Ordinær eksamen, MEDSEM/ODSEM/ERNSEM2 – Høst 2014

Ordinær eksamen, MEDSEM/ODSEM/ERNSEM2 – Høst 2014
Tirsdag 13. januar 2015 kl. 09:00-15:00
Oppgavesettet består av 7 sider, inkludert Vedlegg 1
Viktige opplysninger:
Hjelpemidler: kalkulator av typen Citizen SR-270X
Oppgave A (12 vekttall)
Visse former for arvelig tykktarmskreft skyldes mutasjoner i mismatchreparasjonsgener (MSH2/MLH1).
1.
2.
3.
4.
Angi hovedprinsippene i mismatch-reparasjon av DNA.
Forklar hvordan mutasjoner i genene som koder for MSH2/MLH1, kan bidra til
kreftutvikling.
Forklar hvordan endret apoptose kan bidra til kreftutvikling.
Gi et eksempel på et tumor-suppressorgen som er knyttet til regulering av Rpunktet i G1, og forklar hvordan henholdsvis den normale og muterte utgaven
av genproduktet påvirker celledelingen.
Oppgave B (10 vekttall)
I tillegg til ligandstyrte ionekanaler har man flere typer av reseptorer som formidler
ekstracellulære signaler til cellen.
5.
6.
7.
Nevn fire ulike reseptortyper og forklar kort hvordan disse etter binding av
ligand gir opphav til intracellulære signaler som gir den cellulære responsen.
Hvilke funksjonelle domener finner man i henholdsvis steroidhormonenes
reseptorer og i reseptor-tyrosinkinaser?
Hvordan kan aktivering av én spesifikk reseptor-tyrosinkinase gi aktivering av
flere forskjellige signalveier?
Oppgave C (14 vekttall)
En 3 måneder gammel gutt utviklet fastende hypoglykemi (unormalt stort fall i
blodglukosekonsentrasjonen mellom måltidene). Analyser av guttens blodprøver
viste unormalt lave konsentrasjoner av både ketonlegemer og O-acyl-karnitin, mens
konsentrasjonen av L-karnitin var unormalt høy. Konsentrasjonen av frie fettsyrer i
blodet lå i normalområdet. Gutten ble behandlet med ekstra L-karnitin, men forble
plaget av fastende hypoglykemi.
8.
Hvilket av de følgende forhold (a-c) kan forklare guttens symptomer? Beskriv
reaksjonen som ditt valgte enzym katalyserer. Beskriv samtidig hvordan ditt
svaralternativ forklarer guttens blodverdier og blir årsak til fastende
hypoglykemi.
a) Manglende acyl-CoA dehydrogenase-aktivitet.
b) Manglende hormonsensitiv lipase-aktivitet.
c) Manglende karnitin-palmityltransferase-aktivitet.
Side 1 av 7
Acetyl-CoA karboksylase katalyserer følgende reaksjon:
Acetyl-CoA + ATP + HCO 3 ¯  Malonyl-CoA + ADP + P i + H+
9.
ΔG = -23kJ/mol
a) I hvilken metabolsk prosess inngår denne reaksjonen og hvordan anvendes
malonoyl-CoA?
b) Hvorfor kan ΔG-verdien indikere at enzymets aktivitet kan være regulert?
c) Enzymet blir allosterisk aktivert av sitrat og hemmet av palmityl-CoA.
Hvordan passer dette med enzymets metabolske funksjon?
d) Enzymet blir hemmet av høy intracellulær konsentrasjon av AMP, mens høy
blodkonsentrasjon av insulin aktiverer enzymet. Skisser mekanismene bak
disse effektene og angi sannsynlige metabolske funksjoner for disse
regulatoriske effektene. Bruk gjerne figur.
Glykogen har viktige metabolske funksjoner.
10. a) Skisser glykogenmolekylets struktur og angi hvilke kjemiske bindinger som
inngår i strukturen.
b) Beskriv metabolske funksjoner for glykogen i henholdsvis lever og
skjelettmuskel.
c) En høy blodkonsentrasjon av glukagon vil i leveren medføre at
glykogenfosforylase aktiveres mens glykogensyntase hemmes. Skisser
mekanismen som gir disse effektene på glykogenmetabolismen. Bruk
gjerne figur.
Det er kartlagt forskjellige typer glykogenlagrings-sykdommer som affiserer leverens
glykogenmetabolisme. Type Ia er karakterisert ved manglende glukose-6-fosfataseaktivitet mens type VI karakteriseres ved manglende glykogenfosforylase-aktivitet.
d) Forklar hvorfor individer med type Ia-sykdom under faste får alvorlig
hypoglykemi, mens type VI-sykdom karakteriseres ved et betydelig mindre
fall i blodglukosekonsentrasjonen.
Oppgave D (13 vekttall)
Lesch-Nyhans syndrom er en arvelig, medfødt metabolsk sykdom som skyldes
en forstyrrelse i purinmetabolismen. Pasientene får blant annet
bevegelsesforstyrrelser og hjerneskade, og i løpet av oppveksten blir oftest
selvskading et stort problem.
Side 2 av 7
11. a) Begrunn hvorfor X-bundet recessiv arvegang er den mest sannsynlige
arvegangen i denne familien.
X-bundet recessive sykdommer rammer oftest gutter.
b) Hvordan vil du kunne forklare at individ IV-6 i dette slektstreet er kvinne og
affisert?
En annen X-bundet recessiv sykdom har en forekomst (prevalens) på 5/100 000 hos
jenter.
12. a) Hva vil forekomsten være hos gutter gitt at mutasjonen er i Hardy-Weinberg
likevekt?
b) Hvilke forutsetninger må være oppfylt i populasjonen for at den skal være i
Hardy-Weinberg likevekt?
Omtrent halvparten av det humane genomet består av høyt repeterte, spredte
sekvenselementer.
13. Beskriv kort hovedklassene av slike spredte repeterte sekvenser.
14. Svar for hvert av punktene a-h om utsagnet er riktig eller feil. Du skal ikke
begrunne svaret. Beregning av poeng: +0,5 poeng per riktig svar, -0,25 poeng
per feil svar og blankt svar gir 0 poeng. Laveste poengsum som blir gitt på
oppgaven er 0.
a) Ved redusert penetrans varierer alvorlighetsgraden av fenotypen mellom
individer med samme sykdomsgivende mutasjon.
b) Ved mikromatrise-basert ”Comparative genomic hybridization” (array CGH,
aCGH) kan eventuelle kromosomale delesjoner påvises ved å undersøke
DNA fra en pasient.
c) aCGH kan identifisere lokaliseringen i genomet av eventuelle dupliserte
områder.
d) Det vil alltid forekomme rekombinasjon i meiosens profase I.
e) Ikke-allelisk rekombinasjon i meiosens profase I kan gi opphav til delesjoner
og duplikasjoner.
f)
Feil under fordeling av kromosomer i meiosens anafase I kan resultere i
avkom med trisomi.
g) Feil under fordeling av kromosomer i meiosens anafase II kan resultere i
avkom med trisomi.
En undersøkelse av kromosomene til en alvorlig syk gutt påviste en 1 Mb delesjon på
kromosom Xq21.3.
h) Undersøkelsen påviste et tap av et område av den lange armen av Xkromosomet i pasienten.
Side 3 av 7
Oppgave E (12 vekttall)
15. Gjør rede for strukturforskjellene mellom GTP, dGTP og ddGTP. Gi eksempler
på reaksjoner der de tre nukleotidene benyttes.
16. Gjør rede for modifiseringen (”capping”) av 5’-enden av et mRNA i eukaryote
celler. Hvilken funksjon mener man denne modifiseringen har?
17. De 12 første basene i den åpne leserammen er 5’-AUGCACACCGUG-3’.
Benytt kartet over den genetiske kode nedenfor, og angi hvilke aminosyrer
disse 12 basene koder for.
18. Forklar hvordan erytromycin og trimetoprim påvirker prokaryote celler.
Oppgave F (10 vekttall)
LDL-reseptor klassifiseres som type I transmembran-glykoprotein.
19. Beskriv prosessen hvorved LDL-reseptor-mRNA i cytosol blir til et modent
protein på celleoverflaten (detaljer om translasjonsprosessen er ikke
nødvendig).
I tillegg til glykosylering, finnes det andre post-translasjonelle modifiseringer. I
kollagen er det to aminosyresidekjeder som blir modifisert i endoplasmatisk
retikulum.
20. a)
b)
c)
d)
Hvilke to aminosyrer er modifisert?
Hva heter enzymene som katalyserer denne modifiseringen?
Hvilket vitamin er en nødvendig kofaktor i denne reaksjonen?
Hvilken sykdom får man ved mangel av dette vitaminet, og hva er det
molekylære grunnlaget for sykdommen?
Bildet i vedlegg 1 viser et kollagenrikt vev.
21. a) Hvilket vev er dette?
b) Hvilke strukturer peker pilene A-C på?
Side 4 av 7
Oppgave G (10 vekttall)
Figuren under viser eksempler på 4 forskjellige inhibitorer (A, B, C og D) som
hemmer en enzymkatalysert reaksjon.
1/Vo
A
1/Vo
Med
inhibitor
B
Med
inhibitor
Uten
inhibitor
Uten
inhibitor
1/[S]
1/[S]
1/Vo
1/Vo
C
D
Med
inhibitor
Med
inhibitor
Uten
inhibitor
Uten
inhibitor
1/[S]
1/[S]
22. Hvordan endres V max og K m med hver av disse inhibitorene?
23. Hvilke(n) av inhibitorene A-D er konkurrerende og hvilke(n) er ikkekonkurrerende?
24. Forklar kort hva som menes med proteiners primær-, sekundær-, tertiær- og
kvaternærstruktur. Gi fem eksempler på bindingstyper som medvirker til
stabilisering av disse strukturene.
Oppgave H (8 vekttall)
I sentralnervesystemets synapser overføres informasjon som enten øker eller
minsker sannsynligheten for at mottakercellen kan utløse aksjonspotensialer. Slike
endringer fremkalles som regel ved at potensialene i de postsynaptiske membranene
endres.
25. a) Beskriv de grunnleggende mekanismene som fører til at plasmamembranen
har et hvilemembranpotensiale.
b) Gjør rede for hvordan ulike nevrotransmittere kan endre dette potensialet i
depolariserende eller hyperpolariserende retning.
Noen nevrotransmittere fremkaller lokale responser («synapsepotensialer») ved å
aktivere ligandregulerte ionekanaler.
Side 5 av 7
26. a) Beskriv navn og egenskaper på synapsepotensialene som oppstår under
synaptisk transmisjon i en aktiverende synapse og i en hemmende
synapse.
b) Beskriv hvordan de ulike synapsepotensialene som produseres i
dendrittene kan føre til at aksjonspotensialer fremkalles.
Oppgave I (6 vekttall)
27. Beskriv de ulike spesialiserte cellekontaktene involvert i celle-cellekontakt.
28. Beskriv samspill mellom fire ulike typer adhesjonsmolekyler ved bremsing og
feste av hvite blodceller til karvegg ved betennelse.
Oppgave J (5 vekttall)
Medfødte utviklingsdefekter kan i mange tilfeller knyttes til feilmigrasjon av celler
innen eller mellom organanlegg.
29. Svar for hvert av punktene a-j om utsagnet er riktig eller feil. Du skal ikke
begrunne svaret. Beregning av poeng: +0,5 poeng per riktig svar, -0,25 poeng
per feil svar og blankt svar gir 0 poeng. Laveste poengsum som blir gitt på
oppgaven er 0.
Mesenchym er:
a) Celler som stammer utelukkende fra mesoderm.
b) Det midterste kimlaget som oppstår ved gastrulering.
c) Celler som er løst organisert og som kan aktivt forflytte seg mellom
etablerte epitellag.
d) En kilde for induserende signaler som virker inn på genekspresjon hos
andre celler.
e) Celler som kan gi opphav til bindevev.
Nevrallistceller er:
f) Celler som stammer fra perifere ganglier.
g) Mesenchymceller.
h) Celler som kan gi opphav til både bindevev og nerveceller.
i) En cellepopulasjon som i utgangspunktet er del av et epitellag.
j) Viktige i forbindelse med dannelsen av ansiktsskjelettet.
Det medisinske fakultet, Oslo, 11. desember 2014
___________________________________
Signatur leder av eksamenskommisjon
Side 6 av 7
Vedlegg 1 – Ordinær eksamen, MEDSEM/ODSEM/ERNSEM2 – Høst 2014
Side 7 av 7
Ordinær eksamen, MEDSEM/ODSEM/ERNSEM2 – Høst 2014
Tirsdag 13. januar 2015 kl. 09:00-15:00
Oppgavesettet består av 8 sider, inkludert Vedlegg 1 og 2
Viktige opplysninger:
Hjelpemidler: kalkulator av typen Citizen SR-270X
SENSORVEILEDNING
Oppgave A (12 vekttall)
1.
2.
3.
4.
Feil i DNA-replikasjonen som ikke er blitt rettet av korrekturlesingen
(proofreading), må rettes ved hjelp av mismatch repair. I det prokaryote system
gjenkjennes tråden som er feil ut fra redusert metylering av DNA. I det
eukaryote system regner man med at gjenkjenningen skjer på grunnlag av at
det er ”nicks” i den nysyntetiserte tråden. Feil nukleotid samt nærliggende
nukleotider fjernes ved hjelp av endonukleaser/exonukleaser. DNA-polymerase
setter inn de rette nukleotidene og DNA-ligasen ligerer DNA-tråden sammen.
Genene som koder for MSH2 og MLH1 virker som tumor-suppressorgener.
Mutasjoner i disse genene som kan bidra til kreft vil således være slike som
fører til tap av nivå eller aktivitet av genproduktene, og begge allelene vil måtte
muteres for at mutasjonene skal bidra til kreftutvikling. Ved redusert nivå eller
aktivitet av MLH1/MSH2 vil ikke DNA repareres korrekt. Cellen kan sies å ha
fått en mutatorfenotype, ved at mutasjonsfrekvensen er økt.
Minimumssvar: Kreft kan blant annet skyldes redusert apoptose. Ekstra poeng:
Normalt skal celler med for eksempel skadet DNA dø ved apoptose. Ved
mutasjoner i gener som hemmer apoptose (for eksempel mutasjoner som
resulterer i økt nivå av Bcl-2, redusert nivå av bax eller redusert aktivitet av
p53), vil celler med skadet DNA kunne overleve. Dette vil i neste omgang kunne
føre til nye mutasjoner og dermed til kreftutvikling.
Eksempler på et tumor-suppressorgen knyttet til R-punktet i G1: pRB og cki
p16. Mekanismen bak R-punktet i G1 er vekstfaktor-avhengig fosforylering av
pRB. pRB fosforyleres av CDKene, og vekstfaktorer vil indirekte aktivere CDKer
ved å øke nivået av cykliner eller ved å redusere nivået av CKIer (for eksempel
p16). Ved fosforylering av pRB vil transkripsjonsfaktoren E2F frigjøres fra pRB,
og S-fasegener (inkludert cyklin E og A) transkriberes. Cellen kan dermed gå
inn i S-fase, og resten av cellesyklus passeres dersom alt ellers er normalt. Ved
mutasjoner i pRB (tap av hele eller deler av genet), vil E2F hele tiden være fri til
å transkribere S-fasegener, og cellen deler seg uten behov for vekstfaktorer.
Ved tap av p16 vil CDKene aktiveres og pRB fosforyleres uten behov for
Side 1 av 13
vekstfaktorer (se over). Vekstfaktor-uavhengig celledeling vil kunne føre til nye
mutasjoner, og kreft utvikles.
Oppgave B (10 vekttall)
5.
Det er forelest om følgende typer reseptorer:
a. Heteromere G-proteinkoblede reseptorer. Ved aktivering vil disse reseptorene
interagere med et heteromert G-protein som nå vil bytte ut GDP med GTP og
dissosiere i en α-subenhet og en βγ-subenhet. Avhengig av ligand og reseptortype
vil aktivering av reseptoren kunne føre til at en βγ-subenhet åpner K+ kanaler (i for
eksempel hjertemuskel) eller at en α-subenhet via adenylat syklase eller fosfolipase
C endrer nivået av sekundære budbringermolekyler som cAMP, diacylglycerol, IP 3 og
Ca2+.
b. Reseptorer med egen enzymaktivitet. Vi har i dette semesteret fokusert på reseptor
tyrosinkinaser. Aktivering av denne typen reseptor kan aktivere fosfolipase C og gi
øket nivå av diacylglycerol, IP 3 og Ca2+. Aktivering av reseptor tyrosin kinase kan
også, via aktivering av Ras og sekvensiell fosforylering, aktivere MAPK signalveien
som bl.a. kan føre til celleproliferasjon. Aktivering av reseptor tyrosin kinase kan i
tillegg aktivere PI 3 kinase som deretter aktiverer Akt som er en kinase som bl.a. er
involvert i celleoverlevelse.
c. c. Reseptorer med assosiert enzymaktivitet. Reseptorer kan ha en cytoplasmatisk
tyrosin kinase assosiert til seg. Aktivering av denne typen reseptorer med enten
vekstfaktorer eller cytokiner fører til fosforylering av to genregulatoriske proteiner
(Jak/Stat), som derved dimeriserer og entrer kjernen hvor de regulerer
transkribsjonen fra spesifikke gener.
d. Intracellulære reseptorer som binder fettløselige hormoner som for eksempel
steroidhormonene. Reseptor med bundet hormon fungerer som en
transkribsjonsfaktor som regulerer spesifikke gener.
e. Cytoplasmatisk guanylat syklase fungerer som en reseptor for NO. Binding av NO til
enzymet (reseptoren) fører til aktivering og produksjon av cGMP. NO signalering er
bl.a. involvert i vasodilatasjon.
6. I steroidhormonenes reseptorer finner man et et ligandbindingsdomene, et DNA
bindingsdomene og et eller flere transaktiverende domener. I tillegg har man et
inhiberende domene eller et domene som binder et inhiberende protein. Det siste er
ikke nødvendig å nevne for å få full poengsum, men trekker i positiv retning. Lipofile
hormoner vil etter binding til sin reseptor fungere som en transkripsjonsfaktor.
I reseptor-tyrosinkinaser finner man et ligandbindingsdomene på
ekstracellulær side, et transmembrandomene og et katalytisk tyrosinkinasedomene på cytosolisk side.
7. Ved aktivering blir flere tyrosinsidekjeder på cytosolisk side autofosforylert.
Fosfotyrosinsidekjedene danner bindingssete for flere signalproteiner som alle
inneholder et SH2 domene. Avhengig av signalet og celletypen kan man derfor få
aktivert forskjellige signalveier fra en type reseptor-tyrosinkinase. Eksempler på
signalveier er aktivering av fosfolipase C, aktivering av MAPK signalveien og
aktivering av Akt signalveien.
Side 2 av 13
Oppgave C (12 vekttall)
8. Reaksjonen: Acyl-CoA + L-karnitin  O-Acyl-karnitin + CoA
Riktig alternativ er c – manglende karnitin-palmityltransferaseaktivitet. Manglende enzymaktivitet medfører at ß-oksidasjonen ikke fungerer
fordi lange fettsyrer ikke kan krysse den indre mitokondrielle membranen –
følgelig ingen ketogenese i fasteperiodene. O-acyl-karnitin (acylkarnitin,
palmitylkarnitin) er reaksjonsproduktet - følgelig blir blodkonsentrasjonen lav.
Konsentrasjonen av frie fettsyrer er i normalområdet siden denne reaksjonen
ikke er implisert i lipolysen. At ekstra tilskudd av L-karnitin ikke har noen effekt
indikerer at nedsatt enzymatisk aktivitet ikke skyldes at enzymets affinitet for Lkarnitin er redusert.
Fastende hypoglykemi oppstår fordi ß-oksidasjonen i leveren ikke fungerer. Det
blir ikke nok ATP for å drive pyruvatkarboksylase-reaksjonen. Dessuten blir
[acetyl-CoA] for lav for obligatorisk allosterisk aktivering av
pyruvatkarboksylase. Dermed svikter glukoneogenesen og fastende
hypoglykemi oppstår.
9.
a) Reaksjonen er nødvendig for de novo fettsyresyntese. Malonyl-CoA er
nødvendig substrat for fettsyresyntasen og forsyner fettsyresyntesen med
karbonatomene som bygger opp palmitatmolekylet.
b) En stor, negativ, ΔG -verdi forteller at reaksjonen er irreversibel under
fysiologiske betingelser. Reaksjonen er en innledende reaksjon i de novo
fettsyresyntese. Enzymet er følgelig plassert tidlig i fettsyresyntesen. Slike
enzymer er gjerne flytregulerende for reaksjonssekvensen – i dette tilfellet for
de novo fettsyresyntese. Aktiviteten til slike enzymer er stringent regulert
(allosteri og/eller kovalent modifikasjon).
c) Acetyl-CoA karboksylase foreligger I cytosol. Høy cytosolisk [sitrat] indikerer at
det foreligger et karbohydratoverskudd, hvilket er en betingelse for de novo
fettsyresyntese.
Palmitat er produktet av de novo fettsyresyntese, og omdannes oftest til
palmityl-CoA for videre metabolisme. Høy cytosolisk [palmityl-CoA] kan
betraktes som et signal som indikerer at det dannes mere palmitat en det kan
omsettes. Følgelig hemmes videre nysyntese.
d)
Side 3 av 13
Insulin stimulerer defosforylering av karboksylasen, som derved aktiveres. Høy
[insulin] indikerer metabolsk overskuddstilstand (etter et måltid); i denne
tilstanden kan det passe med aktiv karboksylase.
10.
a)
b) Leverglykogen - bufring av blodglukose. Etter et måltid blir glukose fra blod
anvendt i glykogensyntesen – medvirker til at [blodglukose] faller.
Under faste/sult blir det glykogenolyse. Leveren eksporterer glukose og
medvirker til at [blodglukose] opprettholdes.
Muskelglykogen: Glykogensyntese når dietær glukose er tilgjengelig –
musklenes glykogenlagre bygges opp.
Ingen blodglukose bufringsfunksjon under faste/sult. Forbruk av skjelettmuskel
glykogen er bare knyttet til fysisk aktivitet. Glukose fra glykogenolysen
anvendes bare for musklenes energimetabolisme. Arbeidende muskel
eksporterer laktat, alanin, glutamin som kan brukes i leverens glukoneogenese slik kan glukose fra muskelglykogen indirekte gi blodglukose.
Side 4 av 13
c)
d) Type Ia – manglende glukose-6-fosfatase aktivitet er mere alvorlig. Glukose-6fosfat kan ikke transporteres ut av cellene. Siden glukose-6-fosfat ikke kan
defosforyleres kan ikke leveren fungere som glukoseeksportør under faste.
Dette gjelder glukose-6-fosfat som dannes både i glykogenolysen og i
glukoneogenesen.
For Type VI mangler evnen til å danne glukose-1-fosfat (som omdannes til
glukose-6-fosfat) fra glykogen fordi glykogenfosforylasen ikke er aktiv. Glukose6-fosfatase aktiviteten er upåvirket.. Følgelig kan leveren under faste bufre
[blodglukose] med glukose fra glukoneogenesen, selv om tilskuddet fra
glykogenolysen mangler. Derfor blir hypoglykemien nå mindre alvorlig.
Oppgave D (13 vekttall)
11.
a) Siden sykdommen ikke finnes i hver generasjon i de forskjellige grenene i
familien, er arvegangen mest sannsynlig recessiv. Sykdommen er hovedsakelig
nedarvet fra frisk mor til syk sønn (skrått arvemønster), og vi ser ikke nedarving
fra far til sønn. Derfor er arvegangen høyst sannsynlig X-bundet recessiv.
b) Skjev X-inaktivering. Tidlig i fosterutviklingen blir ett av kvinnens to Xkromosomer inaktivert. Hvilket av de to X-kromosomene som inaktiveres er
tilfeldig i den enkelte celle, men inaktiveringen opprettholdes i mitotiske
etterkommere av cellen. Ved skjev X-kromosom-inaktivering blant cellene i et
vev kan majoriteten av cellene ha inaktivert X-kromosomet med
normalvarianten, slik at det hovedsakelig er det mutante allelet som uttrykkes i
Side 5 av 13
vevet. Dette har vært observert hos bærere av mutasjoner som forårsaker
Lesch-Nyhans syndrom.
Det kan ikke utelukkes at individ IV-6 er homozygot, f. eks. som resultat av en
de novo mutasjon i det andre allelet. Og kanskje noen nevner at en
mutasjonsbærer med Turner syndrom (45,X) vil ha symptomer. Disse
alternativene forventes ikke nevnt av studentene.
12.
a) Jenter må ha denne mutasjonen på begge sine X kromosomer for å bli rammet
av sykdommen, dvs at de må være homozygoyte. Ut fra dette kan vi si at
frekvensen av å være homozygot er den samme som forekomsten av
sykdommen, altså 5/ 100 000 eller 0,00005, vi vet da at:
q2 = 0,00005 = 0,005 %
og dermed at allelfrekvensen av mutasjonen må være
q = √0,00005 = 0,007071 = 0,71%.
Siden gutter bare har et X-kromosom, vil allelfrekvensen tilsvare hyppigheten av
sykdom i gutter nemlig 0,71%.
b) Tilfeldig partnervalg (random mating), ingen migrasjon, ingen genetisk drift –
”stor” populasjon, ingen nye mutasjoner, ingen seleksjon.
13. Fire hovedklasser av høyt repeterte sekvenselementer finnes spredt i det humane
genomet og utgjør tilsammen ca 45% av genomsekvensen. Disse fire er :
I.
II.
III.
IV.
LlNE (Long interspersed nuclear elements) finnes i nesten en million kopier i det
humane genomet (utgjør tilsammen 21% av genomsekvensen). En full-lengde LlNE er
6-8kb i utstrekning.
SINE (Short interspersed nuclear elements) finnes i over en million kopier i det humane
genomet (utgjør 13%). En full-lengde SINE er 100-400bp i utstrekning.
LTR retroposon (Retroviruslignende elementer) er 1,5-11kb i utstrekning og finnes i
nesten en halv million kopier i det humane genomet (utgjør 8%).
TE (Transposonliknende elementer) er opp til 3kb i utstrekning og det finnes ca en
kvart million TE kopier i det humane genomet (utgjør 3%).
Full-lengde kopier av LINE, TE og LTR-elementene inkluderer gener som koder for
enzymer som muliggjør forflytting innen genomet, enten direkte av DNA elementet
(TE), eller via et RNA-transkript (LINE og LTR).
14. Svar for hvert av punktene a-h om utsagnet er riktig eller feil. Du skal ikke
begrunne svaret. Beregning av poeng: +0,5 poeng per riktig svar, -0,25 poeng
per feil svar og blankt svar gir 0 poeng. Laveste poengsum som blir gitt på
oppgaven er 0.
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
h)
Feil.
Riktig.
Feil.
Riktig.
Riktig.
Riktig.
Riktig.
Riktig.
Side 6 av 13
Oppgave E (12 vekttall)
15. GTP har en hydroxyl-gruppe i både 2’ og 3’ posisjon på riboseenheten. dGTP
har en hydroxyl-gruppe kun i 3’ posisjon på riboseenheten. ddGTP mangler
hydroxyl-gruppe i både 2’ og 3’ posisjon på riboseenheten. GTP og dGTP
benyttes i henholdsvis RNA- og DNA-syntese, mens ddGTP benyttes i
forbindelse med DNA-sekvensering (Sanger dideoksimetoden).
16. mRNA blir modifisert i sin 5’-ende like etter at transkripsjonen har startet. Til det første
nukleotidet i mRNA blir det hektet på en ekstra GMP i motsatt retning av normalt (5’-5’).
Videre skjer det en metylering av denne G’en. Det er tre enzymer som er involvert i
denne capping prosessen: fosfatase, guanyl transferase og metyl transferase. Det
forventes ikke at studentene skal navngi disse enzymene. 5’-cap-strukturen mener
man har betydning for:
- beskyttelse av 5’-enden av mRNA mot nedbrytning av nukleaser
- muligens for eksport av mRNA ut av cellekjernen
- binding av mRNA til ribosomsubenhet i cytosol og initiering av proteinsyntese
17. met-his-thr-val.
18. Erytromycin hindrer translasjonen i prokaryote celler ved at den hindrer
translokasjonen som er en del av elongeringen.
Trimetoprim hemmer bakteriell dihydrofolat reduktase (DHFR). DHFR reduserer
dihydrofolat til tetrahydrofolat, en reaksjon som kreves for at folat skal kunne
benyttes som et koenzym i bakteriell nukleotidsyntese. Dette innebærerer at
trimetoprim vil redusere mengden substrater for replikasjon og transkripsjon i
prokaryote celler.
Oppgave F (10 vekttall)
19. Translasjon begynner med ribosomer i cytosolen. Når signalpeptidet kommer ut
fra ribosomet blir det gjenkjent av SRP (signal recognition particle).
Translasjonen stopper opp, og ribosomet overføres til overflaten av
endoplasmatisk retikulum. Translasjon starter opp igjen, og translasjon pågår
sammen med translokasjon av proteinet inn i ER lumen (ko-translasjonell
translokasjon). Translokasjon fortsetter fram til transmembransekvensen settes
inn i ER membran. Signal peptid blir avkappet av signal peptidase. Proteinet blir
glykosylert, og foldes i ER-lumen. Proteiner som er riktig foldet blir lastet inn i
vesikler og overført til cis-siden av golgikomplekset. I golgikomplekset skjer det
videre glykosylering av proteinet. Modne proteiner pakkes inn i vesikler på
trans-siden av golgikomplekset og transporteres til plasmamembran.
20.
a)
b)
c)
d)
prolin og lysin
hydroksylaser (lysyl- og prolin-)
vitamin C
skjørbuk – uten hydroksylering av lysin og prolin i kollagen blir
kollagenstrukturen ustabil, og man får ikke dannet kollagenfibre. Uten nye
kollagenfibre får man ikke helbredet sår.
21.
a) Sene (fast regelmessig bindevev også godkjent).
b) A: kollagen fibre; B: fibrocytt (fibroblast godkjennes); C: blodkar.
Side 7 av 13
Oppgave G (10 vekttall)
22.
Inhibitor A; K m -uendret, Vmax- redusert
Inhibitor B; K m -økt, Vmax-uendret
Inhibitor C; K m -redusert, Vmax-redusert
Inhibitor D; K m -økt, Vmax-redusert
23. B= konkurrerende; A= ikke-konkurrerende.
24.
I. Primærstruktur: Aminosyrer koplet sammen i kjede ved peptidbindinger
(kovalente).
II.
III.
IV.
Sekundærstruktur: Regulære arrangementer av polypeptidkjeden innen molekylet.
α-heliks: Spiralstruktur. 3.6 AS/tørn. Stabilisert av H-bindinger.
β-foldestruktur: Bølgeblikk-liknende struktur der parallelle kjeder stabiliseres av Hbindinger mellom kjedene.
Tertiærstruktur: Den 3-dimensjonale strukturen til proteiner. Kan inneholde såkalte
domener, dvs. fundamentale underavdelinger av molekylet, med motiver som kan
foldes uavhengig av resten av molekylet.
Kvaternærstruktur: To eller flere polypeptidkjeder koplet sammen (dimer, tetramer,
oligomerer. Et eksempel er hemoglobin med sine 4 polypeptidkjeder).
Bindingstyper:
I.
II.
III.
IV.
V.
VI.
Peptidbinding mellom aminosyrene som nevnt ovenfor.
H-binding: Et proton danner en bro mellom to elektronegative atomer, som N og O i α–
heliksen.
Ionebinding: Negativt ladet gruppe (COO-,Glu, Asp) trekkes til positivt ladet gruppe
(NH3+,eks. Lys).
Hydrofob (apolar) binding: Hydrofobe sidekjeders tendens til å tiltrekke hverandre (eks.
Ala, Val).
Disulfidbinding: 2 CysSH → Cys-S-S-Cys.
Van der Waalske krefter: Svake induktive bindinger som oppstår ved at elektronskyer
polariserer hverandre.
Side 8 av 13
Oppgave H (8 vekttall)
25.
a) Membranpotensialer oppstår ved at en ionepumpe (Na+/K+ ATPAsen) skjevfordeler
ioner over alle plasmamembraner (3 Na+-ioner pumpes ut for hver 2 K+-ioner som
pumpes inn), en kjemisk konsentrasjonsforskjell oppstår som fremkaller en relativ liten
ladningsforskjell med innside negativ. Siden disse membranene også har K+permeable ionekanaler som er konstant permeable (lekkasjekanaler) tillater de at store
mengder K+ ioner samtidig lekker ut, noe som vil gi at positiv ladning strømmer ut av
cellen. Dette gir et negativt potensial på innsiden av membranen. Likevekten mellom
disse elektrokjemiske drivkreftene har oppstått når membranpotensialet er stabilt, og
kan beregnes når man kjenner konsentrasjonene av kalium, evt også natrium på hver
side av membranen, ved bruk av Nernsts likning (evt Goldman-likningen). Besvarelser
som anvender disse ligningene korrekt under diskusjonen vil bli belønnet.
b) Ionotrofe nevrotransmittere virker via ligand-regulerte ionekanaler, som direkte binder
sine spesifikke transmittere (ligander) til et bindingssete på reseptorproteinet.
Bindingen fører til at permeabiliteten for de spesifikke ionene endres. Eksitatoriske
reseptorer er i hovedsak natrium-kanaler, og økning av natriumpermeabilitet gir at
disse ionene strømmer inn for å opprette Nernst-likevektpotensialet for Na+ (som
vanligvis er ca 40 mV, positivt på innsiden). En depolarisering oppstår. Inhibitoriske
reseptorer er vanligvis være klorid-kanaler, økning av kloridpermeabilitet gjør at klorid
strømmer inn for å opprette Nernst-likevektpotensialet for klorid (som vanligvis er mer
negativt enn standardmembranpotensialet). En hyperpolarisering vil oppstå.
26.
a) Eksitatoriske transmittere (eksempler glutamat, acetylkolin, dette kreves ikke)
fremkaller et såkalt eksitatorisk synapsepotensial (EPSP), som bestemmes av
natriumioners influks, mens inhibitoriske transmittere (eksempler GABA, glysin, kreves
ikke) fremkaller et såkalt inhibitorisk synapsepotensial (IPSP) som bestemmes av
kloridioners influks. Begge ionekanalenes permeabilitet blir påvirket av mengde og
varighet av transmittermolekylets frisetning fra presynaptisk terminal, samt bindingen til
sine spesifikke reseptorer. Tidsvarigheten kan også reguleres av postsynaptiske
effekter, som for eksempel inaktiveringsmekanismer som raskt lukker kanaler (som ble
forelest i aksjonspotensial-timen), samt endringer i den elektrokjemiske gradienten som
driver natrium eller kloridioner inn i mottagercellene via Nernst-mekanismer.
Noen studenter vil kunne nevne at noen transmittere i sentralnervesystemet også kan
påvirke membranpotensialer via K+-spesifikke ionekanaler, som igjen kan reguleres
indirekte via transmittersensitive G-proteinkoplete reseptorer. Temaet gjennomgås ikke
i min undervisning, men vil kunne bli verdsatt dersom det beskrives korrekt.
b) Aksjonspotensialer i hjerneceller oppstår i aksonenes initialsegment («axonal hillock»),
et membranområde der spenningsregulerte ionekanaler er spesielt konsentrert. For å
fremkalle endringer av membranpotensialer i dette området må derfor
synapsepotensialene både 1: bli ledet fra dendrittene inn til cellesoma, og 2: deres
amplityder må summeres slik at de totalt sett kan nå opp til terskelverdien for de
spenningsregulerte natriumkanalene som finnes der. Ledningen av EPSP eller IPSP
fra synapsene til cellesoma er grunnleggende en passiv ledning av elektrisk ladning,
uten direkte anvendelse av ATP-krevende mekanismer, også uten at myelinisering
med Ranvierske knuter er innblandet (dendritter er ikke dekket av myelin). Summasjon
av flere synapsepotensialer foregår først og fremst enten ved at mange synapser som
kan ligge langt fra hverandre blir aktivert samtidig, eller at synapser som ligger tett ved
Side 9 av 13
hverandre blir aktivert like etter hverandre («Spatial summation, temporal summation»).
Når totaldifferansen mellom EPSP- og IPSP-ene når terskelverdien vil et
aksjonspotensiale utløses.
Oppgave I (8 vekttall)
27. 1. Tight junction: Claudin og occludin binder cellene tett sammen slik at svært få
molekyler slipper mellom cellene. Molekylene er festet til aktin cytoskjellettet.
2. Adherensbelter: Cadheriner i homofile bindinger binder cellene sterkt sammen. De
er bundet til aktin cytoskjelettet intracellulært. 3. Desmosomer: Cadheriner i homofile
bindinger bidrar til sterkt feste mellom celler. De er festet til intermediærfilamenter
intracellulært. 4. Gap junction: Connexiner danner connexoner mellom celler.
Muliggjør rask transport av molekyler opp til 1000 Dalton mellom celler.
(Noen studenter vil kanskje også beskrive nevrogene synapser. Dette er
ikke forelest av meg og forventes ikke i besvarelsen).
28. Selektin på endotelcellen bindes til et karbohydrat på leukocytten. Dette fører til
bremsing av hastigheten til leukocytten langs karveggen. Deretter kommer et feste
mellom et adhesjonsmolekyl av immunglobulinklassen på endotelcellen til et integrin
på leukocytten. Dette bidrar til stopp av bevegelsen langs karveggen og cellen vil
videre migrere gjennom karvegg.
Oppgave J (5 vekttall)
Medfødte utviklingsdefekter kan i mange tilfeller knyttes til feilmigrasjon av celler
innen eller mellom organanlegg.
29. Svar for hvert av punktene a-j om utsagnet er riktig eller feil. Du skal ikke
begrunne svaret. Beregning av poeng: +0,5 poeng per riktig svar, -0,25 poeng
per feil svar og blankt svar gir 0 poeng. Laveste poengsum som blir gitt på
oppgaven er 0.
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
h)
i)
j)
Feil.
Feil.
Riktig.
Riktig.
Riktig.
Feil.
Riktig.
Riktig.
Riktig.
Riktig.
Side 10 av 13
Det medisinske fakultet, Oslo, 6. januar 2015
____Sven Ivar Walaas_______________________________
Signatur leder av eksamenskommisjon
Side 11 av 13
Vedlegg 1 – Ordinær eksamen, MEDSEM/ODSEM/ERNSEM2 – Høst 2014
Side 12 av 13
Vedlegg 2 – Ordinær eksamen, MEDSEM/ODSEM/ERNSEM2 – Høst 2014
Side 13 av 13