sentrale neurotransmittere, reseptorer og ione

SENTRALE NEUROTRANSMITTERE, RESEPTORER OG
IONEKANALER
Notater til forelesning 'Nevrotransmittere', 05.09.2016, Stadium 1C
Linda White, Inst. for nevromedisin, NTNU; Avd. for Nevrologi og KNF, St. Olavs Hospital
Neurotransmisjon benytter både elektriske og kjemiske synapser, men de sistnevnte er mest tallrike i hjernen. Kjemiske synapser er
langsommere enn elektriske, men er mye mer egnet til finregulering. Slik plastisitet er helt nødvendig for høyere hjernefunksjoner som
f.eks. læring og hukommelse. Kjemisk neurotransmisjon benytter 3 hoved molekylæreenheter: neurotransmittere frigjort fra det
presynaptiske neuronet, som binder seg til spesifikke reseptorer oftest i det postsynaptiske neuronet, og som initierer biokjemiske
reaksjoner som endrer ionekanalers permeabilitet. Åpning og lukking av ionekanaler i cellemembranen kontrollerer neuronenes
elektrofysiologiske responser til stimulering. Mekanismene er flere, reguleringen omfattende og prosessen hittil bare delvis forstått. Som
forskningsfelt er neurovitenskap nå blant de største, og nye legemidler tar sikte mot spesifikke mekanismene som benyttes under
neurotransmisjon.
IONEKANALER: store proteiner på tvers av cellemembranen. De finnes i tre hovedkategorier, med strukturelle likheter. De har 3 viktige
egenskaper:
- de tillater passasje av ioner inn/ut av cellen
- de er spesifikke for én eller flere typer ioner
- enkelte tillater ionebevegelse hele tiden, mens andre fungerer kun i respons til spesifikke elektriske, kjemiske eller mekaniske signaler
(såkalt 'gating').
Ionebevegelse er rask, inntil 108 ioner.s-1, fordi den ikke er energikrevende. Bevegelsen (passiv fasilitert diffusjon) er bestemt ut i fra
konsentrasjonsgradienten og membranpotensialet over membranen. Spesifisiteten for ioner er bestemt av kanalens porestruktur, basert
delvis på størrelse, delvis på ladning og delvis på vanntiltrekningsevnen.
Ionekanaler uten 'gating' bidrar sterkt til cellens hvilepotensiale. De som er styrt av en stimulus (vanligvis elektrisk eller kjemisk) er viktige i
signalisering og informasjonsformidling.
Mange ionekanaler er spenningsfølsomme, som vil si at de åpnes eller lukkes av endringer i membranpotensialet. De bidrar til det
elektrofysiologiske miljøet intracellulært og finnes også i forbindelse med såkalte 'gap junctions', som er de elektriske synapsene.
Reseptoropererte ionekanaler finnes ved kjemiske synapser og er vanligvis lukket. De åpnes ved at en spesifikk neurotransmitter bindes
til reseptoren sin. Neurotransmitter-virksomhet ved slike reseptoropererte ionekanaler setter ofte i gang elektriske endringer som påvirker
spenningsfølsomme kanaler.
Reseptoropererte ionekanaler deles i to typer; eksitatoriske og inhibitoriske. Eksitatoriske kanaler fører til depolarisering, mens
inhibitoriske kanaler fører til hyperpolarisering.
RESEPTORER: kontrollerer reseptor-opererte ionekanaler. En reseptor er spesifikk for en bestemt neurotransmitter slik at
neurotransmittere bindes kun til egne reseptortyper. Selv om en neurotransmitter kommer i kontakt med mange celler, vil den dermed
påvirke kun de med den spesifikke reseptoren.
Reseptorer deles i to hovedkategorier:
Ionetropiske (ligand-gated). Reseptoren og ionekanalen er deler av det samme makromolekylet. Binding av neurotransmitter til
reseptoren endrer kanalens konformasjon og tillater rask åpning (nesten like raskt som ved elektriske synapser).
1
Metabotropiske. Indirekte kobling til ionekanaler, der reseptoren ligger i membranen tilkoblet et G-protein. Binding av neurotransmitter til
reseptoren fører oftest til at intracellulære 'second messenger'-medierte signaler (bl.a. cAMP, cGMP, Ca2+) setter i gang reaksjoner som til
slutt påvirker transmitterens ionekanal. En serie fosforylerings- og defosforyleringsreaksjoner er vanlig. Transmisjonen pleier å være
langsommere enn over ligand-styrte ionekanaler, avhengig av antall reaksjonsledd før ionekanalen åpnes/lukkes.
En transmitter kan ha mer enn en reseptortype, selv på den samme postsynaptiske celle. Forskjellige reseptortyper fører til forskjellige (av
og til motsatte) responser med den samme transmittersubstansen. Regulering oppnås gjennom affinitet og tilgjengelighet av de forskjellige
reseptortypene.
Økt konsentrasjon av transmitter fører ofte til økt respons fordi flere reseptorer får bundet til seg transmitteren. Etterhvert vil responsen ikke
kunne øke mer fordi reseptorene blir mettet.
Agonisme / antagonisme. Andre molekyler som ligner transmitteren kan også ha evnen til å binde seg til reseptoren eller ionekanalen, ikke
nødvendigvis ved reseptor-bindingsplassen. Bindingen kan være reversibel eller irreversibel, kompetitiv og ikke-kompetitiv. Slike molekyler
stimulerer kanskje den fysiologiske responsen (agonister), men kan også føre til blokkering av responsen (antagonister). Slike mekanismer
brukes hyppig i legemiddelterapi.
Antall reseptorer i cellemembranen er dynamisk og vil reguleres etter behovet for, eller tilgjengeligheten av, en neurotransmitter. Slik
plastisitet krever endringer på kjernenivå. Visse typer stimulering fører til transkripsjonsendringer som forsterker eller svekker
neurotransmisjon på sikt (langtidspotensiering (LTP) og langtidsdepresjon (LTD), se s. 4).
NEUROTRANSMITTERE er frigjort fra presynaptiske aksonterminaler eller varikositeter, og slike kjemiske synapser er særlig tallrike i
sentralnervesystemet. Neurotransmittere i det mammalske sentralnervesystemet faller i flere grupper som inkluderer aminosyrer, puriner,
biogeniske aminer, neuropeptider og 'ukonvensjonelle' transmittermolekyler som nitrogenoksyd (NO) og karbonmonoksyd (CO).
Kriteriene for klassifisering som neurotransmitter er blitt gradvis modifisert i henhold til vår forståelse av neurotransmitter-aktivitet.
For tiden bør en neurotransmitter fylle de følgende kriterier:
- produseres i presynaptiske terminaler
- under presynaptisk stimulering frigjores ved synapsen i store nok mengder for å binde til postsynaptiske reseptorer og initiere en
elektrisk respons i det postsynaptiske neuron via påvirkning av ionekanaler
- oppnå samme respons ved kunstig tilførsel
- det skal være spesifikke mekanismer for å fjerne den fra synapsen
Hovedtransmittere i sentralnevesystemet er aminosyrer:
2 hovedtyper: inhibitoriske og eksitatoriske avhengig av reseptortype og ionekanalen som kontrolleres.
Inhibitoriske transmittere er nøytrale aminosyrer som hyperpolariserer neuroner.
GABA (-aminosmørsyre) og glycin er de viktigste.
Eksitatoriske transmittere er syre aminosyrer som depolariserer neuroner.
Glutamat og aspartat er de viktigste.
Det er en bred distribusjon av slike neuroner i sentralnervesystemet. Selv om det finnes regionale forskjeller ser inhibitoriske eller
eksitatoriske aminosyrer ut til å kunne føre til elektrofysiologiske endringer i de alle fleste neuroner i sentralnervesystemet.
GABA-reseptorer: 2 hovedtyper
GABAA : ionetropisk: koblet til Cl- kanaler som åpner for å gi inhibisjon (hyperpolarisering) i den postsynaptiske cellen, dvs. en mindre
sjanse for å produsere et aksjonspotensial. (GABAC er relatert til GABAA, også ionotropisk, men mindre vanlig).
2
GABAB : metabotropisk, redusert Ca2+-fluks, aktivering av K+ kanaler.
Mange er såkalte 'autoreseptorer' som finnes på den presynaptiske cellen og har trolig en 'feedback' effekt på GABA-frigjøring til den
synaptiske kløften.
Det er mange subgrupper av reseptorene, avhengig av hjerneregion.
Flere CNS-neddempende substanser fungerer ved å øke GABAA reseptorfunksjon (bivirkninger: toleranse, psykisk avhengighet) slik som
benzodiazepiner og barbiturater.
Epileptikere behandles ofte med medikamenter som øker GABA-konsentrasjonen i hjernen.
Glutamat-reseptorer
Glutamat reseptorer er blitt delt i subgrupper i henhold til farmakologiske agonister som binder seg til reseptor-subtyper. NMDA-, AMPAog kainat reseptorer er alle ionotropiske. Det finnes også en metabotropisk glutamat reseptor (mGluR) som er neuromodulatorisk. NMDA
og mGlu reseptorer finnes på både den pre- såvel som den postsynaptiske membranen. Alle hovedtyper reseptorer har mange
sub(sub)typer avhengig av hjerneregion., med dels strukturelle- og funksjonsvariasjoner.
NMDA- (N-metyl-D-aspartat) reseptorer tillater passasje av både Na+ (inn) og K+ (ut), så vel som Ca2+ (inn). Ionekanalen vil ikke åpnes med
mindre den postsynaptiske cellen er delvis depolarisert, selv om glutamat har bundet seg. Den bidrar bl.a. til LTP og LTD, samt riktig
synaptisk tilkobling i umoden hjerne.
AMPA- og kainat-reseptorer pleier å tillate passasje kun av Na+ og K+. AMPA-reseptorer som ikke inneholder en GluR2 subenhet i
ionekanalen vil i tillegg kunne tillate passasje av kalsium-ioner.
Nitrogenoksyd (NO) er en av de alle minste neurotransmittere i sentralnervesystemet.
NO produseres fra L-arginin ved enzymet nitrogenoksyd synthase (NOS). NO kan ikke lagres i presynaptiske vesikler slik som
neurotransmittere flest, men syntetiseres og diffunderer direkte fra den presynaptiske til den postsynaptiske membranen. Som
neurotransmitter aktiverer NO postsynaptisk guanyl syklase, som igjen fører til endringer i cGMP-styrte ionekanaler. Kjemisk sett er NO
også i stand til å danne en rekke ustabile og reaktive radikaler, spesielt under patologiske tilstander slik som iskemisk slag. NO er også
kjent for å være en såkalt retrograd transmitter, som produseres i den postsynaptiske membranen etter behov og kan modulere
presynaptisk frigjøring av neurotransmittere.
Immunokjemisk farging viser få NOS-innholdende fibre i sentralnervesystemet, med høyeste konsentrasjon i lillehjernen. Derimot er slike
fibre meget kompliserte med evnen til å danne synapser med tusenvis av neuroner i nærheten.
Acetylkolin (ACh): nikotiniske og muscariniske reseptorer, dvs. nikotin og muskarin etterligner ACh-effekten på de respektive reseptorene.
- Nikotinisk reseptor: ionetropisk, eksitatorisk.
- Muskarinisk reseptor: metabotropisk, rask, flere subtyper, eksitatorisk eller inhibitorisk.
Kolinerge fibre har en bred distribusjon innen sentralnervesystemet og er vesentlig for kortikal aktivitet under våkenhet og drøm. Tap av
kolinerge fibrer fører til kognisjons- og hukommelsessvikt, samt adferdsendringer. Lav ACh i hjernen er ofte funnet i forbindelse med
Alzheimers sykdom.
Biogeniske aminer:
- Noradrenalin (norepinephrin) og adrenalin (epinephrin): 2 hovegrupper av reseptorer ( og ) med flere subtyper. Neuronene er få men
kan ha inntil flere millioner aksonterminaler. Samtlige er metabotropiske, de fleste vil føre til stimulering av det sympatiske nervesystemet.
3
- Dopamin: inntil 7 reseptorer rapportert til nå, D1 – D7. Også disse er metabotropiske G-protein koblede reseptorer. Degenerering av
dopaminerge neuroner i substantia nigra finnes i forbindelse med Parkinsons sykdom, mens økt transmisjon i denne banen oppstår i
schizofreni.
- Serotonin (5-hydroxytryptamin): mange reseptorer (5-HT1 til 5-HT7) og reseptor-subtyper betegnet A-F. Kun 5-HT3 er ionetropisk, tilkoblet
ligand-styrte ionekanaler, alle de andre er metabotropiske. 5-HT er viktig i kontroll av bevissthet og sinns-stemning. 5-HT1D agonister
benyttes mot hodepine.
Puriner (adenosin, ATP): purinerge reseptorer har 2 hovedklasser (P1, P2). P2 reseptorer er videre klassifisert i en rekke subgrupper.
P2X reseptorer har ligand-styrte ionekanaler, mens de andre er metabotropiske. De har en rekke funksjoner, inkl. modulering av læring og
hukommelse, adferd og søvn.
Neuropeptider: ca. 100 kjente inkl. enkephalin, -endorphin, dynorphin, substans P, neuropeptid Y, somatostatin, vasopressin, insulin,
neurotensin m.m. Samtlige benytter seg av metabotropiske reseptorer. Mye tyder på at de fungerer oftest som neuromodulatorer
(modulering av ionekanalaktivitet og transkripsjonsendringer) enn som neurotransmittere. Antall synapser for alle disse er svært liten i
forhold til antallet for neurotransmitter-aminosyrer. Men i likhet med katekolaminene har mange hormonell aktivitet og er delaktig i
koordinering mellom CNS og periferien.
ENDRINGER I SYNAPTISK STYRKE
Synaptisk styrke kan endres på flere måter, som f.eks. ved å justere antallet, eller aktiviteten, av postsynaptiske reseptorer. Mekanismene
bak slike endringer er svært plastiske og fører raskt til kortsiktige synaptiske endringer såvel som mer varige endringer, såkalt langtids
potensiering (LTP). Det er funnet flere typer LTP, men indusering av LTP i CA1 pyramidale nevroner i hippocampus av Schafferkollateralene er den klassiske modellen.
Enkelte aksjonspotensialer pleier å gi svake postsynaptiske responser. Hvis det derimot stimuleres med en rekke raske aksjonspotensialer
(såkalt tetanisk stimulering) vil den postsynaptiske responsen økes kraftig, dvs. det induseres en potensiering. Mulighetene for å modulere
en slik postsynaptisk respons er mange og potensieringen kan vare alt fra sekunder til mange timer in vitro og mye lengere in vivo. LTP i
CA1 viser flere egenskaper. 1) Den er avhengig av at synapser på det postsynaptiske nevronet stimuleres synkront, gjentatte ganger, og
depolariseringen må være sterk nok til å åpne postsynaptiske NMDA-styrte ionekanaler (spesifisitet). 2) Synkrone svake stimuleringer til
flere postsynaptiske områder vil føre til en kollektiv indusering av LTP (kooperativitet). 3) Svak postsynaptisk stimulering av et område
simultant som det forekommer en sterk stimulering et annet sted på det samme nevronet kan indusere LTP på begge steder
(assosiativitet).
Glutamat frigjort av tetanisk stimulering ved eksitatoriske synapser vil binde seg til reseptorer på postsynaptiske reseptor-styrte
ionekanaler. I første omgang vil kun AMPA-type ionekanaler åpner seg og ionestrømmen vil hypopolarisere dendritten. Denne delvis
depolariseringen fjerner magnesium ionet fra poret til NMDA-reseptorstyrte ionekanaler som deretter vil tillate strøm av både natrium og
kalsium. Hvis kalsium-strømmen er tilstrekkelig kan både ionekanal-antall og -aktivitet endres svært fort i dendritten, noe som forsterker
synapsen kortvarig. Langtids-endringer i styrke induseres når kalsium-avhengige enzymkaskader aktiveres intracellulært og fører bl.a. til
transkripsjonsendringer. Likeledes kan parallelle mekansimer føre til reduksjoner i synaptisk styrke; langtids depresjon (LTD).
Referanser for videre lesing:
Principles of Neural Science, 5. utg. McGraw-Hill 2012 (Kandel et al.)
Neuroscience. Exploring the brain, 4. utg. Wolters Kluwer 2016 (Bear et al.)
24.07.2016
4