אנדוקרינולוגיה - נושאים 1-2

Transcription

אנדוקרינולוגיה - נושאים 1-2
‫נושא ‪ :1‬מבוא לבקרה אנדוקרינית‬
‫‪1‬‬
‫המרצים‪ :‬פרופ' יואב גוטהילף‪ ,‬מרצים אורחים מתחלפים‪.‬‬
‫‪ © 2011-2012‬כל הזכויות שמורות למרצי הקורס ולמקורותיהם‪.‬‬
‫נושא ‪ :1‬מבוא לבקרה אנדוקרינית‬
‫מרצה אורח‪ :‬פרופ' צבי ירון‬
‫מהו הומיאוסטזיס?‬
‫הומיאוסטזיס – גופם של בעלי חיים רב‪-‬תאיים מסוגל לעבוד בצורה אופטימלית במסגרת צרה למדיי של‬
‫תנאים פנימיים‪ ,‬דהיינו ריכוזים של חומרים כמו גלוקוז‪ ,‬נתרן‪ ,‬אשלגן וכדומה‪ .‬התפקוד נפגע כשהריכוז‬
‫עולה או יורד בצורה משמעותית מגבולות אותה מסגרת צרה‪.‬‬
‫על מנת שהגוף יעבוד בצורה אופטימלית יש לשמור על הומיאוסטזיס‪.‬‬
‫חלק גדול מההורמונים עוסקים בשימור ההומיאוסטזיס‪ :‬לחץ דם קבוע‪ ,‬רמת יונים קבועה בדם וכדומה‪.‬‬
‫יש לציין שזוהי אינה המערכת היחידה לשימור ההומיאוסטזיס‪ :‬גם מערכת העצבים קשורה בשימור‬
‫ההומיאוסטזיס‪.‬‬
‫מערכת אנדוקרינית‬
‫מערכת עצבית‬
‫פעילות מפוזרת‪ ,‬שידורית – העירור מועבר לכולם‬
‫פעילות קווית – העירור עובר בין שתי נקודות‬
‫ורק בעלי הקולטנים המתאימים יגיבו‬
‫מוגדרות‬
‫עוברת דרך מערכת הדם‬
‫עוברת דרך מערכת העצבים‬
‫עירור עובר בזמן ארוך‪ ,‬אפקט ניכר לאחר דקות‬
‫ואפילו לאחר ימים או שבועות‬
‫אות כימי‬
‫עירור בתוך זמן קצר‪ ,‬חלקי שניות‬
‫אות חשמלי‬
‫מקור המושג‬
‫הטענה שדברים מן הסביבה יכולים להשפיע על הגוף הנידון אינה עניין חדש; מקובל לחשוב שהראשון שהגה את הרעיון היה‬
‫אמפדוקלס אגריגנטום )‪ ,(Empedocles of Agrigentum‬משוררת הלניסטי אשר דיבר על העולם הבנוי מארבעה יסודות‪:‬‬
‫אוויר‪ ,‬מים‪ ,‬אדמה ואש‪ ,‬היוצרים את היקום‪.‬‬
‫היפוקרטס‪ ,‬פילוסוף‪-‬מדען‪ ,‬פיתח את הרעיון ותיאר בכתביו את מיכלול הטבע – שהאדם מהווה אך חלק ממנו – עם‬
‫אינטראקציות מסוגים שונים‪ .‬במיוחד הוא דיבר על ארבעת היסודות של אגריגנטום )הטבע‪ ,‬החיים‪ ,‬האופי והבריאות( והשפעת‬
‫על ארבעה הומורים )‪ – (Humours‬נוזלים בגוף – הקובעים את אופיו של האדם והתנהגותו ) ‪Blood, Phlegma, Yellow‬‬
‫‪ .(bile & Black bile‬הוא קבע שניתן לחלק את האנשים לארבעה סוגים עיקריים‪ ,‬לפי שיווי המשקל בין ההומור שלהם‪:‬‬
‫היחסים בין ההומורים קובעים את אופיו של האדם‪.‬‬
‫אריסטו תיאר את הדמיון בין ההתנהגות וצורת הגוף של התרנגולים המסורסים לבין סריסים; וגם ‪ 400‬שנה קודם כתב ישעיהו‬
‫"ידע שור קונהו" – כאשר שור הוא פר מסורס‪ ,‬כבר אז ידעו לסרס פרים לצורך ביותם לחריש‪.‬‬
‫קלאודיוס גאלן )‪ ,(Claudius Galen‬בתקופה הרומית‪ ,‬היה רופא בבית חולים הנמצא בעיר פרגמון באיזור תורכיה של היום‪.‬‬
‫בית החולים היה מוקדש לאל אסקלפיוס‪ ,‬שמקדשו היה באותה העיר‪ .‬גאלן היה האנטום הראשון‪ ,‬והאנטומיה שלו הייתה כה‬
‫טבועה בין רופאי תקופתו שגם אלף שנים אחריו עקבו אחריה – גם שלא הייתה כה מדוייקת‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪2‬‬
‫אבו‪-‬סינא )‪ ,(Avicenna‬פילוסוף ערבי‪ ,‬פירסם את קאנון הרפואה‪ .‬ספריו נשמרו במדבר באיזור הסהרה‪ ,‬בטימבוקטו‬
‫שבמדינת מאלי‪ ,‬שחוכמתם הרפואית הייתה ככל הנראה טובה מאוד‪ ,‬והרמב"ם עצמו נשען עליה‪v .‬רמב"ם‪ ,‬בתורו‪ ,‬מתאר‬
‫ב"ספר נשים" את הסריס וסימניו – חסר זקן ושיער גוף‪ ,‬שכבת זרעו דהה‪ ,‬טמפרטורת הגוף שלו נמוכה וקולו כקול אישה‪.‬‬
‫אנדריאוס וזאליוס )‪ ,(Andeas Vesalius‬בבלגיה‪ ,‬היה הראשון שעשה מדע אמיתי‪ :‬וזאליוס פקפק בטענת גאלן שלגבר‬
‫‪ 11‬צלעות בכלל הליך בריאת האישה הוא הראה שלד אדם וספר את צלעותיו והראה שיש ‪ 12‬צלעות כאן וכאן‪ .‬וזאליוס כפר‬
‫באמירותיו של גאלן והיה נידון למוות על ידי האינקוויציה אלמלא הקדיש את ספרו למלך ספרד‪ ,‬שהציל אותו‪.‬‬
‫טוענים שניתח אדם חי בפני קהל והראה את לבו פועם‪ .‬רצו להעמיד אותו לדין לא על שום הרג המנותח – אלא משום שהוא כופר‪.‬‬
‫בסופו של דבר הוא גלה – בין אם מדין עצמי או חיצוני – לירושלים‪.‬‬
‫במאה ה‪ 13-‬הומצאו המשקפיים הראשונים‪ ,‬אשר איפשרו גם עבודה בשעות מאוחרות יותר וכן קריאה בגילים מאוחרים יותר‬
‫– כלומר צבירת ידע ממושכת יותר‪.‬‬
‫וויליאם הארווי‪ ,‬רופא אנגלי שעבד בפאדובה‪ ,‬גילה את מחזור הדם‪ .‬הוא לא ראה את כל המחזור אך טעםש בין העורקים ובין‬
‫הורידים צריכה להיות מערכת נימים – אך שלא היה לו הכלי האופטי שיאפשר לו לראות אותם‪ .‬עבודתו נבלמה‪ ,‬במיוחד על‬
‫גופות‪ ,‬באנגליה‪.‬‬
‫הנס ג'נסן התקין מספר עדשות בתוך צינור והגיעו להגדלה פי ‪ ;10‬אנטון וון‪-‬פבנהוק יצר מיקרוסקופ שמגדיל פי ‪ 27‬ומרצ'לו‬
‫מלפיגי )מ"גופיפי מלפיגי"( שהיה אנטום ואמבריולוג של צמחים ובעלי חיים הצליח לזהות לראשונה נימים בפרפראט פשוט‬
‫של ריאות צפרדע‪.‬‬
‫לאחר המהפכה הצרפתית‪ ,‬המדע השתחרר מעול המלכים והכנסיה והתחילו לפרוח דברים שונים – ואפילו מותר היה להטיל‬
‫ספק בתיאוריות הקיימות‪ .‬ברטהולד ערך ניסוי בו לא רק סרס אלא העביר אשך של תרנגול אחד לתרנגולת שסילקו ממנה את‬
‫השחלה‪ .‬בעקבות זה התרנגולת פיתחה כרבולת‪ .‬ברטהולד העלה את הרעיון שבאשך יש משהו שעובר בדם ויכול להשפיע על‬
‫ההתפתחות של ראש התרנגולת‪.‬‬
‫קלוד ברנרד בודד גליקוגן מתוך הכבד ויכול היה להראות שהגליקוגן יכול להפוך לגלוקוז בתוך הדם‪ .‬כמו כן הוא קבע שכל‬
‫האיברים מפרישים לסביבתם הקרובה‪ ,‬לנוזל הרקמות‪ ,‬חומר ששומר על מצבם הפנימי )הומיאוסטזיס( אשר כונה "הפרשה‬
‫פנימית"‪.‬‬
‫תומס אדיסון )לא תומס אלבה אדיסון( תיאר את סינדרום ההתנוונות והפגמים בקורטקס האדרנלי )מחלת אדיסון(‪ .‬עשור אחד‬
‫אחריו בא צ'רלס דארווין עם ספריו אודות "מקור המינים" והעלה את רעיון האבולוציה והברירה הטבעית‪.‬‬
‫אוסקר מינקובסקי בא ממשפחה ליטאית מקובנה‪ ,‬שעסקו בסחר‪ .‬הוא היה איש שמכיל וראה עולם‪ ,‬והתפרסם בשל שני דברים‪:‬‬
‫הראשון היה הקישור שעשה בין אקרומגליה – ענקיות – לבין פעילות יתר של בלוטת יותרת המוח; השני היה מאמר בנוגע‬
‫להופעת סוכרת חריפה עם סילוק הלבלב‪ .‬מינקובסקי הלך לספריה לקרא על נושא מסויים‪ ,‬ופגש שם את פון‪-‬מרינג; הם דיברו‬
‫ביניהם על משמעות חומר מסויים שמיצו מתוך הלבלב ושאלו האם החומר באמת מביא לידי פירוק של שומן במעי‪ .‬פון‪-‬מרינג‬
‫הציע לבדוק מה קורה אם ניתן להוציא את הלבלב; למרות שכבר נקבע בעבר שלא ניתן להוציא לבלב ולהשאיר את החיה‬
‫בחיים‪ .‬מינקובסקי‪ ,‬מנתח מעולה‪ ,‬ניסה להוציא לבלב מאווז והאווז חי; הוא עשה זאת לכלב וראה שהכלב חי‪ ,‬אך משתין רבות‬
‫וצמא מאוד‪ .‬הוא בדק את כמות הגלוקוז בשתן וגילה שהוא גבוה‪ ,‬וכך למעשה ראה שהכלב חולה בסכרת‪.‬‬
‫בראון‪-‬סקארד‪ ,‬יליד מאוריציוס שנדד ברחבי העולם‪ ,‬היו נוירופיזיולוג מעולה ותלמידו של קלוד ברנרד‪ .‬הוא טען שאם ייקח‬
‫אשכי איל‪ ,‬ייטחן אותם במים ויזריק אותם לגופו הוא יוכל להחזיר לעצמו את האון המיני‪ .‬תרכיב זה כונה "השיקוי של‬
‫סקארד"‪ .‬אם הכוונה הייתה לטסטוסטרון הרי שאין בכך דבר – שכן טסטוסטרון מומס בשומן ולא במים; אולם באשך יש‬
‫הורמונים אחרים‪ ,‬מסיסים במים‪ ,‬שיכולים לעבוד‪ .‬כך או כך‪ ,‬הרעיון של לקחת מיצוי של בלוטה ולתקן פעילות של אדם או‬
‫חיה שפעילות הבלוטה שלה פגומה – הרי שזוהי שיטה אנדוקרינית ידועה ובטעות למעשה זה מה שסקארד קבע והשיטה‬
‫משמשת עד עצם היום הזה‪.‬‬
‫והרשימה הולכת ונמשכת‪ :‬ברטה וארנסט שר העלו את אפשרות ההפרשה הנוירונית; סנגר ריצף את האינסולין; ויגנוד סינטז‬
‫אוקסיטוצין וואזופרסין; רוזלין ילו ביצעה מדידות רדיו‪-‬אימונולוגיות; סאתרלנד גילתה את תפקיד ה‪ ;cAmMP-‬ומילמן גילה‬
‫את ההורמון ההיפותלמי שתואר לראשונה בעיתון יומי בסן פרנסיסקו לפני שיצא למדע‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫נושא ‪ :1‬מבוא לבקרה אנדוקרינית‬
‫‪3‬‬
‫הפרשה נוירונלית )‪(Neurosecretion‬‬
‫האם באמת קיים הבדל בין המערכות האנדוקרינית‬
‫והעצבית?‬
‫למעלה‪ :‬תא עצב המסתיים בסינפסה; בקצה האקסון‬
‫נמצאות וזיקולות המכילות נוירוטרנסמיטורים‪ .‬הללו‬
‫משפיעים על התא הפוסט‪-‬סינפטי‪ ,‬ומשוחררים עם‬
‫העירור שעובר לאורך האקסון‪ .‬למטה‪ :‬תא אנדוקריני‬
‫אינו קשור לעצב‪ ,‬לרוב‪ ,‬אלא לנים דם‪ .‬הוא מכיל גם‬
‫כן וזיקולות של הורמונים ומפריש אותן לנים‪ .‬באמצע‪:‬‬
‫תא שהוא שילוב בין השניים‪ :‬נוירון המחובר לנים‪,‬‬
‫ואשר עם קבלת עירור חשמלי הוא מעביר את‬
‫הוזיקולות אל תוך הנים‪.‬‬
‫על מנת לקיים את ההעברה נדרש סיוע; הנימים‬
‫הנמצאים ליד תאים נוירוסקרטורים )ניתן לזהותם‬
‫בתמונה לפי הוזיקולות המופיעות בהם( הינם בעלי‬
‫תאים אנדותליאלים דקים ושטוחים הבאים לסייע‬
‫לחומרים המועברים להגיע למחזור הדם‪.‬‬
‫צורות שונות של הפרשה אנדוקרינית‬
‫•‬
‫תאים נוירוסקרטורים מייצרים חומר נוירוסקרטורי ומפרישים‬
‫אותם למחזור הדם‪.‬‬
‫•‬
‫תאים אנדוקרינים רגילים מייצרים הורמונים וחומרי הפרשה‬
‫שונים המועברים לזרם הדם‪.‬‬
‫כל ההורומונים וחומרי ההפרשה מעורבבים בזרם הדם‪ .‬ההורמונים‬
‫אינם יודעים את יעדם; תאי המטרה הם ה"יודעים" אילו הורמונים‬
‫עליהם לקלוט – על פי רפרטואר קולטנים שונים המבוטאים על גבי‬
‫תא המטרה‪.‬‬
‫בהפרשות פראקריניות‪ ,‬עם זאת‪ ,‬התא מפריש חומרים לסביבתו‬
‫המיידית ומשפיע על תאים שכנים‪ ,‬ללא עירוב מערכת הדם‪.‬‬
‫הפרשה אוטוקרינית היא מקרה פרטי בו התא המפריש והקולט‬
‫אחד הם‪.‬‬
‫בהתפתחות של תאי זרע‪ ,‬שני תאי הזרע יושבים בין שני תאי סרטולי‪ .‬תאי הסרטולי משפיעים על תאי הזרע‬
‫וההיפך – ישנו דו שיח בין התאים השכנים שאינו מערב את מחזור הדם‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪4‬‬
‫קטגוריות של קולטנים‬
‫ניתן לחלק את הקולטנים לפי המיקום וצורת ההפעלה באופן הבא‪:‬‬
‫•‬
‫קולטנים גרעיניים – יושבים בגרעין ומהווית פקטורי שיעתוק או שמפעילים פקטורי שיעתוק‪.‬‬
‫ויטמין ‪ ,D‬למשל‪ ,‬חודר אל קולטן תוך‪-‬גרעיני מהווה פקטור שיעתוק )או משפעל פקטור כזה( נקשר‬
‫אל הכרומטין ופותח את שרשרת ה‪ DNA-‬הצפופה‪ ,‬בה הוא מסוגל להפעיל שיעתוק של גן מסויים‪.‬‬
‫מסלול זה ננקט על ידי סטרואידים – מולקולות קטנות ורובן הידרופוביות שיכולות לחדור את‬
‫הממברנה ולהגיע ישירות לגרעין‪ .‬אוכלוסיית קולטן גרעיני מסויים נחלקת בשיווי משקל בין הגרעין‬
‫לציטופלזמה‪.‬‬
‫•‬
‫קולטנים ממברנליים – מרבית ההורמונים החלבוניים אינם מסוגלים להגיע לגרעין ולכן הם נקשרים‬
‫לקולטן המצוי על פני הממברנה‪ .‬על פי רוב‪ ,‬לקולטנים אלו יש שבע לולאות )איזורים טרנס‪-‬‬
‫ממברנליים( כאשר לצד התוך‪-‬תאי יש אתרים לקישור שליחים שניוניים דוגמת ‪ PKC‬או ‪.PKA‬‬
‫ההפעלה של התא נעשית על ידי קליטה ועירור של קולטן שנמצא על פני הממברנה וחלקו הפנימי‬
‫הוא שמפעיל שליחים שניוניים )דוגמת ‪ cAMP‬שהתגלה על ידי סאתרלנד(‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫נושא ‪ :1‬מבוא לבקרה אנדוקרינית‬
‫•‬
‫‪5‬‬
‫קולטנים בעלי פעילות אנזימטית – קולטנים בעלי רכיב חוץ תאי הקולט את הליגנד‪ ,‬איזור טרנס‪-‬‬
‫ממברנלי ואיזור קטליטי העובר זירחון ונקשר לחלבון אחר אליו מועבר תהליך הזירחון‪ .‬החלבון‬
‫השניוני מסיס וממשיך להעביר את האות פנימה לתוך התא‪.‬‬
‫ההורמונים‬
‫אקטיבין‬
‫)‪(Activin‬‬
‫ואינהיבין‬
‫)‪ (Inhibin‬נקשרים לקולטן ממברנלי בעל פעילות‬
‫אנזימטית המחייבת צימוד בין שני קולטנים לצורך‬
‫הפעלתם‪ .‬כאשר שני אקטיבין נקשרים יחד‪ ,‬הם‬
‫יכולים להיקשר לקולטן מצומד ולגרום להפעלה של‬
‫התא הקולט; האינהיבין הוא מעכב‪ ,‬שכן הוא יוצר‬
‫קומפלקס שאינו מסוגל לחבר שני קולטנים ליצירת‬
‫דימר‪.‬‬
‫הפוליסטטין )‪ (Follistatin‬מצוי בזרם הדם ופועל‬
‫כמו האינהיבין‪ ,‬כלומר מעכב את התגובה‪ ,‬אבל‬
‫במנגנון שונה‪ :‬הוא בעל אפיניות גבוהה ליחידה ‪ ,β‬וכאשר הוא נקשר אל תת יחידה אחת קומפלקס‬
‫האקטיבין כולו אינו יכול לקשור את הקולטן השני לצורך זיווג קולטנים‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫‪6‬‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫המערכת האנדוקרינית כמנגנון קיברנטי‬
‫קיברנטיקה היא צורה מכאנית של מנגנון שמפקח על עצמו‪ :‬דוגמה לכך היא מקרר – הוא פועל עד‬
‫שמגיע לטמפרטורה מסויימת ואז מפסיק ורק שומר על אותה טמפרטורה‪ .‬מנגנון כזה הינו מנגנון משתנה‪.‬‬
‫גם המערכת האנדוקרינית מפקחת על עצמה‪ ,‬אך היא זקוקה לנקודת ייחוס )‪ (Set point‬ונקודה זו‬
‫נמצאת בתחום ההומיאוסטזיס‪.‬‬
‫ישנם מקרים שבהם נקודת היחוס משתנה – דוגמה לכך היא ה‪ .L-Tiroxin-‬בנשים בהריון רמות ההורמון‬
‫הזה עולות במשך ההריון‪ ,‬כמו רמות הורמונים אחרים שגם הן עולות; לאחר ההריון‪ ,‬בחזרה למצב‬
‫הפיזיולוגי הרגיל‪ ,‬נקודת הייחוס יורדת ואיתה הרמות ההורמונליות‪.‬‬
‫דרך הפיקוח הפשוטה ביותר היא המשוב השלילי‪ :‬הורמון המופרש מבלוטה )דוגמת ‪ACTH‬‬
‫מההיפופיזה( גורם לתגובה ברקמת המטרה )עלייה בקורטיזול מהקורטקס האדרנלי(‪ .‬כאשר עולה רמת‬
‫הקורטיזול‪ ,‬הוא משפיע על ההיפופיזה כך שתקטין את רמות ה‪ ACTH-‬שהיא מפרישה‪ .‬רקמת המטרה‬
‫המופעלת על ידי ההורמון משפיעה על הבלוטה המפרישה להוריד את רמות ההפרשה‪ .‬ההפרשה‬
‫מתנהלת באוסילציות עולות ויורדות‪ .‬מכיוון‬
‫שמדובר בהורמון‪ ,‬עם זאת‪ ,‬האוסילציות ארוכות‬
‫יחסית ולכן נראות כקו אחד‪.‬‬
‫המשוב החיובי עובד על ידי כך שהורמון אחד‬
‫מעלה רמות הורמון ברקמת המטרה‪ ,‬והשני מעלה את ייצור ההורמון הראשון ברקמת המקור‪ .‬דוגמאות‬
‫לאלו הן לידה או ביוץ – תהליכים מאסיביים שגורמים בסופו של דבר לאירוע דמוי פיצוץ )כמו מיקרופון‬
‫המקורב לרמקול(‪.‬‬
‫מערכת דו‪-‬הורמונלית‪ :‬במערכת זו רקמת המטרה‬
‫מושפעת על ידי שני הורמונים המופרשים משני‬
‫איברים שונים‪.‬‬
‫דוגמה לכך היא בקרת רמת הגלוקוז בדם‪ :‬כאשר רמת הגלוקוז בדם עולה‪ ,‬התופעה משפיעה על תאי ‪β‬‬
‫בלבלב המתחילים בהפרשת אינסולין‪.‬‬
‫אינסולין מוריד את רמות הגלוקוז בדם ומעלה את רמת הגליקוגן בכבד )מגביר את סינטזת הגליקוגן(‪.‬‬
‫כתוצאה‪ ,‬יורדת רמת הגלוקוז בדם – מכאן שהגלוקוז משפיע כמו הורמון על תאי ה‪ β-‬בלבלב‪ .‬כאשר כמות‬
‫הגלוקוז בדם יורדת‪ ,‬יכולה להתרחש עלייה בפעילות תאי אלפא בלבלב‪ ,‬המפרישים את הגלוקגון – שהוא‬
‫ההורמון המעודד פירוק של גליקוגן לגלוקוז‪.‬‬
‫תהליכים משפיעים נוספים הם מטבוליזם‪ ,‬המוביל לירידה בגלוקוז או אכילה המכניסה גלוקוז למחזור הדם‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫נושא ‪ :1‬מבוא לבקרה אנדוקרינית‬
‫‪7‬‬
‫פעילות הורמונים בציר‪ :‬בתוך המוח מתרחשת הפרשת ‪ .ACTH‬כמות ההפרשה נקבעת על ידי ההורמון‬
‫ההיפותלמי ‪ .CRH‬ה‪ ACTH-‬פועל על הקורטקס האדרנלי להפרשת קורטיזול‪ ,‬המעודד פירוק גליקוגן‬
‫בכבד ובשרירים‪ .‬קיימים מספר מנגנוני משוב‪ :‬משוב שלילי על המוח ומשוב קצר יותר הפועל ישירות על‬
‫ההיפופיזה ומעכב אותה ישירות‪.‬‬
‫כמות ה‪ CRH-‬המופרשת מההיפופיזה היא כ‪ 0.1-‬מיקרוגרם‪ .‬הפרשה זו מעודדת הפרשה של מיקרוגרם‬
‫אחד של ‪ – ACTH‬כמות הגדולה פי ‪ .10‬מיקרוגרם זה גורם לקורטקס האדרנלי להפריש ‪ 40‬מיקרוגרם‬
‫קורטיזול‪ ,‬הגורם לשחרור של ‪ 5600‬מיקרוגרם גלוקוז מגליקוגן הכבד‪ .‬ישנה אמפליפיקציה‪ :‬הציר של‬
‫‪ CRH ACTH Cortisol Glycogen‬הינו ציר שמוגבר עם כל שלב ושלב עד לקבלת הגברה‬
‫מאוד חזרה‪ .‬פירוק המסלול לשלבים מאפשר גם בקרה טובה יותר‪ ,‬שכן יש יותר הזדמנויות להתערב‬
‫בתהליך ולעצור אותו במידת הצורך‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪8‬‬
‫נושא ‪ :2‬מטבוליזם – הומיאוסטזיס של גלוקוז‬
‫אנדוקרינולוגיה היא תורת ההפרשה הפנימית‪ ,‬ובאופן ספציפי – הורמונים‪ .‬הורמון הוא שליח כימי‬
‫המופרש מבלוטת הפרשה אל הדם ופועל באתרי היעד שלו‪ .‬עם זאת‪ ,‬היום יודעים שהורמונים יכולים‬
‫לבצע גם השפעות פאראקריניות ואוטוקריניות‪ ,‬והם יכולים להיות מופרשים מרקמות שאינן בלוטות‬
‫הפרשה – דוגמת בלוטות שומן‪.‬‬
‫בלוטות הפרשה פנימיות‬
‫•‬
‫היפופיזה )בלוטת יותרת המוח( – מפרישה הורמונים רבים ומבוקרת על ידי ההיפותלמוס‪ ,‬חלק מה‪-‬‬
‫‪.CNS‬‬
‫•‬
‫בלוטת האיצטרובל‬
‫•‬
‫בלוטת התירואיד והפאראתירואיד – נמצאים באיזור הגרון‪ ,‬שולטים בריכוזים של יוני הסידן‬
‫•‬
‫בלוטת יותרת הכליה )אדרנל( – צמודה לכליה‪ ,‬מבקרת לחץ דם‬
‫•‬
‫לבלב‬
‫•‬
‫בלוטות המין – אשכים ושחלות‪ ,‬מפרישים סטרואידים מיניים )בעיקר אסטרוגן וטסטוסטרון(‪.‬‬
‫גלוקוז‬
‫הגוף החי זקוק לאנרגיה‪ ,‬המתקבלת מהמזון; האנרגיה יכולה להיאגר בצורת פחמימנים‪ ,‬שומן או חלבון‪.‬‬
‫כמות האנרגיה האצורה בשומן היא הגבוהה ביותר – פי ‪ 2‬יותר מאשר בפחמימנים אחרים‪ .‬הסוכרים‬
‫נאגרים בצורת גליקוגן כאנרגיה זמינה; הוא עדיף על השומן משתי סיבות‪ :‬הוא זמין יותר לפירוק ותוצרי‬
‫הפירוק הם גלוקוז – הזמינים מייד לשימוש על ידי המוח‪ .‬יחד עם זאת יש לזכור כי הגליקוגן דורש מסה‬
‫רבה יותר להפקת כמות אנרגיה נתונה‪.‬‬
‫מאחר וגלוקוז הוא מקור האנרגיה המועדף‪ ,‬יש לשמור על ריכוזו בדם בטווח הומיאוסטזיס קבוע‪ .‬עודפי‬
‫גלוקוז בדם ייפלטו דרך הכליה‪ ,‬ואז הגוף יאבד מקור אנרגיה זמין; חוסר גלוקוז מסוכן כי אז אין די‬
‫סוכר החיוני לפעילות המוח והתוצאה של היפוגליקמיה היא עילפון עד מוות‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫נושא ‪ :2‬מטבוליזם – הומיאוסטזיס של גלוקוז‬
‫‪9‬‬
‫בקרת ריכוז הגלוקוז בדם נעשית על ידי שני הורמונים – אינסולין וגלוקגון‪ .‬כאשר רמת הגלוקוז בדם‬
‫עולה‪ ,‬תאי ‪ β‬בלבלב מפרישים אינסולין שמעביר גלוקוז מהדם אל הכבד המייצר את הגליקוגן ומפעיל‬
‫פעולות אחרות לשימור גלוקוז; אם רמת הסוכר יורדת‪ ,‬גלוקגון משתחרר מתאי אלפא בלבלב וגורם‬
‫לפירוק גליקוגן ושחרור סוכר מהכבד אל הדם‪.‬‬
‫ישנם דברים נוספים שמבקרים את הגלוקוז‪ ,‬דוגמת הורמון הגדילה‪ ,‬קורטיזול )הורמון הקשור במצבי‬
‫סטרס ואחרים(‪ ,‬חומצות שומן חופשיות‪ ,‬מערכת העצבים הסימפטטית‪ .1‬מאידך‪ ,‬המערכת‬
‫הפאראסימפטטית‪ ,‬נוסף על האינסולין‪ ,‬מורידה את רמות הגלוקוז בדם‪.‬‬
‫הורדת רמות הגלוקוז‬
‫העלאת רמות הגלוקוז‬
‫•‬
‫גלוקגון‬
‫•‬
‫הורמון הגדילה‬
‫•‬
‫אינסולין‬
‫•‬
‫מערכת העצבים הסימפטטית‬
‫•‬
‫אדרנלין‬
‫•‬
‫מערכת העצבים הפרא‪-‬סימפטטית‬
‫•‬
‫חומצות שומן חופשיות‬
‫•‬
‫קורטיזול‬
‫הלבלב‬
‫רוב רקמת הלבלב עשויה בלוטות הפרשה חיצוניות )אקסוקריניות( המפרישות אנזימי עיכול דרך תעלת‬
‫הלבלב )‪ (Pancreatic duct‬אל התריסריון במעי הדק‪ .‬יחד עם זאת‪ ,‬בין תאי הבלוטות האקסוקריניות‬
‫נמצאים איי תאים המכונים איי לנגרהנס והם אלו שמפרישים את הגלוקגון והאינסולין למערכת הדם‪.‬‬
‫איי לנגרהנס‬
‫תאי ‪ ,α‬המצויים במעטפת האי‪ ,‬מפרישים גלוקגון; תאי ‪ ,β‬המפרישים אינסולין‪ ,‬מצויים במרכז‪ .‬האיים‬
‫מאופיינים בעושר של כלי דם‪ ,‬על מנת שיוכלו להפריש את ההורמונים למערכת הדם‪ .‬במדידת ריכוזי‬
‫הורמון בדם‪ ,‬חשוב לדעת מאיזה איבר מופרש ההורמון‪ ,‬לאיזה כלי דם הוא‬
‫מופרש ולאיזה כיוון הדם הולך‪.‬‬
‫חתך היסטולוגי בלבלב המראה את אי לנגרהנס‪.‬‬
‫‪ 1‬מערכת העצבים הסימפטטית מפרישה אפינפרין או נוירואפינפרין‪ .‬הורמונים‪-‬נוירוטרנסמיטורים אלו מעלים את הפעילות‬
‫הגופנית ולכן הם מעלים גם את הצורך בגלוקוז כמקור אנרגיה לפעילות השרירים והמוח המוגברת‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪10‬‬
‫כלי הדם המקבל את ההורמונים מהלבלב ראשון‬
‫הוא הוריד שמוביל דם מהלבלב אל הכבד ולכן‬
‫הרקמה שרואה את ריכוזי ההורמונים הגבוהים‬
‫ביותר‬
‫היא‬
‫הכבד‪.‬‬
‫עקרון‬
‫זה‬
‫חשוב‬
‫באנדוקרינולוגיה‪ :‬כאשר לוקחים בדיקה מכלי דם‬
‫מסויים‪ ,‬חשוב לזכור שבאיזורים וכלי דם אחרים‬
‫הריכוזים עשויים להיות שונים משנמדדו בדגימה‪.‬‬
‫הכבד מקבל את ההורמונים ראשון‪ ,‬דרך הוריד‬
‫שמוליך מהלבלב לכבד‪.‬‬
‫הגלוקגון‬
‫הגלוקגון‬
‫מבקר‬
‫פירוק‬
‫גליקוגן‬
‫)‪ (Glycogenolysis‬בכבד וכן פירוק שומנים‬
‫)‪ (Lypolysis‬ברקמות השומן‪ .‬כתוצאה הוא מעודד‬
‫שחרור גלוקוז לדם‪ .‬שני הורמונים נוספים‬
‫שמבצעים פעולות אלו הם הורמון הגדילה )‪(GH‬‬
‫ואפינפרין )‪.(E‬‬
‫הגלוקגון עצמו הוא פפטיד של ‪ 29‬חומצות אמינו‪,‬‬
‫הנחתך מפריקורסור די ארוך‪ ,‬המבוקע לפפטידים‬
‫המכונים )‪,GLP (Glucagone-like peptide‬‬
‫בעלי פונקציות שונות‪ .‬בלבלב‪ ,‬מתוך הפריקורסור‬
‫מחולץ הגלוקגון‪ ,‬שהוא ההורמון הפעיל‪ ;2‬במקומות‬
‫אחרים‪ ,‬דוגמת המוח‪ ,‬הגן לגלוקגון יכול להיחתך‬
‫אחרת ולהוציא פפטיד עם פעילות אחרת‪ .‬גן אחד בעל מגוון פעילויות אפשריות‪ ,‬בתלות בחיתוך הסופי‬
‫של התוצר‪.‬‬
‫הגן לגלוקגון וה‪ mRNA-‬שלו‪ .‬כל‬
‫ריבוע שחור הוא פפטיד פעיל כלשהו –‬
‫כאשר השמאלי הוא הגלוקגון והאחרים‬
‫הם ‪ GLP‬אשר עשויים להיות בעלי‬
‫פונקציות שונות ברקמות שאינן הלבלב‪.‬‬
‫‪ 2‬בלבלב‪ ,‬שאר הפפטידים אינם נמצאים בצורתם הפעילה‪-‬ביולוגית ולכן לא יעוררו פעילות גם אם יופרשו לדם‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫נושא ‪ :2‬מטבוליזם – הומיאוסטזיס של גלוקוז‬
‫‪11‬‬
‫אינסולין‬
‫אינסולין משפיע על מספר רקמות עיקריות‪ :‬הכבד‪ ,‬תאי שריר ותאי שומן‪.‬‬
‫•‬
‫הרקמה הראשונה שרואה אינסולין היא הכבד‪ .‬שם‪ ,‬האינסולין מעודד ‪ – Glyconeogenesis‬ייצור‬
‫של גליקוגן לשרשרת הנאגרת עם מים‪ .‬עידוד הסינטזה נעשה על ידי העלאת הפעילויות של אנזימים‬
‫מתאימים‪ .‬כמו כן הוא מעכב את שחרור הגלוקוז בתהליך ‪.Gluconeogenesis‬‬
‫•‬
‫מעודד כניסה של גלוקוז לרקמות שומן לצורך יצירת חומצות שומן )‪ (Lypogenesis‬ומעכב פירוק‬
‫שומן‪.‬‬
‫•‬
‫מעודד כניסת גלוקוז וחומצות אמינו אל השרירים לצורך סינטזת גליקוגן )‪(Glycogenogensis‬‬
‫וחלבונים‪ .‬הכניסה היא דרך תעלות או טרנספורטרים‪ ,‬השונים בשריר ובשומן מאלו שבכבד –‬
‫הגלוקוז נכנס לכבד באופן כמעט פאסיבי‪ ,‬תלוי ריכוז; פעילות האינסולין על הכבד גורמת לירידת‬
‫הגלוקוז‬
‫החופשי‬
‫בתאי‬
‫הכבד‬
‫)תודות‬
‫לגליקוניאוגנזה(‪ ,‬וכך נוצר מפל ריכוזים‬
‫שמכניס את הגלוקוז החיצוני פנימה‪.‬‬
‫•‬
‫הגליקוגן בשרירים משמש מקור אנרגיה‬
‫לשריר עצמו בלבד‪ ,‬ומשתחרר לתוך השריר –‬
‫ולא למערכת הדם לצורך אספקה למוח‪.‬‬
‫ביוסינטזה של אינסולין‬
‫האינסולין בנוי משתי שרשרות הקשורות אחת לשנייה‬
‫בקשרים די‪-‬סולפידים שהן תוצר של גן אחד )מחוברות על ידי‬
‫פפטיד ‪ C‬המחולץ מהשרשרת עם החיתוך לבידוד האינסולין‬
‫הפעיל ואינו בעל פעילות ביולוגית(‪ .‬מדידת ריכוז פפטיד ‪ C‬יכולה‬
‫להוות מדד אמין לריכוז אינסולין‪.‬‬
‫בקרת הפרשת האינסולין‬
‫בהזרקת גלוקוז לבעל חיים ובדיקת רמות האינסולין בדם‪ ,‬ניתן‬
‫לראות שהאינסולין עולה במהירות‪ ,‬יורד‪ ,‬ואז חוזר ועולה בפאזה‬
‫שנייה ומעט איטית יותר‪ .‬הסיבה לשתי הפאזות תלויה ביכולת‬
‫השחרור של תאי ‪ :β‬אינסולין מוחזק בתאי ‪ β‬בוזיקולות מוכנות‬
‫לשחרור; במידה ונדרש אינסולין נוסף נדרשת סינטזה ולכן‬
‫קיימות הירידה וההשהייה ברמות‪ .‬ההפרשה מופעלת על ידי‬
‫עלייה בריכוז יוני הסידן באיזור הממברנה – דבר המעורר איחוי‬
‫של וזיקולות האינסולין‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪12‬‬
‫כאשר מעלים את ריכוז הסוכר בגוף בשתי צורות שונות – על ידי בליעת משהו מתוק או על ידי הזרקת‬
‫סוכר – התגובה למתן האוראלי היא קצת גבוהה יותר‪ ,‬גם אם ריכוז הסוכר בדם זהה‪ .‬הדבר מעיד על כך‬
‫שתגובת תאי ‪ β‬בלבלב מתעוררת לא רק מריכוז הגלוקוז – היא יכולה להיות מבוקרת גם על ידי חישת‬
‫הטעם המתוק בקולטני הטעם בלשון או הורמונים אחרים המשוחררים לדם‪.‬‬
‫הגורם העיקרי להפרשת אינסולין הוא גלוקוז אך יש גם השפעות אחרות‪.‬‬
‫מנגנון בקרת הפרשת האינסולין על ידי גלוקוז‬
‫כאשר ריכוז הגלוקוז בדם עולה‪ ,‬גובר גם שטף‬
‫הגלוקוז לתא ה‪ β-‬בלבלב דרך טרנספורטרים;‬
‫ריכוז הגלוקוז הגבוה מאפשר ייצור מוגבר של‬
‫‪ ATP‬שייצורו חוסם את תעלות האשלגן‪ .‬החסימה‬
‫פותחת תעלות סידן‪ .‬שכאשר ריכוזו בתא עולה‬
‫)בעיקר בסמוך לממברנה( הוא מעודד את איחוי‬
‫ממברנות הוזיקולות הסמוכות עם הממברנה של‬
‫התא ואת שחרור האינסולין האצור בהן למחזור‬
‫הדם‪.‬‬
‫קולטן האינסולין‬
‫קולטן האינסולין משתייך למשפחת הטירוזין‪-‬קינאז‪ :‬קולטנים הבנויים מרכיב חוץ‪ -‬ותוך‪-‬ממברנלי בעל‬
‫פעילות זירחון‪ ,‬המתאפשרת רק במצב של זיווג קולטנים‪ .‬זירחון הזנב הציטופלזמטי של הקולטן מוביל‬
‫לשרשרת של זירחונים – גם זירחון עצמי של הקולטן וגם זירחון של סובסטרט אחרים‪.‬‬
‫קולטן האינסולין מעט שונה מטירוזין‪-‬קינאז אחרים בכך שהוא מופיע כבר כשתי שרשרות קולטן‬
‫מזווגות הקשורות יחד בקשרי דיסולפיד‪ .‬אולם‪ ,‬הזירחון מתאפשר רק לאחר קישור האינסולין ונעשה‬
‫על ידי מולקולת ‪ ATP‬המזרחנת את הקולטן על חומצת אמינו טירוזין )‪ .(Tyr1162‬כתוצאה מהזירחון נוצר‬
‫שינוי קונפורמציה המאפשרת לחלבונים הנמצאים בקירבת הקולטן להיקשר אליו ולעבור זירחון‪ .‬בצורה‬
‫זו מתחילה שרשרת תגובות זירחון עד לסיגנל הגורר שינויים בביטוי גנטי‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫נושא ‪ :2‬מטבוליזם – הומיאוסטזיס של גלוקוז‬
‫‪13‬‬
‫התגובה המיידית לאינסולין‬
‫התגובה המיידית לאינסולין בתאי שריר ושומן‪ ,‬בעיקר‪ ,‬היא הסעה של וזיקולות ממברנליות שבממברנה‬
‫שלהן נמצא אינסולין טרנספורטר‪ .‬הוזיקולות‬
‫מוסעות אל הממברנה‪ ,‬שם הן עוברות איחוי‬
‫וחושפות את הטרנספורטר אל הממברנה‪ ,‬דהיינו‬
‫אל חוץ התא‪ .‬כעת הטרנספורטר יכול לשמש‬
‫להכנסת אינסולין במקום מצבו חסר‪-‬הפעילות‬
‫כשהוא בתוך הציטופלזמה‪.‬‬
‫תהליך העברת הסיגנל בשרשרת זירחונים בעת‬
‫קליטת אות האינסולין‪.‬‬
‫קליטת הסוכר ברקמות שומן עם וללא הזרקת אינסולין‬
‫אם מזריקים סוכר לחולדה אחרי מתן אינסולין‪ ,‬הסוכר ייקלט בעיקר ברקמות השריר והשומן )לעומת‬
‫הזרקת סוכר ללא טיפול מקדים באינסולין( – עדות לכך שהאינסולין משפיע על פתיחת טרנפורטרים‬
‫במיוחד ברקמות אלו‪.3‬‬
‫אינסולין משפיע בעיקר על קליטת סוכר בשריר ובשומן‪ ,‬פחות בכבד וכלל לא במוח‪.‬‬
‫הניסוי מראה כי הטרנספורטרים של הגלוקוז שונים ומבוקרים באופנים שונים‪ .‬הטבלה מתארת רקמות‬
‫שונות וטרנספורטר הגלוקוז המצוי בהן‪ .‬תאי שומן ושריר מבטאים את הטרנספורטר ‪ GLUT4‬שהינו‬
‫תלוי‪-‬אינסולין‪ .‬רקמות אחרות תלויות בגורמים שונים ויש להן טרנספורטרים אחרים‪.‬‬
‫במדידת ה‪ Km-‬של הטרנספורטרים‪ ,‬נראה‬
‫ש‪ GLUT1-‬במוח בעל ‪ Km‬נמוך‪,‬‬
‫‪ GLUT4‬בשרירים בינוני ובכבד ובתאי ‪β‬‬
‫)‪ (GLUT2‬הוא גבוה‪.‬‬
‫‪ 3‬שימו לב שציר ‪ Y‬שונה בין האיורים – עדות לכך שהקליטה באיברים הפנימיים ובמוח אינה יורדת עקב הקליטה המוגברת‬
‫בשריר והשומן‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪14‬‬
‫ככל שה‪ Km-‬נמוך יותר‪ ,‬ניתן לקלוט גלוקוז גם בריכוזים נמוכים מאוד‪.‬‬
‫תכונה זו מובנת בהתחשב בתפקיד הרקמות‪ :‬המוח‪ ,‬שהגלוקוז חיוני לפעילות התקינה של הנוירונים שבו‪,‬‬
‫יהיה מסוגל לקלוט גלוקוז גם בריכוזים נמוכים מאוד; לעומת זאת‪ ,‬תאי ‪ β‬המייצרים אינסולין מגיבים‬
‫לריכוזי גלוקוז גבוהים‪ ,‬על מנת שלא יפרישו אינסולין עם כל שינוי מזערי בגלוקוז‪ .‬ה‪ Km-‬הבינוני‪,‬‬
‫המאפיין שריר ושומן‪ ,‬תלויים בסימן אינסולין ויכול לעבוד בריכוזי סוכר המאפיינים את מצב הדם לאחר‬
‫ארוחה‪.‬‬
‫במעי ובכליה יש טרנספורטר המעביר את הגלוקוז על ידי מערכת ‪ Symport‬לפי מפל הריכוזים של נתרן‪,‬‬
‫ואינו תלוי כלל באינסולין או בגלוקוז‪ ,‬להבדיל מהטרנספורטרים האחרים שתוארו‪.‬‬
‫סכרת – ‪Diabetes Mellitus‬‬
‫דיאביטיס היא "מעבר נוזל" ומליטוס הוא "דבש" – דהיינו‪ ,‬מחלת השתן המתוק‪ .‬חולי הסכרת סובלים‬
‫מעייפות ותשישות בשל מחסור בסוכר בתאים והמחלה מאופיינת בעיקר ברמות סוכר גבוהות בשתן‬
‫ובדם‪ ,‬השתנה מוגברת ובעקבותיה תחושות צמא‪.‬‬
‫סכרת ‪Type I‬‬
‫ישנם שני סוגים עיקריים לסכרת – & ‪Type I‬‬
‫‪.Type II‬‬
‫סכרת מטיפוס ‪ I‬מכונה "סכרת נעורים"‪ ,‬היא‬
‫מתחילה בגיל צעיר יחסית ונובעת מתגובה‬
‫אוטואימונית של המערכת החיסונית הפועלת כנגד‬
‫תאי ‪ β‬בלבלב‪ .‬התאים האקסוקרינים נותרים תקינים‬
‫אולם תאי ‪ β‬באיי לנגרהנס מתחילים למות‪ .‬באותם‬
‫ילדים החולים במחלה אין אינסולין‪.‬‬
‫רוב מקרי הסכרת אינם מסוג זה‪ ,‬אולם סוג זה לרוב קשה יותר – הוא נפוץ בילדים‪ ,‬בעיקר בגיל צעיר‪.‬‬
‫כאשר אין אינסולין במערכת של הילדים החולים‪ ,‬אין יציאה של טרנספורטרים לגלוקוז בשרירים ובשומן‬
‫וכתוצאה ריכוזו בדם עולה‪ .‬יצור הגליקוגן בכבד ובשרירים ויצור השומן נפגעים והעיכוב על ליפוליזיס‬
‫וגלוקוניאוגנזה מבוטל‪ ,‬כך שמשתחררים תוצרי פירוק של חומצות שומן ותרכובות אחרות – המציפות את‬
‫הדם בגלוקוז נוסף‪ ,‬שעדיין אינו יכול להיספג בתאי השריר‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫נושא ‪ :2‬מטבוליזם – הומיאוסטזיס של גלוקוז‬
‫‪15‬‬
‫באדם נורמלי לאחר ארוחה‪ ,‬רמות הגלוקוז בדם‬
‫עולות; בתגובה מופרש האינסולין וגורם לירידה‬
‫ברמות הגלוקוז‪ .‬בילד חולה הסכרת ) ‪IDDM,‬‬
‫‪ (Insulin-dependent diabetes mellitus‬רמות‬
‫הגלוקוז עולות לרמות גבוהות יותר ויורדות הרבה‬
‫יותר לאט – בתלות ביכולת ההפרשה דרך הכליה‬
‫אל השתן‪.‬‬
‫כלי הדם בגלומרולוס שבכליה מסנן את הדם‪.‬‬
‫מולקולות קטנות עוברות לקופסית באומן ואל‬
‫הנפרון‪ .‬בשלב זה יוצא הגלוקוז אל התסנין בריכוז‬
‫הזהה לזה שבדם‪ .‬אולם‪ ,‬כבר בתחילת המסלול‬
‫בנפרון הגלוקוז נספג חזרה על ידי טרנספורטרים‬
‫המופעלים ב‪ .ATP-‬המעבר הזה בעל קיבולת קצב‬
‫מסויימת ונתונה‪ .‬באדם נורמלי‪ ,‬כל כמות גלוקוז‬
‫שתעבור מהדם אל תסנין השתן תוחזר אל הדם )קו‬
‫אדום(; מעל ריכוז מסויים מגיעים למקסימום יכולת‬
‫העבודה של הטרנספורטרים‪ ,‬ולכן בחולה סכרת )קו כחול( יתחיל אובדן סוכר בשתן עקב חוסר יכולת של‬
‫הכליה לספוג חזרה את כל הכמות שבתסנין‪.‬‬
‫הימצאות הגלוקוז וגופים קטונים בדם מעלה את הריכוז האוסמוטי של השתן; על מנת לפצות על ריכוז זה‬
‫ולשמור על הומיאוסטזיס באוסמולריות יש עלייה בכמויות הנוזלים הנפלטים לתסנין השתן‪ .‬העברת‬
‫נוזלים רבים גורמת ליצור שתן רב ומובילה לתחושת צמא מוגברת‪.‬‬
‫הטיפול בילדים חולי סכרת מטיפוס ‪ I‬הוא מתן אינסולין; אולם הליך זה אינו כה פשוט‪ .‬זריקות האינסולין‬
‫צריכות להיעשות באופן עצמאי על פי החלטת החולה – בהתאם לארוחה‪ .‬אולם‪ ,‬ברגע שהזריקה ניתנת‪,‬‬
‫המטופל חייב לאכול – הוא אינו יכול להרשות לעצמו לדחות את הארוחה מכיוון שהוא עשוי ללקות‬
‫בהיפוגליקמיה‪ .‬הזרקת האינסולין אינה יכולה לדמות את תגובת תאי ‪ β‬הרגישה לשינויים באופן‬
‫מיידי‪.‬‬
‫סכרת ‪Type II‬‬
‫סוג זה מהווה את רובם של מקרי הסכרת )‪ (~90%‬ונובעת מחוסר תגובה לאינסולין‪ :‬לחולים יש‬
‫אינסולין‪ ,‬לעיתים אפילו יותר מדי‪ ,‬אך רקמת השומן אינה מגיבה לו‪ .‬לסכרת זו יש מרכיב גנטי )כמו גם‬
‫לסכרת נעורים( מורכב הכולל גנים רבים‪.‬‬
‫בשל חוסר התגובה לאינסולין‪ ,‬אדם בעל רמות סוכר נורמליות נדרש להפרשת‪-‬יתר של אינסולין‪ ,‬על מנת‬
‫לפצות על התגובה הנמוכה להורמון; תאי ה‪ β-‬פועלים ביתר במשך כמה שנים בעוד המחלה מתפתחת;‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪16‬‬
‫לאחר מספר שנים מתחיל מוות של תאי ה‪ β-‬המותשים ובסופו של‬
‫דבר החולה ב‪ Type II-‬מגיע למצב פיזיולוגי דומה לחולה ב‪-‬‬
‫‪ – Type I‬אולם לא רק שאינו מייצר אינסולין אלא גם אינו מגיב‬
‫לאינסולין‪.‬‬
‫היום‪ ,‬בעולם המערבי‪ ,‬סכרת מטיפוס ‪ II‬נחשבת למגפה‪ :‬אם בעבר‬
‫חשבו שהמחלה מופיעה רק בקרב מבוגרים היא מופיעה היום גם‬
‫בנערים ואנשים צעירים‪.‬‬
‫גרף עליון עלייה במקרי הסכרת ‪ Type II‬בקרב אנשים צעירים‬
‫בעשור האחרון‪ .‬גרף תחתון‪ :‬חלוקת האוכלוסיה האמריקאית‬
‫ושכיחות הסוכרת בקירבם‪ .‬הגרף מציע שיש גם מרכיב גנטי שמהווה‬
‫סיכון ללקות בסכרת מטיפוס ‪.II‬‬
‫היום חושבים שהגורם המרכזי לסכרת מטיפוס ‪ II‬בעולם המערבי הוא השמנה והיעדר פעילות גופנית‪.‬‬
‫בני נוער חיים היום בצורה שונה מבעשרות השנים האחרונות – פחות פעילים מחד ושופעים בזמינות‬
‫למזון מאידך‪ .‬יחד עם זאת יש לזכור שקיים גם מרכיב גנטי לסיכון למחלה‪ .‬אולם אין זה בא לומר שאדם‬
‫הסובל מעודף שומן חולה בסכרת; מדד הסכרת הוא לפי כמות הסוכר בדם‪.‬‬
‫הגרף מראה דגימות של רמות הסוכר לאורך היממה‬
‫בין אנשים רגילים ואנשים הסובלים מהשמנת יתר‪.‬‬
‫נראה שרמות הסוכר דומות – מכאן שבאמת אין זה‬
‫מחייב‪ .‬אולם ניתן לראות גם שרמת הסוכר יורדת‬
‫לאט יותר באדם השמן ושבלילה היא מעט יותר‬
‫גבוהה‪ .‬בשעות הבוקר – כאשר אדם כזה עושה‬
‫בדיקת דם לאחר צום – רמת הסוכר שלו נורמלית‪.‬‬
‫יחד עם זאת‪ ,‬כאשר בודקים את רמות האינסולין בין‬
‫אוכלוסיות אלו‪ ,‬נראה שרמות האינסולין של האדם‬
‫השמן מראש יותר גבוהות והן עולות‪ ,‬לאחר ארוחה‪,‬‬
‫לרמות עוד יותר גבוהות; האדם השמן צריך‬
‫לשחרר פי שלושה יותר אינסולין כדי לשמור על‬
‫קליטת סוכר דומה לאדם הנורמלי‪ .‬מכאן שכבר‬
‫בשלב זה מתחיל תהליך הדה‪-‬סנסיטיזציה של‬
‫הרקמות לאינסולין‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫נושא ‪ :2‬מטבוליזם – הומיאוסטזיס של גלוקוז‬
‫‪17‬‬
‫בניסוי הבא‪ ,‬המכונה ‪Euglycemic Insulin‬‬
‫‪ ,Clamp‬בודק את הריגשות לאינסולין על ידי מתן‬
‫אינסולין באינפוזיה בריכוז ידוע וגלוקוז באינפוזיה‬
‫המובא לרמה קבועה‪ ,‬למניעת היפוגליקמיה; אדם‬
‫המגיב לאינסולין צריך כל הזמן תוספת גלוקוז כי‬
‫הוא נספג ברקמות השומן והשריר בתגובה‬
‫לאינסולין המוזרק‪ .‬השטח שתחת הגרף מציג את‬
‫כמות הגלוקוז שהוספה כדי לשמור על רמת גלוקוז קבועה‪ .‬כמות זו של גלוקוז נמצאת בסוף הניסוי‬
‫בתאים; מכאן שניתן לדעת את כמות הגלוקוז שנספגת עבור כמות אינסולין ידועה‪.‬‬
‫כיצד יראו הגרפים עבור אדם רזה‪ ,‬אדם שמן ולא סוכרתי‪ ,‬אדם חולה בסכרת ‪ II‬ואדם החולה בסכרת ‪?I‬‬
‫התנגודת לאינסולין גוברת עם הגיל; מכאן שאדם מבוגר מגיב‬
‫לאינסולין פחות טוב מאדם צעיר‪ .‬אם אינו מפיק יותר אינסולין‪,‬‬
‫רמות הסוכר שלו יהיו גבוהות יותר עבור אותה כמות אינסולין‪.‬‬
‫יחד עם זאת יש לציין שיש שונות די גבוהה באוכלוסיה – יש גם‬
‫אנשים בני ‪ 50‬עם רמות תגובה טובות יותר משל בני ‪.20‬‬
‫כאשר נותנים אינפוזיה של ‪ 1,000 pmol/L‬אינסולין‪ ,‬באדם רזה‬
‫עם תגובה טובה לאינסולין נקלט ‪2,000 micromol/m2/min‬‬
‫סוכר‪ .‬באדם שמן שאינו סוכרתי התגובה ירודה – מעט מעל‬
‫‪ .1,000‬כאשר בודקים אדם בעל סכרת ‪(NIDDM) Type II‬‬
‫התגובה רק מתחילה ברמות גבוהות יותר – פי ‪ – 10‬של אינסולין‬
‫)חוסר הרגישות תובע כמויות גבוהות יותר(‪.‬‬
‫אדם החולה בסכרת ‪ Type I‬יגיב כמו האדם הרזה – מכיון שאין לו‬
‫בעיה בתגובה לאינסולין אלא הוא פשוט אינו מייצר אינסולין‪.‬‬
‫במדידת כמות השומן הבטני נמצאה קורלציה בין כמות‬
‫השומן הבטני לרגישות לאינסולין‪ .‬עובדה זו יכולה‬
‫להסביר מדוע באנשים מבוגרים יש ירידה ברגישות‬
‫לאינסולין‪ ,‬שכן הם נוטים להשמין; ומדוע יש יותר מקרי‬
‫סכרת בגברים מבנשים‪ ,‬הנוטות לפתח שומן בירכיים‬
‫ובישבן בעוד שגברים מפתחים שומן בטני‪ .‬שומן בטני‬
‫מתפרק מהר יותר ומשחרר יותר חומצות שומן חופשיות‬
‫בדם מאשר אותה כמות שומן המרוכזת באיזור אחר‪.‬‬
‫הגליצרול שמשוחרר מחומצות השומן החופשיות מהווה‬
‫סובסטרט ליצירת גלוקוז בכבד וייתכן שריכוז גבוה של‬
‫חומצות שומן חופשיות בדם מהווה מקור לתנגודת לתגובה‬
‫לאינסולין הגוברת עם הגיל‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪18‬‬
‫הגורמים לסכרת ‪Type II‬‬
‫•‬
‫רעילות סוכרים – עודף סוכרים מביא לתנגודת לאינסולין‪ ,‬על פי מקרים של התפתחות תנגודת‬
‫המלווה בעליה מוקדמת ברמות הגלוקוז הדם‪ .‬עם זאת‪ ,‬אנשים עם סכרת ‪ Type II‬המאוזנים בעזרת‬
‫תרופות מתחילים להגיב טוב יותר לאינסולין האנדוגני שלהם‪ .‬בעבודות עם תרביות תאים שחשפו‬
‫לריכוזי גלוקוז גבוהים ואז אינסולין ראו שהסעת הוקואולות עם הטרנספורטרים הייתה איטית יותר‬
‫– החשיפה לרמות גלוקוז גבוהות כנראה מעכבת בעצמה את התגובה לאינסולין‪.‬‬
‫•‬
‫רעילות שומנים – נראה שחומצות שומן חופשיות מפריעות או גורמות לזירחון סובסטרטים ברמה‬
‫חריגה‪ ,‬וכך או אחרת מפריעות להעברת הסיגנלים‪ .‬במצבים אלו נמצא דיכוי בביטוי גן הטרנספורטר‬
‫‪ .GLUT4‬ככל הנראה חומצות השומן פוגעות בתאי ‪ β‬עצמם כאשר הן מצטברות בהם‪.‬‬
‫חומצות שומן וציטוקינים המגיעים מתאי שומן נקלטים בתאי שומן ושריר ומפריעים לתהליכי‬
‫הקליטה של הגלוקוז והתגובה לאינסולין‪ .‬הוכח כבר שאדם שמן הינו בעל יותר ציטוקינים בדם‪,‬‬
‫ואחת ההשערות היא שהציטוקינים או חומצות השומן מפעילים ‪ PKC‬כלשהו המפריע לתהליך‬
‫הזירחון של מעבר האותות בתגובה לאינסולין‪.‬‬
‫הגליצרול בחומצות השומן החופשיות מהווה סובסטרט לייצור גלוקוז נוסף בכבד ומעכבת קליטת‬
‫גלוקוז ויצירת גליקוגן בשריר‪.‬‬
‫אמצעי מניעה‬
‫נמצא שישנה דרך נוספת להביא את נשאי הגלוקוז לממברנת תאי השריר – התעמלות במאמץ גבוה‪.‬‬
‫פעולה זו לבדה‪ ,‬גם ללא הפעלה על ידי אינסולין‪ ,‬גורמת להסעת הטרנספורטרים – עקב המאמץ המאסיבי‬
‫בשריר‪ .‬מכאן שאנשים עם ‪ Type II‬צריכים לעשות בעיקר ספורט מאסיבי‪.‬‬
‫רמות חומצות השומן‬
‫בניסוי שערכו בבית הספר לרפואה לקחו כלבים שכולם קיבלו דיאטה רגילה ולאחר מכן עברו לדיאטה‬
‫שמנה‪ .‬ראו שכמויות השומן הבטני‪ ,‬השומן מתחת לעור והמשקל של הכלב עלו לאחר חודש וחצי‪.‬‬
‫במדידת רמות הסוכר וחומצות השומן החופשיות בדם ראו שהן לא שונות בין תחילת הניסוי לאחר חודש‬
‫וחצי ושלושה חודשים מתחילת הדיאטה עתירת השומן; מה שכן השתנה הן רמות האינסולין – עם עלייה‬
‫של כ‪.150%-‬‬
‫מדוע לא התקבל הבדל בחומצות השומן החופשיות אם הייתה עלייה בשומן הבטן? לאחר כמה שנים בדקו‬
‫את קצב קליטת הגלוקוז ולא מצאו הבדלים שוב; אבל כשבדקו את המדדים לאורך היממה – ולא רק‬
‫בבוקר – מצאו שריכוז חומצות השומן החופשיות אומנם היה זהה בבוקר אבל לאורך הלילה הרמות היו‬
‫גבוהות‪ .‬זה מתאים לתיאוריה‪ :‬במשך כל הלילה רמת חומצות השומן החופשיות גבוהות יותר‪ ,‬וזה כן‬
‫מתאים לתיאוריה של רמות השומנים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫נושא ‪ :2‬מטבוליזם – הומיאוסטזיס של גלוקוז‬
‫‪19‬‬
‫הבדלים גנטיים‬
‫שבט אינדיאני מבני הפימה‪ ,‬המתגורר באיזוריה הצחיחים של מקסיקו‪ ,‬הם אוכלוסייה שסובלת ברובה‬
‫מהשמנה וסכרת ‪ .Type II‬אנשים שהיו בתחילת המאה הקודמת רזים ודקיקים ברובם עגלגלים ושמנים‬
‫היום; מכיוון שמבחינה גנטית הם ערוכים לחיות באיזורים צחיחים‪ ,‬לאכול פעם ביום ולעבוד קשה‬
‫למציאת המזון – היום בחברת שפע הם מפתחים שומן בקלות ויש להם סכרת ‪ type II‬בשכיחות גבוהה‪.‬‬
‫גם בפסמונים התופעה קיימת – ‪ Psammomys obesus‬הוא מכרסם מדברי הנוטה להשמנה כאשר‬
‫מגדלים אותו בקרבת יישובים או במעבדה‪ ,‬וכמעט משלש את גודלו‪ .‬מסיבה זו הוא משמש מודל לסכרת‬
‫‪.Type II‬‬
‫רמות אינסולין כפונקציה של רמות הגלוקוז בפסמונים‬
‫שתפסו מהטבע והביאו למעבדה‪ .‬בשלב הראשון )‪(A‬‬
‫רמת הגלוקוז והאינסולין נמוכות; לאחר כמה שבועות‬
‫שהם אוכלים כמה שהם רוצים מתחילה להתפתח‬
‫תנגודת לאינסולין )‪ .(B‬רמת הגלוקוז עדיין נורמלית‬
‫אך רמת האינסולין עולה – בדיוק כמו בבני אדם‬
‫ובכלבים; לאחר שבועות נוספים )‪ (C‬הם הגיעו למירב יכולת הפרשת האינסולין ורמות הגלוקוז עולות‪ .‬זהו‬
‫שלב של סכרת ‪ .Type II‬בסופו של דבר )‪ (D‬תאי ‪ β‬נהרסים ורמות האינסולין יורדות ולצד זה רמות‬
‫הגלוקוז ממשיכות לעלות‪.‬‬
‫ההנחה היא שאנשים ויצורים החיים באיזורים‬
‫צחיחים הינם בעלי וריאציות גנטיות התורמות לקצב‬
‫מטאבוליזם נמוך ויכולת אגירת שומן‪ ,‬העזורות להם‬
‫לעמוד בתנאי חוסר מזון; עם זאת‪ ,‬כשהם עוברים‬
‫לסביבות שפע הם לוקים בסכרת ‪ Type II‬בשל‬
‫הצטברות עודף שומן וחומצות שומן חופשיות בדם‬
‫ובתאי ‪ β‬שגורמות להתפתחות המחלה‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪20‬‬
‫סכרת ‪ – Type I‬הרצאת אורח‬
‫סכרת הינה מחלה בה הגוף אינו מייצר או קולט כראוי את הורמון האינסולין‪ .‬הורמון זה דרוש על מנת‬
‫לאפשר כניסה ושימוש של גלוקוז לתאים לצורך בניית רקמות‪ ,‬איחסון ואנרגיה‪ .‬בהיעדר גלוקוז התאים‬
‫חשים מורעבים והם מתחילים לעכל חלבונים ורקמות אחרות בהיעדר מקורות אנרגיה אחרים‪ .‬ואכן‪ ,‬אחד‬
‫הסימנים של סכרת הוא ירידה מהירה ומשמעותית במשקל‪ .‬מחלה זו מכבידה על המערכת הרפואית שכן‬
‫אין לה מזור אלא טיפול מתמשך כל החיים; חוסר טיפול מובילים למחלות לב ושבץ‪ ,‬מחלות כליה‪ ,‬עיוורון‬
‫וכריתת גפיים‪.‬‬
‫הנזק העיקרי של גלוקוז גבוה בדם נובע מהתגובה הכימית המכונה "גליקציה לא‪-‬אנזימטית של‬
‫חלבונים"‪ :‬הגלוקוז נספח לקצה האמיני של חומצות אמינית בריאקציה שאינה זקוקה לזרזים כשהגלוקוז‬
‫ברמות גבוהות‪ ,‬וכך הוא פוגע בתפקוד חלבונים בנימיות הדם; איברים התלויים באספקת דם אינטנסיבית‬
‫בכלי דם קטנים – דוגמת המוח‪ ,‬הלב‪ ,‬הכליה והעין – נפגעים הכי הרבה‪.‬‬
‫אחד החלבונים שקושרים את הגלוקוז הוא ההמוגלובין ולכן נוכחות המוגלובין הקשור לגלוקוז היא‬
‫אות לגליקוזילציה של חלבונים; רמות הגבוהות מ‪ 6%-‬הן סימן הדורש התערבות מיידית בטיפול‪.‬‬
‫‪Type II Diabetes‬‬
‫סכרת ‪ Type I‬קיימת ב‪ 10%-‬ממקרי הסכרת והיא מחלה אוטואימונית; הרוב הגדול הם חולי סכרת‬
‫‪ Type II‬שנפוצה גם בגילאי העשרה עקב השמנה וחוסר פעילות גופנית בקרב בני נוער‪ .‬במחלה זו תאי ‪β‬‬
‫תקינים והאינסולין מיוצר‪ ,‬אולם יש ירידה בתגובתיות לאינסולין עקב ‪) Insulin Resistance‬תנגודת‬
‫לאינסולין( הגורמת להגברת כמויות האינסולין הדרושות לקיום התגובה הרגילה‪ .‬הבסיס הביוכימי‬
‫לתגובה אינו ידוע‪ .‬המחלה מתעוררת כתוצאה מהתנגודת ומופיעה בעיקר באנשים שמנים‪.4‬‬
‫סכרת ‪ Type II‬אינה קשורה ישירות בתאי ‪ β‬מפני שבתחילת המחלה התאים נורמליים ורק בגלל הצורך‬
‫המוגבר באינסולין הם עובדים קשה מדי עד שהם כורעים תחת העומס‪ .‬אדם החולה בסכרת ‪ Type II‬יכול‬
‫להיות בעל רמות אינסולין הגבוהות ב‪ 200%-‬משל אנשים נורמלים; אולם כעבור כשבע שנים יש ירידה‬
‫בתפוקת האינסולין והם עוברים להזרקות אינסולין‪ ,‬כמו חולי ‪ ,Type I‬אולם כעת עם רגישות נמוכה‬
‫לאינסולין‪.‬‬
‫‪ 4‬אך לא רק ולא בכל השמנים; זו מחלה גנטית לכל דבר‪ .‬עם זאת‪ ,‬למרות שהנטייה לפיתוח ‪ Type II‬היא גנטית‪ ,‬השמנה‬
‫וחוסר פעילות גופנית מזרזים את הופעת המחלה‪ .‬הרקע הגנטי עדיין אינו ידוע‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫נושא ‪ :2‬מטבוליזם – הומיאוסטזיס של גלוקוז‬
‫‪21‬‬
‫‪Type I Diabetes‬‬
‫איי לנגרהנס מפוזרים בתוך הלבלב ומכילים ארבעה סוגי תאים אנדוקרינים; הסוג העיקרי הם תאי ‪β‬‬
‫המייצרים אינסולין )מלבדם יש עוד שלושה סוגים המייצרים גלוקגון‪ ,‬ועוד שני הורמונים(‪ .‬בסכרת‬
‫‪ Type I‬תאי ה‪ β-‬נהרסים‪ .‬משמאל‪ :‬צביעה לתאי ‪ ,β‬ניתן לראות את תאי ה‪ β-‬המתים בחולה הסכרת‪.‬‬
‫לסכרת ‪ Type I‬יש מרכיב גנטי‪ ,‬שגם הוא ברובו לא ידוע‪ ,‬אולם רק ‪ 15%‬ממקרי טיפוס זה מופיעים‬
‫במשפחות עם היסטוריה של המחלה; המידע המהימן ביותר שמוכיח שהמרכיב הגנטי אינו היחיד הוא‬
‫מחקר בתאומים זהים אשר‪ ,‬אפילו כשהם גדלים באותה סביבה‪ ,‬יש ביניהם מתאם של פחות מ‪50%-‬‬
‫לפתח את המחלה‪ .‬עובדה זו גורמת מייד לחיפוש גורמים סביבתיים‪ :‬וירוסים‪ ,‬מזון )חלב פרה(‪ ,‬כימיקלים‪,‬‬
‫לחץ נפשי וכדומה‪.‬‬
‫היום ידוע די הרבה על ייצור האינסולין; ידוע רבות על פקטורי השיעתוק הנקשרים לפרומוטור‪ ,‬על מבנה‬
‫הגן הבנוי משלושה אקסונים ושני אינטרונים ועל המבנה של החלבון – המכיל‪ ,‬למעט סיגנל פפטיד‪,‬‬
‫שלושה פפטידים בשם ‪ B ,A‬ו‪) C-‬כאשר הפעלה גורמת לחיתוך פפטיד ‪ C‬מהחלבון ופפטידים ‪ A‬ו‪B-‬‬
‫נותרים קשורים יחד בקשרים דיסולפידים(‪ .‬וזיקולות ההפרשה מיוצרות בגולג'י‪ ,‬הולכות ומתבגרות עד‬
‫ליצירת וזיקולות המכילות גביש אינסולין – משש מולקולות חלבון סביב יון אבץ‪.5‬‬
‫הסיגנלים לשחרור הוזיקולות רבים‪ ,‬אך המרכזי בהם הוא סיגנל רמת הגלוקוז בדם‪ :‬גלוקוז נכנס דרך‬
‫תעלות פסיביות ספציפיות לגלוקוז‪ .‬תנועת הגלוקוז משקפת את מפל הריכוזים ולכן משקפת את יחס‬
‫הריכוזים בחוץ ובפנים; יחד עם זאת יש גם מערכת טרנספורט המעבירה את הגלוקוז פנימה באופן‬
‫אקטיבי‪ .‬תאי ‪ β‬מתחילים להכניס גלוקוז רק מעל לרמות מסויימות‪ ,‬דבר המבטיח שלא יופרשו וזיקולות‬
‫אינסולין ללא עלייה משמעותית בגלוקוז‪.‬‬
‫הורמונים שונים משפיעים על תהליך‬
‫שחרור האינסולין – גלוקגון למשל מעלה‬
‫את רמות הסידן בעוד שאפינפרין מעכב‬
‫איחוי וזיקולות עם הממברנה‪.‬‬
‫‪ 5‬ראו הרצאת אורח על אינסולין‪ ,‬שקופיות ‪.8-9‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪22‬‬
‫זן עכברי מעבדה שהתגלה ביפן מהווה את המודל הנחקר ביותר לסכרת ‪ – Type I‬עכבר ‪NOD‬‬
‫‪ .((nonobese diabetic‬בעכבר התגלו מגוון אתרי גנים נחקרים‪ ,‬כאשר רובם לא הניבו ממצאים‬
‫מרעישים‪.‬‬
‫‪6‬‬
‫הרמז העיקרי הוא מקבוצת ‪ MHC‬של העכבר‪ :‬אנטיגנים של ‪ MHCII‬מתבטאים על תאי מערכת החיסון‬
‫כך שתאי ‪ T‬מכירים את הקומפלקס של אנטיגנים המוצגים בקונטקסט של ‪ .MHCII‬בעקבות חקר עכברי‬
‫‪ NOD‬התגלה שאללים מסויימים של ‪ MHCII‬מופיעים בשכיחות גבוהה בחולי סכרת ‪ Type I‬ואלל אחר‬
‫נדיר בהם ונפוץ באוכלוסיה הבריאה‪ .‬זהו הרמז הגנטי היחיד למעורבות של מערכת החיסון והגנטיקה של‬
‫המחלה באדם; ניתן לקשור זאת להתפתחות המחלה דרך מנגנון קיום הסבילות הנורמלית לאנטיגנים‬
‫עצמיים והדרך בה מנגנון זה נפגע במחלות אוטואימוניות‪.‬‬
‫ידוע שתאי ‪ T‬בעלי קולטנים לאנטיגנים עצמיים עוברים השמטה בתימוס על ידי אפופטוזיס; מכאן‬
‫שמחוייבת רמת ביטוי‪ ,‬אפילו נמוכה‪ ,‬של כל האנטיגנים שהגוף מייצר וייצר כל חייו בתימוס – בכדי‬
‫שניתן יהיה לזהות את אותם תאים‪ .‬למרות זאת תאי ‪ T‬בעלי כושר הכרת אנטיגנים עצמיים מצליחים‬
‫לנדוד לפריפריה ולהתמקם בבלוטות לימפה בגוף; הסיבה שרובנו איננו חולים במחלות אוטואימוניות היא‬
‫שהם לא פוגשים את האנטיגן שלהם – הם נותרים ‪ .Ignorance‬חשיפה לא נורמלית של האנטיגן עשויה‬
‫לגרום להפעלה של אותם תאי ‪.T‬‬
‫הפרעה של הסבילות העצמית במחלות אוטואימוניות דוגמת סכרת ‪ Type I‬יכולה להתרחש כתוצאה מנזק‬
‫עצמי לתאי ‪ ,β‬הגורם לחשיפתם לתאי ‪ T‬שחמקו מההשמטה בתימוס; הנזק יכול לנבוע מעקה‪ ,‬כימיקלים‪,‬‬
‫הדבקה ויראלית ועוד‪ .‬אפשרות אחרת היא עקב הדבקה שאינה קשורה לתאי ‪ β‬על ידי פתוגנים בעלי‬
‫אנטיגנים הדומים לאלו של תאי ‪ ;β‬ההדבקה גורמת להפעלה של המערכת החיסונית‪ ,‬שנעשית כעת רגישה‬
‫יותר לאנטיגנים העצמיים של תאי ‪.β‬‬
‫המעניין באימונולוגיה של סכרת הוא שכל האנטיגנים שאובחנו ונחקרו כמועמדים לאוטואימוניות אובחנו‬
‫מכיוון שיש נוגדנים בסרום החולים ושבטים )‪ (clones‬של תאי ‪ ;T‬אולם מכל הרשימה )שקופית ‪ – (15‬רק‬
‫אינסולין ספציפי לתאי ‪ ;β‬אז מדוע התאים החיסוניים תוקפים רק אותם? אחת הסיבות היא שלתאי ‪ β‬רמות‬
‫נמוכות במיוחד של אנזימים אנטיאוקסידנטים ולכן הם מתקשים להתמודד עם מתקפות תאי ה‪.T-‬‬
‫תהליך הרס האיים מתקדם בשני שלבים עיקריים‪ :‬בשלב הראשון )מכונה ‪ (Insulitis‬לימפוציטים‬
‫מתחילים להיאסף ליד האי אך אינם חודרים לתוכו‪ .‬שלב זה יכול להימשך שנים; בשלב השני התאים‬
‫האלה מוצאים דרכם לתוך האי ומתחילים להרוס את תאי ה‪ β-‬וגורמים לתהליך מתקדם של סכרת‪.‬לשלב‬
‫האינסוליטיס אין פנוטיפ כי ניתן )בעכברי ‪ NOD‬וגם‬
‫בבני אדם( להתקיים עם ‪ 10%‬מכמות תאי ‪ ;β‬רק ברמות‬
‫נמוכות מכך מופיעה היפרגליקמיה‪ .‬זו גם אחת הסיבות‬
‫המובילות לקושי בטיפול‪ :‬עד שיודעים שהמטופל חולה‬
‫במחלה רוב תאי ‪ β‬נהרסו ואין מקום להתערב‪.‬‬
‫‪ MHCI 6‬מתבטאים על כל התאים וממלאים תפקיד באיתור הדבקות בוירוסים בעוד ש‪ MHCII-‬מתבטא באופן נורמלי רק‬
‫בתאי מערכת החיסון ומשמש לשיפעול מערכת החיסון‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫נושא ‪ :2‬מטבוליזם – הומיאוסטזיס של גלוקוז‬
‫‪23‬‬
‫הטיפול במחלה‬
‫ניטור מלאכותי‬
‫זריקות האינסולין היום מצילות את חיי החולים אך אינן מונעות את המחלה או את הסיבוכים ממנה בטווח‬
‫הארוך‪ .‬אומנם תוחלת החיים עולה עקב שיפור הטיפול אך החולים עדיין נכנעים להרבה מהסיבוכים של‬
‫המחלה‪ .‬בקרה נורמלית של רמות גלוקוז שומרת על טווח צר מאוד של סוכר; ברגע שחולה הסוכרת‬
‫מבצע בקרה מלאכותית‪ ,‬הוא עובד בניחוש ומאבד‬
‫את הרגישות העדינה של תאי ‪ :β‬כתוצאה רק חלק‬
‫מהזמן הוא נמצא ברמות הגלוקוז המתאימות ורוב‬
‫הזמן הוא נמצא בהיפרגליקמיה והיפוגליקמיה‪,‬‬
‫המסוכנת אף יותר בשל עילפון או מוות מחוסר‬
‫סוכר במוח‪.‬‬
‫כיום נמצא בפיתוח ה"לבלב המלאכותי" שיוכל לקיים היזון חוזר בין הזרקת האינסולין לרמות הגלוקוז‪.‬‬
‫חולי סוכרת היום משתמשים במשאבה המהווה מעין משאבת אינסולין המשחררת אינסולין באינפוזיה‬
‫בהתאם להפעלה על ידי החולה‪ .‬אבטיפוס של מכשירים פרוטוסנסורים דוגמים את הנוזל התת עורי ורמות‬
‫הגלוקוז בו בהצלחה חלקית; מערכת זו מתוכננת לשמש להיזון חוזר בין ההזרקה לרמות הגלוקוז בדם‪,‬‬
‫כמעין "לבלב מלאכותי"‪ :‬חיישן הגלוקוז ימסור מידע בנוגע לרמות הגלוקוז הנוכחיות למשאבה‪ ,‬אשר‬
‫תווסת את פעילותה בהתאם לאותות‪ .‬בצורה זו ישתפרו הבקרה ויצומצמו זמני ההיפר‪/‬היפוגליקמיה‪.‬‬
‫החולה עדיין ייצטרך להסתובב עם המכשירים ולהסתכן בזיהומים תת עוריים הנובעים מהמחטים האלו‪.‬‬
‫מרפא?‬
‫טיפול אמיתי בסכרת ירצה למנוע את הופעת המחלה בכלל ולהחליף תאי ‪ β‬ההרוסים בתאים ממקור אחר‪.‬‬
‫בתחום המניעה אין הרבה אפשרויות בשל הגילוי המאוחר של המחלה וכן כי אין דרך יעילה למנוע את‬
‫הופעתה‪ :‬לכאורה יש לסרוק את כל האוכלוסיה ולתת טיפול מונע לכל תינוק שנולד‪ ,‬טיפול שעשוי להיות‬
‫לא בטוח ולא יעיל‪.‬‬
‫אין אמצעים טובים כיום – סמנים גנטיים או סמנים סרולוגיים כמו נוגדנים בדם – למניעת המחלה‪.‬‬
‫בחולים שאובחנו זה מקרוב ושעדיין יש להם חלק מתאי ‪ – β‬גם אם ברמות הנמוכות מ‪ - 10%-‬אפשר‬
‫לנסות להציל תאים אלו או לגרום להם להתרבות ולעבור רגנרציה בצורה אחרת‪ .‬ההתערבות הראשונה‬
‫צריכה להפסיק את התגובה החיסונית ולאחר מכן להשרות התחדשות מוגברת של האיים‪ ,‬פעולה שעדיין‬
‫לא ידוע כיצד ניתן לבצעה‪.‬‬
‫בעוד עשר שנים‪ ,‬האמצעי המבטיח ביותר הוא השתלה של תאי ‪ β‬מבחוץ‪ .‬היום ניתן לתרבת תאי ‪ β‬ולצייד‬
‫אותם במנגנונים שיגנו עליהם מפני התגובה החיסונית‪ ,‬כך שגם אם לא ניתן להפסיקה הם יהיו מוגנים‬
‫יותר מתאים אנדוגנים‪ .‬השתלות של לבלב נערכות כבר בשני עשורים‪ ,‬ולמרות הצלחתן הן מוגבלות מאוד‬
‫מכיוון שמדובר בניתוח מורכב – לא מסירים את לבלב החולה אלא מוסיפים לבלב נוסף שהוא אינו צריך‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪24‬‬
‫זה דורש אימונוסופרסיה לכל החיים ומעבר לכך אין מספיק תורמים‪ .‬אולם החולה יכול להסתפק באיים‬
‫בלבד; היו נסיונות לבודד אותם מהלבלב ולהשתיל אותם דרך וריד השער לתוך הכבד‪ ,‬שם הם ייתפזרו‪.‬‬
‫הניסוי אינו מצליח במיוחד‪ ,‬למרות שיפורים בטכנולוגיה והנסיונות בלמעלה מ‪ 60-‬מרכזים רפואיים‬
‫בעולם – ישנם רק ‪ 5-10%‬מטופלים שיכולים לחיות ללא אינסולין ‪ 5‬שנים אחרי השתל וכל השאר‬
‫חוזרים לאינסולין‪.‬‬
‫כדי להתגבר על המחסור בתורמים‪ ,‬צריך להתחיל בייצור של רקמות‪ :‬היום מתקיים מחקר אינטנסיבי‬
‫בכיוונים שונים בשימוש באיים קסנוגראפטים‪ְ ,‬מחזירים בעיקר‪ ,‬בנסיון לגדל תאי איים בתרביות של‬
‫לבלב מתורמים‪ .‬אין מידע רב על תאי גזע בלבלב והנסיונות לבודד תאים כאלו נכשלו עד כה; יש הרבה‬
‫עבודה בתחום התמיינות של תאים פלוריפוטנטים לכיוון תאי ‪ β‬ועבודה בתיכנות‪-‬מחדש‬
‫)‪ (reprogramming‬של תאים מרקמות אחרות )בעיקר מכבד ותאי לבלב אחרים( בנסיון להפכם לתאי‬
‫‪ .β‬עד כה כל הגישות הניבו הצלחות מסויימות אבל הדרך עוד רחוקה לתשובה‪.‬‬
‫על מנת לבדוק את התפקוד של התאים שנוצרים במעבדה‪ ,‬לאחר כל הבדיקות ‪ ,in vitro‬צריך להשתיל‬
‫אותם ‪ ;in vivo‬מכיוון שלא ניתן להשתילם באדם משתילים אותם בעכברים חסרי מערכת חיסונית מתחת‬
‫לקפסולה של הכליה‪ .‬בטיפול יעיל ניתן לראות ירידה של רמות הגלוקוז הגבוהות לטווח הנורמלי‪ .‬אולם‪,‬‬
‫התאים האלה נוטים למות; השאלה היא למה הם מאבדים את פנוטיפ תאי ה‪ :β-‬האם זה עקב התמיינות‬
‫נוספת או מוות?‬
‫בכדי לענות על השאלה פיתחו שיטה של ‪ Lineage‬בוקטורים ויראלים‪ :‬הראשון )צהוב( מכוון ביטוי של‬
‫‪ eGFP‬הנחסם על ידי מקטע ‪ DNA‬שלפני; רק כאשר המקטע מסולק הגן מופעל‪ .‬בוקטור ויראלי שני‬
‫)כחול( חיברו גן מוטנט של הקולטן לאסטרוגן‪ ,‬הקושר תרופה בשם טמוקסיפן )אנלוג לאסטרוגן(‬
‫שהשיעתוק שלו מסמל על שיעתוק בתא‪ .‬הקולטן מאוחה לאנזים ‪ Cre‬אשר מבצע חיתוך באתרי ‪LoxP‬‬
‫המקיפים את מקטע ה‪ DNA-‬החוסם בוקטור‬
‫הראשון וכך מאפשר ביטוי של ‪ .eGFP‬מכאן שמתן‬
‫התרופה יפעיל את הקולטן ובעקבותיו שרשרת‬
‫אירועים שבסופה התאים ייצבעו בירוק )‪.(eGFP‬‬
‫הפעילות הזו מאפיינת תאי ‪ β‬ולכן תאים שאינם‬
‫תאי ‪ β‬או תאים שהכניסו רק וקטור אחד לא‬
‫ייצבעו‪.‬‬
‫שיטת הסימון הזו מאפשרת לסמן כ‪ 20%-‬מהתאים בתרבית‪ ,‬מדד הנותר קבוע עד לסוף החלוקה של‬
‫התאים‪ .‬תאים שהיו תאי ‪ (BCD = beta-cell derived) β‬עוברים דה‪-‬דיפרנציאציה וחיים בצורה‬
‫תקינה בתרבית‪ ,‬אולם הם אינם מייצרים אינסולין )דהיינו אינם מבטאים גנים של תאי ‪ ;(β‬ממצא נוסף‬
‫מראה כי התאים שעברו דה‪-‬דיפרנציאציה שומרים על מבנה פתוח של כרומטין באיזור הגנים האלו גם‬
‫לאחר מכן‪ .‬עובדה זו השרתה תקווה שאולי ניתן להחזיר בהם את היכולת לביטוי הגנים של תאי ‪ β‬ביתר‬
‫קלות לעומת תאים שבהם הגנים סגורים – פתח לרה‪-‬דיפרנציאציה בחזרה לתאי ‪ β‬לאחר שיגדלו מסה‬
‫מספקת של התאים כשהם במצב דה‪-‬דיפרנציאציה‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫נושא ‪ :2‬מטבוליזם – הומיאוסטזיס של גלוקוז‬
‫‪25‬‬
‫בשיטה אחרת נעשתה עבודה רחבה בהפיכת תאים עובריים )‪ (ES‬פלוריפוטנטים לתאים מפרישי‬
‫אינסולין‪ .‬הדרך לכך היא חיקוי תנאי ההתמיינות בלבלב לפי פקטורים המופרשים בו ומכוונים את התאים‬
‫לגורל תאי ‪ .β‬תהליך ההתמיינות הינו ארוך ויעילותו הולכת ויורדת‪ ,‬אולם השתלת התאים הסופיים בחיות‬
‫גורמת להם לסיים את ההתמיינות בחיה‪.‬‬
‫ארבעה פקטורים מאפשרים יצירת )‪ iPS (induced plutipotent stem cells‬מתאים סומטיים; למרות‬
‫ההבדלים הנותרים בין ‪ ,iPS vs ES‬אולי יש יתרון דווקא בשימוש בשיטה זו כדי למיין וליצור תאי ‪?β‬‬
‫לאור הממצאים עם תאי ‪ β‬שעברו דה‪-‬דיפרנציאציה‪ ,‬ייתכן שיצירת ‪ iPS‬ממקור של תאי ‪ β‬תניב תאים‬
‫בעלי סיכוי גבוה יותר להתמיין לתאי ‪ β‬מאשר ביצירת ‪ iPS‬שמקורו בתאים סומטיים אחרים‪ .‬היתרון‬
‫לעומת תאי ה‪ β-‬הדה‪-‬דיפרנציאלים הוא שהאחרונים יכולים להתחלק רק ‪ 14-16‬חלוקות‪ ,‬בעוד שתאי ה‪-‬‬
‫‪ iPS‬בעלי כושר חלוקה אינסופי‪.‬‬
‫הממצאים מראים שהתאים שומרים על זיכרון‬
‫אפיגנטי גם לאחר התיכנות‪-‬מחדש לתאי ‪ .iPS‬אם‬
‫שמים ‪ ES‬או ‪ iPS‬בתרבית הם מתמיינים ספונטנית‬
‫לתאי ‪ EB‬ומבטאים את כל הגנים – ביניהם‬
‫אינסולין ברמה נמוכה; לעומת זאת תאי ‪iPS‬‬
‫שמקורם בתאי ‪ (BiPS) β‬בעלי נטייה גבוהה ליצור‬
‫אינסולין‪ .‬כמו כן‪ ,‬השתלות ‪ iPS‬בעכברים הגורמות‬
‫לטראטומה מייצרות גידולים המפרישים אינסולין‬
‫ברמה גבוהה אם מקורם היה ב‪.BiPS-‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪26‬‬
‫אוטואימוניות‬
‫השתלת התאים גוררת תנגודת מצד המערכת החיסונית; פתרון‬
‫אחד הוא דיכוי המערכת החיסונית אולם אין זה פתרון יעיל לילד‬
‫חולה סכרת – עדיף לו כבר לקחת אינסולין‪ .‬אפשרות אחרת היא‬
‫השתלת התאים בקפסולות קטנות המאפשרים מעבר של אינסולין‬
‫החוצה ונוטריינטים פנימה‪ ,‬אולם מונעים כניסה של תאי מערכת החיסון‪ .‬מערכת זו כן עובדת בעכברים‬
‫אימונוקומפטנטים )עם מערכת חיסונית מתפקדת(‪ ,‬שכאשר משתילים להם את התאים עם הקפסולה ניתן‬
‫לראות ירידה בכמויות הסוכר לעומת העכברים שהושתלו בהם תאים ללא קפסולה‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬