪ .‬את תהליך‬
‫הביקוע מבצע קומפלקס ‪ C4b2a‬המכונה גם‬
‫‪ .C3-convertase‬כל ‪ C3-convertase‬מבקע יחידות ‪ C3‬רבות ולכן נוצרת אמפליפיקציה של התהליך‪.‬‬
‫המרכיב ‪ C3b‬חיוני להמשך השתלשלות האירועים‪.‬‬
‫שלב ההתקפה‬
‫שלב חשוב נוסף הוא שלב ‪Membrane attack‬‬
‫‪:complex‬‬
‫קומפלקס‬
‫היוצר‬
‫חורים‬
‫פיזיים‬
‫בממברנה של תאי המטרה ומשנה את המאזן‬
‫האוסמוטי שלהם כך שבסופו של דבר הם‬
‫מתפוצצים‪ .‬זהו תהליך ההרג על ידי מערכת‬
‫המשלים‪ ,‬הלכה למעשה‪.‬‬
‫הפעלת המערכת הקלאסית‬
‫הפעלה זו תלויה בשיפעול מערכת המשלים על ידי‬
‫נוגדן‪ .‬מרכיבי מערכת המשלים נמצאים בסרום‬
‫במצב לא פעיל; ההפעלה דורשת אירוע כלשהו‪.‬‬
‫אחד האירועים האלה יכול להיות הפעלת המערכת‬
‫הקלאסית על ידי נוגדן‪.‬‬
‫שלב ההתקשרות הראשון מערב את ‪ C1‬הנקשר‬
‫לנוגדן‪ .‬באיור התחתון מוצג שטח הפנים של הפתוגן‬
‫אליו נקשרים נוגדנים )‪ (Fab‬ומציגים את ‪.Fc‬‬
‫אלמנט ‪ C1‬נקשר ל‪ Fc-‬של הנוגדנים וצריך ליצור‬
‫קשר בין לפחות שתי מולקולות נוגדן‪ C1 .‬הינו‬
‫קומפלקס המורכב מכמה מולקולות‪ :‬מצד אחד הוא‬
‫יוצר קשר עם ‪ Fc‬של נוגדן אחד ומצד שני הוא נוגע‬
‫ב‪ Fc-‬של נוגדן אחר‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪42‬‬
‫תגובה זו גורמת לשינוי ב‪ C1-‬המוביל לפעילות של כל‬
‫מערכת‬
‫המשלים‬
‫הקלאסית‪.‬‬
‫‪C1‬‬
‫מורכב‬
‫משישה‬
‫קומפלקסים‪ :‬כל ששת הקומפלקסים יחד יוצרים את החלק‬
‫‪ C1q‬וכל רכיב תורם "ראש" )‪ (head‬שנקשר ל‪ Fc-‬של‬
‫הנוגדן‪ .‬כמו כן ל‪ C1-‬יש שני מרכיבים כפולים נוספים‪C1r :‬‬
‫‪) & C1s‬שניים מכל מרכיב(‪.‬‬
‫לאחר הקישור ל‪ Fc-‬של הנוגדן נוצר קומפלקס ‪C1r2s2‬‬
‫שהוא קומפלקס אנזימטי פעיל‪ .‬הקישור של ‪ Fab‬לאנטיגן‬
‫גורם שינוי קונפורמציה בנוגדן‪ .‬שינוי זה חיוני בכדי ש‪C1-‬‬
‫ייקשור את ‪ Fc‬ולמניעת קישור ‪ C1‬לנוגדנים חופשיים בזרם הדם‪ ,‬שאינם קשורים לפתוגן‪ .‬גם העובדה‬
‫שיש לקשור לפחות שני נוגדנים מבטיחה שזהו לא שינוי קונפורמציה אקראי אלא שינוי שמתרחש במספר‬
‫נוגדנים סמוכים מאוד – כלומר סביר להניח שהם מונחים על אותו הפתוגן‪.‬‬
‫בהפעלת מערכת המשלים הקלאסית‪C1 ,‬‬
‫שעבר אקטיבציה כתוצאה מהקישור‬
‫לנוגדן מבקע את ‪ .C4 & C2‬ביקוע זה‬
‫מאפשר יצירה של הקומפלקס ‪C4b2a‬‬
‫הפעיל על ידי תת היחידות הגדולות של‬
‫שני החלבונים‪.‬‬
‫קומפלקס ה‪ C3-convertase-‬מקיים את‬
‫שלב האמפליפיקציה הראשי של ביקוע‬
‫‪ .C3‬תהליכים אלו מתרחשים כולם בקירבה לפּני השטח של הפתוגן‪ .‬לאחר האמפליפיקציה המתקבלת‬
‫תודות ליכולת ‪ C3-convertase‬לבקע כ‪ 200-‬מולקולות ‪ ,C3‬מתקבלות במערכת יחידות ‪ C3b‬החיוניות‬
‫להמשך‪.‬‬
‫החלקיק ‪ C3b‬מוביל‪ ,‬בין היתר‪ ,‬ליצירת הקומפלקס האנזימטי הפעיל )‪.11C5-convertase (C4b2a3b‬‬
‫קומפלקס אנזימטי זה מבקע את ‪ C5‬לשני חלקיו‪ C5b .‬ממשיך ליצירת של קומפלקס תקיפת הממברנה‬
‫)‪.(membrane attack complex‬‬
‫מרכיבי ‪ a‬של ‪ 4 ,3‬ו‪ 5-‬הם פקטורים דיפוזיים אשר יאפשרו התפתחות של תהליך דלקתי‪ .‬אלו‬
‫פקטורים ‪ chemoattractants‬המושכים לרקמה הפגועה תאים של המערכת החיסונית כאשר הם‬
‫מצויים ברקמה‪.‬‬
‫‪ 11‬יש לציין כי ‪ C3b‬משמש לתהליכים נוספים כמו אוקסוניזציה‪ ,‬ולכן יש הגברה מהותית שלו למרות שליצירת קומפלקס ה‪-‬‬
‫‪ C5-convertase‬לא נדרשת יותר מהפעלה לינארית‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :05‬מנגנונים אפקטוריים‬
‫‪43‬‬
‫ההפעלה של המערכת האלטרנטיבית‬
‫מערכת זו אינה תלויה בנוגדן אך היא‬
‫בכל זאת פוטנטית ומסוגלת לפעול כנגד‬
‫מספר גדול של מפעילים ופתוגנים‪.‬‬
‫הטבלה הבאה מציגה רשימה של תאי‬
‫המטרה – ביניהם חיידקים )גרם חיוביים‬
‫ושליליים(‪ ,‬וירוסים‪ ,‬תאים וכדומה‪.‬‬
‫בסיס הפעילות במערכת זו הוא בביקוע‬
‫ספונטני שחל כל הזמן ברמה מאוד‬
‫נמוכה של החלקיק ‪ .C3‬יחידת ‪C3b‬‬
‫שנוצרת בביקוע הספונטני נקשרת לשטח‬
‫הפנים של המיקרואורגניזמים‪ .‬לאחר‬
‫קשירתה‪ ,‬היא מתחילה תהליך ליצירת‬
‫‪C3-convertase‬‬
‫שהמרכיבים‬
‫שלו‬
‫שונים מאלו של המערכת הקלאסית‬
‫)‪.(C3bBb‬‬
‫המרכיב שנקשר ליחידת ‪ C3b‬הוא פקטור ‪ .B‬פקטור זה מבוקע על ידי פקטור ‪ D‬לשתי תת יחידות‪ ,‬גדולה‬
‫וקטנה‪ ,‬כאשר תת היחידה הגדולה ממשיכה יחד עם ‪ C3b‬ליצירת קומפלקס ה‪.C3-convertase-‬‬
‫הקונברטאז המתקבל עשוי שתי יחידות גדולות‪ ,‬מבקע עוד ‪ C3‬וקושר יחידת ‪ C3b‬שנייה ליצירת‬
‫קומפלקס )‪.C5-convertase (C3bBb3b‬‬
‫המערכת האלטרנטיבית היא גיבוי להפעלה ללא נוגדן; אין זה אומר שכאשר יש נוגדן ומתחיל ביקוע‬
‫אמפליפיקטיבי של ‪ C3‬המערכת הזו לא תופעל גם כן‪ .‬ההיפך הוא הנכון‪ :‬במצב של נוגדן אין שום מניעה‬
‫להגביר את התהליך גם על ידי המסלול הקלאסי וגם על ידי המסלול האלטרנטיבי‪ .‬יחד עם זאת‪ ,‬בהיעדר‬
‫נוגדן ועל מנת למנוע חוסר‪-‬יכולת של המערכת להגיב קיים המסלול האלטרנטיבי‪.‬‬
‫יש לזכור כי המערכת הזו מבוקרת ברמות רבות – אורך החיים של המרכיבים‪ ,‬גורמים המנטרלים את‬
‫הפעילות – בכדי למנוע מהמערכת הספונטנית לפגוע בתאים נורמלים סמוכים‪.‬‬
‫הפעלת מערכת הלקטין‬
‫מערכת זו מתנקזת לאותו המקום אליו הגיעה המערכת‬
‫הקלאסית‪ ,‬אולם ההתחלה שלה שונה‪ :‬מי שמתחיל את‬
‫הפעילות במקרה זה אינו ‪ C1‬אלא חלבון אחר‪,‬‬
‫)‪ .mannose-binding lectin (MBL‬לקטין הוא שם‬
‫כללי לחלבונים שקושרים סוכרים; החלבון ‪ MBL‬נקשר‬
‫לשיירי מנוז על מיקרו‪-‬אורגניזמים ומגייס שני אנזימים‬
‫)‪ (MASP1 & 2‬המסייעים בביקוע של ‪ C4‬ו‪.C2-‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪44‬‬
‫ה‪ Pathway recognition receptors-‬יכולים להיות רצפטורים מסוג ‪ TLR‬או מסיסים; זוהי דוגמה‬
‫לרצפטור מסיס הפעיל כחלק מהמערכת החיסונית המולדת‪.‬‬
‫פעילות ‪C5b‬‬
‫לאחר שבוקע ‪ C5‬ונוצר ‪ C5b‬נקשרים אליו המרכיבים האחרים –‬
‫‪ C6, C7, C8 & C9‬עד משתקבל החור בממברנה‪.‬‬
‫החלקיק ‪ C5b‬נקשר ל‪ C6 & C7-‬לקבלת הקומפלקס ‪.C5b67‬‬
‫בגלל ההתקשרות של שני החלבונים יש חשיפה של איזורים‬
‫הידרופובים במולקולת הקומפלקס שנוצר‪ .‬עובדה זו מאפשרת את‬
‫תחילת התקשרות הקומפלקס לממברנה‪.‬‬
‫לקומפלקס מתווסף ‪ C8‬המאפשר יצירה של קומפלקס הידרופובי‬
‫מלא וחדירה דרך הממברנה‪ .‬הקומפלקס מאפשר התחלת התקשרות‬
‫של יחידות ‪ C9‬לקבלת פולימר המכיל הרבה יחידות ‪ ,C9‬שהן‬
‫האחראיות‬
‫ליצירת‬
‫החור‬
‫בממברנה‬
‫בפועל‪ .‬הקומפלקס הכולל של כל חמשת‬
‫החלבונים מכונה ‪membrane attack‬‬
‫)‪.complex (MAC‬‬
‫המערכת הזו מבוקרת ברמות רבות על‬
‫מנת להבטיח שלא תהיה פעילה כנגד‬
‫תאים נורמלים‪ .‬חסר מולד במערכת גורר‬
‫פעילות חיסונית נמוכה באופן מובהק‪.‬‬
‫ליזיס‬
‫המטרה של מערכת המשלים היא חיידקי‬
‫גרם‪-‬חיוביים‬
‫ושליליים‬
‫)כאשר‬
‫הם‬
‫נבדלים ברגישותם למערכת(‪ ,‬וירוסים‪,‬‬
‫טפילים‪ ,‬תאי דם אדומים‪ ,‬תאים מגורענים‬
‫)שעברו הדבקה וירלית(‪ ,‬תאים סרטניים‬
‫ותאי שתל‪ .‬באופן גורף‪ ,‬תאים מגורענים אינם רגישים במיוחד למערכת הזו – זוהי אינה הדרך היעילה‬
‫ביותר להרג תאים מודבקים בוירוס‪ .‬גם תאים סרטניים עמידים למערכת‪.‬‬
‫המערכת מוודאת שהגוף אינו נותר חשוף‪ .‬היא מספקת אמצעי התמודדות בהיעדר נוגדן‪ ,‬דרך‬
‫המסלולים האלטרנטיבי והלקטין‪.‬‬
‫גם כאשר יש נוגדן‪ ,‬הנוגדן המיוצר בתגובה הראשונית הוא ‪ ,IgM‬שהוא הנוגדן המשפעל ביעילות‬
‫הגבוהה ביותר את מערכת המשלים במסלול הקלאסי – הייצור הראשוני הוא של נוגדן המותאם באופן‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :05‬מנגנונים אפקטוריים‬
‫‪45‬‬
‫הטוב ביותר להפעלת מערכת המשלים‪ .‬אף אחד ממרכיבי המערכת לא אובד – הם מנוצלים לפעילויות‬
‫נוספות‪.‬‬
‫אופסוניזציה‬
‫חיידק ברקמה קושר נוגדן; עקב קישור‬
‫הנוגדן נקשר גם ‪ .C3b‬מקרופגים‬
‫ונויטרופילים מכילים רצפטורים לשני‬
‫המרכיבים –לנוגדן ולמרכיבי המשלים‪.‬‬
‫הנוגדן המיטבי להפעלת האופסוניזציה‬
‫הוא ה‪ .IgG-‬לפגוציט יש ‪Fc-Receptor‬‬
‫התופס את הנוגדן בחלק ה‪ Fc-‬החופשי‬
‫שלו‪.‬‬
‫באופן דומה‪ ,‬החיידק המסומן ב‪C3b-‬‬
‫שנוצר ב‪major amplification step-‬‬
‫יוכר על ידי רצפטורים ל‪ C3b-‬הנמצאים על גבי הפגוציט )‪ .(CR1=complement receptor‬הקישור‬
‫הזה מאפשר פגוציטוזה טובה יותר של החיידק‪.‬‬
‫בתהליך האופסוניזציה מתיישבים על שטח הפנים של האורגניזם מרכיבים שמקלים על‬
‫הפאגוציטוזה‪ .‬מרכיבים אלו מכונים‪ ,‬באופן גורף‪ ,‬אופסונין )‪ ,(opsonin‬קבוצה המורכבת בעיקר‬
‫מהנוגדן וממרכיבי מערכת המשלים‪.‬‬
‫האיור הבא מספק הדגמה נוספת לאופסוניזציה‪ .‬ניתן לראות את הפאגוזום שנוצר בפאגוציט המתאחה עם‬
‫הליזוזום ומאפשר את עיכול החלקיק‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪46‬‬
‫שיעור ‪ :06‬מנגנונים אפקטוריים – המשך‬
‫אינדוקציה של תהליכים דלקתיים‬
‫תהליכים דלקתיים הינם בעלי מאפיינים בסיסיים‪:‬‬
‫•‬
‫חדירה מוגברת של תאי מערכת החיסון לאיזור בו נמצא הפתוגן‪.‬‬
‫•‬
‫שינויים ברקמה – הרחבת החדירות של כלי הדם‪.‬‬
‫ביקוע של מרכיבי מערכת המשלים מפצל אותם לשני חלקים‪ b ,‬ו‪ ,a-‬כאשר ‪ b‬פעיל בעיקר על פני‬
‫ממברנת הפתוגן וחלק ‪ a‬הוא דיפוזי‪ .‬מרכיבים ‪ C4a ,C3a‬ו‪ C5a-‬הם קבוצה של חומרים‪ ,‬יחד עם‬
‫קבוצה גדולה של ציטוקינים נוספים‪ ,‬הגורמים לתהליכים הדלקתיים‪ .‬למרות שאינם היחידים הגורמים‬
‫לדלקת‪ ,‬הם פקטורים המשרים אותה באופן יעיל וחזק מאוד‪.‬‬
‫בשפעול של מערכת המשלים‪ ,‬חלקי ה‪ b-‬יוצרים את קומפלקס תקיפת הממברנה; במקביל לתהליך זה‬
‫נוצר ריכוז גבוה של חלקי ‪ .a‬הפרגמנטים האלה יכולם למשוך בפעילות כימוטקסית )‪– (chemotaxis‬‬
‫משיכה אל גרדיינט שנוצר על ידי‬
‫הפקטורים – את הלויקוציטים‪ .‬כך נגרם‬
‫מעבר של לויקוציטים מזרם הדם אל‬
‫הרקמה בה נמצא הפתוגן‪ .‬כאשר‬
‫הלויקוציט קושר את חלקי ‪ a‬של מערכת‬
‫המשלים הוא עובר בין תאי האנדותל של‬
‫כלי הדם אל המקום בו נמצא הפתוגן‪.‬‬
‫פעילות נוספת של מרכיבי ‪ a‬קשורה בתאי ‪ :MAST‬תאים אלו מצויים בתוך הרקמה והינם בעלי‬
‫רצפטורים למרכיבי ‪ a‬של מערכת המשלים‪ .‬תאי ‪ ,MAST‬כמו קרוביהם הבזופילים בזרם הדם‪ ,‬מכילים‬
‫גרנולות רבות המכילות אלמנטים דוגמת היסטמין; כאשר ה‪ MAST-‬קושרים את הפרגמנטים הקטנים הם‬
‫עוברים דה‪-‬גרנולציה‪ ,‬שחרור גרנולות ההיסטמין‪ ,‬אשר מעלים את החדירות של כלי הדם ומאפשר נדידה‬
‫מוגברת של לויקוציטים לרקמת הפתוגן‪.‬‬
‫התאים הפגוציטיים‬
‫מקרופגים‬
‫ונויטרופילים‬
‫הם‬
‫תאים‬
‫בולעניים פוטנטים מאוד‪ ,‬אך אינם‬
‫היחידים; מונוציטים הם תאים הנמצאים‬
‫בזרם‬
‫הדם‬
‫)ומהווים‬
‫פריקורסור‬
‫למקרופגים כשהם חודרים לרקמה(‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :06‬מנגנונים אפקטוריים – המשך‬
‫‪47‬‬
‫כאשר מונוציטים חודרים לרקמה הם נחשפים לפקטורים שונים מהרקמה והופכים למקרופג ספציפי‬
‫לרקמה; המקרופג הוא מונוציט משוכלל‪ :‬תא גדול יותר‪ ,‬המכיל מגוון אנזימים וכמות גרנולות גדולים‬
‫יותר‪ .‬מתוקף כך‪ ,‬פעילות הפגוציטוזה וההרג יותר גדולה במקרופג מאשר במונוציט‪.‬‬
‫המקרופג ברקמה הוא תא אשר‪ ,‬גם בהיעדר גירוי‪ ,‬הינו בעל מאפיינים מסויימים אבל הוא מסוגל לעבור‬
‫תהליך של אקטיבציה‪ .‬זוהי אינה אקטיבציה כמו זו של תאי ‪ T‬ואינה מערבת אנטיגנים ספציפים; היא‬
‫נובעת מחשיפה של התא לגירויים לא ספציפיים‪ ,‬דוגמת‪:‬‬
‫•‬
‫בליעת פתוגן מאפשרת תהליכי העברת סיגנל המעודדים פעילות יתר של התא‪.‬‬
‫•‬
‫ציטוקינים – כאשר מקרופג מציג אנטיגנים לתאי ‪ T‬מסייעים‪ ,‬האקטיבציה שלהם מביאה להפרשת‬
‫ציטוקינים‪ .‬ציטוקינים‪ ,‬דוגמת ‪ ,IFN‬גורמים לעלייה בפעילות המקרופגים – בעיקר עלייה בביטוי‬
‫‪ .MHC classes I & II‬מכאן שהמקרופג יכול להציג אנטיגנים ביתר יעילות ולגרות יותר תאי ‪.T‬‬
‫•‬
‫מרכיבי מערכת המשלים – מפעילים מקרופגים וגורמים לאופסוניזציה‪.‬‬
‫•‬
‫מרכיבים ספציפיים בדופן תא של‬
‫חיידקים )למרות שאינם ספציפיים‬
‫לזיהוי חיידק(‪ ,‬דוגמת ‪.LPS‬‬
‫•‬
‫נויטרופילים‬
‫עוברים‬
‫תהליך‬
‫‪ ,Priming‬תהליך פחות מאופיין‬
‫מזה של המקרופג אך הם מובילים‬
‫לכך שהנויטרופיל הופך לתא יותר‬
‫פוטנטי‪.‬‬
‫יש לזכור כי בעוד שני סוגי התאים לעיל עושים פאגוציטוזה‪ ,‬רק המקרופג הוא תא מומחה להצגת אנטיגן‬
‫המכיל ‪ MHC class II‬ולכן רק הוא יכול להוביל להפעלה של תאי ‪ T‬מסייעים‪.‬‬
‫חלק גדול מהפעילויות של מקרופגים ונויטרופילים משותפות אך לכל אחד יש התמחויות‪:‬‬
‫•‬
‫נויטרופילים אפקטיבים יותר בפאגוציטוזה וביכולות ההרג מאשר מקרופגים‪.‬‬
‫•‬
‫מקרופגים מפרישים ציטוקינים שמאקטבים את תאי ‪ T‬מסייעים או גורמים ליצירתם‪ ,‬למשל;‬
‫כמו כן הם אלו שמבצעים הצגת אנטיגן ללימפוציטים‪.‬‬
‫•‬
‫נויטרופיל נמצא רוב הזמן בזרם הדם ומת לאחר כשלושה ימים מרגע שיצא לתוך הרקמה בעוד‬
‫שמקרופגים מתקיימים ברקמה בלבד ונמצאים בה כל הזמן‪ ,‬שם הם עוברים תהליכי אקטיבציה‬
‫במקרה של חדירת פתוגן‪.‬‬
‫פאגוציטוזה‬
‫באיור הבא ניתן לראות חלק מהרצפטורים הנמצאים על פני הפאגוציטים ומאפשרים לבצע פאגוציטוזה‪:‬‬
‫•‬
‫‪ – Fc Receptor‬קושר את איזור ה‪ Fc-‬של הנוגדן כאשר ‪ Fab‬קשור לאנטיגן )אופסוניזציה(‪.‬‬
‫•‬
‫‪Mac-1 Integrine‬‬
‫•‬
‫‪ – Mannose Receptor‬דומה ל‪ ,MBL-‬אלא שאינו מסיס; קושר מנוז על אנטיגנים‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪48‬‬
‫מגוון רצפטורים על פני הפאגוציטים מאפשרים יצירת הנצות‬
‫ממברנליות‪ ,‬סגירה על הפתוגן‪ ,‬הכנסתו לאברון הפאגוזום המוגדר‬
‫ואיחוי הפאגוזום )במקרה של מקרופג( עם הליזוזום לפירוק‬
‫המיקרואורגניזם‪.‬‬
‫הפעילויות של מקרופגים ונויטרופילים שונות‪:‬‬
‫•‬
‫תהליך הרג תלוי חמצן – נובע מתהליכי קטליזה תלויי‪-‬חמצן‬
‫מורכבים‬
‫בהם‬
‫נוצרים‬
‫מרכיבים‬
‫הרסניים‬
‫כלפי‬
‫המיקרואורגניזם‪ .‬התהליכים האלו יוצרים חומרים מחמצנים‬
‫פעילים כמו מי חמצן‪ ,‬אניון ההידרוכלוריד‪ ,‬רדיקל הידרוקסיל‬
‫וכו'‪ .‬תהליך היצירה של החומרים דורש חמצן והם נשמרים‬
‫בפאגוזום‪ .‬התהליך מכונה ‪ Raspiratory Burst‬ויוצר‬
‫מרכיבים הפוגעים בממברנת המיקרואורגניזם‪.‬‬
‫•‬
‫תהליך הרג שאינו תלוי חמצן – דפנסינים‪TNFα (tumor ,‬‬
‫)‪ necrosis factor‬ועוד‪.‬‬
‫בנוסף‪ ,‬המקרופגים במיוחד מפרישים ציטוקינים ומרכיבים אחרים המעוררים את מערכת החיסון‪.‬‬
‫•‬
‫ציטוקינים – ‪ IL-1‬הוא ציטוקין חשוב מאוד בדלקת‪ ,‬הגורם גם ליצירת חום;‬
‫•‬
‫אנזימים הידרוליטים שונים שמפרקים פתוגנים ומעלים פעילויות דלקתיות;‬
‫•‬
‫אינטרפרון אלפא )‪;(IFNα‬‬
‫•‬
‫חומרים המעודדים המטופוייזה – אם יש חדירת פתוגן שהמערכת לא מצליחה להתגבר עליו‪ ,‬היא‬
‫מעודדת יצירה מוגברת של תאי דם לבנים על ידי ציטוקינים שמגבירים את תהליכי ההמטופוייזה‬
‫במח העצם‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :06‬מנגנונים אפקטוריים – המשך‬
‫‪49‬‬
‫הזרוע התאית הספציפית‬
‫פרק זה מתייחס לתאי ‪ T‬מסייעים )‪ (CD4+‬וציטוטוקסים )‪.(CD8+‬‬
‫בין תאי ‪ T‬מסייעים יש תאים שונים‪ TH1 ,TH17 :‬או ‪ TH2‬הנבדלים ביניהם לפי הציטוקינים שהם‬
‫מפרישים‪ .‬הפרשת ציטוקינים כאלה או אחרים תכוון את התגובה החיסונית באופן שונה‪ .‬תאי ה‪T-‬‬
‫הציטוטוקסיים‪ ,‬שהם למעשה הפריקורסור של התאים ההורגים )‪ (CTL‬מכונים גם ‪ P) CTL-P‬עבור‬
‫פריקורסור(‪.‬‬
‫בטבלה מפורטים הציטוקינים המופרשים באופן‬
‫בולט על ידי כל סוג תא ‪ T‬מסייע ובחלק התחתון‬
‫מופיעות הפונקציות של הציטוקינים; בעוד שיש‬
‫ציטוקינים המופרשים גם על ידי ‪ TH1‬ועל ידי ‪TH2‬‬
‫התיבות מסמנות ציטוקינים המופרשים בלעדית על‬
‫ידי אחד משני תאים אלו בלבד‪.‬‬
‫הציטוקינים מכוונים את מערכת החיסון לפעילות‬
‫בכיוונים שונים; ומכאן נובעת חשיבות סוג תא ה‪T-‬‬
‫המסייע הנוצר כתוצאה מהחשיפה לפתוגן‪ .‬עד היום‬
‫אין במעבדה אמצעים לזיהוי סוג התאים למעט‬
‫פרופיל הציטוקינים שהם מפרישים‪.‬‬
‫•‬
‫תאי ‪ TH1‬מאפשרים הגנה בעיקר כנגד‬
‫זיהומים ויראליים‪ .‬ההבדל בין זיהום ויראלי‬
‫וחיידקי נובע מכך שהוירוס חודר לתא‪ ,‬מדביק‬
‫אותו ולכן צריך לחסל את תא המודבק‪.‬‬
‫הציטוקינים המופרשים על ידי תאים אלו‬
‫ייגרמו ליצירה מוגברת של מקרופגים‪,‬‬
‫שימשיכו את הצגת האנטיגנים ויאפשרו גירוי תאי ‪ T‬ציטוטוקסיים החיוניים להרג התא המודבק‪.‬‬
‫הציטוקינים האלה משתתפים גם בתהליכים דלקתיים‪.‬‬
‫•‬
‫תאי ‪ TH2‬עוזרים בעיקר לגירוי תאי ‪ .B‬במצב כזה התא המסייע מפריש נוגדנים שגורמים‬
‫לאלרגיות ומסייעים בפעילויות נגד טפילים חוץ תאיים‪.‬‬
‫בפרק הפונקציות של הטבלה ניתן לראות את ההבדלים בין הפעילויות‪ :‬תאי ‪ TH1‬מגבירים שפעול‬
‫מקרופגים בעוד שתאי ‪ TH2‬מעודדים יצירת נוגדנים‪ .‬אין זה אומר שהמצב דיכוטומי – ציטוקינים של‬
‫מערכת אחת יכולים להיות חיוניים להפעלת אלמנטים של המערכת השנייה‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪50‬‬
‫תאי ‪ T‬ציטוטוקסיים )‪(CTL‬‬
‫תאים אלו חשובים בראש ובראשונה בתגובה חיסונית כנגד תאים מודבקי וירוס‪ .‬הם מופעלים בשני‬
‫מקרים נוספים‪ :‬התקפה של תאי סרטן )מחייב שהתאים יוכרו כתאים זרים( ודחיית שתלים )אנטיגנים‬
‫המוכרים כזרים על גבי השתל(‪.‬‬
‫התאים מבטאים ‪ ,CD8+‬הם מוגבלים ל‪ MHC class I-‬ופעילותם העיקרית היא בהרג – למרות שהם‬
‫מסוגלים לשחרר גם ציטוקינים מסויימים‪ .‬הם הורגים את תאי המטרה באחת משתי דרכים‪:‬‬
‫•‬
‫‪Perforin/Granzyme‬‬
‫•‬
‫‪Fas-Fas Ligand‬‬
‫תהליך ההרג על ידי פרפורין‪/‬גרנזיים‬
‫זיהוי תא המטרה‬
‫התאים נדרשים להרוג תאים מודבקי‪-‬‬
‫וירוס‪ .‬לשם כך עליהם לעבור אקטיבציה‪.‬‬
‫האיור מציג את תהליך האקטיבציה‪:‬‬
‫מערכת משולבת של גירוי תאי ‪T‬‬
‫מסייעים‬
‫וציטוטוקסיים‬
‫מביאה‬
‫לאקטיבציה‪.‬‬
‫תא ‪ TH1‬נחשף ל‪ MHC class II-‬עם‬
‫אנטיגן בנוכחות של ‪ CD4+‬ומתחילים‬
‫לייצר ‪ IL-2‬ברמה מוגברת‪ .‬כתוצאה‪ ,‬תאי‬
‫‪ TH1‬עצמם עוברים התרחבות קלונלית‪,‬‬
‫מייצרים עוד ‪ ,IL-2‬אשר משרת את‬
‫התאים הציטוטוקסיים‪ .‬כדי שהתאים‬
‫הציטוטוקסיים יוכלו לעבור גירוי על ידי ‪ IL-2‬הם צריכים היו להיחשף עוד קודם לאנטיגן שהוצג על גבי‬
‫‪ .MHC class I‬בעקבות החשיפה ל‪ IL-2-‬התאים ימשיכו לעבור התמיינות עד להגעה ל‪.CTL-‬‬
‫הגירוי של ‪ CTL-P‬צריך להיות על גבי ‪ MHC class I‬בנוכחות ‪ .CD8+‬השלב הראשוני של הגירוי‬
‫באיור נותן ‪ co-stimulation12‬ל‪ CTL-P-‬על ידי ‪ – APC‬במיוחד תאים דנדריטיים‪ .‬כאשר ‪CTL-P‬‬
‫עובר גירוי להפיכה ל‪ ,CTL-‬הוא כבר אינו זקוק לגירוי הדדי – כעת הוא מאוקטב וניחן ביכולת הרג‪,‬‬
‫ומסוגל להרוג כל תא נושא אנטיגן – יהיה תא דנדריטי או התא המודבק‪.‬‬
‫בהתאם למצב ההתמיינות‪ ,‬משתנה הרכב הרצפטורים המתבטאים בתאים ועל פניהם; ‪ IL-2‬מופרשים רק‬
‫מתאי ‪ T‬מסייעים הנחשפים לאנטיגן והרצפטורים ל‪ IL-2-‬על גבי ה‪ CTL-‬מבוטאים רק בתאי ‪ T‬שנחשפו‬
‫בגירוי הדדי לאנטיגן‪ ,‬כלומר הם הופעלו בתור ‪.CTL-P‬‬
‫‪ 12‬למעט מקרים נדירים‪ ,‬מי שמעניק גירוי‪-‬הדדי הם ‪.APC‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :06‬מנגנונים אפקטוריים – המשך‬
‫‪51‬‬
‫התאים הדנדריטים‪ ,‬בתהליך רגיל‪ ,‬מציגים וירוסים שנבלעו או הדביקו על גבי ‪ MHC class II‬ו‪MHC -‬‬
‫‪ class I‬בהתאמה; כאשר הפתוגן נבלע ממקור חיצוני אך מוצג על גבי ‪ MHC class I‬זהו תהליך המכונה‬
‫‪ ,cross-presentation‬המבטיח שגם אם התא הדנדריטי לא עבר הדבקה על ידי הוירוס הוא עדיין יוכל‬
‫להציג את האנטיגנים של הוירוס ממקור חיצוני על ‪ MHC class I‬לצורך הפעלת לימפוציטים‪.‬‬
‫בשלב מסויים בתהליך השפעול‪ CTL-P ,‬רוכשים יכולת להפריש ‪ IL-2‬בעצמם‪ ,‬אך רק בשלב ה‪CTL-‬‬
‫הם רוכשים את יכולת ההרג התלויה בקיומן של גרנולות המכילות את חומרי תיווך ההרג – ‪Perforin‬‬
‫‪.& Granzyme‬‬
‫לאחר שה‪ CTL-‬נוצרים‪ ,‬כתוצאה מתהליכי אקטיבציה )למשל בבלוטת הלימפה( הם יוצאים לזרם הדם‬
‫ומגיעים לאיזור ההדבקה‪ .‬לא כל התאים באיזור זה הם בהכרח תאים מודבקי וירוס; לפיכך ה‪ CTL-‬דוגם‬
‫את התאים על ידי קשר חלש בתיווך מולקולות אדהזיה‪ .‬אם ה‪ CTL-‬לא ייראה את האנטיגן הספציפי‬
‫שלו‪ ,‬הוא יתנתק וימשיך הלאה לדגימת תאים נוספים‪ .‬אם ה‪ CTL-‬יימצא תא שמבטא את אפיטופ‬
‫האנטיגן שהוא מכיל יתחיל תהליך ההרג‪ ,‬המפורט באיור הבא‪.‬‬
‫בשלב הראשון מתרחשת הכרה ראשונית של תא המטרה על ידי ‪ CTL‬תודות להצגת אנטיגן על ידי תא‬
‫המטרה‪ .‬לאחר ההכרה מתאפשרת יצירת קוניוגנט – צמד תאים המחוברים באדהזיה חזקה בין ‪ CTL‬לתא‬
‫המטרה‪ .‬לאחר יצירת הקשר החזק )‪ ,(strong adhesion‬ה‪ CTL-‬מכוון עצמו לכיוון תא המטרה‪:‬‬
‫הגרנולות )באדום( מתמקמות מול הממשק של ה‪ CTL-‬עם תא המטרה‪ .‬תוצרי הגרנולות משוחררים‬
‫לאיזור הממשק בין התאים ומועברים אל תא המטרה‪ .‬כתוצאה תא המטרה ימות וממש לפני התמותה רמת‬
‫האדהזיה לתא המטרה יורדת‪ ,‬ה‪ CTL-‬משתחרר והוא יהיה חופשי להמשיך ולהרוג תאי מטרה נוספים‪.‬‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫הכרה ויצירת אדהזיה חזקה‪.‬‬
‫פולאריזציה של ה‪ CTL-‬אל תא המטרה – מבחינת הגרנולות‪.‬‬
‫הפרשת הגרנולות אל תא המטרה‪ .‬במקביל דיסוציאציה של ‪ CTL‬והמשך לתא מטרה נוסף‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪52‬‬
‫הסינפסה האימונולוגית‬
‫איזור הממשק בין ‪ CTL‬לתא המטרה מכונה סינפסה‬
‫אימונולוגית‪ .‬זהו איזור מגע בין תאי מערכת החיסון שיכול להיות‬
‫משני סוגים‪:‬‬
‫•‬
‫בין תאי מערכת החיסון ותאי המטרה – מגע קצר המייעד‬
‫את תא המטרה למוות‪ .‬תא מערכת החיסון נותר שלם וממשיך‬
‫בפעילותו‪.‬‬
‫•‬
‫בין צמדי תאים של המערכת החיסונית – למשל בין תאים‬
‫מציגי אנטיגנים ותאי ‪ .T‬מבנה המגע אחר‪ ,‬הוא נמשך יותר זמן ואינו גורר המתה‪.‬‬
‫שיפעול ה‪ CTL-‬באיזור הסינפסה‬
‫באיור ניתן לראות את הסינפסה בין ‪ CTL‬לתא‬
‫המטרה‪ .‬האיור מתאר את השלב לאחר זיהוי התא‬
‫כתא מטרה מתאים; השיפעול של ‪ CTL‬גורם‬
‫בשלב הראשון לעלייה בריכוז יוני הסידן‪ .‬כתוצאה‬
‫מכך הגרנולות עוברות איחוי לממברנה‪.‬‬
‫אחד המרכיבים בגרנולות הוא פרפורין המצוי‬
‫במצב מונומרי‪ .‬לאחר איחוי הגרנולות עם הממברנה‪ ,‬התוכן משתחרר לאיזור המגע‪ .‬איזור הסינפסה‬
‫מבטיח שהחומרים המשוחררים – פרפורין וגרנזיים – ישוחררו לאיזור ממוקד שיאפשר הגעה ספציפית‬
‫לממברנת תא המטרה‪.‬‬
‫הפרפורין יוצר חורים בממברנה של תא המטרה‪ .‬החורים מזכירים במבנה שלהם את הצילינדר שנוצר‬
‫במערכת המשלים על ידי ‪ .C9‬לא ברור עדיין האם החרירים מאפשרים שינוי במאזן האוסמוטי של‬
‫התאים‪ ,‬כמו במערכת המשלים; בעוד שהדעות חלוקות בנוגע לחשיבות החורים הנוצרים בפעילות‬
‫הפרפורין‪ ,‬יש לו גם פעילות אחרת שעל חשיבותה אין עוררין‪.‬‬
‫הפעילות של פרפורין חשובה משתי בחינות‪:‬‬
‫•‬
‫יצירת החרירים בממברנה של תא המטרה‪ ,‬דרכן עובר פנימה מרכיב נוסף שהכילו הגרנולות –‬
‫‪.Granzyme-B‬‬
‫•‬
‫גרנזיים יכול להיכנס לתא המטרה גם באנדוציטוזה בה הוא נקשר לרצפטורים מסויימים על גבי‬
‫תא המטרה ומוכנס אליו‪ .‬יחד עם זאת‪ ,‬כדי לצאת מהוזיקולות בהן הוא נמצא נדרשת פעילות של‬
‫פרפורין‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :06‬מנגנונים אפקטוריים – המשך‬
‫‪53‬‬
‫כך או כך ברור שחשיפה לגרנזיים לבדו‬
‫אינה גורמת להרג; היא חייבת להיות‬
‫מלווה בפרפורין‪ .‬כאשר הוא נכנס‬
‫לתאים‪ ,‬הגרנזיים מפעיל תהליכים‬
‫אפופטוטיים המובילים לפירוק התא‪.‬‬
‫תהליכים‬
‫מהפעלת‬
‫מתפתחים‬
‫אלו‬
‫כתוצאה‬
‫ה‪caspase-cascade-‬‬
‫הגורמת לשבירה של ה‪ DNA-‬ותהליך‬
‫מוות המכונה "מוות נקי"‪ :‬מוות בו‬
‫התאים המתים המתפרקים נבלעים על‬
‫ידי מקרופגים‪ ,‬בניגוד למוות ה"מלוכלך"‬
‫שהוא מוות נקרוטי‪ ,‬הגורם לשפיכת‬
‫תוצרי התאים המתים לסביבה ומעורר‬
‫תהליכים דלקתיים‪.‬‬
‫מסלול ההרג על ידי ‪Fas-Fas Ligand‬‬
‫באיור הבא ניתן לראות את הממברנות של ה‪ CTL-‬ותא המטרה‪ .‬תא המטרה מבטא מולקולות ‪– Fas‬‬
‫ביטוי הנכון כמעט לכל תאי הגוף‪ .‬בהתאם‪ ,‬ה‪ CTL-‬מבטא מולקולות )‪ FasL (Fas-ligand‬רק לאחר‬
‫האקטיבציה‪ .‬ה‪ FasL-‬יוצר‬
‫מבנה טרימרי הנקשר אל‬
‫‪ Fas‬ליצירת קומפלקס – ‪3‬‬
‫מולקולות ‪ Fas‬מול שלושת‬
‫מולקולות ‪ .FasL‬הקישור‬
‫יוצר שינוי קונפורמציה בחלק‬
‫התוך תאי של ‪ Fas‬המאפשר‬
‫קישור מולקולות המתחילות‬
‫את רצף האפופטוזיס‪.‬‬
‫סיכום שיטות ההרג‬
‫בשני המקרים )איור בעמוד הבא( ישנו שפעול של קסקדת הקספאזות‪ ,‬אולם השיפעול יכול להיעשות‬
‫באחד משני מסלולים שונים‪ .‬לתאים סרטניים במקרים רבים יש עמידויות למנגנונים אלו‪ ,‬אם הם בגלל‬
‫מציגים אנטיגנים שמאפשרים לזהות אותם כגופים זרים‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫‪54‬‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫תאי ‪ – NK‬רוצחים מלידה‬
‫תאי ‪ NK‬מהווים את קו ההגנה הראשון כנגד זיהום‬
‫ויראלי‪ .‬אלו תאים שאינם ספציפיים לאנטיגן‬
‫ונותנים הגנה ראשונה מזיהום ויראלי עד אשר‬
‫יתפתחו תאי ה‪ ;CTL-‬תהליך התפתחות ה‪CTL-‬‬
‫אורך יומיים‪-‬שלושה והם מגיעים לשיא כמותי‬
‫לאחר ‪ 7-10‬ימים‪ .‬כמו בחיידקים‪ ,‬אשר במתקפה‬
‫שלהם קו ההגנה הראשון הוא נויטרופילים‪ ,‬במקרה‬
‫של הדבקה ויראלית תאי ‪ NK‬מהווים הגנה‬
‫ראשונה‪.‬‬
‫הם מהווים ‪ 5-10%‬מהלויקוציטים בזרם הדם‪ .‬הם‬
‫יעברו פרוליפרציה עקב הפעלה‪ ,‬ופעילותם תלך‬
‫ותדעך עם העלייה בפעילות ה‪ .CTL-‬הפעילות‬
‫שלהם אינה ספציפית‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :07‬מנגנונים אפקטוריים – המשך‬
‫‪55‬‬
‫שיעור ‪ :07‬מנגנונים אפקטוריים – המשך‬
‫תאי ‪ T‬ציטוטוקסיים תפקידם להרוג תאים מודבקי וירוס; תאי ‪ NK‬משרתים אותה המטרה אלא שבניגוד‬
‫לתאי ‪ T‬ציטוטוקסיים הם עומדים הכן‪ ,‬אינם זקוקים לתהליכי גירוי ולכן מהווים את קו ההגנה הראשוני‬
‫כנגד זיהומים ויראליים עד שייתפתחו ‪ CTL‬מהפריקורסורים שלהם‪.‬‬
‫תאי ‪ NK‬יכולים להתפתח בתימוס‪ ,‬אך לא רק – בעכברים חסרי תימוס יש בכל זאת רמות נורמליות של‬
‫תאי ‪ .NK‬הם מהווים ‪ 5-10%‬מהלויקוציטים בזרם הדם‪ .‬הם משתייכים לשורה הלימפואידית אבל הם‬
‫תאים בעלי תערובת של מאפיינים – מונוציטים‪ ,‬גרנולוציטים‪ ,‬תאי ‪ .T‬למרות שהתא האב משותף עם תאי‬
‫‪ ,T‬יש להם מרכיבים אחרים שמאפיינים תאים מהשורה המיאלואידית המשרתים אותם בפעילותם‪.‬‬
‫תאי ‪ NK‬מכילים גרנולות עם אנזימים הידרוליטים‪ ,‬פרפורין וגרנזיים‪ .‬הגרנולות עומדות הכן לשיגור‪,‬‬
‫והתאים אינם זקוקים לגירוי כמו תאי ‪ T‬ציטוטוקסיים כדי לעבור למצב ‪ CTL‬אפקטורי – מעבר הכולל‬
‫את התפתחות הגרנולות בתאי ‪ .T‬מסיבה זו‪ ,‬תאי ‪ NK‬מכונים ‪.Large granular lymphocytes‬‬
‫בתכלת מופיע ריכוז הויריונים‪ .‬שני מרכיבים מתחילים לעלות עם תחילת ההדבקה הויראלית‪ :‬הראשון‬
‫הוא ‪=IFN) IFNα+IFNβ‬אינטרפרון‪ ,‬מעכב(‪ .‬אינטרפרונים משוחררים מתאים שעברו הדבקה ויראלית‬
‫ויש להם תפקיד חשוב מבחינת ההגנה‪ .‬לאחר עליית‬
‫גל האינטרפרונים יש עלייה משמעותית בתאי ‪NK‬‬
‫– מבחינת כמות ורמת אקטיבציה כאחד‪ .‬ישנה גם‬
‫עלייה הדרגתית ואיטית יותר ביצירת ה‪,CTL-‬‬
‫ששיאה לאחר ‪ 7-10‬ימים‪ .‬כאשר ה‪ CTL-‬צוברים‬
‫תאוצה בהתעוררות‪ ,‬תאי ‪ NK‬מתחילים לרדת‪.‬‬
‫פעילות תאי ‪NK‬‬
‫תאי ‪ NK‬משחררים ציטוקינים המגבירים פעילות של ‪ CTL‬במספר דרכים‪:‬‬
‫•‬
‫ציטוקינים המשמשים לשיפעול מקרופגים‪ ,‬המביא להגברת הפאגוציטוזה ופעילויות‬
‫מיקרוביצידליות )על ידי שחרור אינטרפרון‪.(γ-‬‬
‫•‬
‫שחרור ציטוקינים שמשפעלים ספציפית תאי ‪ TH1‬המכוונים להדבקה ויראלית‪.‬‬
‫•‬
‫הריגת תאים מודבקי וירוס בעזרת מנגנוני ‪ – CTL‬פרפורין‪-‬גרנזיים וליגנד ‪.Fas-Fas‬‬
‫•‬
‫‪13‬‬
‫הריגת תאי גידולים ; פעילות ‪) ADCC‬ציטוטוקסיות מתווכת‪-‬תאים תלויית נוגדן(‪.‬‬
‫תאי ‪ NK‬אינם מבטאים ‪ ,TCR-CD3‬אינם זקוקים להצגת אנטיגן על גבי ‪ MHC‬ואינם יוצרים זיכרון‬
‫חיסוני‪ .‬הם תאים חסרי ספציפיות ולכן אינם זקוקים לשלבי הכרת האנטיגן כמו תאי ‪ T‬והם התאים‬
‫הפועלים ראשונים נגד זיהום ויראלי‪.‬‬
‫‪ 13‬תאי ‪ NK‬התגלו בניסויים שבוצעו במערכות סרטניות בהן ביקשו לראות תגובה חיסונית ספציפית לסרטן‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪56‬‬
‫הפעלה ועיכוב של תאי ‪NK‬‬
‫הפעילות של ‪ NK‬חייבת להיות מבוקרת על מנת לוודא שיתקפו רק תאים מודבקים‪ .‬מעבודות שנעשו על‬
‫תאי ‪ NK‬התגלה שעל פני השטח שלהם מתבטאים שני רצפטורים עיקריים‪ ,‬הנקשרים לחלבונים או‬
‫מרכיבים אחרים הנמצאים על פני תאי המטרה‪.‬‬
‫•‬
‫‪ – AR = activation receptor‬כאשר הוא נקשר לליגנד המבוטא על תא נורמלי‪ ,‬הוא משדר‬
‫סיגנלים להרג – משפעל את תא ‪ NK‬כך שיהרוג את התא עמו נוצר הקשר‪.‬‬
‫•‬
‫‪ – KIR = killer cell inhibitory receptor‬כאשר הוא נקשר לליגנד הוא משדר סיגנלים‬
‫סותרים ל‪ ,AR-‬סיגנלים שלא להרוג את התא הקושר‪.‬‬
‫כאשר שני הרצפטורים קושרים ליגנד בו זמנית‪ ,‬הרצפטור הדומיננטי מביניהם יהיה ‪ KIR‬ולא ‪.AR‬‬
‫הליגנד של ‪ KIR‬הוא מולקולת ‪ ;MHC class I‬כאשר תא נורמלי מבטא ‪ MHC class I‬הוא נקשר‬
‫לרצפטור ממשפחת ‪ KIR‬ומהווה סיגנל שלא להרוג את התא הנורמלי‪ .‬דבר זה מבטיח שהתא הנורמלי לא‬
‫יותקף על ידי תאי ‪.NK‬‬
‫כאשר תא מודבק על ידי וירוס‪ ,‬יש ירידה ברמת‬
‫הביטוי של ‪ MHC class I‬על פני התאים‬
‫המודבקים‪ .‬מבחינת הוירוס‪ ,‬יש יתרון בהורדת‬
‫הביטוי כי ‪ MHC‬מציגים אנטיגן; אולם מנגנון זה‬
‫של הוירוס שמוריד את ‪ MHC‬מונע מרצפטור ה‪-‬‬
‫‪ KIR‬קישור לליגנד והעברת הסיגנל המעכב;‬
‫הסיגנל היחיד שעובר הוא הסיגנל של ‪ ,AR‬ותא ה‪-‬‬
‫‪" NK‬יודע" שלפניו תא מודבק שעליו לתקוף‬
‫ולהרוג‪.‬‬
‫משפחות הרצפטורים ‪ AR‬ו‪-‬‬
‫‪ KIR‬הן משפחות חלבונים‬
‫גדולות; אין צורך להכיר את‬
‫החלבונים השונים אולם יש‬
‫לציין כי לחלבוני משפחת‬
‫‪ AR‬יש מוטיב חוזר –‬
‫‪ – ITAM‬המאפשר שיפעול‬
‫והעברת‬
‫סיגנלים‬
‫לאחר‬
‫קישור הליגנדים‪ .‬בין הרצפטורים האלה נמצא רצפטור ל‪ Fc-‬אשר יש לו חשיבות למערכת החיסונית שכן‬
‫הוא לא רק קושר ‪ Fc‬אלא גם מפעיל את התא‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :07‬מנגנונים אפקטוריים – המשך‬
‫‪57‬‬
‫במקביל קיים מוטיב אחר על‬
‫ה‪,KIR-‬‬
‫רצפטורי‬
‫בעל‬
‫תכונת אינהיביציה‪ ,‬המכונה‬
‫‪.ITIM‬‬
‫מוטיב‬
‫לשיפעול‬
‫של‬
‫שמורידות‬
‫זה‬
‫גורם‬
‫פוספטאזות‬
‫את‬
‫הזירחון‬
‫מהרצפטורים בעלי מוטיב‬
‫‪) ITAM‬משיירי הטירוזין‬
‫העוברים זירחון(‪.‬‬
‫בצורה זו הרצפטורים המעכבים מפריעים לפעילות של הרצפטורים המפעילים‪.‬‬
‫הקינטיקה של שפעול המערכת‬
‫כדי שתאי ‪ NK‬יופעלו צריכה להיות ירידה בביטוי ‪ ,MHC class I‬דבר שקורה בעקבות ההדבקה‬
‫הויראלית‪ .‬הדבקה ויראלית גוררת השתלטות הוירוס על מנגנון סינטזת החלבונים התאיים לצורכי‬
‫החלבונים שלהם‪ ,‬עקב כך יש ירידה בביטוי החלבונים התאיים – כולל ‪ .MHC class I‬כמו כן יש ירידה‬
‫בתהליכי ארגון ה‪ MHC-‬בממברנה‬
‫והתארגנותו‬
‫בתא‬
‫לכיוון‬
‫יציאה‬
‫לממברנה‪ .‬ההדבקה מורידה גם את רמת‬
‫הגליקוזילציה מכיוון שחלק מהחלבונים‬
‫הפעילים‬
‫בתגובה‬
‫חיסונית‬
‫הם‬
‫גלקופרוטאינים; כל התהליכים הנ"ל‬
‫גורמים לכך שהתא המודבק מבטא פחות‬
‫‪ MHC class I‬ולכן ניתן לזיהוי על ידי‬
‫תאי ‪.NK‬‬
‫תהליך ההדבקה המלא מערב גירוי תאי ‪ ,NK‬יצירת ציטוקינים והכנת התאים הנמצאים בסמיכות‬
‫לתאים המודבקים להתמודדות עם הזיהום הויראלי‪ .‬תהליך הגירוי של תאי ‪ T‬ציטוטוקסיים מערב‬
‫בליעה של וירוסים על ידי מקרופגים‪ ,‬המשחררים ציטוקינים שמשפעלים תאי ‪ ;NK‬תאי ‪ NK‬מועשרים‬
‫בגרנולות ולאחר קבלת גירויים נכונים הופכים אקטיביים יותר מבחינת הרג‪ .‬הציטוקינים המופרשים‬
‫)‪ (TNF-α ,IL-12‬גורמים לשפעול לצד אינטרפרונים ‪ α/β‬המשוחררים על ידי התאים המודבקים עצמם‬
‫)עקב נוכחות ‪ RNA‬דו גדילי הנוצר או מובא עם הוירוס לתא(‪.‬‬
‫שפעול תאי ‪ NK‬מוביל לשחרור הציטוקין ‪ INF-γ‬המעלה רמות ‪ MHC class I + II‬ומגביר את פעילות‬
‫המערכת כולה על ידי שפעול המקרופגים; כמו כן תהליכי השפעול מגבירים את פעילות ההרג של תאי‬
‫‪.NK‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪58‬‬
‫‪ IFNα/β‬מעלים גם הם ביטוי של ‪ .MHC class I + II‬כתוצאה‪ ,‬התאים שליד התאים המודבקים לא‬
‫יזוהו יותר על ידי תאי ‪ NK‬אולם הם יזוהו על ידי תאי ‪ T‬ציטוטוקסיים; מכאן שהתאים בסביבת התאים‬
‫המודבקים מופעלים באופן כזה שיהוו מטרה לתאי ‪ T‬ציטוטוקסיים והם מציגים אנטיגנים ויראליים על‬
‫‪.MHC class I‬‬
‫הפעילות של ‪ IFNα/β‬מקנה עמידות בפני הדבקה לתאים הלא מודבקים‪ .‬כאשר תא מודבק בוירוס הוא‬
‫מתחיל לבטא ולשחרר אינטרפרונים‪ .‬האינטרפרונים נקלטים בתאים סמוכים – לכל תאי הגוף כמעט יש‬
‫קולטנים ל‪ IFNα/β-‬והם מאפשרים ליצור עמידות לוירוס בתאים שטרם הודבקו‪.‬‬
‫האינטרפרונים מעוררים עמידות לשיכפול הויראלי כאשר הם נקשרים לתאים לא מודבקים על ידי‬
‫אינדוקציה של חלבונים המקנים עמידות בפני הדבקה‪ ,‬כמו גם העלאת הסינטזה של חלבונים המעודדים‬
‫פירוק של החומר הגנטי של הוירוס וכדומה‪.‬‬
‫במקביל‪ ,‬בתאים המודבקים עצמם‪ ,‬האינטרפרונים גורמים לאינדוקציה של חלבונים הגורמים לפירוק ה‪-‬‬
‫‪ RNA‬הויראלי ויורידו במידה מסויימת את רמת התרגום של חלבונים – ויראליים ותאיים כאחד‪.‬‬
‫פעילות נוספת של האינטרפרונים היא העלאת ביטוי ‪ MHC class I‬ואקטיבציה של תאים דנדריטים‬
‫ומקרופגים; פעולות אלו מכינות את הקרקע לשיפור תגובתם של תאי ‪ T‬ציטוטוקסיים בעלי ‪.CD8‬‬
‫העלייה במנגנון הצגת האנטיגן המתרחשת עקב שחרור האינטרפרונים הינה חיונית להגברת רמת‬
‫האקטיבציה של ‪ CTL-P‬על מנת לקבל ‪.CTL‬‬
‫כמו כן האינטרפרונים משפעלים את תאי ‪ NK‬עצמם להעלאת את היעילות שלהם בהרג תאים מודבקים‪.‬‬
‫הדבקה ויראלית המייצרת דו‪-‬גדיל ‪ RNA‬של הויריון מעוררת רצפטורי ‪ TLR‬על גבי אורגנלות תוך‪-‬תאיות‪.‬‬
‫הפעלה זו גורמת להתחלת ייצור האינטרפרונים המשוחררים ומאפשרים הגברת התגובות המפורטות לעיל‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :07‬מנגנונים אפקטוריים – המשך‬
‫‪59‬‬
‫ניטרול וירוסים‬
‫לתא המתמודד עם הדבקה ויראלית עומדים אמצעים נוספים‪:‬‬
‫•‬
‫ליזיס של וירוסים על ידי מערכת המשלים‪ ,‬ב‪MAC-‬‬
‫)קומפלקס תקיפת הממברנה(‪.‬‬
‫•‬
‫פעילות של נוגדנים – יצירת צבירים המחוברים בשתי‬
‫זרועות נוגדן הקושרות חלקיקים שונים; החלקיקים יכולים‬
‫להיות וירוסים‪ .‬כאשר הוירוסים נמצאים בצביר הם לא יכולים‬
‫לבוא במגע עם תאי מטרה והיעילות שלהם יורדת‪.‬‬
‫•‬
‫ציפוי של וירוסים חופשיים או בצבירים בנוגדנים ובגורמי מערכת המשלים; עובדה זו מקשה על‬
‫הקישור לתאי מטרה‪.‬‬
‫•‬
‫אופסוניזציה – קישור נוגדנים או מרכיבי מערכת המשלים מאפשר בליעה טובה יותר של הוירוסים‪.‬‬
‫באיור הבא ניתן לראות וירוס המוקף בנוגדנים )נקודות שחורות‪ ,‬צביעה בזהב(‪ .‬זהו חלק ממנגנון האיגוף‬
‫והבליעה של הוירוס ופגוציטוזה שלו על ידי התאים‪.‬‬
‫‪ – ADCC‬ציטוטוקסיות מתווכת‪-‬תאים תלויית נוגדן‬
‫מנגנון זה מנצל שתי זרועות של מערכת החיסון – נוגדנים ותאים הורגים‪ .‬האיחוד בין השניים נעשה‬
‫לקידום הרג תאי המטרה‪ .‬באיור מופיע תא מטרה‪ ,‬למשל תא המודבק בוירוס; התא מבטא אנטיגנים‬
‫ויראליים‪ .‬האנטיגנים יכולים להיות מוכרים על ידי נוגדנים‪ ,‬הנקשרים לתאי ‪) NK‬ברצפטור המשפעל‬
‫‪ .(FcγRIII‬כתוצאה מהקישור תאי ‪ NK‬משופעלים והורגים את תאי המטרה‪ .‬אין חומרים מבוזבזים‪:‬‬
‫הנוגדן יכול לשרת בהגנה ושיפעול של תאי ‪ NK‬כמו גם של מערכת המשלים‪ ,‬אופסוניזציה וכו'‪.‬‬
‫תאי ‪ B‬יכולים להיות משני סוגים‪ :‬תאי זיכרון המגיבים מהר בחשיפה שנייה ומייצרים נוגדנים; תאי‬
‫פלזמה המייצרים נוגדנים בתגובות ראשוניות ובשלבים מוקדמים יותר – נוגדנים מסוג ‪ .IgM‬הללו‬
‫מפעילים את מערכת המשלים ויכולים גם לתווך תגובת ‪) ADCC‬למרות שהיא לרוב מתווכת על ידי‬
‫‪.(IgG‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪60‬‬
‫תגובת ‪ ADCC‬יכולה להתבצע על ידי‬
‫תאים הורגים שונים‪ .‬באיור מודגמים‬
‫התאים הללו‪ :‬תאי ‪ ,NK‬נויטרופילים‪,‬‬
‫מקרופגים‪ ,‬אאוזנופילים‪ .‬כולם פעילים‬
‫באופן דומה‪ :‬קישור נוגדן לאנטיגן על‬
‫תא המטרה ושפעול של מנגנוני‬
‫‪ ADCC‬בתאים ההורגים השונים‪.‬‬
‫אין צורך לזכור מה כל תא מפריש אך‬
‫ניכר כי יש מגוון – בהתאם למה שכל תא‬
‫מפריש‪.‬‬
‫מנגנונים אפקטוריים – סיכום‬
‫מנגנון הגנה מהתקפה חיידקית‬
‫האיור מציג חדירה של פתוגן )במקרה זה‬
‫חיידק(‪ .‬ניתן לראות רמות פעילות שונות‬
‫כנגד החיידקים‪:‬‬
‫•‬
‫יצירה‬
‫של‬
‫טוקסינים‬
‫המנטרלים‬
‫נוגדנים‬
‫המופרשים‬
‫על‬
‫ידי‬
‫החיידקים הפולשים;‬
‫•‬
‫נוגדנים מנטרלים חיידקים על ידי‬
‫שפעול מערכת המשלים ההורגת את‬
‫החיידק;‬
‫•‬
‫הנוגדנים ומרכיבי מערכת המשלים‬
‫מתווכים‬
‫תהליכי‬
‫אופסוניזציה‬
‫ופאגוציטוזה על ידי מקרופגים‬
‫ונויטרופילים‪.‬‬
‫היחידות הקטנות של מערכת המשלים פועלות מחד להכנת הרקמה הפגועה למעבר מוגבר של תאים‬
‫לתוכה‪ ;14‬במקביל‪ ,‬הפקטורים הקטנים של מערכת המשלים‪ ,‬לצד פקטורים אחרים‪ ,‬גורמים לכימוטקסיס‬
‫– תנועה תאית בתגובה לפקטורים המשוחררים לרקמה המאפשרים את כניסת הלויקוציטים מזרם הדם‪,‬‬
‫ובמצבים מסויימים גם תאי ‪.T‬‬
‫‪ 14‬תאי ‪ MAST‬מהרקמות קולטים את הרכיבים הקטנים של מערכת המשלים ברצפטורים ומשחררים בתגובה היסטמין‬
‫שמאפשר הכנת הרקמה למעבר קל יותר של לויקוציטים מזרם הדם לרקמה‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :07‬מנגנונים אפקטוריים – המשך‬
‫‪61‬‬
‫התגובה לוירוסים‬
‫באיור מוצג תא מודבק בוירוס ולידו תא‬
‫שאינו מודבק; התא המודבק מפריש‬
‫‪ IFNs‬ובכך מעודד עמידות להדבקה‬
‫בתא הסמוך לו‪ .‬מנגנונים אחרים פועלים‬
‫כנגד וירוס חופשי – נוגדנים ופקטורים‬
‫של מערכת המשלים‪ .‬תאי ‪NK ,T‬‬
‫ומקרופגים עוסקים בהצגת אנטיגנים‪,‬‬
‫שיפעול אחד של השני ובליעת תאים‬
‫מודבקים‪.‬‬
‫באיור התחתון ניתן לראות את חלוקת‬
‫התפקידים‬
‫המולדת‬
‫בין‬
‫המערכת‬
‫והנרכשת‬
‫במהלך‬
‫החיסונית‬
‫התגובה‬
‫החיסונית‪.‬‬
‫בשלב הראשון מתפתחת הגנה כנגד‬
‫זיהום – ההדבקה הויראלית מעוררת‬
‫עמידות מפני הדבקה בתאים הסמוכים על‬
‫ידי הפרשת ‪ .IFNα/β‬במקביל מתקיימת‬
‫יצירה של נוגדנים על כל הפעילויות‬
‫שלהם‪ ,‬כולל שפעול מערכת המשלים‪.‬‬
‫במקביל מתבצעת השמדה של תאים מודבקים על ידי תאי ‪ NK‬במערך ההגנה הראשוני‪ ,‬תאים בלתי‪-‬‬
‫ספציפיים שאינם מכירים אנטיגן על ‪ MHC‬אלא להיפך – הירידה ב‪ MHC-‬משפעלת אותם להרוג;‬
‫בשלב מאוחר יותר מופעלים ‪ CTLs‬בתגובה שהינה ספציפית ויוצרת זיכרון‪ .‬בהדבקה חוזרת על ידי‬
‫הוירוס עומדים כבר הכן תאי ‪ T‬זיכרון שיאפשרו תגובה מהירה יותר כנגד ההדבקה הויראלית‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪62‬‬
‫שיעור ‪ :07‬תאי ‪ T‬מסייעים וציטוקינים‬
‫ציטוקינים‬
‫משפחת הציטוקינים כוללת כ‪ 200-‬חלבונים שונים‪ .‬הם מתווכים את כל הקשרים הבין‪-‬תאיים של תאי‬
‫מערכת החיסון‪ .‬הם יכולים לאפשר קשרים בין לויקוציטים )כמו ‪ (IL-2‬ולתווך תגובות כלליות יותר –‬
‫לא רק קשרים בין לויקוציטים אלא גם קשרים אחרים כמו ‪ IFNα/β‬הפועלים על תאים אחרים אך‬
‫בסופו של דבר מאפשרים התמודדות עם זיהומים וככאלה מהווים חלק ממערכת החיסון‪.‬‬
‫הציטוקינים הם גליקופרוטאינים בעלי משקל מולקולארי נמוך )פחות מ‪ 30kD-‬לרוב(‪ .‬אלו מולקולות‬
‫המופרשות מתאי דם לבנים ותאים אחרים בגוף‪ .‬הם לא רק מתווכים אינטראקציות בין תאי מערכת‬
‫החיסון‪ ,‬אלא בעלי תפקיד ממשי בפעילויות האפקטוריות – לחלקם יש אפילו פעילויות אפקטוריות‬
‫ממשיות כמו ‪ TNF-α‬שהינו בעל פעילות הרג‪.‬‬
‫על פי רוב‪ ,‬הציטוקינים אינם מופרשים קונסטיטוטיבית )למרות שיש כאלה(; חלקם הגדול עובר‬
‫אינדוקציה לשיפעול היצירה שלהם‪ .‬זמן מחצית החיים שלהם קצר לרוב על מנת לאפשר בקרה נכונה‬
‫ולמנוע גירוי חיסוני לא נחוץ‪ .‬הפעילות של הציטוקינים מתווכת על ידי רצפטורים ספציפיים‪.‬‬
‫שמות משפחות הציטוקינים‬
‫•‬
‫אינטרלאוקינים )‪(IL‬‬
‫•‬
‫פקטורים מעודדי שיבוט )‪ – (CSF‬אחראים בעיקר לתהליכי המטופוייזה‪.‬‬
‫•‬
‫אינטרפרונים )‪(IFN‬‬
‫•‬
‫פקטורי נקרוזיס של גידולים )‪(TNF‬‬
‫•‬
‫כימוקינים )‪ – (CXC ,CC‬קבוצה גדולה של ציטוקינים‪ ,‬נחשבת כתת משפחה נפרדת הכוללת‬
‫למעלה מ‪ 50-‬חלבוני באדם‪ .‬השמות הם ‪ CXC/CC‬ומספר‪.‬‬
‫הציטוקינים לא רק משפעלים אלא גם סוגרים פעילויות של מערכת החיסון‪.‬‬
‫האיור מתאר גירוי בו התאים המגורים‬
‫מייצרים ציטוקין הנקלט בתא בעל‬
‫רצפטור מתאים‪ .‬זהו מנגנון הפעילות של‬
‫ציטוקינים – הפרשה מתא אחד וקליטה‬
‫בתא אחר המכיל רצפטורים מתאימים‬
‫לצורך הפעלת גנים המתאימים לפעילויות‬
‫שעליו לבצע‪.‬‬
‫האפיניות של הרצפטורים גבוהה מאוד‬
‫ולכן גם כמויות קטנות מאוד של‬
‫ציטוקינים יכולות להיות פעילות מאוד‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :07‬תאי ‪ T‬מסייעים וציטוקינים‬
‫‪63‬‬
‫אחד הדברים המסבכים את הבנת הפעילות של הציטוקינים הוא נטייה להפעלת קסקאדות של משובים‬
‫חיוביים או שליליים‪.‬‬
‫באיור משמאל מובאת דוגמה לעניין זה‪ IFNγ :‬מופרש על ידי תאי ‪ TH‬מופעלים‬
‫ונקלט על ידי מקרופגים‪ .‬המקרופג הקולט משופעל אך גם מייצר ציטוקין ‪.IL-12‬‬
‫ציטוקין זה פועל בחזרה על תאי ‪ TH‬משופעלים והופך אותם לתאי ‪ ,TH1‬המייצרים‬
‫ציטוקינים אופייניים להגנה בפני זיהום ויראלי‪ .‬זוהי דוגמה למשוב חיובי‪ :‬תא‬
‫משופעל משחרר ציטוקין שגורם לשפעול של תא שני המשחרר ציטוקין וכן הלאה‪.‬‬
‫במרבית המקרים הציטוקינים‬
‫ייפעלו במנגנונים אוטוקרינים‬
‫או פראקרינים – דהיינו התא‬
‫המפריש את הציטוקין קולט‬
‫אותו ברצפטורים משלו ומגיב‬
‫)הפעלת ‪ TH‬על ידי ‪(IL-2‬‬
‫ופעילות על תאים סמוכים‬
‫המבטאים‬
‫את‬
‫הרצפטורים‬
‫לציטוקין )כמו אקטיבציה של‬
‫תאי ‪ B‬ו‪.(15T-‬‬
‫הפעילות האנדוקרינית היא פעילות הורמונלית על ידי שחרור פקטור לזרם הדם ופעילות באיזור רחוק מאוד;‬
‫כמעט ואין ציטוקינים הפעילים במנגנון זה‪.‬‬
‫מונחים‬
‫•‬
‫פליאוטרופיות – לאותו הציטוקין יש פעולות‬
‫שונות על תאי מטרה שונים‪ .‬תא ‪ T‬מסייע‬
‫שהופעל‬
‫ומפריש‬
‫ציטוקין‪,‬‬
‫למשל‬
‫‪TH2‬‬
‫המשחרר ‪ ,IL-4‬משפיע בעזרתו על תאים‬
‫שונים בפעילויות אחרות‪.‬‬
‫•‬
‫כפילות )‪ – (Redundancy‬מצבים בהם כמה‬
‫ציטוקינים גורמים לפעילות דומה באותו התא‪ .‬למשל‪ IL-2/4/5 ,‬גורמים לעלייה בפרוליפרציה של‬
‫תאי ‪ B‬לאחר שאלו האחרונים נחשפו לאנטיגן‪.‬‬
‫•‬
‫סינרגיזם – הפעילות של שני ציטוקינים יחד על אותו תא גבוהה יותר מסך הפעילויות שלהם בנפרד‪.‬‬
‫‪ 15‬הציטוקינים חסרי ספציפיות; מה בעצם מבקר את היכולת שלהם לתת תגובה שהיא בסופו של דבר ספציפית? התשובה היא‬
‫הרצפטורים ולכן הבקרה ההדוקה נעשית על הרצפטורים שעל תאי המטרה‪ .‬תאי ‪ ,T ,B‬מקרופגים וכו' שעברו חשיפה לאנטיגן‬
‫מעלים רצפטורים לציטוקינים שיוסיפו וישפעלו אותם‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪64‬‬
‫•‬
‫אנטגוניזם – ציטוקין אחד מעכב‬
‫את הפעילות של ציטוקין אחר‪.‬‬
‫מנגנון עיכוב זה חשוב לכיוון‬
‫התגובה לעבר ‪ TH2‬או ‪IL- – TH1‬‬
‫‪ 4‬ייקח את התגובה לכיוון של ‪TH2‬‬
‫בעוד שה‪ IFN-‬ייקח אותה לכיוון‬
‫‪.TH1‬‬
‫באיור מוצג שיתוף הפעולה בין סוגי‬
‫התאים השונים על ידי הציטוקינים‬
‫המתווכים‪ .‬חשיפה לפתוגנים‬
‫משפעלת תאי ‪ T‬שיהפכו‬
‫לתאי ‪ TH‬מפרישי ציטוקינים‬
‫לתאי ‪ B‬או לתאי ‪.CTL-P‬‬
‫פעילות הציטוקינים אחראית‬
‫לפרוליפרציה של התאים כמו‬
‫גם להתמיינותם‪ .‬ציטוקינים‬
‫לא מכוונים רק לפרוליפרציה‬
‫של תאי ‪ B‬אלא גם מכווינים‬
‫אותם להיות תאי פלזמה‬
‫המייצרים נוגדנים מאיזוטיפ‬
‫מסויים‪ .‬כל המנגנונים האלה‬
‫מבוקרים על ידי ציטוקינים‬
‫בתנאי שהתאים עברו גירוי‬
‫לאנטיגן‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :07‬תאי ‪ T‬מסייעים וציטוקינים‬
‫‪65‬‬
‫האיור הבא מציג את תהליך ההמטופוייזה‪.‬‬
‫פקטורי תאי הגזע )‪ ,(SCF‬שהם סוג של‬
‫ציטוקינים‪ ,‬גורמים התמיינות של תאי גזע‬
‫לפרוג'ניטורים; ציטוקנים אחרים אחראים‬
‫להתמיינות תאי האב לתאי ‪ B‬או תאי ‪T‬‬
‫בקו הלימפואידי; ‪ IL-5‬גורם ליצירת‬
‫אאוזנופילים‬
‫בשורה‬
‫המיאלואידית;‬
‫פקטורים מסוג ‪ CSF‬יכולים לקבוע האם‬
‫תא גרנולוציט יתמיין למונוציט או‬
‫נויטרופיל‪.‬‬
‫ציטוקינים משפיעים על תהליכי‬
‫ההתמיינות של תאי המערכת החיסונית‬
‫ברמת תא הגזע ותהליכי האקטיבציה‬
‫שלהם לאחר החשיפה לפתוגן ברקמה‬
‫או באיברי המערכת החיסונית‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪66‬‬
‫שיעור ‪ :08‬תאי ‪ T‬מסייעים וציטוקינים – המשך‬
‫ציטוקינים מתווכים אינטראקציות בין תאי מערכת החיסון אחד לשני ובין התאים לגוף‪ .‬הם אחראים‬
‫לפעילות המתוזמנת של מערכת החיסון כך שתפעל‬
‫בזמן ובמקום הנכונים‪ .‬לציטוקינים יש רצפטורים‬
‫גבוהי‪-‬אפיניות‪ ,‬המתחלקים ככלל ל‪ 5-‬משפחות‪:‬‬
‫משפחת הרצפטורים ‪Class I‬‬
‫משפחה זו מדגימה כמה עקרונות חשובים בפעילות‬
‫ציטוקינים‬
‫וברגולציה‬
‫על‬
‫הפעילות‪.‬‬
‫משפחת‬
‫הרצפטורים כוללת רצפטורים בעלי מבנה יחסית‬
‫שמור למגוון ציטוקינים רחב‪ .‬במשפחה זו יש שלוש‬
‫תת משפחות מאופיינות יותר )מסגרת אדומה(‪.‬‬
‫כל משפחה כזו מוגדרת כך כי הרצפטורים שלה‬
‫בעלי מכנה משותף‪ .‬הרצפטורים של המשפחה בנויים‬
‫מ‪ 2-3-‬תת יחידות‪ .‬בתת המשפחה ‪GM-‬‬
‫‪ CSF‬או ‪ IL-2‬יש מרכיב משותף‪ ,‬כפי‬
‫שניתן לראות באיור‪:‬‬
‫הרצפטורים מאוגדים כמשפחה תודות‬
‫לקיומה של יחידת ‪ .β‬תת‪-‬משפחה זו‬
‫מדגימה את קיומו של עקרון חשוב‬
‫בפעילות הרצפטורים לציטוקינים והיא‬
‫ששתי תת היחידות מתפקדות באופן שונה‪:‬‬
‫•‬
‫יחידת בטא אחראית להעברת הסיגנל‪.‬‬
‫•‬
‫יחידת אלפא )אינה אחידה במשפחה( עוסקת בקישור הציטוקין כליגנד‪.‬‬
‫כאשר יחידה אלפא נמצאת לבדה הקישור לציטוקין נעשה באפיניות נמוכה‪ .‬כאשר ליחידה זו מצטרפת‬
‫יחידה בטא האפיניות לציטוקין עולה ויחידת הבטא היא זו שמעבירה את הסיגנל בתגובה לציטוקין‪.‬‬
‫שלושת הציטוקינים שלעיל בעלי אותה יחידת בטא ויחידת אלפא שונה; יחידת האלפא השונה מאפשרת‬
‫לכל רצפטור לקלוט ציטוקין אחר אולם ברוב הרצפטורים‪ ,‬מכיוון שיחידה בטא זהה‪ ,‬האפקט של‬
‫קליטת הליגנד זהה למרות שהליגנד שונה‪ .‬עובדה זו גורמת לתחרותיות בין הציטוקינים‪ .‬יש לזכור‬
‫שדבר זה הינו תלוי קונטקסט – בתאים המבטאים את הרצפטורים‪ ,‬בכמויות הציטוקינים‪ ,‬בתזמון וכדומה‪.‬‬
‫צמד החלבונים בתת המשפחה מאפשר קישור לליגנד והעברת סיגנל‪ .‬יחידת בטא מספקת את הגברת‬
‫האפיניות לליגנד והעברת הסיגנל בעוד שיחידה אלפא אחראית לספציפיות לליגנד‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :08‬תאי ‪ T‬מסייעים וציטוקינים – המשך‬
‫‪67‬‬
‫הרצפטורים של ‪ IL-2‬מורכבים מדימר או טרימר כאשר האלמנט המשותף הינו יחידת גמא‪ .‬מצב זה‬
‫גורם לכך שלחלק מהציטוקינים יש פעילויות דומות; הרצפטור ל‪ IL-2-‬מכיל שתי יחידות העוסקות‬
‫בהעברת סיגנל )יחידה בטא( והרכב הרצפטורים וזמינות ומיקום הליגנד יכתיבו את התגובה‪ .‬במצב כזה‬
‫של יחידה המשותפת לכל כך הרבה רצפטורים‪,‬‬
‫הפעילות החיסונית מאוד תלויה בקיום המרכיב הזה‪.‬‬
‫במחלה ‪XSCID = X-linked severe combined‬‬
‫‪ immunodeficiency‬יחידת הגמא חסרה ולכן הרבה‬
‫פעילויות חיסוניות של תאי ‪ T‬ו‪ B-‬נפגעות‪ .‬ניתן לחקות‬
‫את המחלה בחיות מעבדה והיא גורמת בעיקר להפרעה‬
‫בפעולות תאיות של מערכת החיסון‪.‬‬
‫באיור ניתן לראות שלושה קומפלקסים המייצגים‬
‫שלושה מופעים של הרצפטור‪:‬‬
‫•‬
‫רק יחידות ‪ –γβ‬אפיניות בינונית ל‪IL-2-‬‬
‫•‬
‫יחידת ‪ α‬לבדה – אפיניות נמוכה ל‪IL-2-‬‬
‫•‬
‫שלושת היחידות יחד – בעל האפיניות הגבוהה‬
‫ביותר ל‪.IL-2-‬‬
‫ההרכב של הרצפטור ישפיע על האפיניות ל‪,IL-2-‬‬
‫כאשר הרצפטור בעל האפיניות הגבוהה ביותר הוא‬
‫זה שמכיל את כל שלוש תת היחידות יחד‪ .‬בקרת‬
‫פעילות תאי ‪ T‬תבוקר על ידי פעילות יחידת‬
‫האלפא‪ :‬הבקרה על פעילות ציטוקינים נעשית על ידי בקרה על הרצפטורים שלהם‪ .‬משום כך תאי ‪NK‬‬
‫ותאי ‪ T‬נחים‪ ,‬שאינם ספציפיים לאנטיגן‪ ,‬יהיו בעלי בטא‪-‬גמא‪ .‬רק לאחר האקטיבציה הם יבטאו גם את‬
‫יחידת אלפא שתאפשר להם להגיב גם לריכוזים נמוכים של ‪ IL-2‬ולהגביר את הפעילות שלהם‪.‬‬
‫יחידות בטא‪-‬גמא נמצאות על תאי ‪ T‬נחים כדי שיוכלו להתחיל תגובה‪.‬‬
‫יחידת האלפא מכונה גם ‪ TAC = T-cell activation antigen‬או ‪ ,CD25‬המשמש כאינדיקטור לכך‬
‫שתאי ‪ T‬עברו אקטיבציה‪.‬‬
‫השימוש בציטוקינים מבחינה טיפולית‬
‫ניתן לבקר במידה רבה את הפעילות החיסונית על ידי שינוי מאזן הציטוקינים‪ .‬עם זאת‪ ,‬כל הפרה של‬
‫שיווי המשקל יכולה לגרום לחסר בפעילות החיסונית או לעודף‪ .‬האיורים הבאים מתארים מספר דרכים‬
‫לעיכוב פעילויות תאי ‪ T‬מסייעים‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪68‬‬
‫במחלות מסויימות פעילות ‪ TH‬מוגברת‬
‫ויש לעכבה; ניתן לכוון טוקסין אל התאים‬
‫על ידי ‪) IL-2‬הטוקסין קשור לציטוקין(‬
‫ויוכל להרוג את התאים )אבל יכול להרוג‬
‫גם תאים אחרים – בעייתי(‪ .‬ניתן לעכב‬
‫את הפעילות על ידי נוגדנים לרצפטור‬
‫המתחרים עם הציטוקין על הקישור‬
‫לרצפטור‬
‫או‬
‫להשתמש‬
‫באנלוגים‬
‫לציטוקין שייקשרו לרצפטור אבל שינוי הקונפורמציה שהם ייגרמו לו לא תעביר סיגנל מחד וגם תימנע‬
‫כניסה של ציטוקין נטיבי מאידך‪.‬‬
‫הציטוקין ‪ TNF‬חשוב מאוד בהתפתחות תהליכים דלקתיים‪ ,‬אבל‬
‫עודפים ממנו אינם טובים; הדבר מוליד מצבים קליניים רבים של‬
‫מחלות דלקתיות‪ .‬תהליך דלקתי הוא תהליך מועיל בעיקרו‪,‬‬
‫המתקיים בעקבות חדירה של גורמים זרים או פתוגן‪ ,‬ומטרתו לגייס‬
‫את מערכת החיסון‪ .‬עם זאת‪ ,‬התהליכים הדלקתיים יכולים לצאת‬
‫מכלל שליטה – ותופעה זו אינה נדירה‪ .‬במצבים אלו מתפתחת‬
‫מחלה דלקתית‪.‬‬
‫בין המחלות הדלקתיות נמצאות המחלות האוטואימוניות‪ .‬רמות‬
‫גבוהות של ‪ TNF‬כגורם דלקתי מעורבות בהרבה מהמחלות‬
‫הדלקתיות‪ ,‬ואחת החשובות בהן היא ‪Rheumatoid Arthritis‬‬
‫)דלקת פרקים( בה יש דלקת במפרקים‪ .‬גורם מכריע בהתפתחות‬
‫המחלה הוא ‪ TNFα‬וחולים רבים מטופלים היום במעכבים של הציטוקין‪ ,‬טיפול שגרם לפריצת דרך‬
‫מבחינת ההקלה על החולים‪ .‬היום נמצאים בשימוש כמה אמצעים לעיכוב ‪ ,TNFα‬דוגמת ‪ Remicade‬ו‪-‬‬
‫‪ Humira‬שהם נוגדנים מונוקלונלים כנגד ‪ .TNFα‬כמו כן‪ Etanercept ,‬הוא רצפטור מסיס של ‪TNFα‬‬
‫)במקום הרצפטור הממברנל התקין(‪ .‬הרצפטור תופס את הציטוקין בזרם הדם ומונע את הפעילות שלו‪.‬‬
‫כל דרכי הטיפול בציטוקינים בעיתיות כי כל הפרה של שיווי משקל יכולה לגרום נזק‪ .‬הפעילות‬
‫החיסונית אינה מערבת ציטוקין אחד המופרש בנקודת זמן אחת; היא מושפעת ממכלול ציטוקינים‪,‬‬
‫מהכמות היחסית שלהם ומעיתוי ומקום הפרשתם‪ .‬כל שינוי שמוציא את המערכת משיווי משקל יכול‬
‫לגרום לתופעות לוואי – חלקן קשות מאוד‪.‬‬
‫אחת התופעות הקשות ביותר היא שימוש ב‪ ,IL-2-‬המשמש באופן נסיוני לטיפול בחולי סרטן – במיוחד‬
‫מלנומה – ותופעות הלוואי הקשות לעיתים של הציטוקין; אחת הבעיות היא שציטוקינים הם מאוד‬
‫קצרי חיים‪ ,‬כאמצעי לבקרת פעילות החיסון; כאשר משתמשים בהם לטיפול מזריקים כמויות גדולות‬
‫שלהם ואז עשויות להתפתח תופעות לוואי‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :08‬תאי ‪ T‬מסייעים וציטוקינים – המשך‬
‫‪69‬‬
‫ציטוקינים בפעילות ורגולציה של תאי ‪T‬‬
‫בעת חדירת פתוגן הוא נלקח על ידי תאים דנדריטים אל בלוטות הלימפה ומאפשר יצירה של תגובה‬
‫חיסונית ספציפית – על ידי נוגדנים או תאי ‪ T‬ציטוטוקסיים‪ .‬ביצירת תאי ‪ T‬שונים )שלושה סוגים שונים‬
‫– ‪ (TH1, TH2,TH17‬ההכוונה לסוג תא ה‪ T-‬שיתפתח תלויה בתהליכי הגירוי באיברים הלימפטים‬
‫השניוניים על ידי ה‪ .APC-‬בהקשר זה התאים החשובים ביותר הם התאים הדנדריטים‪.‬‬
‫המערכת החיסונית הנרכשת מגבה את הגוף ואת פעילות המערכת החיסונית המולדת‪ .‬התנאים שנוצרים‬
‫ומוכתבים על ידי ‪ ,APC‬בעיקר תאים דנדריטים‪ ,‬ישפיעו על סוג תאי ה‪ T-‬שמתפתחים‪ .‬סוג תא ‪T‬‬
‫שייתפתח יכתיב פעילות חיסונית ספציפית כי הוא ישפיע על סוגים שונים של תאים בהפרשה של‬
‫ציטוקינים‪ .‬סוג התאים האלו הם ‪ ,CD4+‬אשר שולטים בהכוונה לפעילות חיסונית‪.‬‬
‫שונות תאי ‪ T‬אפקטורים‬
‫•‬
‫תאי ‪ T‬ציטוטוקסיים – ‪.CD8+‬‬
‫•‬
‫תא ‪ T‬מסייעים – ‪ ,CD4+‬יכולים להיות ‪ TH2 ,TH1‬ו‪.TH17-‬‬
‫•‬
‫תאי ‪ T‬רגולטוריים – יכולים להיות ‪ CD4+‬או ‪.CD8+‬‬
‫הציטוקינים ישפיעו על סוג תאי ‪ T‬שיתפתחו ותאי ‪ T‬שיתפתחו ישפיעו‪ ,‬בהפרשת ציטוקינים‪ ,‬על‬
‫התפתחות תגובות חיסוניות שונות‪.‬‬
‫מבחינת הקינטיקה של התגובה לפתוגנים‪ ,‬בתאי ‪ TH‬רואים‪ ,‬בשלבי התגובה החיסונית המוקדמת‪ ,‬את‬
‫אוכלוסיית תאי ‪ TH17‬ורק אחר כך את ‪ TH1‬ו‪.TH2-‬‬
‫תת האוכלוסיות ‪ TH1‬ו‪ TH2-‬אופיינו לפני שנים רבות ויש עליהן הרבה ידע; אוכלוסיית ‪ TH17‬אופיינה‬
‫בשנים האחרונות ולכן יש עליה פחות ידע‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪70‬‬
‫מטרת תאי ‪ TH17‬היא הגנה מפני פתוגנים חוץ‪-‬תאיים‪ .‬בשלבים מוקדמים של‬
‫האינפקציה על ידי פתוגן חוץ תאי‪ ,‬התאים הדנדריטים מפרישים רמות גבוהות‬
‫של מספר ציטוקינים‪ IL-6 ,TGF-β :‬ו‪ .IL-23-‬הציטוקינים יעבדו על תאי‬
‫‪ CD4+‬וייגרמו להם להפוך לתאי ‪ ,TH17‬המפרישים ‪.IL-17‬‬
‫הציטוקין ‪ IL-17‬עובד על תאים ברקמות‪ ,‬דוגמת פיברובלסטים‪ ,‬אפיתל‪,‬‬
‫קְ ָרטינוציטים‪ .‬הוא גורם להם לשחרר פקטורים המאפשרים פעילות מוגברת כנגד‬
‫פתוגנים חוץ‪-‬תאיים‪ .‬הפקטורים יכולים להיות פקטורים מושכי נויטרופילים‬
‫לאיזור הפגיעה‪ ,‬המגנים על הגוף מפני פתוגנים חוץ תאיים )במיוחד בקטריות(;‬
‫פקטורים הפעילים במח העצם להגברת ייצור נויטרופילים ומקרופגים; וכן‪,‬‬
‫בפעילות משולבת יחד עם ‪ ,IL-22‬הציטוקין ‪ IL-17‬גורם ליצירת פקטורים‬
‫אנטי‪-‬בקטריאליים‪.‬‬
‫התאים פעילים בחדירת פתוגן חוץ תאי ומגייסים פעולות המתאימות לטיפול‬
‫בפתוגן מסוג זה‪.‬‬
‫התאים נחשבים לתאים דלקתיים במהותם‪ ,‬היכולים לגרום להתפתחות דלקת‪,‬‬
‫ובהתאם גם למחלות דלקתיות ומחלות אוטואימוניות‪ .‬יציאה מבקרת רמת תאי‬
‫‪ TH17‬יכולה להוביל למחלות דלקתיות ואוטואימוניות‪.‬‬
‫בשלבים מאוחרים בתגובה עולות תת האוכלוסיות‬
‫של ‪ TH1‬ו‪ .TH2-‬הטבלה מפרטת את תבנית‬
‫הציטוקינים שהם מפרישים‪.16‬‬
‫אוכלוסיית ‪ TH1‬אחראית בעיקר לפעילות כנגד‬
‫פתוגנים תוך‪-‬תאיים‪ :‬וירוסים וחיידקים תוך‬
‫תאיים‪ ,‬כאשר גם הפעילות של תאים אלו יכולה‬
‫להוביל להתפתחות של דלקת‪ .‬הם מאקטבים תאי‬
‫‪ CTL‬הנדרשים בהדבקה ויראלית והם יכוונו גם‬
‫לתאי ‪ B‬על מנת להעלות את מידת יצירת נוגדנים‬
‫העוזרים בתהליכי אופסוניזציה – שפעול של‬
‫מקרופגים ונויטרופילים‪ ,‬המסייעים בפעילויות‬
‫מגוונות‪.‬‬
‫ישנם חמישה תת‪-‬סוגי נוגדנים‪ .‬תאי ‪ B‬מייצרים‬
‫נוגדנים שונים‪ ,‬כאשר נוגדנים מסויימים מתאימים‬
‫יותר מאחרים לאופסוניזציה‪ .‬תאי ‪ TH1‬ייצרו‬
‫ציטוקינים שייקחו את התגובה החיסונית‬
‫‪ 16‬איפיון תת אוכלוסיות של תאי ‪ TH‬נעשה על פי הציטוקינים שהם מפרישים‪ ,‬אין מאפיינים ממברנלים יעילים לכך‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :08‬תאי ‪ T‬מסייעים וציטוקינים – המשך‬
‫‪71‬‬
‫לשיפעול מקרופגים באופן ישיר על ידי ‪) IFNγ‬המעלה ביטוי ‪ (MHC class I&II‬או באופן עקיף על‬
‫ידי שחרור נוגדנים המאפשרים אופסוניזציה‪ .‬הציטוקינים של ‪ TH1‬מאפשרים גם אקטיבציה של ‪– CTL‬‬
‫הכל מכוון לפעילות כנגד פתוגנים תוך תאיים‪.‬‬
‫לעומתם‪ ,‬אוכלוסיית תאי ‪ TH2‬ייסחפו את המערכת לכיוון אחר‪ :‬הם מאפשרים בעיקר תגובה כנגד‬
‫טפילים ופעילות התאים תגרום לתופעות אלרגיות ואסטמה )בין היתר(‪ .‬הסיבה לתופעות אלו היא‬
‫הפונקציה שלהם בסיוע לנוגדן ‪ ,IgE‬החשוב לפעילויות כנגד טפילים וגם גורם להתפתחות תופעות‬
‫אלרגיות כבדרך אגב‪.‬‬
‫התאים הפעילים כנגד טפילים הם בעיקר אאוזונופילים ותאי ‪ .MAST‬הפעילות שלהם מוגברת באופן‬
‫ישיר על ידי הציטוקינים המופרשים מתאי ‪ TH2‬ובאופן עקיף על ידי העלייה ב‪ ,IgE-‬הנוגדן‬
‫המתווך את הפעילות שלהם‪.‬‬
‫• תאי ‪ TH1‬עוזרים בעיקר בהפעלת מקרופגים‪ ,‬תאי ‪ T‬ציטוטוקסיים והיפרסנסיטיביות מעוכבת‪.‬‬
‫• תאי ‪ TH2‬עוזרים בשיפעול אאוזונופילים ותאי ‪ MAST‬וכן הפקת ‪.IgE‬‬
‫• תאי ‪ TH2‬מעודדים פרוליפרציית נוגדנים‪ ,‬הנעשית על ידי תאי ‪ ,B‬ועידוד הגידול שלהם מקורו‬
‫בציטוקינים המופרשים מתאי ‪.TH1‬‬
‫התא הדנדריטי משחרר את ‪ ,IL-12‬ציטוקין‬
‫מרכזי בהכוונה ל‪ .TH1-‬התאים הדנדריטים‬
‫יכולים גם לגרות תאי ‪) NK‬הפעילים נגד‬
‫וירוסים( להפריש ‪ .IFNγ‬שני הציטוקינים‬
‫מובילים יחד ליצירה של ‪ .TH1‬באיור )משמאל(‬
‫מפורטים הציטוקינים המאפיינים את ‪.TH1‬‬
‫לעומת זאת‪ ,‬תאי ‪ TH2‬המגנים מפני פרזיטים‬
‫)מימין( מופעלים עקב ביטוי הציטוקין ‪.IL-417‬‬
‫הציטוקין גורם ליצירת תאי ‪ TH2‬המפרישים‬
‫ציטוקינים העוזרים לפעילויות כנגד הטפילים‬
‫וכבדרך אגב גורמים לתופעות האלרגיות‪ .‬המשותף בין הגורמים הוא ‪ IgE‬המתווך פעולות כנגד טפילים‬
‫וגם גורם לאלרגיה‪.‬‬
‫חשיבות סוג הציטוקינים המופרשים‬
‫במחלת הצרעת‪ ,‬הנגרמת על ידי חיידק‬
‫תוך‪-‬תאי החי בתוך פאגוזומים‪ ,‬יש שתי‬
‫צורות‪ :‬קלה )משמאל( וקשה )מימין(‪.‬‬
‫התגובה החיסונית צריכה לשפעל כמה‬
‫שיותר תאים אשר יפעילו בליעה של‬
‫‪ 17‬מקורותיו אינם ברורים בשלבים הראשוניים‪ ,‬החשוד הוא תא ‪ NK-T‬שהוא תערובת בין ‪ NK‬לתאי ‪.T‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪72‬‬
‫תאים נגועים בגוף‪ .‬במחלה הקלה יותר נראה שיש רמות גבוהות של הציטוקינים המאפיינים ‪,TH1‬‬
‫היעילה יותר מאשר תגובה שמפעילה ‪ .TH2‬בהפעלת תגובה של ‪ TH2‬יש יותר נוגדנים וזה אינו יעיל‪.‬‬
‫אחד הדברים שמכוונים את התגובה הוא סוג ה‪.MHC-‬‬
‫סינרגיה בין האלמנטים‬
‫באיור ניתן לראות את שלושת הרבדים של המערכת החיסונית‪ :‬מקרופגים‪ TH1/TH2 ,‬והתאים עליהם‬
‫עובדים הציטוקינים‪ .‬כאשר מקרופג )או תא דנדריטי( מייצר ‪ IL-12‬הוא מתחיל שפעול של ‪ ;TH1‬תאי‬
‫‪ TH1‬מספקים לעצמם ‪ IFNγ‬ומתקבלת ככלל עלייה בפעילויות שלהם‪ :‬שיפעול מקרופגים ע"י ‪ IFNγ‬ו‪-‬‬
‫‪ IL-2‬המשפעל ‪ CTL‬ותאי ‪ B‬מסויימים‪.‬‬
‫בנוסף יש מנגנוני משוב‪ :‬מקרופג שגורה על ידי ‪ IFNγ‬משחרר ‪ ,IL-12‬המגביר את הייצור של ‪.TH1‬‬
‫מכאן שה‪ IFN-‬אינו מעלה את הייצור רק על ידי העלאה ישירה של פרוליפרציה של מקרופגים אלא גם‬
‫על ידי שיפור יכולת השחרור שלהם את הציטוקין המשפעל ‪ .TH1‬משוב חיובי‪.‬‬
‫‪ TH1‬ותאי ‪ NK‬משחררים ‪ ,IFNγ‬הפועל על מקרופגים להגברת יצירת ‪ .IL-12‬מכאן שבזרוע של ‪TH1‬‬
‫פעילים ציטוקינים המפעילים ‪ TH1‬לטיפול בפתוגנים תוך תאיים; גם התאים הפעילים נגד הפתוגנים‬
‫משחררים ציטוקינים להגברת מסלול ה‪ TH1-‬והתגובה החיסונית כנגד פתוגנים תוך‪-‬תאיים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :08‬תאי ‪ T‬מסייעים וציטוקינים – המשך‬
‫‪73‬‬
‫מנגד‪ TH2 ,‬נוצרים בעיקר עקב חשיפה ל‪ .IL-4-‬המקור הראשוני שלו אינו ברור אולם ידוע כי ‪TH2‬‬
‫מייצרים ‪ IL-4‬בעצמם במערכת משוב חיובי‪ .‬ציטוקינים המופרשים על ידי ‪ TH2‬עוזרים לפעילות‬
‫מוגברת של אאוזונופילים ותאי ‪ MAST‬ויצירה של נוגדנים מסוג ‪.IgE‬‬
‫מסתבר שהתחלת היצירה של ‪ TH1‬מעכבת את יצירת ‪ TH2‬ולהיפך; העיכוב נעשה על ידי אותם‬
‫הציטוקינים המעוררים‪ IFNγ :‬ו‪ IL-12-‬גורמים לעיכוב הפעילות או הפסקת היצירה של ‪.TH2‬‬
‫הציטוקינים ‪ IL-4‬ו‪ IL-10-‬לעומת זאת מפריעים ליצירת ‪ TH1‬או לפעילויות שקשורות ב‪.TH1-‬‬
‫הסתכלות לעומק‬
‫תא ‪ CD4+‬נאיבי רואה אנטיגן המוצג‬
‫על ידי מקרופג או תא דנדריטי‪ .‬ה‪APC-‬‬
‫בלע את הפתוגן‪ ,‬פירק אותו והציג אותו‬
‫על ‪ .MHC class II‬כתוצאה מהבליעה‬
‫הוא עבר אקטיבציה והחל לבטא ‪.IL-12‬‬
‫היצירה של ‪ IL-12‬מובילה ליצירת ‪TH1‬‬
‫הגורמים לפעילויות שהוזכרו לעיל –‬
‫אקטיבציית מקרופגים‪ ,‬סוגים מסויימים‬
‫של אימונוגלובולינים‪ ,‬הגברה במשוב‬
‫חיובי של ‪ IL-12‬על ידי ‪.IFNγ‬‬
‫במקביל‪ ,‬אותו תא ‪ T‬נאיבי שמתחיל‬
‫להיחשף ל‪ IL-4-‬הופך לתא ‪ .TH2‬הוא‬
‫מייצר ‪ IL-4/5/10/13‬המפעילים אאוזונופילים ותגובות אלרגיות‪ ,‬יחד עם ייצור אימונוגלובולין ‪ .IgE‬כל‬
‫אחד מהציטוקינים המשפעל סוג ‪ TH‬מסויים מונע שפעול של ה‪ TH-‬השני‪.‬‬
‫האיור ממחיש את מסלולי‬
‫הבקרה‪-‬ההדדית והמצטלבת‬
‫של‬
‫‪TH‬‬
‫מתת‪-‬אוכלוסיות‬
‫שונות‪ .‬כאן מופיעים גם תאי‬
‫‪,Treg‬‬
‫תאים‬
‫רגולטורים‪,‬‬
‫המסוגלים למנוע הפעלה של‬
‫‪ TH1‬וגם של ‪.TH2‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪74‬‬
‫תאי ‪ T‬רגולטוריים‬
‫אוכלוסייה זו יכולה להיות ‪ CD4+‬או ‪ .CD8+‬תאי ‪ CD8+‬הוכרו בעבר בתור ‪.T-cell suppressors‬‬
‫לתאים אלו יש פעילויות רבות האחראיות לשיווי המשקל של המערכת החיסונית‪ .‬המערכת החיסונית‬
‫מבוקרת מפני שני דברים‪ :‬פעילות כנגד ההעצמי ופעילות חזקה מדי‪ 18‬כנגד אנטיגן זר‪.‬‬
‫‪ Treg‬פועלים בשתי צורות‪:‬‬
‫•‬
‫מניעת פעילות כנגד אנטיגן עצמי ועל ידי כך מניעת מחלות אוטואימוניות‪ .‬בשלבי סלקציה‬
‫חיובית ושלילית של תאי ‪ T‬היוצאים מהתימוס‪ ,‬הסלקציה אמורה לסנן תאים המכירים עצמי; אולם‬
‫עדיין יש בריחה של כאלה‪ .‬תאי ‪ Treg‬מאפשרים שיתוק חיסוני של תאים שהגיעו לפריפריה ויצאו‬
‫כבר מהתימוס‪.‬‬
‫•‬
‫בקרה על תגובות לזיהומים וחדירה של פתוגנים‪.‬‬
‫כאשר התאים פעילים ביתר יש שיתוק של הפעילות החיסונית‪ .‬בתהליכים סרטניים מניחים שיש‬
‫עלייה בתאי ‪ Treg‬המונעים פעילות חיסונית כנגד תאי הגידול‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬אם התאים לא היו פעילים‬
‫מתקבלות מחלות אוטואימוניות ותהליכים דלקתיים חריפים‪ .‬התאים הם חלק ממערך של אלמנטים‬
‫שמטרתם לעכב פעילויות חיסוניות‪ .‬הם מפרישים ציטוקינים מעכבים‪ ,‬פעילים בעזרת מולקולת‬
‫‪ – CTLA-4‬מולקולה ממברנלית המונעת פעילויות חיסוניות; ויש תהליכים של עיכוב העברת סיגנל‬
‫תוך‪-‬תאי מציטוקינים )‪.(SOCS‬‬
‫‪ 18‬חובה להפסיק תגובה חיסונית בשלב מסויים מתוך הנחה שהמערכת מסוגלת להתמודד עם הפתוגן‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :09‬ציטוקינים בפעילויות ובקרה של תאי‪T‬‬
‫‪75‬‬
‫שיעור ‪ :09‬ציטוקינים בפעילויות ובקרה של תאי ‪T‬‬
‫קיימים מספר תאי ‪ :T‬תאים ציטוטוקסיים )‪ (CD8+ ,CTL‬ושלושה סוגי תאי ‪ T‬מסייעים )‪,(CD4+‬‬
‫כאשר אוכלוסיית ‪ TH17‬מייצרת את ‪ IL-17‬ומגנה מפני פתוגנים חוץ תאיים; אוכלוסיית ‪ TH1‬מאופיינת‬
‫בהפרשת ‪ IL-2‬ו‪ IFNγ-‬אחראית לתגובה חיסונית כנגד תאים מודבקי וירוס ואוכלוסיית ‪ TH2‬האחראית‬
‫לפעילות נגד פרזיטים וייצור נוגדן ‪ IgE‬היוצר תופעות אלרגיה‪ .‬תת האוכלוסיות מבקרות אחת את‬
‫השנייה דרך הציטוקינים‪.‬‬
‫תחום זה מורכב מאוד; אם בעבר חשבו כי ציטוקין אחד יוצר תת אוכלוסייה אחת‪ ,‬היום ידוע שיש קשרים‬
‫בין האוכלוסיות ופלסטיות של התאים – הם משתנים מסוג אחד לסוג אחר‪ .‬אין זה שתא ‪ TH17‬מתחיל את‬
‫הפעילות ואז מגיעים התאים ‪ TH1‬או ‪ TH2‬אלא שתא ‪ TH‬יכול לעבור בין הפנוטיפים‪ ,‬הציטוקינים‬
‫שהאוכלוסיות מפרישות מבקרים את האוכלוסיות האחרות‪.‬‬
‫התפקוד של תאי ‪ TH‬מגן על הגוף מפני פתוגנים מסוגים שונים‪ .‬התגובה הזו צריכה בסופו של דבר‬
‫להיפסק – במיוחד לאחר שהפתוגן הורחק או הומת‪ .‬התגובות של מערכת החיסון מבוקרות על ידי ‪– Treg‬‬
‫תאי ‪ T‬רגולטורים‪.‬‬
‫תאי ‪ T‬רגולטורים‬
‫תאים אלו בעלי שתי פעילויות‪:‬‬
‫•‬
‫בקרה על תגובות לזיהום – עיכוב פעילויות של תאי מערכת החיסון‪ ,‬תאים שאוקטבו בתגובה‬
‫לפתוגן‪ .‬מטרת העיכוב היא להוריד את הפעילות החיסונית לאחר סיום ההתמודדות עם הפתוגן‪.‬‬
‫•‬
‫מניעת תגובה כנגד אנטיגנים עצמייים – אם תאי ‪ T‬המזהים "עצמי" חמקו מתהליכים נורמלים של‬
‫בקרה וסלקציה המתחוללים בתימוס כך שהם חופשיים בגוף‪ ,‬תאי ‪ T‬רגולטוריים אמורים למנוע את‬
‫הפעילות שלהם‪.‬‬
‫חוסר איזון בפעילות של תאי ‪ T‬רגולטוריים עלול לגרום לפעילות יתר של מערכת החיסון )עקב חסר‬
‫בפעילות תאי ‪ T‬הרגולטוריים( ולהוביל למחלות אוטואימוניות או תהליכים דלקתיים חריפים; מאידך‬
‫יכולה להיות פעילות יתר של תאי ‪ T‬רגולטוריים ועקב כך חסר בפעילות החיסונית שעשוי להוביל‬
‫לתופעות סרטניות‪.‬‬
‫שלבי התגובה החיסונית לזיהום‬
‫לאחר חשיפה לאנטיגן מסויים יש אוכלוסייה מוגברת‬
‫של ‪ TH17‬לעומת ‪ ;TH1‬עם הזמן עולה ‪ TH1‬ובסופו‬
‫של דבר עולה הפעילות של ‪ Treg‬על מנת לסיים את‬
‫התגובה החיסונית‪ .‬קיימת היפותזה הטוענת שיש‬
‫איזשהו מעבר בין תת האוכלוסיות – יש מצבים שבהם תאי ‪ TH17‬תועדו כמפרישים ציטוקינים של‬
‫‪ TH1/2‬באופן המדגים את הפלסטיות של המערכת‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪76‬‬
‫שני סוגי תאים רגולטורים‬
‫•‬
‫‪ – Natural Treg = nTreg‬תאים המתפתחים בתימוס‪ .‬בתימוס מתקיימים תהליכי סלקציה חיובית‬
‫ושלילית המבטיחים שתאי ‪ T‬היוצאים יכירו אנטיגן בקונטקסט של ‪ ,MHC‬כאשר במקביל התאים‬
‫המכירים אנטיגן "עצמי" בקונטקסט של ‪ MHC‬מושמדים‪ .‬במקביל להרג תאים שלא עברו סלקציה‬
‫וליצירה של ‪ CD4+‬נאיבים המכירים אנטיגן זר‪ ,‬יש גם יצירה של ‪ Treg‬הפועלים למניעת פעילות‬
‫חיסונית כנגד אנטיגן עצמי‪ .‬תאים אלו יוצאים לזרם הדם ולפריפריה שם הם מונעים פעילות כנגד‬
‫אנטיגן עצמי‪.‬‬
‫•‬
‫‪ – Inducible (Adaptive) Treg = iTreg‬מקור ההתפתחות של תאים אלו אינו בתימוס; אלו תאי‬
‫‪ T‬נאיבים החיוביים ל‪ CD4/8-‬שיצאו לפריפריה וכתוצאה מתהליכי שפעול וחשיפה לאנטיגן‬
‫מעכבים פעילויות חיסוניות‪.‬‬
‫הנושא של תאי ‪ T‬רגולטורי הוא חדש ורב הנסתר על הגלוי בתחום זה‪ .‬בתמונה הבאה ניתן לראות את‬
‫סוגי התאים הרגולטוריים‪ :‬בחלק העליון נמצים התאים ובחלק התחתון התאים עליהם הם משפיעים‪.‬‬
‫התאים המושפעים מאוקטבים על ידי ‪) APC‬תאים דנדריטים בעיקר( המציגים אנטיגן על ‪.MHC‬‬
‫בנקודת המפגש בין פעילויות התאים המעכבים נמצאים ציטוקינים מעכבים‪ .‬אוכלוסיית ה‪ iTreg-‬מכילה‬
‫שלושה סוגי תאים‪ CD8+ :‬ושניים שהם ‪ TH3) CD4+‬ו‪ .(TR1-‬שלושת הסוגים נמצאים בזרם הדם‪,‬‬
‫עוברים הפצה‪-‬מחדש )‪ (recirculation‬של לימפוציטים ויכולים להפוך ל‪ .Treg-‬בעת העיכוב‪ ,‬התאים‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :09‬ציטוקינים בפעילויות ובקרה של תאי‪T‬‬
‫‪77‬‬
‫הרגולטורים מפרישים ציטוקינים מעכבים )‪ 19(IL-10/TGF-β‬המעכבים תהליכי גירוי של תאי ה‪ T-‬על‬
‫ידי ‪ .APC‬כך‪ ,‬כתוצאה מחשיפה לציטוקינים המעכבים יש ירידה בביטוי ‪ MHC‬ומולקולות לגירוי‬
‫הדדי )‪ ;(co-stimulation‬יש ירידה בהפרשת ציטוקינים דלקתיים; והתוצאה הכללית היא עיכוב כלל‬
‫הפעילויות של ‪.TH1/ TH2/ CD8‬‬
‫יכול להיות שכתוצאה מפעילות מסויימת יש צורך בעיכוב של סוג תא מסויים בלבד‪ ,‬למשל ‪ ;TH1‬אבל‬
‫באופן כללי יש לזכור שהתאים הרגולטורים מעכבים את כל התאים‪ .‬אם מעוכבים תאי ‪ TH1‬ניתן‬
‫לראות ירידה בפרוליפרציה שלהם וכתוצאה ירידה בהפרשה של ‪ ,IFNγ‬המעורר מקרופגים להעלות‬
‫ביטוי של ‪ MHC‬ולהפריש ‪.IL-12‬‬
‫באופן דומה עיכוב של ‪ TH2‬מתבטא בירידה בפרוליפרציה והפרשת ציטוקינים חשובים המופרשים על‬
‫ידם; כתוצאה מתקבל גם עיכוב בפעילויות ההרג של תאי ‪.CD8+‬‬
‫תאי ‪ iTreg‬מתפתחים לאחר חשיפה לאנטיגן כתוצאה מחשיפה לציטוקינים מסויימים שמופרשים‬
‫מהתאים הדנדריטים ותוצאת הפעילות שלהם היא עיכוב הפעילויות החיסוניות כאשר המטרה היא‬
‫לעצור את הפעילות החיסונית כנגד פתוגן‪.‬‬
‫מאידך‪ nTreg ,‬מתפתחים בתימוס וכבר שם הם ‪ Treg‬המסוגלים אפילו בתימוס עצמו לעכב התפתחות‬
‫תאים המגיבים עם אנטיגן עצמי‪ .‬יחד עם זאת‪ ,‬רוב ה‪ nTreg-‬יוצאים לזרם הדם ומעכבים פעילויות‬
‫כנגד אנטיגנים עצמיים )בעיקר( למרות שהם יכולים‪ ,‬כנראה‪ ,‬גם לעכב פעילויות חיסוניות כנגד‬
‫פתוגן‪.‬‬
‫הפעילות שלה‪ nTreg-‬מורכבת וכנראה דורשת מגע עם תאים דנדריטים‪ .‬בסופו של דבר היא גורמת‬
‫לעיכוב פעילויות כנגד "עצמי"‪ .‬במקביל נראה שהם יכולים לעכב גם פעילויות כנגד פתוגנים על ידי‬
‫הפרשת ציטוקינים מתאימים‪.‬‬
‫תאי ה‪ nTreg-‬מאופיינים בנוסף בתור ‪ ,FOXP3+‬שהוא פקטור השיעתוק המופעל ורוכש להם פנוטיפ‬
‫ופעילות של תאי ‪ T‬רגולטורים‪ .‬שאר האוכלוסיות שונות ביניהן בביטוי הפקטור הזה‪ .‬כמו כן ‪nTreg‬‬
‫חיוביים ל‪ – CD25-‬שהיא תת היחידה אלפא של ‪ IL-2 receptor‬המעיד על אקטיבציה‪ .‬תאי ‪ T‬שעברו‬
‫אקטיבציה על ידי ‪ IL-2‬מבטאים את ‪ ,CD25‬כמו תאי ‪ T‬רגולטוריים‪ .‬זאת למרות שלא ברור היכן או‬
‫מתי נוצרת האקטיבציה‪.‬‬
‫‪ 19‬שני ציטוקינים אלו נחשבים ציטוקינים אימונוסופרסורים‪ ,‬למרות שבקונטקסט מסויים הם יכולים להפעיל ‪.TH17‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪78‬‬
‫תפקיד הציטוקינים בקביעת מערך התאים המתפתחים‬
‫האיור הבא )מימין( מציג יצירה של ‪ ,TH17‬אחד‬
‫השלבים הראשונים בתגובה חיסונית נגד פתוגן‪.‬‬
‫בשלבי הזיהום הראשונים התא הדנדריטי מפריש‬
‫‪ TGF-β‬לצד רמות גבוהות של ‪ IL-6‬ו‪.IL-23-‬‬
‫הללו עובדים על תאי ‪ T‬מסוג ‪ CD4+‬והופכים‬
‫אותם לתאים מפרישי ‪ ,IL-17‬כלומר ‪.TH17‬‬
‫‪ TH17‬פועלים על הרקמה ומעורר שחרור פקטורים‬
‫שיימשכו מונוציטים ולויקוציטים‪.‬‬
‫בשלב מאורח יותר של התגובה )משמאל(‪ ,‬כבר אין‬
‫זיהום והפתוגן הוסר; התאים הדנדריטים מפרישים‬
‫כעת ‪ TGF-β‬לצד רמות נמוכות של ‪.IL-6/23‬‬
‫הגירוי הזה גורם לתאי ה‪ T-‬להיות דווקא תאי ‪T‬‬
‫רגולטוריים‪.‬‬
‫הנוכחות או ההיעדר של ציטוקינים מסויימים‪,‬‬
‫בעיקר של ‪ IL-6‬אך ייתכן שגם של ‪,IL-23‬‬
‫מכוונים את התגובה לכיוון של ‪ TH17‬או ‪.Treg‬‬
‫כאן באה לידי ביטוי הבקרה העדינה על ידי‬
‫ציטוקינים כאלמנטים המכוונים את היצירה של תאי‬
‫ה‪.T-‬‬
‫סיכום‬
‫הוריאביליות של תאי ‪T‬‬
‫ישנם מספר סוגים של תאי ‪:T‬‬
‫•‬
‫תאי ‪ ,CD8+‬אשר בגירוי נכון מתאי ‪ TH1‬יהפכו ל‪ CTL-‬שנועדו בעיקר לטיפול בתאים מודבקי‬
‫וירוס;‬
‫•‬
‫תאי ‪ CD4+‬המתחלקים לארבעה סוגים‪:‬‬
‫•‬
‫‪ TH17‬משחררים ‪ IL-17‬שפועל על תאים ברקמה‪ ,‬כמו פיברובלסטים ואפיתל‪ ,‬ומאפשר תגובה‬
‫כנגד פתוגנים חוץ‪-‬תאיים על ידי גיוס נויטרופילים ומונוציטים;‬
‫•‬
‫תאי ‪ ,TH1‬אשר לאחר אקטיבציה ישפעלו את פעילויות ההרג על ידי המקרופגים ויגרו את ה‪-‬‬
‫‪ CTL‬להתחיל בפעילויות ההרג;‬
‫•‬
‫תאי ‪ TH2‬הם תאים יוצרי נוגדנים ופעילותם היא בעיקר לכיוון של פרזיטים ויצירת ‪;IgE‬‬
‫•‬
‫תאי ‪ T‬רגולטוריים )‪.(Treg‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :09‬ציטוקינים בפעילויות ובקרה של תאי‪T‬‬
‫‪79‬‬
‫תא ‪ T‬נאיבי‪ ,‬לאחר חשיפה לאנטיגן בקונטקסט הנכון‪ ,‬יכול להפוך לכל אחד מארבעה סוגי תאים‪.‬‬
‫התוצרים של תאי ‪ CD4+‬יכולים להיות‪:‬‬
‫•‬
‫תא ‪ TH17‬הפעיל נגד פתוגנים חוץ תאיים‪ ,‬המפריש בעיקר ‪ IL-17‬ובמצבים פתולוגיים – כאשר‬
‫תאים אלו יוצאים משליטה – יכול לגרום לתהליכים דלקתיים ומחלות אוטואימוניות )למשל בחסר‬
‫של ‪.(Treg‬‬
‫•‬
‫תא ‪ TH1‬בעל פעילות נגד פתוגנים תוך תאיים‪ ,‬מפריש בעיקר ‪ IL-2‬ו‪ .IFNγ-‬גם הם מביאים‬
‫לתופעות אוטואימוניות כאשר יוצאים מכלל שליטה‪.‬‬
‫•‬
‫תא ‪ TH2‬הפעיל נגד פרזיטים‪ ,‬יוצר‬
‫בעיקר ‪ IL-4/5/10‬ותוצרי הפעילות‬
‫שלו הם‪ ,‬בין השאר‪ IgE ,‬המביא‬
‫לתופעות אלרגיה ואסטמה‪.‬‬
‫•‬
‫תא ‪ Treg‬המאפשר בקרה על מערכת‬
‫החיסון ומפריש ‪ TGFβ‬ו‪.IL-10-‬‬
‫הפעילות‬
‫שלו‬
‫מיועדת‬
‫בעיקר‬
‫לסגירת תגובות חיסוניות המופעלות‬
‫כנגד פתוגנים‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪80‬‬
‫ציטוקינים חשובים‬
‫הטבלה מציגה ציטוקינים‬
‫חשובים שמקורם בתאי ‪T‬‬
‫ומפרטת‬
‫פעילויות‬
‫את‬
‫הציטוקין על תאים שונים‪.‬‬
‫•‬
‫‪ IL-2‬מופרש מ‪TH1-‬‬
‫וגורם לפרוליפרציה של‬
‫תאי ‪.T & B‬‬
‫•‬
‫‪ IFNγ‬מופרש בעיקר‬
‫על ידי ‪) TH1‬למרות‬
‫שנראה שהוא מופרש‬
‫גם‬
‫וגורם‬
‫מ‪(CTL-‬‬
‫לשיפעול של מקרופגים‬
‫)המפרישים‬
‫‪IL-12‬‬
‫שגורם ליצירת ‪;(TH1‬‬
‫עלייה בביטוי מולקולות‬
‫‪MHC‬‬
‫על‬
‫פני‬
‫מקרופגים; ושפעול של‬
‫תאי ‪.NK‬‬
‫•‬
‫‪ IL-4‬מופרש מ‪ TH2-‬וגורם ליצירה של ‪ ,IgE‬פרוליפרציה של תאי ‪ B‬ועלייה בפרוליפרציה ופעילות‬
‫של תאי ‪ MAST‬הפעילים כנגד פרזיטים‪.‬‬
‫•‬
‫‪ IL-5‬מופרש מ‪ TH2-‬וקשור בעליית הפעילות של אאוזונופילים‪ ,‬המטפלים גם הם בפרזיטים‪.‬‬
‫•‬
‫‪ IL-10‬מופרש מתאי ‪ TH2‬ומתאי ‪ Treg‬ומעכב פעילויות של ‪ .TH1‬באופן כללי זהו פקטור‬
‫אימונוסופרסורי‪.‬‬
‫•‬
‫‪ IL-3‬מאפשר יצירה של פרוג'ניטורים בתהליכי ההמטופוייזה‪.‬‬
‫•‬
‫‪ TNFα‬ו‪ IL-1β-‬מופרשים בעיקר על ידי מקרופגים ומונוציטים בהקשר של דלקת‪ .‬הם משפעלים‬
‫את האנדותל להפרשת מיקרווזיקולות‪.‬‬
‫•‬
‫‪ GM-CSF‬מספק יצירה של מונוציטים ומקרופגים‪.‬‬
‫•‬
‫‪ TGFβ‬מעכב תאי ‪ T‬ומופרש מתאי ‪.Treg‬‬
‫•‬
‫‪ IL-17‬מופרש מתאי ‪ TH17‬וגורם בסופו של דבר לפעילות של תאי הרקמה על ידי שחרור‬
‫כימוקינים שמושכים לאיזור נויטרופילים ומונוציטים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :09‬תהליכים דלקתיים‬
‫‪81‬‬
‫שיעור ‪ :09‬תהליכים דלקתיים‬
‫תהליך הדלקת מיועד לגיוס מערכת החיסון לאיזור הדלקת במלוא עוצמתה; לעומת תהליך חיסוני רגיל‪,‬‬
‫שאפילו אינו מורגש כשהוא מתרחש ובמיוחד כאשר מערכת החיסון הנרכשת משופעלת על ידי תאי‬
‫זיכרון‪ ,‬במצב הדלקת ניתן לראות מעורבות רקמתית – עליה בנפח כלי הדם וחדירותם המאפשרת‬
‫לנוזלים ולויקוציטים להיכנס לאיזור הפגוע‪.‬‬
‫בדלקת יש מעורבות חזקה של תת משפחה של ציטוקינים – המוגדרת כמשפחה בפני עצמה – והיא‬
‫משפחת הכימוקינים‪ .‬נושא זה יעסוק גם במעורבות הדלקת בפתוגנזה של איידס‪ ,‬מכיוון שהרצפטורים‬
‫לכימוקינים חשובים להדבקה של תאים על ידי ‪.HIV‬‬
‫התהליך הדלקתי הוא בעיקרו תהליך מקומי בגוף הגורם להבאה מוגברת של מרכיבי מערכת החיסון‬
‫למקום האירוע; התהליך יכול להיות אקוטי )חריף( או כרוני‪ .‬הדיון יעסוק‪ ,‬במסגרת נושא זה‪,‬‬
‫בציטוקינים מעודדי‪-‬דלקת )‪ (pro-inflammatory‬וכן ברגולציה של הדלקת ובדלקת סיסטמית‬
‫)דלקת המתפשטת בגוף(‪.‬‬
‫דלקת מקומית‬
‫דלקת מקומית מתרחשת בגוף בתגובה לחדירה של גוף זר או פתוגן‪ .‬תהליך זה מתפתח כאשר‬
‫מתרחשים‪ :‬חדירה של מיקרואורגניזמים שונים‪ ,‬חדירה של גוף זר או כוויות תרמיות או כימיות‪.‬‬
‫התהליך יכול להתפתח גם ללא נוכחות של פתוגן )"דלקת סטרילית"(‪ :‬עצם הפגיעה ושבירת הרקמה‬
‫יכולים להוביל להתפתחות תהליך דלקתי‪.‬‬
‫בדלקת סטרילית ובדלקת עם פתוגן התהליכים דומים‪ ,‬למעט העובדה שהגירוי לתהליך נעשה על ידי‬
‫הפתוגן עצמו כשהוא נוכח‪" .‬כוונת" התהליך הדלקתי טובה‪ :‬הגבלה של התפשטות הפתוגן‪ .‬התהליך‬
‫מוביל לגיוס של מרכיבים רבים של המערכת החיסונית לאיזור בו התרחשה חדירת הפתוגן‪.‬‬
‫תהליכים דלקתיים מתפתחים במקרים הבאים‪:‬‬
‫•‬
‫כניסה של פתוגן בכמויות גדולות המקשות על המערכת להתגבר עליו‪.‬‬
‫•‬
‫עיכוב בהתפתחות תגובה חיסונית נרכשת‪.‬‬
‫•‬
‫פגוציטים בלעו פתוגן שהינו חיידק המסוגל לגדול בתוך הפגוציט‪.‬‬
‫•‬
‫פתוגנים המסוגלים לרמות את מערכת החיסון )בעיקר וירוסים(‪.‬‬
‫במצבים אלו תתפתח דלקת בכדי להביא להגברת הפעילות של המערכת החיסונית באיזור‪ .‬האיור הבא‬
‫מדגים תהליך דלקתי )אקוטי(‪ .‬ניתן לראות את שכבת העור וכלי דם בו זורמים תאים )בעיקר רואים‬
‫נויטרופילים(‪ .‬תאי אנדותל מקיפים את כלי הדם ומאפשרים מעבר תאי דם לבנים לרקמה הפגועה‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪82‬‬
‫בדוגמה מתרחשת חדירת עצם זר ובעקבותיה קריעה של הרקמה‪ .‬כבר כתוצאה מהקריעה מתשחררים‬
‫פקטורים שונים – דוגמת היסטמין – הגורמים לשני שינויים רקמתיים‪ :‬הרחבה של כלי הדם המגדילה‬
‫את נפח הדם העובר באיזור והגברת החדירות של כלי הדם‪ ,‬הגורמת בעצמה לשני דברים‪ :‬כניסת תאי‬
‫דם לבנים לאיזור הנכנסים ביתר קלות כשהמרווח בין תאי האנדותל גדל וחדירה של נוזל מזרם הדם‬
‫לרקמה‪.‬‬
‫בשלב מסויים מתחילים תהליכי ריפוי וסגירה של הרקמה הפגועה‪ ,‬לאחר שפתוגן הושמד וסולק‪ .‬ישנם גם‬
‫תהליכי קרישה הסוגרים את כלי הדם הפגועים במקרה של פציעה‪.‬‬
‫באיור‬
‫נראים‬
‫הרקמה‬
‫)מימין(‬
‫והנויטרופילים בזרם הדם )משמאל(‪ .‬כדי‬
‫שהנויטרופילים ותאי דם לבנים אחרים‬
‫יוכלו להיכנס לאיזור חלים שני אירועים‪:‬‬
‫שיפעול של תאי אנדותל ושחרור של‬
‫פקטורים כימוטקטיים מהאיזור הפגוע‪,‬‬
‫היוצרים גרדיינט רכוזים יורד שמקורו‬
‫באיזור הפגיעה‪" ,‬הקורא" לתאי הדם‬
‫הלבנים לבוא לאיזור הפגוע‪ .‬התאים‬
‫החיסוניים "מטפסים" במעלה הגרדיינט‬
‫לאיזור הפגוע לביצוע פעולות חיסוניות‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :09‬תהליכים דלקתיים‬
‫‪83‬‬
‫נויטרופילים ומונוציטים הם תאים בעלי תגובה חזקה מאוד בתגובה לכימואטרקטנטים‪ .‬מרכיבי מערכת‬
‫החיסון צריכים להיות באיזור הזיהום על מנת שיוכלו לעשות פעילותם‪:‬‬
‫•‬
‫הרג הפתוגן על ידי מגוון הפעילויות של המערכת החיסונית )משלים‪ ,‬נוגדנים‪ ,‬לימפוציטים‪,‬‬
‫מקרופגים( בתלות בפתוגן‪.‬‬
‫•‬
‫נוזלים שחדרו מזרם הד ייגרמו למיהול של הפתוגן או לאינאקטיבציה שלו‪.‬‬
‫•‬
‫תהליכי קרישה בהמשך מונעים התפשטות נוספת של הפתוגן ויוצרים צלקות )במידת הצורך‪,‬‬
‫במקרה של פגיעה מסיבית ברקמה( כחלק מתהליך הריפוי‪.‬‬
‫תוך כדי התהליך יש תמותה של הפתוגן‪ ,‬של נויטרופילים‪ ,20‬הרבה נוזלים וחלבונים – המוכרים יחד בתור‬
‫המוגלה‪ .‬מוגלה משקפת חלק מתהליך ההתמודדות עם הזיהום כתוצאה מפעילות מרכיבים רבים‪.‬‬
‫מעורבות דלקת ברקמה‬
‫דלקת היא תהליך תגובה חיסונית מואצת‪ .‬עקב כך נוצרים שני שינויים רקמתיים בולטים‪:‬‬
‫•‬
‫עלייה בנפח כלי הדם – מספקת יותר דם לאיזור‪.‬‬
‫•‬
‫עלייה בחדירות של כלי הדם – המאפשרת חדירה של נוזל ותאי דם לבנים )לויקוציטים(‪.‬‬
‫תופעות אלו עומדות בבסיס התופעות הדלקתיות – האודם‪ ,‬החום‪ ,‬הכאב והנפיחות‪ .‬העלייה בנפח כלי הדם‬
‫מובילה לנוכחות מוגברת של דם באיזור וגורמת להאטה בזרימת הדם‪ ,‬הגורמת לאודם וחום מקומי; העלייה‬
‫בחדירות של כלי הדם המאפשרת מעבר נוזלים לרקמה גורמת לנפיחות )‪ ;(edema‬במקביל יש שחרור‬
‫חומרים המגבירים את הרגישות לפגיעה בצורת כאב כך שהגוף יהיה מודע לכך שמתחולל בו תהליך דלקתי‪.‬‬
‫דלקת כרונית מול אקוטית‬
‫התהליך הדלקתי נחלק בגסות לשניים‪ :‬כרוני ואקוטי‪ .‬לרוב תהליכים דלקתיים מתחילים כתהליכים‬
‫אקוטיים‪.‬‬
‫•‬
‫דלקת אקוטית – מתפתחת בתוך ‪ 5-6‬שעות מרגע חדירת הפתוגן )בתנאים מסויימים(‪ .‬לתוך האיזור‬
‫מגיע תסנין תאי )הלויקוציטים( המורכב בעיקר מנויטרופילים – קו ההגנה הראשון בעיקר נגד‬
‫זיהומים בקטריאליים‪.‬‬
‫•‬
‫דלקת כרונית – במצבים מסויימים‪ ,‬התהליך האקוטי אינו מספיק כדי להתמודד עם הפתוגן ואז‬
‫עוברים למצב של דלקת כרונית‪ .‬מכיוון שהדלקת הכרונית מתפתחת לרוב כשהדלקת האקוטית אינה‬
‫מספיקה‪ ,‬לוקח לה מספר ימים להתפתח )‪ (2-3‬והתסנין העיקרי בה הם מונוציטים ותאי ‪.T‬‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫דלקת מקומית יכולה להיות אקוטית או כרונית‪.‬‬
‫סוגי הדלקות נבדלים בזמן שלוקח להן להתפתח ובסוג התסנין המופרש‪.‬‬
‫דלקת אקוטית מתפתחת מהר ותסנינה בעיקר נויטרופילים;‬
‫לדלקת כרונית לוקח יותר זמן להתפתח והסתנין הוא בעיקר מונוציטים ותאי ‪.T‬‬
‫‪ 20‬נויטרופילים הם תאים קצרי‪-‬חיים אשר מרגע שיצאו לרקמה הפגועה ימותו בתוך ‪ 2-3‬ימים באיזור הדלקת‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪84‬‬
‫ציטוקינים מעודדי‪-‬דלקת‬
‫בכדי לאפשר את התהליך הדלקתי נדרשים שני סוגי פקטורים‪:‬‬
‫•‬
‫ציטוקינים פרו‪-‬דלקתיים‪.‬‬
‫•‬
‫כימוקינים ופקטורים אחרים בעלי פעילות דומה‪.‬‬
‫מבחינת הציטוקינים הדלקתיים‪ ,‬מדובר בעיקר בארבעה ציטוקינים‪:‬‬
‫•‬
‫‪Interleukin 1 = IL-1‬‬
‫•‬
‫‪Interleukin 6 = IL-6‬‬
‫•‬
‫‪Tumor Necrosis Factor = TNFα‬‬
‫•‬
‫‪ – Interferon = IFNγ‬מעלה תהליכים דלקתיים בעיקר על ידי עידוד עלייה במולקולות ‪MHC‬‬
‫ובשחרור ‪) TNFα‬ציטוקין דלקתי( על ידי מקרופגים‪ ,‬המאפשר פעילות דלקתית מוגברת‪ .‬כמו כן‬
‫לשני הציטוקינים הנ"ל יש פעילויות סינרגיסטיות המאפשרות תהליך דלקתי‪.‬‬
‫שלושת הציטוקינים הראשונים מופרשים ממונוציטים – בעיקר מקרופגים שעברו שיפעול‪ .‬יש להם‬
‫מספר פעילויות‪ :‬הגברת חדירות כלי הדם‪ ,‬העלאת ביטוי של מולקולות אדהזיה על תאי אנדותל‪.21‬‬
‫כמו כן הם מאפשרים הפרשה של פקטורים כימוטקטיים שימשכו את הלויקוציטים לאיזור הפגיעה‪.‬‬
‫האיור מציג מצב דלקתי‪ :‬הפגיעה‬
‫ברקמה גורמת להתבטאות המנגנונים‬
‫הדלקתיים הרגילים‪ ,‬כמו גם חדירת‬
‫הפתוגן החיידקי; החיידק משפעל את‬
‫מערכת המשלים‪ .‬המרכיבים הקטנים של‬
‫המערכת )‪ (C3a, C5a‬גורמים לשפעול‬
‫תאי ‪ MAST‬הנמצאים ברקמה כך‬
‫שיתחילו לשחרר פקטורים – דוגמת‬
‫היסטמין – המגדילים את נפח כלי הדם‬
‫וחדירותם‪ .‬פקטורי המשלים גם משמשים כאטרקטנטים של לויקוציטים מכלי הדם לרקמה הפגועה‪.‬‬
‫במקביל‪ ,‬מקרופגים הנמצאים ברקמה בולעים את החיידקים וכתוצאה מכך עוברים שיפעול שמתבטא‬
‫בהפרשה מוגברת של ציטוקינים דלקתיים )‪ .(IL-1, IL-6, TNFα‬הציטוקינים גורמים לשני דברים‪ :‬הם‬
‫פועלים על תאי אנדותל כדי להעלות ביטוי מולקולות אדהזיה‪ ,‬אשר יאפשרו עצירה של לויקוציטים בזרם‬
‫הדם; וכן הם גורמים ליצירה של כימוקינים המושכים את הלויקוציטים לאיזור הפגיעה ברקמה‪.‬‬
‫•‬
‫•‬
‫תהליך דלקתי הוא ביטוי פעילות משולבת של הרבה אלמנטים של המערכת‪.‬‬
‫גם ללא אקטיבציה של מערכת החיסון הנרכשת מתאפשר תהליך דלקתי המביא לחדירת‬
‫נויטרופילים בדלקת אקוטית ומונוציטים ולימפוציטים בדלקת כרונית‪.‬‬
‫‪ 21‬מולקולות אדהזיה תופסות לויקוציטים בזרם הדם ומזמנות אותם לרקמה הפגועה‪ .‬ביטוי מולקולות אלו אינו דבר הנדרש בכל‬
‫זמן כדי למנוע כניסה של לויקוציטים לרקמה שלא לצורך‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :10‬דלקת וכימוקינים – המשך‬
‫‪85‬‬
‫שיעור ‪ :10‬דלקת וכימוקינים – המשך‬
‫מחלות דלקתיות‬
‫דלקת סיסטמית היא דלקת המובילה לעליית חום הגוף; המנגנונים מורכבים יותר‪ ,‬יש פעילות ומעורבות של‬
‫איברים נוספים של הגוף‪ ,‬ולא יורחב הדיבור עליה‪.‬‬
‫התהליך הדלקתי טוב כאשר הוא מתקיים במידה‪ .‬בחלק מהמקרים התהליך יוצא מרמות בקרה נכונות‪,‬‬
‫למרות שהבקרה על התהליך נעשית ברמות רבות; במקרים רבים הבקרות נכשלות וכתוצאה נראה‬
‫מעורבות של תהליכים דלקתיים בפתולוגיות – מחלות אוטואימוניות‪ ,‬אלרגיות ואפילו בתהליכים‬
‫סרטניים‪ .‬היום ידוע שתהליכים דלקתיים מעורבים בצורה מאוד חריפה במחלות סרטניות רבות‪ ,‬בהן‬
‫הדלקות תורמות להתפתחותו של הגידול הסרטני‪.‬‬
‫המחלות הדלקתיות מספקות את המוטיבציה לנסות ולהבין מה עומד בבסיס התהליך הדלקתי‪ .‬משפחת‬
‫הכימוקינים מהווה חלק ניכר מהתהליך הדלקתי והיוותה חלקה פורייה לנסיון לפתח מרכיבים שיעכבו‬
‫תהליכים דלקתיים‪.‬‬
‫החדירה לתוך הרקמה‬
‫אתר התפתחות הדלקת‪ ,‬הוא אתר החדירה של הפתוגן או קריעת הרקמה‪ ,‬משחרר פקטורים בריכוז הולך‬
‫ופוחת מהאתר לכיוון כלי הדם כך שנוצר גרדיינט של פקטורים כימוטרקטיים המושכים את‬
‫הלויקוציטים מכלי הדם אל אתר הפגיעה כשהם נודדים במעלה מפל הריכוזים‪ .‬בין פקטורים אלה‬
‫נמצאים הכימוקינים‪ .‬תהליך נוסף דרוש לדלקת הוא אקטיבציה של האנדותל‪ ,‬כך שיאפשר את עצירת‬
‫הלויקוציטים וחדירתם לרקמה‪ .‬הפקטורים המשתתפים באקטיבציית האנדותל הם פקטורים דלקתיים‪.‬‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫צריך לעצור את הלויקוציטים‪.‬‬
‫צריך שהלויקוציטים יחדרו דרך האנדותל – יש עדויות שהם אפילו חוצים את התאים פנימה‪.‬‬
‫צריך לנוע לאורך מפל הריכוזים אל אתר ריכוז הכימוטרקטים הגבוה‪ ,‬הוא אתר הפגיעה‪.‬‬
‫פקטורים כימואטרקטנטים )כימוטקטים(‬
‫הפקטורים הכימוטקטים שונים ומגוונים‪:‬‬
‫•‬
‫תוצרי השבירה של תאי הרקמה הם פקטורים‬
‫כימוטקטים פוטנטים‪.‬‬
‫•‬
‫משפחת‬
‫הכימוקינים‬
‫היא‬
‫משפחה‬
‫של‬
‫ציטוקינים בעלי תכונת כימואטרקציה פוטנטית‪.‬‬
‫כל הפקטורים הנ"ל מתווכים את התהליכים הדלקתיים ותנועת לויקוציטים מסוגים שונים – בתלות‬
‫בסוג הדלקת – אל המקום‪ .‬פקטורים שונים פועלים באיזורים וזמנים שונים‪ ,‬וגורמים לתת‪-‬אוכלוסיות‬
‫שונות של לויקוציטים להיכנס לאיזור הדלקת‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪86‬‬
‫משפחת הכימוקינים‬
‫משפחת הכימוקינים כוללת למעלה מ‪ 50-‬חלבונים באדם‪ .‬היא מוגדרת כמשפחת ציטוקינים נפרדת‬
‫מכיוון שלכל החלבונים השייכים לה יש מאפיינים פונקציונליים וסטרוקטורליים משותפים‪.‬‬
‫•‬
‫מאפיינים פונקציונאליים – כל החברים במשפחה יכולים לגרום לנדידה של לויקוציטים‪.‬‬
‫•‬
‫מאפיינים סטרוקטורליים – משפחת הכימוקינים מתחלקת לארבע תת משפחות‪ .‬בכולן‪ C ,‬מייצג‬
‫ציסטאין ונוכחות ומיקרום חומצת אמינו זו מגדיר מאפיינים מבניים של המשפחה‪.‬‬
‫משפחת הכימוקינים מחולקת לארבע תת משפחות‪ ,‬כמודגם בגרף‪:‬‬
‫מקור השמות במבנה דומה באיזור של הקצה האמידי של החלבון )סופו‬
‫של החלבון(‪ .‬גודל החלבונים הוא ‪ 70-80‬חומצות אמיניות‪.‬‬
‫•‬
‫הכימוקין ‪ CXC‬מכיל שני שיירי ציסטאין וביניהם חומצה אמינית‬
‫כלשהי )‪ .(X‬בהמשך הרצף יש עוד שני אתרים עם ציסטאין‪ .‬המבנה‬
‫הזה יוצר שני קשרי ‪ SS‬בחלבון החשובים לקיפולו לצורה‬
‫הנכונה‪.‬‬
‫•‬
‫הכימוקינים ‪ CC‬מכילים גם הם ‪ 2‬קשרי ‪ SS‬אולם שני‬
‫הקשרים בקצה החלבון צמודים ואינם מופרדים בחומצת‬
‫אמינית ביניהם‪.‬‬
‫קבוצת ‪ CC‬מכילה כ‪ 30-‬כימוקינים;‬
‫קבוצת ‪ CXC‬מכילה כחצי מזה‪ .‬קבוצת‬
‫‪ CX3C‬מכילה שלוש חומצות אמינו בין‬
‫הציסטאינים; קבוצת ‪ C‬מכילה קשר ‪SS‬‬
‫יחיד‪.‬‬
‫הכימוקינים התגלו כמעורבים בתהליכים‬
‫לדקתיים אולם בהמשך התגלה שהם‬
‫מעורבים בקשת פעילויות רחבה‪:‬‬
‫•‬
‫קשורים בחלוקת תאי ה‪ T-‬ל‪;TH1 & TH2-‬‬
‫•‬
‫יצירה של אנג'יוגנזה )יצירת כלי דם(;‬
‫•‬
‫מעורבים בסרטן ומנגנונים רבים‪.‬‬
‫העובדה שהם פעילים לא רק בתהליכים דלקתיים גורמת לחלוקתם לשתי משפחות פונקציונאליות‪:‬‬
‫כימוקינים דלקתיים וכימוקינים הומיאוסטטיים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :10‬דלקת וכימוקינים – המשך‬
‫‪87‬‬
‫כימוקינים הומיאוסטטיים‬
‫כימוקינים דלקתיים‬
‫הכוונה של לויקוציטים לאיזורים המתפתחת מתווכים נדידה של לויקוציטים לאיברים‬
‫לימפטיים ראשוניים ושניוניים – אחראים לניוד‬
‫בהם דלקת‪.‬‬
‫תקין של לויקוציטים בגוף‪.‬‬
‫מבוטאים לפי אינדוקציה – תהליך דלקתי לא חל מבוטאים קונסטיטוטיבית – מכיוון שהאחריות‬
‫באופן קבוע בגוף אלא רק בחדירת פתוגן ולכן לניוד קבועה‪ ,‬ביטוי הכימוקינים ההומיאוסטטיים‬
‫כימוקינים דלקתיים אינם מבוטאים כל הזמן קבוע‪.‬‬
‫ברקמות‪ .‬הרקמה תבטא את הכימוקין רק לאחר דוגמאות לפעילות הניוד‪ :‬הם מסוגלים למשוך‬
‫פגיעה וסיגנל לתהליך הדורש התערבות מערכת תאי ‪ B‬בתוך בלוטות הלימפה לאיזורים מסויימים‬
‫החיסון‪.‬‬
‫הפקטורים‬
‫בבלוטה; למשוך תאי גזע מהכבד העוברי אל מח‬
‫האינדוקטיביים‬
‫הם‬
‫ציטוקינים העצם; לנייד תאים דנדריטים‪.‬‬
‫דלקתיים – ‪TNFalpha, IL-1beta, IFNgama,‬‬
‫‪LPS‬‬
‫כיצד תאים שעברו אקטיבציה‪ ,‬דוגמת תאי ‪ ,T‬יודעים לחזור למקום הפגיעה?‬
‫לאחר האקטיבציה התאים מבטאים רצפטורים לכימוקינים שמתחילים להיות מופרשים באיזור הפגיעה‪.‬‬
‫הלימפוציט משייט בזרם הדם וכאשר הוא מתקרב לאיזור הפגיעה הוא חש בגרדיינט הכימוקין ומתחיל‬
‫להיכנס לאיזור הפגיעה‪.‬‬
‫החלוקה של הכימוקינים לדלקתיים או הומיאוסטטיים לא הולכת בהכרח לפי ‪ CXC‬או ‪ ;CC‬יש כאלה ויש‬
‫כאלה בכל אחת מהמשפחות האלה‪.‬‬
‫הספציפיות של הכימוקינים‬
‫חלק מהכימוקינים ממשפחת ‪ CXC‬מכילים מוטיב המכונה ‪ ,ELR‬ולכן הכימוקינים מתחלקים לחיוביים‬
‫או שליליים לקבוצת ‪ .ELR‬ה‪ ELR-‬מכתיב את ספציפיות הכימוקין לתאי המטרה‪.‬‬
‫כימוקינים מסוג ‪ CXC‬עם מוטיב ‪ ELR‬מושכים בעיקר נויטרופילים‪ .‬אלו שללא ‪(ELR- & CC) ELR‬‬
‫מושכים בעיקר מונוציטים ותאי ‪ .T‬משום כך הראשונים יתווכו בעיקר דלקת אקוטית והאחרונים‬
‫דלקת כרונית – כי אלו התסנינים המתאימים לכל אחד מסוגי הדלקות‪.‬‬
‫חברים בולטים במשפחת הכימוקינים‬
‫•‬
‫‪ – CXCL8‬הכימוקין הכי פוטנטי למשיכה של נויטרופילים‪.‬‬
‫•‬
‫‪ – CXCL12‬בין החשובים במשפחת ‪ ,ELR-‬והמקרה היחיד של כימוקין ללא תחליף‪.22‬‬
‫•‬
‫‪ – CCL2 & CCL5‬הכימוקינים הפוטנטים ביותר מבחינת משיכת מונוציטים ותאי ‪.T‬‬
‫‪ 22‬משפחת הכימוקינים מכילה למעלה מ‪ 50-‬חלבונים שביניהם יש חפיפה גדולה מבחינת פעילויות; ברוב המקרים אם חסר‬
‫כימוקין אחד יש גיבוי‪ .‬עכברים שהם ‪ Knockout‬לכימוקין ‪ CXCL12‬אינם מתפתחים‪ ,‬משום שהכימוקין אחראי לפעילויות‬
‫רבות‪ ,‬דוגמת יצירת כלי דם‪ ,‬המונעות התפתחות של העכברים הפגועים‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪88‬‬
‫הרצפטורים לכימוקינים‬
‫הרצפטורים חוצים את הממברנה שבע‬
‫פעמים )‪(7 trans-membrane receptors‬‬
‫והינם‬
‫‪.GPCR23‬‬
‫מסוג‬
‫הקצה‬
‫הקרבוקסילי של הרצפטור הינו תוך תאי‬
‫וקצהו האמידי חוץ תאי‪ .‬הוא יוצר‬
‫בממברנה מבנה הליקס דמוי טבעת‪,‬‬
‫והכימוקין נכנס ב"צלילת ראש" לתוך‬
‫הטבעת ומתחיל בהעברת הסיגנל‪.‬‬
‫שמות הרצפטורים )נומנקלטורה( דומים‬
‫לשמות‬
‫אולם‬
‫הליגנדים‬
‫)‪ L (Ligand‬מוחלפת באות‬
‫האות‬
‫‪R‬‬
‫)‪.(Receptor‬‬
‫יש לציין את ‪ CXCR4‬הקושר את הליגנד‬
‫‪) CXCL12‬המוכר גם בתור ‪(SDF-1‬‬
‫ואת ‪ .CCR5‬שני רצפטורים אלו הם‬
‫הרצפטורים דרכם וירוס ה‪ HIV-‬נכנס‬
‫לתאי המטרה שלו‪.‬‬
‫האיור הבא מציג את היתירות‬
‫והמתירנות‬
‫)‪(redundancy‬‬
‫של‬
‫רצפטורים וכימוקינים מסויימים; הקשר‬
‫בין כימוקין לרצפטור שלו‬
‫אינו חד‪-‬חד ערכי‪ .‬מתברר‬
‫שיש מקרים מעטים מאוד של‬
‫"קשר מונוגמי" בין רצפטור‬
‫לכימוקין‪,‬‬
‫שלא‬
‫כמו‬
‫‪24‬‬
‫ברצפטורים אחרים ‪.‬‬
‫‪ ,GPCR = G-Protein Coupled Receptor 23‬רצפטור המזווג לשיפעול חלבון ‪.G‬‬
‫‪ 24‬אחד המקרים המפתיעים האלה הוא הקשר‪ ,‬שנחשב למונוגני‪ ,‬בין ‪ CXCL12‬לבין הרצפטור שלו – ‪ .CXCR4‬לפני כמה‬
‫שנים התגלה שהכימוקין נקשר גם לרצפטור נוסף‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :10‬דלקת וכימוקינים – המשך‬
‫‪89‬‬
‫התאים מכילים מגווון רחב‬
‫של רצפטורים לכימוקינים‪,‬‬
‫ויגיבו בהתאם לכימוקינים‬
‫הנמצאים בסביבתם‪.‬‬
‫הכימוקינים משפעלים את את‬
‫מבנה תנועת הלויקוציטים‪,‬‬
‫מאקטבים‬
‫מולקולות‬
‫את‬
‫האדהזיה על גבי הלויקוציטים‬
‫ומאקטבים את הלויקוציטים‬
‫הלא‬
‫ואלמנטים‬
‫ספציפיים‬
‫שונים באיזור הדלקתי‪.‬‬
‫עצירת הלויקוציטים בזרם הדם‬
‫פגיעה‬
‫דלקתית‬
‫מעוררת‬
‫שחרור‬
‫ציטוקינים הנקשרים לאנדותל ומעוררים‬
‫ביטוי‬
‫של‬
‫סלקטונים‬
‫הקושרים‬
‫לויקוציטים וגורמים ל‪ – rolling-‬גלגול‬
‫של הלויקוציטים על האנדותל‪ .‬בהמשך נוצר קשר חזק יותר המאפשר לתאים לחדור דרך האנדותל ואל‬
‫מקור הפגיעה‪.‬‬
‫שלבי ההיצמדות לרקמה והמעבר פנימה מייצגים תהליך הדרגתי של ‪trans endothelian migration‬‬
‫– מעבר דרך אנדותל )מכונה גם ‪ – extravasation‬יציאה מכלי הדם לרקמה(‪ .‬מעבר זה דורש ארבעה‬
‫שלבים‪:‬‬
‫•‬
‫‪ – Rollling‬גלגול איטי של הלויקוציטים על האנדותל‪.‬‬
‫•‬
‫אקטיבציה של התאים – זוהי אינה אקטיבציה של תאי ‪ ,T‬במובן של אקטיבציה על ידי אנטיגן‪ ,‬כי‬
‫אם אקטיבציה על ידי כימוקין הגורמת להצמדות חזקה של הלויקוציטים אל תאי האנדותל‪.‬‬
‫•‬
‫עצירה על ידי מולקולות אדהזיה‪.‬‬
‫•‬
‫מעבר בין תאי האנדותל‪.‬‬
‫הכימוקינים מוצגים על פני סוכרים בממברנת תאי האנדותל ללויקוציטים; האנדותל במצב דלקתי מכונה‬
‫‪– activated/inflamed endothelium‬אנדותל שעבר חשיפה לציטוקינים דלקתיים אשר שינו אותו‬
‫כך שיוכל לגרום לתהליכים הדרושים להפעלת תהליך הדלקת‪.‬‬
‫ברקמה הפגועה נמצאים לויקוציטים )דוגמת מקרופגים( המשחררים כימוקינים וגורמים לנדידת‬
‫לויקוציטים נוספים לתוך הרקמה‪ .‬יש לזכור כי כימוקינים אלו מעוּררים באינדוקציה על ידי‬
‫הציטוקינים הדלקתיים‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪90‬‬
‫בעת פגיעה על ידי פתוגן המקרופגים‬
‫ברקמה יכולים לבלוע אותם ולשחרר‬
‫ציטוקינים דלקתיים‪.‬‬
‫הציטוקינים פועלים על תאי הרקמה‬
‫ולויקוציטים שנמצאים בתאי הרקמה‬
‫וגורמים לשחרור כימוקינים דלקתיים‪.‬‬
‫ברקמה מופרשים יותר מכימוקין אחד בו‬
‫זמנית‪ .‬מגוון הכימוקינים יכתיב את סוג‬
‫הלויקוציטים שייכנסו לתוך האיזור‪.‬‬
‫שלב ה‪ rolling-‬נובע מקשר יחסית חלש‬
‫בין הלויקוציט לתאי האנדותל‪ ,‬המאפשר לו לדגום את תאי האנדותל ולחפש סיגנלים לאירוע דלקתי‪.‬‬
‫כל תהליך ה‪ rolling-‬וההצמדות החזקה של הלויקוציט לאנדותל לאחר מכן מתווך על ידי מולקולות‬
‫אדהזיה‪.‬‬
‫מולקולות האדהזיה‬
‫באיור מופיע צמד אחד )משמאל(‬
‫האחראי ליצירת אדהזיה חלשה – אותה‬
‫אדהזיה המאפשרת את תהליך ה‪-‬‬
‫בצמד‬
‫‪.rolling‬‬
‫סלקטינים‬
‫‪25‬‬
‫הזה‬
‫זוגם‪,‬‬
‫ובני‬
‫‪ Mucin-like CAM‬או‬
‫‪,ligand‬‬
‫שהם‬
‫מולקולות‬
‫משתתפים‬
‫המכונים‬
‫‪Selectin‬‬
‫אדהזיה‬
‫מועשרות בסוכרים‪.‬‬
‫כאשר לויקוציט נע בתנועה של ‪ rolling‬על פני תאי אנדותל הוא יוצר קשרים על ידי סלקטינים‬
‫וליגנדים לסלקטינים; הקשר הוא נמוך‪-‬אפיניות ולכן אם אין סיגנל דלקתי נוסף המאותת ללויקוציט‬
‫לעצור‪ ,‬הוא ימשיך להתגלגל על פני האנדותל‪.‬‬
‫זוג האדהזיה השני מאפשר היצמדות באפיניות גבוהה לאנדותל הוא הזוג הימני‪ ,‬המורכב ממולקולות‬
‫אינטגרין ובני זוגם בתאי האנדותל המכונים ‪ ,Ig-Superfamily CAM‬שהם בעלי מבנה שרשרות של‬
‫אימונוגלובולין‪.‬‬
‫תהליך האדהזיה‬
‫לרקמה חודר פתוגן‪ ,‬נבלע על ידי מקרופגים‪ ,‬וציטוקינים דלקתיים מתחילים להשתחרר; הציטוקינים‬
‫הדלקתיים עושים שני דברים‪ :‬ראשית הם מעודדים ייצור כימוקינים ושנית הם מעודדים ביטוי של‬
‫מולקולות אדהזיה – סלקטינים ו‪ – Ig Superfamily CAMs-‬על פני האנדותל‪.‬‬
‫‪ 25‬חלבון שבשמו מופיעה המילה ‪ lectin‬הינו חלבון קושר‪-‬סוכרים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :10‬דלקת וכימוקינים – המשך‬
‫‪91‬‬
‫הלויקוציט בזרם הדם )צהוב‪ ,‬מונוציט‬
‫כרונית(‬
‫בדלקת‬
‫מכיל‬
‫ליגנדים‬
‫לסלקטינים היוצרים את הקשר הראשון‬
‫שנוצר‬
‫בין‬
‫האנדותל‬
‫ללויקוציט‪.26‬‬
‫הקישור יוצר קשר חלש בין לויקוציט‬
‫לאנדותל‪.‬‬
‫כתוצאה‬
‫מהגירוי הדלקתי מתחילה‬
‫הפרשת כימוקינים‪ .‬הללו מבוטאים על‬
‫פני תאי אנדותל ונקשרים לרצפטורים שלהם על פני הלויקוציט‪ .‬הרצפטור לכימוקין משופעל וגורם‬
‫לשינוי באינטגרינים המבוטאים על פני הלויקוציט; האינטגרינים‪ ,‬המבוטאים תמיד במצב לא פעיל‪,‬‬
‫עוברים שינוי קונפורמציה המאפשר להם להתקשר לליגנדים המתאימים המבוטאים על תאי האנדותל‪.‬‬
‫כתוצאה מכך נוצר קשר חזק גבה‪-‬אפיניות המאפשר קישור חזק של הלויקוציט לתא האנדותל ומעבר‬
‫בהמשך‪ ,‬לתוך הרקמה‪ .‬שימו לב שהאנדותל המבטא את הרכיבים החיוניים הוא אנדותל מודלק‪ ,‬אשר‬
‫שופעל ככזה על ידי ציטוקינים דלקתיים‪.‬‬
‫האיור משמאל מציג את התהליך בצורה‬
‫רב‪-‬שלבית‪.‬‬
‫ללא דלקת‪ ,‬האנדותל נח‪ .‬ללויקוציט יש‬
‫סלקטינים או ליגנדים לסלקטינים‪.‬‬
‫באירוע דלקתי ניכרים שינויים באנדותל‪:‬‬
‫הוא משופעל‪ ,‬דלקתי‪ ,‬מציג כימוקינים על‬
‫פני סוכרים ומבטא על פני הממברנה שלו‬
‫סלקטינים וליגנדים לאינטגרינים ברמה‬
‫גבוהה‪.‬‬
‫בשלב הבא נוצר קשר ראשון בין‬
‫הסלקטין לליגנד הסלקטין‪ ,‬ה"מעודד" את‬
‫הלויקוציט‬
‫לחפש‬
‫כימוקינים‬
‫על‬
‫הממברנה‪ .‬הכימוקין יגרום לשיפעול‬
‫האינטגרינים‪ ,‬יצירת קשר חזק ואיפשור‬
‫מעבר לתוך הרקמה‪.‬‬
‫מעבר של אינטגרינים ממצב פעיל למצב לא פעיל דורש שני שינויים‪ :‬שינוי קונפורמציה וקלאסטר‬
‫)הצמדות של מספר אינטגרינים יחד( ההופך אותם ממצב נמוך‪-‬אפיניות לגבה‪-‬אפיניות‪ .‬לאחר‬
‫שהלויקוציט כבר נכנס לרקמה הכימוקינים מאפשרים שיפעול של מנגנון התנועה המתבטאים בשינויים‬
‫‪ 26‬הקשר יכול להיות הפוך – יכול להיות שהסלקטינים יתבטאו על פני הלויקוציט וליגנד הסלקטין על פני האנדותל‪ .‬כך או כך‬
‫הפעילות דומה‪.‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪92‬‬
‫בציטוסקלטון בעיקר על מנת שהתאים יוכלו לנוע בתוך הרקמה במעלה מפל הריכוזים של הציטוקינים‬
‫הכימוטקטים אל האיזור הפגוע‪.‬‬
‫ציטוקינים דלקתיים מעלים את ביטוי הכימוקינים ברקמה ומעלים את ביטוי מולקולות האדהזיה על‬
‫פני תאי האנדותל‪ ,‬דבר המאפשר גם את ה‪ rolling-‬וגם את החדירה של הלויקוציט לרקמה‪.‬‬
‫רצפטורים לכימוקינים ונגיף ה‪HIV-‬‬
‫האיור מציג את וירוס ה‪ .HIV-‬יש לציין שתי מולקולות‪gp120 :‬‬
‫‪ ,& gp41‬המתווכות כניסה לתאי מטרה‪ .‬כל אחת מהמולקולות‬
‫מצויות במבנה של טרימר‪ .‬התאים שמודבקים על ידי הנגיף הם‬
‫בעיקר לימפוציטים‪ ,‬אך כוללים תאים אחרים בנוסף‪.‬‬
‫הקשר הראשון בין ‪ HIV‬לתאי המטרה הוא על ידי מולקולות‬
‫‪,CD4‬‬
‫ולכן‬
‫המחלה‬
‫היא‬
‫מחלת‬
‫חסר‬
‫חיסוני‬
‫)‪ ,(immunodeficiency‬הגורמת לפגיעה בתפקוד תאי ‪ .T‬גם‬
‫מקרופגים במצבים מסויימים מבטאים ‪ ,CD4+‬ודרך מולקולה זו‬
‫חל המגע הראשון בין הנגיף לתאי המטרה שלו‪.‬‬
‫משמאל‪ :‬תא ‪ T‬המבטא ‪ CD4‬ויוצר קשר עם הנגיף דרך ‪.gp120‬‬
‫ההבחנות הראשונות להדבקת תאי מטרה על ידי ‪ HIV‬הראו‬
‫שהנגיף משתמש ב‪ CD4-‬ליצירת הקשר הראשון; אך שנים רבות‬
‫היה ידוע שאין די בקשר זה לבדו על מנת להדביק את התאים‬
‫בנגיף‪ ,‬משתי סיבות‪:‬‬
‫•‬
‫כשלקחו מולקולות ‪ CD4‬של אדם וביטאו אותן בתאי עכבר ראו שהתאים אינם מודבקים על ידי‬
‫‪ .HIV‬יש משהו שחסר להדבקה המוצלחת על ידי ‪ HIV‬את תאי המטרה שלו‪.‬‬
‫•‬
‫כשהתחילו לעבוד על ‪ HIV‬ראו שיש זנים במעבדה שאוהבים להדביק תאי ‪ T‬ואחרים שמדביקים‬
‫מקרופגים; פעמים רבות לא ניתן היה לעבור מסוג אחד לאחר‪ ,‬למרות ששני התאים מבטאים ‪CD4‬‬
‫– יש משהו שונה בין שני סוגי התאים‪.‬‬
‫עובדות אלו הביאו לחיפוש אחר מולקולת‬
‫‪ co-receptor‬העוזרת בתהליך ההדבקה‬
‫של ‪ .HIV‬החיפוש נמשך כ‪ 10-‬שנים‬
‫ויותר‪ .‬האיור משמאל מראה את תחילת‬
‫האפיון של ‪ ,HIV‬כשהוא מחלק את‬
‫הוירוסים לכאלו שמדביקים מקרופגים‪,‬‬
‫זנים שמדביקים תאי ‪ T‬וזנים אחרים‬
‫שמדביקים תאי ‪ T‬מסויימים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫שיעור ‪ :10‬דלקת וכימוקינים – המשך‬
‫‪93‬‬
‫החיפוש אחר ה‪ co-receptor-‬קיבל את הרמז הראשון לזהותו בפירסום מ‪ 1995-‬במגזין ‪ Science‬על ידי‬
‫‪ ,Robert Gallo‬אשר זיהה את ‪ HIV‬כגורם לאיידס‪ .‬המאמר טען שכימוקינים מוכרים – ‪RANTES,‬‬
‫‪ MIP-1 alpha & MIP-1 beta‬מונעים הדבקה של תאי ‪ T‬על ידי ‪.HIV‬‬
‫מה משמעות הדבר של עיכוב הדבקה על ידי כימוקין? הדבר מציע שהכימוקין נקשר לרצפטור‪ ,‬חוסם‬
‫אותו ומונע מהוירוס לחדור לתא המטרה‪ .‬מאמר זה הוביל לגל פרסומים שהוביל לכך שבאוגוסט ‪1996‬‬
‫המנגנון כבר היה ברור‪:‬‬
‫•‬
‫במרץ זוהה הרצפטור ‪ .CCR5‬כמה חודשים לאחר מכן‪ CCR5 ,‬אופיין כרצפטור שקושר את‬
‫שלושת הכימוקינים שפורסמו במאמר‪ .‬בכך ניתן הרמז ש‪ CCR5-‬הוא ‪ co-receptor‬לכניסת‬
‫הנגיף לתאי המטרה‪.‬‬
‫•‬
‫במאי ‪ 1995‬התגלה הרצפטור ‪) CXCR4‬המכונה גם ‪ (fusin‬וכמה חודשים מאוחר יותר התברר‬
‫שהוא קושר את הכימוקין ‪.CXCL12‬‬
‫משלב זה והלאה ידוע שהרצפטור ‪ ,CCR5‬הקושר את הכימוקינים & ‪RANTES, MIP-1alpha‬‬
‫‪ MIP-1beta‬הוא קו‪-‬רצפטור לנגיף על פני מקרופגים בעוד שהרצפטור ‪ CXCR4‬הוא הרצפטור‬
‫המשמש לחדירה על פני תאי ‪ .T‬זה ההבדל שהובחן עוד קודם‪ :‬נגיפים מסויימים משתמשים באחד‬
‫הרצפטורים ולא באחר‪.‬‬
‫מאוחר יותר התברר שאנשים שקיימו מגעים מיניים תכופים עם אנשים החולים באיידס ולא נדבקו‬
‫במחלה הם אנשים בהם יש רצפטור ‪ CCR5‬עם חסר של ‪ 32‬נולקיאוטידים‪ ,‬כך שהרצפטור לא‬
‫מתבטא‪ ,‬והדבר מוליד חסינות טבעית לוירוס‪ .‬עובדה זו גרמה להנחה שהכניסה דורשת קשר ל‪.CCR5-‬‬
‫רוב ההומוזיגוטים לחסר מוגנים להדבקה )ונמצאים בסקנדינביה(; הטרוזיגוטים נדבקים פחות וכשהם‬
‫נדבקים המחלה מתפתחת לאט יותר‪ .‬הגנוטיפ הזה מצוי בעיקר באוכלוסיה לבנה ואינו קיים באפריקה או‬
‫באסיה‪.‬‬
‫מתוארים גם מצבים בהם יש רמה גבוהה של כימוקינים מסוג ‪ CC‬המעכבים הדבקה‪ .‬אנשים עם רמות‬
‫גבוהות של כימוקינים בסרום גם כן ייתכן שהינם בעלי מניעת הדבקה טבעית‪.‬‬
‫כמעט כל רצפטור לכימוקין יכול לשמש כרצפטור לכניסה של ‪ ,HIV‬למרות שהמועדפים הם‬
‫‪ .CCR5 & CXCR4‬עולה חשש היום לכך שהוירוסים יפתחו נטייה לשימוש ברצפטורים אחרים‬
‫וכך יפתחו עמידות‪.‬‬
‫כיום חלוקת הוירוסים השתנתה – ‪C5‬‬
‫הם אלו שנכנסים דרך ‪ CCR5‬ו‪ X4-‬הם‬
‫אלו שנכנסים דרך ‪ .CXCR4‬הסיבה‬
‫שהמחלה על ידי ‪ C5‬מתפתחת באיטיות‬
‫היא שהוירוסים הופכים באופן הדרגתי‬
‫להיות ‪ X4‬ורק אז הם מדביקים תאי ‪T‬‬
‫)כתוצאה ממוטציות באיזור ‪.(gc120‬‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‪1‬‬
‫‪94‬‬
‫האיור הבא מציג את תהליך ההדבקה‪ :‬הקשר הראשון נוצר בין ‪ CD4‬והליגנד ומביא לשינוי קונפורמטיבי‬
‫ב‪ ,gp120-‬המסוגל להיקשר לרצפטור לכימוקין‪ .‬כתוצאה יש חשיפה של ‪ gp41‬היוצר את הקשר עם‬
‫ממברנת תא המטרה ומאפשר את כניסת הוירוס‪.‬‬
‫בחסימה על ידי כימוקינים‪ ,‬הכימוקין חוסם את איזור הקישור של הרצפטור של ‪ gp120‬ומאפשר חסימה של‬
‫ההדבקה דרך ‪ CCR5‬או ‪.CXCR4‬‬
‫ההכרה ברצפטורים המעורבים בחדירה הולידה רעיונות לטיפול בעזרת מעכבים של הרצפטורים‪ .‬עם‬
‫זאת‪ ,‬עיכוב של הרצפטור ‪ CXCR4‬יכול להיות בעל השלכות על המאחסן‪ ,‬כיוון שזו מולקולה ללא‬
‫תחליף החיונית בכל שלב התפתחותי וגם בבוגר‪.‬‬
‫היום יש תרופה בשם ‪ Maravirok‬שאושרה לניסויים קליניים וחוסמת את הגישה של ‪ HIV‬ל‪.CCR5-‬‬
‫יש מולקולות נוספות לכימוקינים‪ ,‬אבל יש בעיה של יתירות‪ .‬עם זאת‪ ,‬חסימה של ‪ CCR5‬אינה כה‬
‫בעייתית כי יש רצפטורים אחרים המתווכים את פעולת הכימוקינים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב תרגומים‬
‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬