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Associazione Scientifica Interdisciplinare per lo Studio delle Malattie Respiratorie 1 M u ltid is c ip lin a ry R e s p ira to ry M e d ic in e Poste Italiane Spa - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 (convertito in L. 27/02/2004 n. 46) art. 1 comma 1, DCB MILANO Donner CF COPD is / is not a systemic disease? La BPCO è / non è una malattia sistemica? Palmarini A La collaborazione AIMAR / CFC: una realtà con obiettivi comuni AIMAR / CFC collaboration: a reality with common goals Sanguinetti CM, Corrao G, Kilama MO, De Benedetto F, Donner CF, Marchese A, Nicoletti G, Schito GC, Speciale A, Severi G An Italian investigation of pathogens causing COPD exacerbation and their resistance to common antibiotics (The EOLO Study) Studio italiano sui patogeni che causano riacutizzazioni di BPCO e profilo di resistenza agli antibiotici di più comune utilizzo (lo studio EOLO) Dal Negro RW La morbilità della BPCO sta cambiando? Is COPD morbidity changing? ZuWallack R Factors related to survival in COPD Indici correlati alla sopravvivenza nei BPCO Lusuardi M, Lucioni C, Donner CF Costs related to COPD exacerbations in Italy Costi delle riacutizzazioni di BPCO in Italia anno 3 - n. 1 - Reg.Trib. Novara n.120 del 11/11/2005 ISSN 1828-695X Multidisciplinary Respiratory Medicine vol. 3 n.1/february 2008:1-96 3 volume number february 2008 MRM Coperta (3)1_08 26-02-2008 16:19 Pagina 2 MULTIDISCIPLINARY RESPIRATORY MEDICINE Associazione Scientifica Interdisciplinare per lo Studio delle Malattie Respiratorie Multidisciplinary Respiratory Medicine Multidisciplinary Respiratory Medicine (MRM) è la rivista scientifica trimestrale di AIMAR (Associazione Scientifica Interdisciplinare per lo Studio delle Malattie Respiratorie), pubblicata da Novamedia s.r.l. La rivista pubblica, in lingua italiana e inglese, articoli originali, nuovi approcci metodologici, review, opinioni, editoriali, stati dell'arte, documenti di consenso e atti di congresso di pertinenza alla Medicina Respiratoria. Novamedia s.r.l. detiene i diritti di autore degli articoli pubblicati. Nessuna parte di questa pubblicazione può essere fotocopiata o riprodotta senza l'autorizzazione dell'Editore. Registrazione presso il Tribunale di Novara n. 120/05 dell'11/11/05. Direttore Responsabile: Claudio M. Sanguinetti, Roma. Finito di stampare nel mese di febbraio 2008. Spedizione in abbonamento postale comma 20, articolo 2, legge 662/96. Abbonamento annuo (6 numeri più eventuali supplementi) € 90,00. Per i soci AIMAR l'abbonamento è compreso nella quota d'iscrizione all'Associazione. Gli interessati possono rivolgersi all'editore Novamedia, tel. 0322 846549, [email protected]. Pubblicità: per le quotazioni riferire a Novamedia s.r.l. L'Editore si riserva la facoltà di accettare o non accettare proposte di inserimento di pagine pubblicitarie. Informazione per il Lettore Informativa ai sensi dell'art. 13, d.lgs 196/2003. I dati degli abbonati sono trattati, con modalità anche informatiche, per l'invio della rivista richiesta e per svolgere attività ad essa connesse. Titolare del trattamento è Novamedia srl, Via Cavigioli 10, 28021 Borgomanero NO. Le categorie di soggetti incaricati per il trattamento dei dati per le finalità suddette sono gli addetti alla registrazione, modifica, elaborazione dati e loro stampa, al confezionamento e spedizione delle riviste, al call center, alla gestione amministrativa e contabile. Ai sensi dell'art.7, d.lgs. 196/2003, è possibile esercitare i relativi diritti tra cui consultare, modificare, aggiornare o cancellare i dati rivolgendosi a Novamedia srl, al succitato indirizzo, presso cui è disponibile a richiesta elenco dei responsabili. MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 1 MULTIDISCIPLINARY RESPIRATORY MEDICINE OFFICIAL SCIENTIFIC JOURNAL OF AIMAR An Italian scientific journal of AIMAR dedicated to the advancement of knowledge in all fields of respiratory medicine. MRM publishes - in Italian and English - original articles, new methodological approaches, reviews, points of view, editorials, states of the art, position papers and congress proceedings. Editors Fernando De Benedetto, Chieti Claudio F. Donner, Borgomanero (NO) Claudio M. Sanguinetti, Roma Associazione Scientifica Interdisciplinare per lo Studio delle Malattie Respiratorie Multidisciplinary Respiratory Medicine Managing Editor Gianfranco Sevieri, Viareggio (LU) Editorial Office Manager Stefano Nardini, Vittorio Veneto (TV) Editorial Board Mario Polverino, Cava de’ Tirreni (SA) - Coordinator Sabina Antoniu, Iasi, Romania Alberto Braghiroli, Veruno (NO) Mauro Carone, Veruno (NO) Lucio Casali, Terni Mario Cazzola, Roma Stefano Centanni, Milano George Cremona, Milano Filippo De Marinis, Roma Francesco Ioli, Veruno (NO) Giovanni Paolo Ligia, Cagliari Rasmi Magadle, Baka El-Garbia, Israel Riccardo Pela, Ascoli Piceno Luca Richeldi, Modena Roberto Torchio, Torino AIMAR Scientific Committee Coordinator: Luigi Allegra (MI) Allergology and Environmental Medicine: Emanuele Errigo (PV) Cardiac Surgery: Mario Viganò (PV) Cardiology: Nazzareno Galié (BO), Alessandro Palmarini (MI) Endocrinology: Aldo Pinchera (PI) Epidemiology: Fernando Romano (CH) Formation and Quality: Maurizio Capelli (BO), Piera Poletti (PD) Gastroenterology: Gabriele Bianchi Porro (MI), Lucio Capurso (RM) General Medicine: Claudio Cricelli (FI) Geriatrics: Emanuele Tupputi (BA), Stefano M. Zuccaro (RM) Imaging: Alessandro Carriero (NO), Francesco Schiavon (BL) Immunology: Giuseppe Montrucchio (TO) Infectivology: Ercole Concia (VR) Intensive Care: Marco Ranieri (TO) Internal Medicine: Roberto Corinaldesi (BO) Microbiology: Giancarlo Schito (GE) Neurology: Luigi Ferini Strambi (MI) Occupational Medicine: Plinio Carta (CA), Giacomo Muzi (PG) Oncology: Filippo De Marinis (RM), Cesare Gridelli (AV) Otolaryngology: Michele De Benedetto (LE), Desiderio Passali (SI) Pediatrics: Angelo Barbato (PD), Fernando M. De Benedictis (AN) Pharmacology: Ilario Viano (VC) Pneumology: Francesco Blasi (MI), Lucio Casali (TR), Mario Cazzola (RM), Giuseppe U. Di Maria (CT), Giuseppe Girbino (ME), Carlo Grassi (MI), Dario Olivieri (PR), Pier Luigi Paggiaro (PI), Paolo Palange (RM), Riccardo Pela (AP), Mario Polverino (Cava de’ Tirreni, SA). Relationships with Patients’ Organizations: Mariadelaide Franchi (RM) Thoracic Surgery: Francesco Sartori (PD) Editorial Office Novamedia s.r.l. Via Monsignor Cavigioli 10, 28021 Borgomanero (NO) Tel +39 0322 846549 – Fax +39 0322 843222 Manuela Paolini [email protected] Lilia Giannini [email protected] Editorial Supervision Rosemary Allpress, Alberto Braghiroli [email protected] Marketing & Advertising Elena Spadari +39 346 6964117 [email protected] MRM 1 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 2 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 3 Comunicazione ERS ad AIMAR ERS Communication to AIMAR 6 Editoriali / Editorials COPD is / is not a systemic disease? La BPCO è / non è una malattia sistemica? 8 Claudio F. Donner La collaborazione AIMAR / CFC: una realtà con obiettivi comuni AIMAR / CFC collaboration: a reality with common goals 11 INDICE / INDEX Nota del Direttivo AIMAR / From the AIMAR Executive Alessandro Palmarini Articoli Originali / Original Articles An Italian investigation of pathogens causing COPD exacerbation and their resistance to common antibiotics (The EOLO Study) Studio italiano sui patogeni che causano riacutizzazioni di BPCO e profilo di resistenza agli antibiotici di più comune utilizzo (lo studio EOLO) 13 Claudio M. Sanguinetti, Giovanni Corrao, Michael Ochan Kilama, Fernando De Benedetto, Claudio F. Donner, Anna Marchese, Giuseppe Nicoletti, Gian Carlo Schito, Annamaria Speciale, Gianfranco Sevieri La morbilità della BPCO sta cambiando? Is COPD morbidity changing? 22 Roberto Walter Dal Negro Atti / Proceedings, 5th International Conference on Management and Rehabilitation of Chronic Respiratory Failure (from ICU to home), Stresa, Italy, March 22-25, 2006 Importance of functional performance assessment for severe COPD L'importanza della valutazione delle performance funzionali nella BPCO grave 30 Suzanne C. Lareau Factors related to survival in COPD Indici correlati alla sopravvivenza nei BPCO 34 Richard ZuWallack Minimal clinically important differences for outcome measures in COPD La differenza minima clinicamente rilevante (MCID) nella rilevazione degli indicatori di risultato nei BPCO 39 Barry Make Alterazioni della ventilazione durante veglia e sonno nello scompenso cardiaco Respiratory impairments during exercise and sleep in heart failure patients 42 Roberto Torchio, Pietro Greco-Lucchina, Luigi Biasco, Carlo Gulotta I corticosteroidi inalatori nel trattamento dell'asma bronchiale: nuove risposte a vecchi problemi Inhaled corticosteroids in the treatment of bronchial asthma: new answers to old problems 47 Stefano Centanni, Francesca Giovannelli MRM 3 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 4 Reflusso gastroesofageo (RGE) e patologia delle vie aeree superiori Gastroesophageal reflux (GER) and upper airways disease 50 Michele De Benedetto, Giorgia Monaco Cystic fibrosis from childhood to adulthood La fibrosi cistica dal bambino all'adulto 54 Luigi Mappa, Marilena Malvasi, Lucio Armenio Diagnosing the patient at risk of sleep-related respiratory insufficiency Individuazione del paziente a rischio di insufficienza respiratoria nel sonno 57 Walter McNicholas Costs related to COPD exacerbations in Italy Costi delle riacutizzazioni di BPCO in Italia 60 Mirco Lusuardi, Carlo Lucioni, Claudio F. Donner Outpatient rehabilitation to prevent decrease in compliance following exacerbation Riabilitazione ambulatoriale per prevenire la riduzione della compliance che segue le riacutizzazioni di BPCO 63 Roger Goldstein Chronic assisted ventilatory care for those unable to return home Ventilazione meccanica a lungo termine per chi non è in grado di tornare a casa 69 Gerard J. Criner Use of non-invasive ventilation as a weaning technique Utilizzo della ventilazione non invasiva come tecnica di svezzamento 74 Stefano Nava Il corretto posizionamento dei nuovi fluorochinoloni nel trattamento delle riacutizzazioni della bronchite cronica ostruttiva The place of the new fluoroquinolones in the treatment of exacerbations of chronic bronchitis 78 Claudio M. Sanguinetti The treatment of obstructive lung disease in the future: role of PDE4 inhibitors Il trattamento della patologia respiratoria ostruttiva proiettata nel futuro: ruolo degli inibitori del PDE4 81 Giorgio Walter Canonica Standard di qualità praticabile nell'assistenza al paziente BPCO: proposta di uno standard di qualità praticabile per la medicina generale Standard of quality in the care of COPD patients: proposal of a standard of quality applicable to general practice Nicolò Seminara 4 MRM 84 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 5 Interdisciplinary Pages Evidenza di “equivalenti ischemici miocardici”, senza alterazioni elettrocardiografiche, osservati con il test da sforzo cardiopolmonare Signs of “myocardial ischemic equivalents”, without ECG alterations, observed at cardiopulmonary exercise test 87 Carlo Santoriello, Valentina Musella, Francesca Polverino, Mario Polverino RUBRICHE Spotlight on Respiratory Pathophysiology From Doctor to Patient Lotta al fumo: si può vincere con l’integrazione Intervista con Massimo Melloni, Referente per il Controllo del Fumo della ULSS 8 della Regione Veneto 90 Stefano Nardini L'Angolo della Cultura (non solo Medicina...) L'anziano oltraggiato 93 Eugenio Laviola Meeting Calendar 94 NOTA DI REDAZIONE Si comunica che, a partire da questo numero, la periodicità della rivista Multidisciplinary Respiratory Medicine passa da 4 a 6 numeri all'anno (cadenza bimestrale). MRM 5 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 6 Nota del Direttivo AIMAR / From the AIMAR Executive Comunicazione ERS ad AIMAR ERS Communication to AIMAR Il Prof. Leonardo Fabbri Presidente ERS, ha recentemente pubblicato sulla Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio (v. 22, n. 3, giugno 2007:162-163), organo ufficiale dell'AIPO, un editoriale dal titolo “European Respiratory Society - Programma di lavoro del Presidente Leonardo M. Fabbri (settembre 2007 - ottobre 2008)”, nel quale ha espresso alcuni giudizi nei confronti di AIMAR che riportiamo di seguito: “…In questo contesto il mio impegno a livello italiano sarà quello di unificare le Società Scientifiche Pneumologiche esistenti, e di riportare in ambito fisiologico (Unione Italiana della Pneumologia frutto della fusione di AIPO e SIMeR) iniziative disturbanti e confondenti quali quella della AIMAR” Contestualmente il Prof. Fabbri dice anche: “…riconoscere la complessità e sistematicità delle Malattie Respiratorie croniche… che richiedono sempre più un approccio “internistico” e multidisciplinare….” il che sembra piuttosto contraddittorio in quanto AIMAR, da sempre, costituisce l'unica società scientifica multidisciplinare nell'area respiratoria ed ha fatto dell'interdisciplinarietà il suo elemento caratterizzante. Il Consiglio direttivo AIMAR, nella sua riunione del 12-13 dicembre 2007 a Stresa, ha espresso vivo stupore per queste affermazioni del Prof. Fabbri nella veste di Presidente ERS ed ha stabilito di richiederne formalmente ragione all'Executive Committee ERS. Il Presidente AIMAR ha pertanto inviato in data 17 dicembre 2007 una lettera a tutti i membri dell'Executive Committee ERS ed al suo Direttore Generale chiedendo se l'ERS condividesse queste affermazioni e se avesse pertanto modificato la sua strategia politica interferendo nella realtà dell'associazionismo scientifico nazionale. Contestualmente numerosi soci AIMAR avevano scritto lettere individuali all'ERS chiedendo lo stesso tipo di spiegazione al riguardo di quanto sopra. In data 18 gennaio 2008 il Segretario Generale ERS, Dr. Sylvia Hartl, ha inviato al Presidente AIMAR la lettera che riproduciamo fedelmente nella pagina a fronte, e la cui traduzione in italiano è riportata qui sotto. Dr. Claudio F. Donner Via Monsignor Cavigioli 10 28021 Borgomanero (NO) Italia Losanna, 18 gennaio 2008 Caro Dr. Donner, lo Steering Committee ha ricevuto la lettera che Lei ha inviato in qualità di Presidente di AIMAR, da parte del Consiglio Direttivo di AIMAR, relativamente all'editoriale scritto dal Prof. Leonardo Fabbri e pubblicato di recente in “Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio”. Lo Steering Committee di ERS ha discusso di questo con il Prof. Fabbri durante il suo meeting a Leuven la scorsa settimana. Scrivo per comunicare e confermare la posizione ufficiale di ERS. Ci rincresce se qualche membro della nostra Associazione o di qualche altra Società scientifica nazionale italiana si è sentito offeso dall'articolo del Prof. Fabbri e lo ha interpretato come un'interferenza da parte di ERS nelle questioni interne italiane. La politica di ERS è stata, e continua ad esserlo, quella di rappresentare tutti gli specialisti europei di Pneumologia. A tal fine, ERS è disponibile a collaborare con ogni Società scientifica in questo campo. ERS non desidera assolutamente interferire con l'attività o l'organizzazione delle Società italiane di ambito Respiratorio. Per lo Steering Commitee era chiaro che il Prof. Fabbri ha il diritto di detenere ed esprimere con forza opinioni personali circa l'organizzazione della Medicina Respiratoria italiana. Tuttavia, lo Steering Commitee era d'accordo con il Prof. Fabbri che egli avrebbe dovuto rappresentare solo le politiche ERS concordate quando parlava in qualità di Presidente ERS. Pertanto lo Steering Committee desidera confermare che non c'è stato alcun cambiamento nella nostra posizione ufficiale e chiarire che ERS non intende giocare “un ruolo politico, di parte, all'interno di un contesto nazionale”. Perciò noi abbiamo grande desiderio di evitare ulteriori problemi sottolineando il fatto che la nostra politica non è cambiata. Auspichiamo che questo chiarisca la posizione ufficiale di ERS. Saremmo lieti per la Sua opera di inoltro di questa lettera a tutti i colleghi italiani che sono stati coinvolti nella questione o se ne sono preoccupati. Cordiali saluti Dr. Sylvia Hartl Segretario Generale ERS 6 MRM MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 7 MRM 7 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 8 Editorial / Editoriale COPD is / is not a systemic disease? La BPCO è / non è una malattia sistemica? Claudio F. Donner Mondo Medico, Centro diagnostico, terapeutico e riabilitativo multidisciplinare, Borgomanero (NO) Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is associated with significant morbidity and mortality worldwide and is currently a global health priority. Despite this, it is under-diagnosed, under-treated, under-funded and neglected by the public, pharmaceutical industry, and physicians in particular if we compare COPD with other major diseases such as cardiovascular disease and stroke. Despite being the 5th leading cause of mortality in industrialized countries, and the 6th in low-income and middle-income countries, with a rising trend in the last decade and forecasted increasing impact over the next two decades, COPD has not received sufficient attention in regard to the leading role it unfortunately is playing [1-6]. The COPD-driven demand for healthcare services and hospitalization is transforming COPD-related costs into a major burden for National Health Services and private health insurance companies worldwide [7]. This poor recognition of COPD, in spite of the epidemiologic trend and increasing economic burden, is sadly in part due to the perception that COPD is a self-inflicted smokers' disease that affects mainly elderly people (in reality it is ubiquitous, affecting young and old, women and men alike), that it is not a reversible disease and has no effective treatment (on the contrary COPD is, at least in part, reversible and treatable in the sense that patients can obtain symptomatic relief and improved quality of life). Thankfully, these misconceptions about COPD are now coming under fire. The fact is that COPD can affect never-smokers, and it can be caused by factors other than cigarette smoke. Over 15% of COPD occurs in people who have never smoked. Although smoking is the most important risk factor for COPD, second-hand smoke, exposure to indoor air pollution, such as the fumes from biomass fuels for cooking and heating, can cause or contribute to COPD. In this new scenario, recently some authors have argued that COPD and its comorbidities should come under a new umbrella term - chronic systemic inflammatory syndrome - because the systemic effects of smoking contribute to several other conditions, including cardiovascular disease, cancer, and increased blood pressure. This new view of the disease would appear to open up vast, new horizons for internal medicine, both politically and scientifically speaking. The possibility of a conquest of COPD by Internal Medicine is so attractive to this discipline that one of the leading Internal Medicine scientific journals devoted almost a full issue to this “problem” stating even in an introductory editorial that “Non-pulmonary conditions associated with COPD need to be recognised as part of the diagnosis rather than as separate medical conditions, especially since patients are more likely to die from these conditions than COPD……Only with a view of COPD that goes beyond the lungs can the research community deliver what many clinicians want and patients need - a holistic approach to the management of this disabling condition” [8]. And a viewpoint in the same issue reported that “We aim to convey the message that COPD can no longer be judged a disease only of the lungs. We propose to add the term chronic systemic inflammatory syndrome to the diagnosis of COPD to stimulate discussion around the frequent complex chronic comorbidities in people with COPD and to provoke a new view of the disease in general” [9]. Unfortunately this view is poorly supported by the scientific literature and it should be regarded more as a fascinating theoretical speculation than as an evidence-based rationale. The enthusiasm manifested in this direction often blithely overlooks the possibility that all so-called comorbidities described in association to COPD - e.g. skeletal muscle abnormalities, hypertension, diabetes, coronary-artery disease, heart failure, pulmonary infec- Claudio F. Donner Mondo Medico, Centro diagnostico, terapeutico e riabilitativo multidisciplinare Via Monsignor Cavigioli 10, 28021 Borgomanero (NO), Italia email: [email protected] Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 8-10 8 MRM MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 9 cialists) in charge of managing COPD patients with their coexisting diseases, without adding any particular benefit to clinical practice. With the aim of clarifying all these aspects in a rigorous scientific debate, the Scientific Interdisciplinary Society for Research in Lung Disease (AIMAR) has organized a specific scientific event to be held in Venice, November 13-15 2008: EXP-O 2008: Expert Opinion Consensus/Dissensus Seminar “COPD Is/Is not A Systemic Disease?”. The aim of this event is to put together the sustainers of the two sides of the coin in a format that allows the best possible opportunity for discussion and debate (two 15-minute “pro” and “con” interventions on each subject, followed by 30 minutes of discussion amongst a highly selected faculty audience, and, in the afternoon, a 1-hour in-depth discussion summing up the morning's work with a view to reaching a consensus or dissensus). We have invited leading authors who have published recently on this topic and about 30 highly qualified discussants with specific expertise in the field. The object is to arrive at establishing a consensus or a dissensus on this health topic, and produce a Statement to clarify the issue for the clinician, which will be published in a leading scientific journal. The format of this Seminar resembles that of a high calibre “Expert Opinion” but with the addition of the evidence coming from the latest scientific research. It is our hope that this scientific event will contribute to clarify this highly controversial health topic which has recently emerged in Respiratory Medicine, giving correct information to all clinicians involved in the management of COPD patients. The follow up publication of this initiative will contribute to disseminate the consensus/dissensus achieved and, hopefully, lead to a better understanding of this challenging disease. CF Donner Editorial - Editoriale tions, cancer, and pulmonary vascular disease could simply be independent diseases frequently found in subjects with the age, risk factors and lifestyle of COPD patients. This latter mode of regarding the question is perhaps “old style” but it seems more realistic than an innovative view which, though intriguing and politically appealing, is at present far from representing an evidence-based scientific scenario [10-16]. Probably readers can remember another example some years ago of a holistic approach, identified as the “metabolic syndrome”: a heterogeneous complex clinically interpreted as an indicator of increased risk of diabetes mellitus, cardiovascular morbidity and mortality [17]. Both support and criticism of the metabolic syndrome have grown side by side in recent years. One crucial problem is the discord among the currently existing definitions. The debate over the syndrome's rationale in terms of risk prediction for cardiovascular diseases highlights one weakness of the concept. The discussion is heavily influenced by different approaches: the simple pedagogic approach, the pathophysiological approach, with insulin resistance as the main focus, and the clinical-epidemiologic approach, where a cluster of different risk factors for cardiovascular disease risk prediction forms the key scientific interest. Acknowledging these different perspectives might help reduce the confusion associated with the meaning and usefulness of the metabolic syndrome [18]. We, nevertheless, look on the systemic hypothesis in a positive light because it can contribute to stimulate the scientific debate and support the role played by COPD outside the usual setting of Respiratory Medicine. But frequently different views can generate confusion, as with the previously cited metabolic syndrome, outside the scientific forum, in particular amongst the clinicians (pulmonologists, GPs, geriatricians, internal medicine spe- References 1. Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, Jamison DT, Murray CJL. Global burden of disease and risk factors. Washington: The World Bank, 2006. 2. Calverley PM, Walker P. Chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2003;362:1053-1061. 3. Pauwels RA, Rabe KF. Burden and clinical features of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Lancet 2004;364:613-620. 4. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for diagnosis, management, and prevention of COPD http://www.goldcopd.com/Guidelineitem.asp? 5. Celli BR, MacNee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004;23:932-946. 6. Mannino DM, Watt G, Hole D, Gillis C, Hart C, McConnachie A, Davey Smith G, Upton M, Hawthorne V, Sin DD, Man SF, Van Eeden S, Mapel DW, Vestbo J. The natural history of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2006;27:627-643. 7. Mannino DM, Braman S. The Epidemiology and Economics of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. The Proceedings of the American Thoracic Society 2007;4:502-506. 8. Beyond the lungs - a new view of COPD. Lancet 2007;370:713. 9. Fabbri LM, Rabe KF. From COPD to chronic systemic inflammatory syndrome? Lancet 2007;370:797-799. 10. Celli BR, Cote CG, Marin JM, Casanova C, Montes de Oca M, Mendez RA, Pinto Plata V, Cabral HJ. The bodymass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in Chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004;350:1005-1012. 11. Yanbaeva DG, Dentener MA, Creutzberg EC, Wesseling G,Wouters EF. Systemic effects of smoking. Chest 2007;131:1557-1566. 12. Agusti A. Thomas a Neff lecture. Chronic obstructive pulMRM 9 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 8-10 MRM 01-2008_def 10 MRM 26-02-2008 18:10 Pagina 10 monary disease: a systemic disease. Proc Am Thorac Soc 2006;3:478-481. 13. Curkendall SM, Lanes S, de Luise C, Stang MR, Jones JK, She D, Goehring E Jr. Chronic obstructive pulmonary disease severity and cardiovascular outcomes. Eur J Epidemiol 2006;21:803-813. 14. Rutten FH, Cramer MJ, Lammers JW, Grobbee DE, Hoes AW. Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: an ignored combination? Eur J Heart Fail 2006;8:706-711. 15. Jorgensen NR, Schwarz P, Holme I, Henriksen BM, Petersen LJ, Backer V. 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MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 11 Editoriale / Editorial La collaborazione AIMAR / CFC: una realtà con obiettivi comuni AIMAR / CFC collaboration: a reality with common goals Alessandro Palmarini Past-President, Collegio Federativo di Cardiologia Con l'inizio del nuovo anno editoriale, questa prestigiosa rivista verrà inviata con la consueta cadenza di stampa a tutti i soci del CFC (Collegio Federativo di Cardiologia). Il CFC è un'associazione scientifica denominata Collegio Federativo di Cardiologia (Italian Council of Cardiology Practice) composta di specialisti in cardiologia e assimilabili, operanti in regime di dipendenza o convenzione con il S.S.N. in accreditamento o di libera professione, che si occupino, esclusivamente o prevalentemente, di cardiologia clinico-pratica a livello ospedaliero, ambulatoriale o domiciliare. In particolare il CFC è membro italiano del European Council of Cardiology Practice, a sua volta membro dell'ESC (Società Europea di Cardiologia). Questa grande opportunità si realizza grazie ai rapporti, ormai consolidati, realizzati tra l'AIMAR e il CFC stesso. Infatti, da qualche tempo, nell'ambito delle rispettive manifestazioni congressuali, si è attuata la partecipazione, a livello scientifico, di relatori appartenenti alle due società con argomenti incrociati e di comune interesse interdisciplinare. Lo sviluppo di questa collaborazione si sta ampliando prospetticamente con un sempre più ampio, reciproco, coinvolgimento a diversi livelli. Di fatto, tutti i soci AIMAR sono automaticamente soci del CFC e viceversa senza ulteriori oneri d'iscrizione. Le conseguenze culturali e pratiche di questa partnership sono ovviamente intuibili. La rivista accetterà anche articoli di argomento cardiologico, che riguardino argomenti connessi con le problematiche delle patologie bronco-polmonari, sia sotto il profilo diagnostico che terapeutico. Del pari, la Newsletter del CFC che viene pubblicata sul sito internet: http://www.cfcnews.it, sarà aperta a tutte le segnalazioni, quesiti e piccoli articoli inviati dai soci AIMAR. Questo processo collaborativo si sta inoltre ampliando con la prossima istituzione di un Consiglio Federale aperto a tutte le associazioni gia federate con il CFC e qui di seguito elencate, nonché a tutte quelle che in futuro vorranno accedervi nell'ambito delle regole istituzionali. Società federate CFC: • SPELS - Servizi PEr La Salute; • Centro Studi Cuore Roma; • GIEC - Gruppo Intervento per le Emergenze Cardiologiche; • Scilla Cuore; • AMICA - Associazione Medica Interdisciplinare Centro Abruzzo; • ASDAC - Associazione Scientifica Didattica e Aggiornamento in Cardiologia. Sono in corso altre acquisizioni di rappresentanze per la malattia diabetica, per la cardiologia riabilitativa, la diagnostica per le immagini e altre. Come appare evidente, verrà a crearsi una grande forza di cultura interdisciplinare, con comuni interessi collaborativi e un sicuro avanzamento del progresso scientifico e pratico con innegabili, positivi, riscontri nei confronti degli ammalati. Lo statuto del consiglio federale è in via di stesura e verrà presentato, discusso e approvato in occasione del Congresso Nazionale del CFC, che si terrà dall'8 all'11 maggio 2008 presso il Jolly Hotel del- Alessandro Palmarini Past-President, Collegio Federativo di Cardiologia, presso Informatics & Communication S.r.l. Via G. Zanella 68, 20133 Milano, Italia email: [email protected] Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 11-12 MRM 11 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 11-12 MRM 01-2008_def 12 MRM 26-02-2008 18:10 Pagina 12 le Terme di Ischia (NA). L'invito ad un'ampia partecipazione è esteso a tutti i soci e non, data anche l'importanza, sotto tutti gli aspetti, dell'evento, articolato in simposi, letture e contradditori sui topics più attuali dell'area cardiologica. Nella stessa occasione il CFC dovrà provvedere a norma di statuto al rinnovo del Consiglio Direttivo e del Presidente. Si svolgeranno, in ordine alle norme previste, l'assemblea dei soci e le relative elezioni. Contemporaneamente al programma centrale del Congresso si svolgeranno due corsi paralleli e indipendenti, con iscrizione separata, che tratteranno di: 1) ABLS in collaborazione con il GIEC per 20 partecipanti; 2) Diagnostiche strumentali più frequenti per 25-30 partecipanti. La procedura di questi corsi avrà ampio spazio interattivo, in quanto le rispettive refertazioni spesso creano imbarazzo per il medico di famiglia sia ai fini della diagnosi che della terapia, in modo da consentire un'interfaccia in tempo reale tra chi stende il referto e chi è destinato a riceverlo. Entrambi i corsi avranno un rispettivo specifico accreditamento ECM. L'entusiasmo con il quale i rispettivi consigli delle due associazioni hanno accolto le opportunità che sono sopra state riferite ci conforta, nella speranza che tutti i soci concordino su questa linea di avanzamento. Ogni associazione manterrà la sua autonomia istituzionale, ma sicuramente potrà ampliare le possibilità di conoscenza scientifica e professionale. Va da sé che il cospicuo numero di iscritti che globalmente saranno rappresentati dal consiglio federale costituiranno certamente elemento di contrattualità, sotto tutti gli aspetti, nei confronti delle istituzioni preposte alla gestione della sanità nel nostro paese. Colgo questa occasione per inviare i miei più calorosi ringraziamenti personali, del Presidente e di tutto il Consiglio Direttivo del CFC, al Presidente AIMAR e all'intero Consiglio Nazionale per la loro preziosa, entusiastica collaborazione. MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 13 Original Article / Articolo Originale An Italian investigation of pathogens causing COPD exacerbation and their resistance to common antibiotics (The EOLO Study) Studio italiano sui patogeni che causano riacutizzazioni di BPCO e profilo di resistenza agli antibiotici di più comune utilizzo (lo studio EOLO) Claudio M. Sanguinetti1, Giovanni Corrao2, Michael Ochan Kilama3, Fernando De Benedetto4, Claudio F. Donner5, Anna Marchese6, Giuseppe Nicoletti7, Gian Carlo Schito6, Annamaria Speciale7, Gianfranco Sevieri8 1 Division of Pneumology, San Filippo Neri Hospital, Rome Department of Statistics, University of Milan 3 Medical Department, Bayer, Milan 4 Division of Pneumology, San Camillo De Lellis Hospital, Chieti 5 Mondo Medico, Centro diagnostico, terapeutico e riabilitativo multidisciplinare, Borgomanero (NO) 6 Microbiology Section “A. Romanzi”, University of Genoa 7 Department of Microbiological and Gynaecological Sciences, University of Catania 8 School of Specialization in Respiratory Diseases, University of Padua 2 ABSTRACT Most episodes of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD) are treated by general practitioners with empirical antibiotic therapy. This study aimed to provide data on the aetiology of AECOPD in Italy and corresponding resistance patterns, through a network of general practitioners, pneumologists and microbiologists. Between December 2001 and March 2002, a total of 720 patients (mean age 68.9 ± 13.5 years) with AECOPD were recruited. Complete data were available for 449 patients, 389 of whom produced adequate microbiological specimens; a total of 290 isolates were obtained from 260 patients. The predominant bacterial species in the specimens tested were H. influenzae (20.0%) H. parainfluenzae (17.6%), Enterobacteriaceae (16.9%), S. aureus (14.5%), S. pneumoniae (13.1%), M. catarrhalis (9.6%), and other fermentative and nonfermentative Gram-negative bacilli (8.3%). Considerable resistance of M. catarrhalis, H. influenzae and H. parainfluenzae to ampicillin emerged. The overall resistance of S. pneumoniae to penicillin was 13%, with a high-level resistance of 6.5%. H. influenzae, H. parainfluenzae and S. pneumoniae showed a high rate of resistance to tetracycline, trimethoprim- sulfamethoxazole, erythromycin, and clarithromycin. In the present report, moxifloxacin was the respiratory quinolone most commonly tested, and it was associated with a low level of resistance on the part of key pathogens causing AECOPD. The results of this study provide valuable information on the microbiological causes of AECOPD in Italy and on the current susceptibility of isolates to a variety of drugs. Keywords: Acute exacerbations of COPD (AECOPD), antibiotic resistance, general practitioners, pathogens. RIASSUNTO La maggior parte degli episodi di riacutizzazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva (AECOPD) sono trattati dal medico di medicina generale su base empirica con antibioticoterapia. Scopo del presente studio è raccogliere dati sull'eziologia delle AECOPD in Italia ed individuarne i rispettivi pattern di antibioticoresistenza grazie ad una rete di medici di medicina generale, pneumologi e microbiologi. Tra dicembre 2001 e marzo 2002 sono stati reclutati 720 pazienti (età media 68,9 ± 13,5 anni) con AECOPD. Sono risultati Claudio M. Sanguinetti UO di Pneumologia, AO San Filippo Neri Via Martinotti 20, 00135 Roma, Italia email: [email protected] Data di arrivo del testo: 21/11/2007 - Accettato per la pubblicazione: 14/12/2007 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 13-21 MRM 13 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 13-21 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 14 disponibili dati completi per 449 pazienti, 389 dei quali hanno fornito campioni adeguati per le indagini microbiologiche; in totale si sono ottenuti 290 isolamenti da 260 pazienti. Le specie batteriche prevalenti rilevate nei campioni sono risultate: H. influenzae (20,0%) H. parainfluenzae (17,6%), Enterobacteriaceae (16,9%), S. aureus (14,5%), S. pneumoniae (13,1%), M. catarrhalis (9,6%) e altri germi Gram-negativi fermentanti e non fermentanti (8,3%). È emersa un'importante resistenza all'ampicillina in ceppi di M. catarrhalis, H. influenzae e H. parainfluenzae. La resistenza complessiva dello S. pneumoniae alla penicillina era 13%, con resistenza di grado elevato nel 6,5%. H. influenzae, H. parainfluenzae e S. pneumoniae hanno mostrato un elevato tasso di resistenza a tertracicline, trimetoprim-sulfametossazolo, eritromicina e claritromicina. In questo studio la moxifloxacina è risultato il chinolonico respiratorio più testato ed è risultato associato ad un basso livello di resistenza ai germi principali responsabili di AECOPD. I risultati di questo studio forniscono utili informazioni sull'eziologia microbiologica delle AECOPD e sull'attuale profilo di suscettibilità dei germi isolati a un ampio gruppo di antibiotici. Parole chiave: Antibiotico-resistenza, medico di medicina generale, patogeni, riacutizzazione di BPCO (AECOPD). INTRODUCTION Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a common condition, associated with high morbidity and mortality. Approximately 50 - 60% of acute exacerbations of COPD (AECOPD) are sustained by bacteria [1-3]. AECOPD represent an important social and economic problem [4,5]. COPD has in Italy an estimated mean prevalence of 4.6% in the general population, that increases to over 14% in subjects over 65 years of age [6,7]. In 1994 in Italy more than 33,000 deaths were caused by respiratory diseases, 54% of which were associated with COPD [8]. In Italy one to four acute exacerbations per COPD patient occur each year, causing 6 million medical visits, 137,000 hospital admissions, and 1,380.000 days of hospitalization [9] with an estimated cost for each acute episode of about € 3,000 [10]. Antibiotic treatment of AECOPD has become widely accepted as standard practice, especially in patients who present with increased dyspnea, sputum volume, and purulent sputum [2,3,11,12]. The treatment of AECOPD is largely empirical and based upon the patient's clinical findings, related risk factors, and the potential antimicrobial resistance patterns that may be encountered. Though this empirical approach is mostly driven by international guidelines [13,14], the choice of antibacterial agent should be individually tailored based on local susceptibility patterns. Furthermore, the resistance of bacteria to antibiotics is continuously evolving, and may vary greatly from country to country, and region to region, owing to differences in antibiotic use [15]. The EOLO study was a multicenter surveillance study designed to describe in detail the epidemiology of pathogens responsible for communityacquired lower respiratory tract infections in Italy 14 MRM and their possible resistance to the antibiotics most commonly used in general practice. We here report data related to the aetiology of AECOPD and patterns of resistance among the pathogens isolated. METHODS Study design The EOLO study was a multicenter epidemiological study aimed to supply data related to the aetiology of AECOPD and the corresponding resistance patterns through a network of general practitioners (GPs), pneumologists and microbiologists. After approval by each local Ethical Committee, twentysix Clinical Respiratory Units, located throughout Italy, coordinated the 190 GPs (those who enrolled al least one patient among the 337 who initially agreed to participate in the investigation). General Practitioners were chosen based on, besides their willingness to be involved in the study, the distance between their surgery and the microbiology laboratory, which should not be more than 20 km, so as to allow the patient to bring the sputum sample to the laboratory in a short time. The 190 GPs enrolled an average of 5 (range 2-10) AECOPD patients each. The 26 pneumologists served as a reference for the GPs, and the Respiratory Units spread throughout Italy were chosen according to their ability to participate in such a trial, with special regard to the existence of close relationships with local GPs, the capacity and experience to carefully collect patient's sputum, and the presence on site of a reliable microbiology laboratory. By virtue of the widespread nationwide distribution of the Respiratory Units and related Microbiology Laboratories (in all cases located in the same hospital) participating in the study, as shown in figure 1, and the large number of exacerbated patients recruited, the results can be considered representative of the whole country. GPs' task For each patient, after obtaining the patient's informed consent, the GP filled in a questionnaire containing demographic information, history of COPD according to the presence of chronic cough, sputum production and/or dyspnea and obstructive pattern at spirometry [16], exposure to risk factors (e.g. smoking, occupational exposure to pollutants), comorbid conditions, previous anti-influenza vaccination, previous antibiotic prescription, and episodes of hospitalization. The diagnosis of AECOPD was based on the presence of a change in the patient's baseline dyspnea, cough and/or sputum beyond dayto-day variability sufficient to warrant a change in the treatment [16]. Patients were instructed to collect and deliver sputum specimens to the reference microbiology laboratory within 4 hours of collection. After completing these procedures, the GP prescribed the antibiotic therapy to the patient. GPs were also asked to classify the AECOPD episode according to the Anthonisen criteria score [12]. MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 15 Microbiological studies Twenty-six microbiology laboratories participated in the study and used standardized methods to analyze sputum specimens with Gram stain to assess the adequacy of the sample, and specimens validated by Bartlett's criteria were cultured [17]. Samples found adequate [< 10 squamous epithelial cells and > 25 polymorphonuclear leukocytes per low-powermagnification (x 100) field] were cultured by the reference laboratory for the presence of aerobic bacteria and identification of isolates to the genus and species level. Susceptibility tests, in accordance with the guidelines of the American Society for Microbiology and the sensitivity breakpoints supplied by the Clinical and Laboratory Standards Institute (formerly NCCLS), were performed only on clinically relevant isolates [18,19]. The study was aimed to target the bacteria most frequently found in AECOPD, i.e. S. pneumoniae, H. influenzae, H. parainfluenzae, M. catarrhalis, Enterobacteriaceae, other fermentative and non-fermentative Gram negative bacteria, and S. aureus, all of which are hereinafter indicated as “target” bacteria. We did not search for atypical microorganisms. Evaluation of samples did not distinguish between infection and possible colonization for the bacteria isolated, with the exception of coagulase-negative staphylococci, viridans group streptococci, Corynebacterium spp., non-pathogenic Neisseria spp., Stomatococcus spp., Micrococcus spp., and non-hemolytic Streptococcus spp., as these are all considered normal flora. Inclusion and exclusion criteria The EOLO project was originally planned to study patients affected with community-acquired lower respiratory tract infections, i.e. community acquired pneumonia (CAP) and AECOPD. Hence the inclusion criteria stated a wider age range than is generally considered in COPD patients. Thus, patients of either sex and ≥ 18 years of age were included. Owing to the low number of enrolled patients with CAP, only patients affected by AECOPD are taken into account in the present paper. GPs could differentiate patients with CAP from those with AECOPD according to the patient's clinical history, physical examination (absence of pulmonary consolidation, rales and other potential signs of CAP) and chest Xray finding when required. All patients gave written informed consent to participate in the study and agreed to undergo sputum examination. Patients who had been administered antibiotic therapy for whatever reason in the 10 days preceding the GP's visit, and those affected with active pulmonary tuberculosis, cystic fibrosis, pneumothorax, pleural effusion, lung cancer, acquired immunodeficiency syndrome, neutropenia (PMN cells < 1,000/mL) caused by chemotherapy of cancer, or hospitalized for any reason in the 15 days prior to the study, were excluded from the study. Statistical analysis Data are expressed as mean ± standard deviation (SD). A simple chi-square and its version for the trend were used where appropriate; the MantelHaenszel chi-square adjusted for the effect of confounders was used to test differences or trends in the distribution of one factor between the categories of another factor. For all hypotheses tested two-tailed p-values less than 0.05 were considered as significant. RESULTS In the 3-month period between December 2001 and March 2002, a total of 720 COPD patients (504 males and 216 females; mean age 68.9 ± 13.5 years; mean FEV1 52 ± 8,9% of predicted) were diagnosed by GPs as having an AECOPD episode, based on the increase in dyspnea and/or sputum volume and/or purulence [12], and were recruited for the study. The large majority of patients reported at least one coexisting chronic condition; osteoarthritis, cardiovascular diseases, and diabetes were among the most prevalent conditions. A sputum sample was available from 609 of these patients. In the other patients a sputum sample was not collected or was not processed as it was sent to the laboratory only after two or more days. The median time for delivering specimens to the laboratory was 1.5 hrs, ranging from 0 hrs for specimens collected at the laboratory, to 4 hrs. Since 160 of the 609 sputum specimens were found inadequate, or some clinical and/or diagnostic data were lacking, the present analysis refers to 449 AECOPD patients. Microbiological specimens were available from 389 out of the 449 AECOPD patients, the others being considered unreliable for various reasons. Cultures of sputum specimens did not grow any bacteria in 64 patients (16.5%); in 65 patients the isolates were considered not clinically relevant. Therefore, 260 of the 449 patients (66.8%) had at least one target pathogen identified at screening. In 35 of the 260 patients (13.5%) more than one organism was isolated. The total number of strains isolated was 290. CM Sanguinetti, G Corrao, M Ochan Kilama, F De Benedetto, CF Donner, A Marchese, G Nicoletti, GC Schito, A Speciale, G Sevieri AECOPD in Italy: pathogens and antibiotic resistance - AECOPD in Italia: patogeni ed antibiotico-resistenza Data were collected and stored on a computer program to which the GP, Pneumology Unit, Microbiology Laboratory, and the coordinating office had on-line access. Bacterial isolates in AECOPD patients The predominant bacterial species in the specimens tested were H. influenzae (n = 59, 19.6% of the total), H. parainfluenzae (n = 54, 17.9%), Enterobacteriaceae (n = 51; 16.9%), S. aureus (n = 45, 14.9%), S. pneumoniae (n = 39; 12.9%), M. catarrhalis (n = 29; 9.9%), and other fermentative and non-fermentative Gram-negative bacilli (n = 24; 7.9%) (Table I). There was no statistical evidence by chi-square analysis that a single species occurred at different rates in monomicrobic and polymicrobic cultures, and in specimens delivered to the laboratory within 1 hr or between 1-4 hrs. MRM 15 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 13-21 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 16 TABLE I: PREDOMINANT BACTERIAL SPECIES ISOLATED IN SPUTUM SPECIMENS OF AECOPD PATIENTS Species n % H.influenzae 58 20.0 H.parainfluenzae 51 17.6 Enterobacteriaceae 49 16.9 S.aureus 42 14.5 S.pneumoniae 38 13.1 M.catarrhalis 28 9.6 non-fermentative Gram- bacilli 24 8.3 TOTAL isolates 290 100 Other fermentative and Table II shows the pathogens isolated according to Anthonisen's type and age. When patients with AECOPD were stratified according to age, the dis- tribution of AECOPD episodes, in the three severity types according to Anthonisen's classification, did not differ significantly in relation to age class (< 65 years or ≥ 65 years). The distribution of Anthonisen's categories among the patients < 65 years was 41.2%, 27.1% and 31.7% for type 1, 2 and 3, respectively (chi-square for the trend = 2.003; 1 df; p = 0.157). The probability of positive sputum culture tended to be higher in older patients, but the difference did not reach statistical significance; likewise, the probability of positive sputum culture did not differ significantly according to the Anthonisen categories. There was no statistical evidence of differences in distribution of pathogens among the Anthonisen categories. On the contrary, a rather significant heterogeneity in pathogen distribution according to age was found (chi-square adjusted for the severity effect = 16.693; 6 df; p = 0.010), with a higher prevalence of H. parainfluenzae in younger patients (31.9% versus 12.8%) and a lower prevalence of TABLE II: MICROORGANISMS ISOLATED IN AECOPD PATIENTS ACCORDING TO ANTHONISEN'S TYPE AND AGE TOT. n (%)+ < 65 yrs n (%)* ≥ 65 yrs n (%)** 18 (20.7) 16 (18.4) 14 (16.1) 12 (13.8) 11 (12.6) 9 (10.3) 7 (8.0) 87 (30)‡ 5 (28.0) 2 (12.5) 3 (21.4) 3 (25.0) 3 (27.3) 2 (22.2) 3 (42.8) 21 (44.1)§ 13 (72.0) 14 (87.5) 11 (78.6) 9 (75.0) 8 (72.7) 7 (77.8) 4 (57.2) 66 (75.9)§ 28 (24.8)+ 22 (19.5) 20 (17.7) 12 (10.6) 12 (10.6) 10 (8.8) 9 (7.9) 113 (39)‡ 6 (21.4)* 4 (18.2) 11 (55.0) 2 (16.7) 2 (16.7) 1 (10.0) 0 26§ 22 (78.6)** 18 (81.8) 9 (45.0) 10 (83.3) 10 (83.3) 9 (90.0) 9 (100) 87§ 20 (22.2)+ 9 (45.0)* 11 (55.0)** H. influenzae 18 (20.0) 6 (33.0) 12 (66.0) S.pneumoniae 12 (13.3) 3 (25.0) 9 (75.0) S.aureus 12 (13.3) 4 (33.3) 8 (66.7) Enterobacteriaceae 11 (12.2) 1 (9.0) 10 (91.0) 9 (10.0) 2 (22.2) 7 (77.8) 8 (8.9) 0 8 (100) ‡ § Pathogens a) Type 1 S.aureus Enterobacteriaceae S.pneumoniae H.influenzae H.parainfluenzae M.catarrhalis Pseudomonas / other nonfermentative Gram-negative TOTAL n isolates b) Type 2 H.influenzae Enterobacteriaceae H.parainfluenzae S.pneumoniae S.aureus M.catarrhalis Pseudomonas / other nonfermentative Gram-negative TOTAL n isolates c) Type 3 H.parainfluenzae M.catarrhalis Pseudomonas / other nonfermentative Gram-negative TOTAL n isolates 90 (31) + percent of total isolates in that Anthonisen type. * percent of isolates of a given pathogen in that Anthonisen type in patients < 65 yrs. ** percent of isolates of a given pathogen in that Anthonisen type in patients ≥ 65 yrs. ‡ percent on total number of isolates (290). § percent on total number of isolates in that Anthonisen type. 16 MRM 25 (27.8) 65 (72.2)§ MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 17 Antimicrobial susceptibility The results of susceptibility test on target pathogens are shown in Table III. All the H. influenzae isolates were susceptible to amoxicillin/clavulanic acid, imipenem, azythromycin, moxifloxacin and levofloxacin; however, 33.3% of the isolates were resistant to ampicillin. Resistance to ampicillin, clarithromycin, tetracycline, and trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) was commonly encountered among the H. parainfluenzae isolates and ranged from 32.5% for tetracycline to 76.0% for ampicillin. To amoxicillin/clavulanic acid, imipenem, azythromycin, ciprofloxacin, levofloxacin and moxifloxacin 100% of the isolates were susceptible. Among the S. pneumoniae isolates, the prevalence of strains that were intermediate/resistant to penicillin were 6.5/6.5%; to erythromycin 7.1/35.8%; to tetracycline 7.8/23.0%; and to TMP-SMX 9.1/18.2%. All the isolates were susceptible to amoxicillin/clavulanic acid, ceftriaxone, cefotaxime, chloramphenicol, levofloxacin and moxi- floxacin. The agents with the highest susceptibility rates towards Enterobacteriaceae included imipenem (100%), moxifloxacin (96.2%), ciprofloxacin (93.9%), and cefotaxime (93.5%). Resistance to ampicillin and amoxicillin/clavulanic acid was found in 65.5% and 35.3% of these strains, respectively. Of the S. aureus isolates, 80% were resistant to penicillin and 13% to oxacillin; resistance to tetracycline, clarithromycin and trimethoprim-sulfamethoxazole was 15 - 16%, to cefotaxime 25%, and less than 10% to the remaining tested drugs, including fluoroquinolones. All the S. aureus isolates were susceptible to glycopeptides. Moraxella catarrhalis isolates showed a high resistance to amoxicillin (90% resistance), but complete susceptibility to amoxicillin/clavulanic acid, tetracycline and moxifloxacin. DISCUSSION Because of the increasing antimicrobial resistance in bacterial pathogens causing communityacquired respiratory tract infections, surveillance at local, regional, national and international level is necessary to provide information to guide empirical antimicrobial therapy [15,20,21]. This report deals with the results from a cohort of patients with AECOPD in Italy. Overall, in a 3month period 720 patients were recruited by 190 GPs. Complete data were available from 449 AECOPD patients, 389 of whom produced adequate microbiological specimens. According to the reliability of the sputum cultures, a total of 301 isolates were obtained from 260 patients. TABLE III: RATE OF RESISTANCE TO COMMONLY PRESCRIBED ANTIBIOTICS AMONG MICROORGANISMS ISOLATED FROM SPUTUM OF PATIENTS WITH AECOPD Antibiotics H. influenzae H. parainfluenzae S. pneumoniae Enterobacteriaceae n n n n n n n n strains resistant strains resistant strains resistant strains resistant tested (%) tested (%) tested (%) tested (%) Ampicillin Amoxicillin/clavulanic acid Cefaclor Cefotaxime Ceftriaxone Imipenem Erhythromycin Azithromycin Clarithromycin Ciprofloxacin Levofloxacin Moxifloxacin Tetracycline Cotrimoxazole 21 45 41 39 15 16 25 10 15 26 17 35 42 17 7 (33.3) 0 3 (7.3) 2 (5.1) 1 (6.7) 0 21 (84) 0 1 (6.7) 1 (3.8) 0 0 5 (11.9) 3 (17.6) 25 51 36 29 12 19 20 14 15 45 20 43 37 50 19 (76.0) 0 2 (5.6) 2 (6.9) 1 (8.3) 0 18 (90) 0 6 (40.0) 0 0 0 12 (32.5) 19 (38.0) 31* 22 15 13 13 NA 28 NA NA 17 5 24 26 11 2* (6.5) 0 1 (6.7) 0 0 NA 8 (28.5) NA NA 9 (52.9) 0 0 6 (23.0) 2 (18.2) 29 34 NA 31 NA 23 NA NA NA 33 NA 26 18 37 19 (65.5) 12 (35.3) NA 2 (6.5) NA 0 NA NA NA 2 (6.1) NA 1 (3.8) 6 (33.3) 7 (18.9) S. aureus n n strains resistant tested (%) 36* 34 11 12 11 NA 28 NA 19 36 NA 29 12 30 29* (80.6) 3 (8.8) 1 (9.1) 3 (25.0) 1 (9.1) NA 22 (78.5) NA 3 (15.8) 2 (5.6) NA 1 (3.5) 2 (16.6) 5 (16.7) CM Sanguinetti, G Corrao, M Ochan Kilama, F De Benedetto, CF Donner, A Marchese, G Nicoletti, GC Schito, A Speciale, G Sevieri AECOPD in Italy: pathogens and antibiotic resistance - AECOPD in Italia: patogeni ed antibiotico-resistenza Enterobacteriaceae (9.7% versus 19.3%), M. catarrhalis (6.9% versus 10.6%), and Pseudomonas spp. (4.2% versus 9.6%) compared to patients ≥ 65 years. There was no significant difference in the isolated bacteria according to the degree of airway obstruction (data not shown). Also, a trend towards a higher rate of polymicrobial cultures in older patients was found, but this difference was not statistically significant. By contrast, a significant correlation was found between severity of exacerbation and frequency of isolation of multiple pathogens, higher in Anthonisen's types 1 and 2 than in type 3 (chi-square adjusted = 3.866; 1 df; p = 0.049). Definition of abbreviation: AECOPD, acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease; NA = Not available. * Penicillin tested against S. pneumoniae and S. aureus. Three strains (13.6%) of S. aureus were oxacillin-resistant. MRM 17 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 13-21 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 18 FIGURE 1: GEOGRAPHIC DISTRIBUTION OF THE 26 RESPIRATORY UNITS AND MICROBIOLOGY LABORATORIES PARTICIPATING IN THE EOLO STUDY THROUGHOUT THE ITALIAN TERRITORY These data are consistent with those of previous reports showing that from 60 to 80% of all exacerbations are infectious in nature [20,21]. The role of bacterial pathogens, however, in AECOPD is controversial. In older studies the rates of isolation of bacterial pathogens from sputum were the same during either acute exacerbations or stable disease. This finding led to the conclusion that bacterial pathogens do not cause exacerbations and that their presence in sputum is due to chronic colonization [22,23]. Furthermore, careful investigations have demonstrated the presence of bacterial pathogens in only about 50% of exacerbations. However these studies did not differentiate among strains within a bacterial species and therefore could not detect changes in strains over time [24,25]. More recently, the hypothesis that the acquisition of new strains of bacterial pathogens is associated with AECOPD has been investigated [26]. Such an association was demonstrated for H. influenzae, M. catarrhalis, and S. pneumoniae, the three major pathogens implicated in AECOPD. This finding contributes to the growing body of evidence that bacteria cause a substantial proportion of exacerbations. This evidence includes data obtained during exacerbations showing an association between increased airway inflammation in sputum and the isolation of bacterial pathogens [27,28], the development of a strain-specific immune response to the infecting bacterial strains [29], and the isolation of bacteria in important numbers from speci18 MRM mens collected from the distal airways by bronchoscopy [30,31]. H. influenzae, M. catarrhalis, and S. pneumoniae are the three bacteria most strongly implicated in AECOPD [20,24-26,32]. In agreement with data from the literature, we found a high prevalence of H. influenzae and H. parainfluenzae, together accounting for over 35% of isolates. By contrast, in our study the prevalence of S. pneumoniae was relatively low. However, several other investigators have reported a low rate of isolation of this pathogen in association with acute exacerbations, particularly in patients with moderate-to-severe COPD, which accounted for a significant proportion of our patients [33-36]. Though H. parainfluenzae is frequently isolated in sputum obtained during stable and unstable COPD, its role as a causative agent of AECOPD is not clearly defined [20,32,37-41]. Whether this sputum isolation is from oropharyngeal contamination or from the lower respiratory tract is unclear because H. parainfluenzae is a common constituent of normal oropharyngeal flora [40]. In the three published studies that have used bronchoscopic techniques, H. parainfluenzae was the most common pathogen isolated in one study [30] while it was completely absent in two other studies [31,42]. Further studies are therefore required to arrive at definitive conclusions regarding the role of H. parainfluenzae in AECOPD. The finding of our study, however, adds more information supporting an etiologic role of H. parainfluenzae in AECOPD. Of note, in our series H. parainfluenzae was commonly isolated with other pathogens in polymicrobial cultures. In the present investigation isolation of multiple pathogens from sputum tended to be higher with increasing age and it was significantly more frequent in those patients whose exacerbation showed characteristics falling within type 1 and 2 of Anthonisen's classification. Rates of positive sputum culture were not significantly correlated with age or AECOPD severity. In our cohort S. aureus was isolated from sputum of AECOPD patients more commonly than expected. We do not have a definite explanation for this finding. Patients were instructed to collect sputum properly and only specimens meeting the adequacy criteria and sent to the laboratory within 4 hours were processed. Moreover, there was no evidence that S. aureus occurred at different rates in specimens delivered to the laboratory within 1 hr or between 1-4 hrs. Comorbid conditions were common in our study, and among them diabetes mellitus. Of note, it has been recently shown that isolation of S. aureus from sputum of AECOPD patients increases with increasing levels of blood glucose [43]. Pseudomonas aeruginosa and Enterobacteriaceae were among the most common microorganisms isolated from sputum samples. There is a large body of evidence showing that the probability of isolating P. aeruginosa and Enterobacteriaceae increases with the increasing severity of the obstructive lung disease and the progressive decline in respiratory MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 19 several factors can be considered, including pharmacokinetics, patterns of antibacterial resistance, clinical efficacy and safety data. Besides the variability of the in vitro activity towards respiratory pathogens, penicillins and cephalosporins usually do not penetrate the tracheobronchial tree well [11,45,46]. By contrast, macrolides and fluoroquinolones penetrate well into the respiratory tract. As previously described, however, macrolides are beset by problems with major respiratory pathogens. The new generation respiratory quinolones (e.g. gatifloxacin, levofloxacin, moxifloxacin) show a good pharmacokinetic profile in the respiratory tract coupled with a suitable spectrum of activity against the major pathogens. In the present report, moxifloxacin was the respiratory quinolone most commonly tested, and it was associated with a low level of resistance on the part of the key pathogens causing AECOPD. In addition, moxifloxacin showed an excellent in vitro activity against Enterobacteriaceae and S. aureus, that in our cohort proved to be relevant pathogens. Finally, macrolides and respiratory fluoroquinolones cover also atypical microorganisms which were not searched for in the EOLO study, but play a role in up to 10% of AECOPD. Infections sustained by multiple pathogens occur in a relatively small percentage of all patients with AECOPD, but are more common in patients with severe exacerbations. This finding further points out the need for an effective empirical antibiotic therapy able to cover a wide microbial spectrum. EOLO, a nation-wide epidemiological survey, confirms the responsibility of the main pathogens suspected to be involved in AECOPD and reveals a growing diffusion of resistance to antibiotics. In particular, the increasing percentage of strains of S. pneumoniae resistant to penicillin and to macrolides, and of beta-lactamase producing H. influenzae and parainfluenzae might impair some of the options available for the management of AECOPD [28]. The susceptibility patterns of respiratory pathogens continue to change and the development of resistance represents a threat to the usefulness of antibacterial treatment. The results of this study provide GPs and pneumologists with valuable information on the microbiological causes of AECOPD in Italy and on the current susceptibility of isolates to a variety of drugs. These findings constitute a basis for the prescription of a useful empirical therapy for AECOPD. CM Sanguinetti, G Corrao, M Ochan Kilama, F De Benedetto, CF Donner, A Marchese, G Nicoletti, GC Schito, A Speciale, G Sevieri AECOPD in Italy: pathogens and antibiotic resistance - AECOPD in Italia: patogeni ed antibiotico-resistenza function [35,36]. It is conceivable that the older patients from whose sputum Gram negative bacteria were isolated during an AECOPD were those with more advanced lung disease, in whom exacerbation presents with a complete array of symptoms. According to these studies, functional assessment together with clinical data would help to identify the putative pathogens responsible for the exacerbation and eventually to prescribe an effective therapy. In this context, our data reveal a significant correlation between isolation of H. influenzae and age of COPD patients, since patients aged less than 65 years more frequently presented this pathogen in their bronchial secretions during an exacerbation episode. S. pneumoniae was, on the contrary, more frequent in patients continuing to smoke. These findings might be due to the high frequency of airways colonization by these two bacteria in mild to moderate COPD patients who continue to smoke, and whose disease is not yet so advanced as to enhance the colonization by more difficult Gram negative bacteria. Since the level of airway obstruction in our patients was on average moderate to severe, there was not a significant difference but only a trend towards a greater isolation of gram negative bacilli in sputum specimens with the worsening of respiratory function probably due to the limited number of very severe patients in this sample of COPD outpatients. Our study provided susceptibility data on 301 bacteria isolated from sputum of AECOPD patients. The overall resistance of S. pneumoniae to penicillin was 13%, with a high-level resistance of 6.5%. These results are in accordance with recent data from Italy, and show that in our country the highlevel resistance of S. pneumoniae to penicillin is lower than in other European and non-European countries [44]. The reasons may be various, but certainly a wide use of 3rd generation cephalosporins in Italy in recent years may have contributed to keeping the resistance to penicillin low [15]. On the contrary, a considerable resistance of M. catarrhalis, H. influenzae and H. parainfluenzae to penicillins was evident. A high-level resistance to penicillins, including protected penicillins, emerged also for Enterobacteriaceae and S. aureus. H. influenzae, H. parainfluenzae and S. pneumoniae showed a high rate of resistance to tetracycline, TMP-SMX, erythromycin, and clarithromycin; by contrast, azithromycin showed a good activity towards H. influenzae and H. parainfluenzae, but these data refer to a very limited number of strains tested. For those patients with AECOPD in whom an antibacterial is deemed appropriate, many agents are available. When selecting a suitable agent to use, DICHIARAZIONE DI CONFLITTO DI INTERESSI: MOK is a fulltime employee of Bayer Schering Pharma. None of the other authors has any conflict of interest to declare in relation to the subject matter of this manuscript. MRM 19 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 13-21 MRM 01-2008_def 20 MRM 26-02-2008 18:10 Pagina 20 References 1. Sethi S. Bacteria in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: phenomenon or epiphenomenon? Proc Am Thorac Soc 2004;1:109-114. 2. Ball P, Harris JM, Lowson D, Tillotson G, Wilson R. Acute infective exacerbations of chronic bronchitis. Q J Med 1995;88:61-68. 3. Sethi S. Infectious etiology of acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest 2000;117(Suppl):380-385. 4. Niederman MS, McCombs JS, Unger AN, Kumar A, Popovian R. Treatment cost of acute exacerbations of chronic bronchitis. 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Hyperglycaemia is associated with poor outcomes in patients admitted to hospital with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. MRM 21 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 22 Articolo Originale / Original Article La morbilità della BPCO sta cambiando? Is COPD morbidity changing? Roberto Walter Dal Negro Divisione di Pneumologia, Ospedale Orlandi, Bussolengo (VR) RIASSUNTO Ritenuta fino a non molti anni fa una patologia francamente “orfana” dal punto di vista terapeutico, la BPCO solo di recente sta vivendo un periodo di attualità ed interesse, rivelatosi assai favorevole in termini di sviluppo delle conoscenze sulla sua biologia e sui determinanti patologici. Dal 2004 è stata riconosciuta da parte delle autorità sanitarie italiane l'appropriatezza dell'impiego delle associazioni β2-adrenergico a lunga durata d'azione (LABA) e steroide inalatorio (ICS) in corso di BPCO, pur se limitatamente ai gradi più severi della malattia; a tre anni dall'ufficialità di tale indicazione terapeutica è stata effettuata col presente studio una verifica in ambito territoriale dell'appropriatezza di utilizzo e dell'efficacia del trattamento. I dati emersi suggeriscono come, dopo il 2004, la malattia BPCO stia impattando sulla popolazione in modo diverso e complessivamente meno aggressivo rispetto a quanto accadeva prima di quest'epoca. In particolare, nei tre anni successivi all'indicazione d'uso delle associazioni LABA + ICS nella BPCO di grado severo e molto severo, l'impatto della malattia è effettivamente diminuito sia in termini di intensità media di manifestazioni cliniche che di consumo di risorse sanitarie: ciò anche a parità di gravità clinica. Il loro impiego si è inoltre mantenuto nell'ambito dell'appropriatezza terapeutica assai più ampiamente che negli anni precedenti, rivelandosi un importante alleato delle istituizioni nell'arginare gli effetti a lungo termine della malattia: gli outcome economici e farmacoeconomici confermano sistematicamente questo risultato. Parole chiave: β2-adrenergico a lunga durata d'azione, BPCO, farmacoeconomia, indicatori di risultato, steroidi inalatori. ABSTRACT Considered up until not many years ago an “orphan” disease from the therapeutic point of view, COPD has recently come into the limelight, and this new focus of attention is of great benefit in terms of the progress in understanding and knowledge about the pathobiology of COPD. In 2004, the Italian health authorities officially recognized the appropriateness of using combinations of long acting β2-agonists (LABA) and inhaled corticosteroids (ICS) in the course of COPD treatment, though this indication was limited to the more severe stages of the disease. At three years from this date, we carried out the present study to verify at ground roots level the appropriateness and efficacy of such treatment. Findings suggest that, after 2004, COPD as a disease is impacting on the population in a different way and overall less aggressively compared to the situation before. In particular, in the three years following the recommendation for the use of combinations of LABA + ICS in severe or very severe COPD, the impact of the disease has effectively diminished both in terms of the mean intensity of clinical manifestations and in terms of health resources consumption: this also at the same level of clinical severity. Their use, moreover, has greatly amplified in the context of therapeutic appropriateness with respect to the years before, and is proving to be an important ally of the Institutions in reducing the long term effects of the disease. Economic and pharmaco-economic outcomes confirm systematically this finding. Keywords: COPD, inhaled corticosteroid, long acting β2-agonist, outcome marker, pharmaco-economics. INTRODUZIONE La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è, tra le malattie respiratorie croniche, quella che attualmente rappresenta il problema sanitario più rilevante a livello internazionale: il suo impatto epidemiologico, clinico, sociale e socio-economico è infatti in progressivo ed apparentemente inarrestabile incremento. La BPCO rappresenta quindi un problema sanitario di notevoli dimensioni per la comunità, condizionando negativamente il paziente e la sua famiglia, il mondo del lavoro, quello delle istituzioni e pertanto l'intera società nel suo complesso [1]. A causa della necessità di conciliare le limitate risorse economiche a disposizione con le crescenti richieste di benessere delle loro popolazioni, da alcuni anni i servizi sanitari dei Paesi più avanzati stanno dedicando sempre maggiore attenzione ai costi generati dall'assistenza sanitaria nell'ambito dei propri territori. Da ciò deriva l'importanza rive- Roberto Walter Dal Negro Divisione di Pneumologia, Ospedale Orlandi Via Ospedale 2, 37012 Bussolengo (VR), Italia email: [email protected] Data di arrivo del testo: 03/01/2008 - Accettato per la pubblicazione: 04/02/2008 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 22-29 22 MRM MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 23 mandazione terapeutica non era ancora stata introdotta. Obiettivo dello studio Lo scopo del presente studio è quello di verificare se l'impiego estensivo di LABA + ICS in corso di BPCO si sia rivelato in grado di modificare l'impatto della malattia nel paziente ambulatoriale di diversa gravità. METODI E MATERIALI Secondo un modello osservazionale retrospettivo, sono stati valutati soggetti con BPCO, naïve per il nostro Centro Specialistico: soggetti, cioè, a provenienza dal territorio, ma mai giunti precedentemente alla nostra osservazione a causa della loro BPCO. Il campione di popolazione è stato estratto automaticamente dal Data Base istituzionale centrale composto di oltre 47.000 soggetti affetti da patologie respiratorie: le procedure di estrazione si sono riferite ai più completi criteri selettivi previsti dall'algebra booleana [8]. Il Data Base è certificato secondo la norma ISO 9001-2000 dal 1999. In primo luogo, il campione di popolazione doveva essere composto di soggetti di età > 18 anni, di qualsiasi sesso e di qualsiasi provenienza geografica dal territorio nazionale, affetti da BPCO di qualsiasi gravità, giunti alla nostra osservazione nel periodo 2001 - 2006. Di tali soggetti, dovevano essere utilizzate solo le informazioni contenute nel file relativo alla loro prima visita: ciò al fine di poter meglio riverberare la realtà gestionale del territorio, in assoluta assenza di eventuali condizionamenti comportamentali e/o terapeutici dipendenti dal successivo rapporto con il nostro Centro Specialistico. Inoltre, usando il 2004 come anno discriminante, il campione è stato ulteriormente selezionato al fine di produrre due sottoinsiemi di soggetti: il primo composto di soggetti osservati nel periodo 2001 2003, il secondo costituito di soggetti osservati nel periodo 2004 - 2006. Il personale addetto alla selezione booleana ed alla costituzione dei due sottoinsiemi non apparteneva allo staff della U.O.C. di Pneumologia, ma era personale esperto di un'agenzia cui era stato terziarizzato lo specifico incarico delle procedure selettive per il presente protocollo di studio. Le informazioni da estrarre dal file 1a visita di tutti i soggetti rispondenti ai criteri imposti erano le seguenti: • sesso; • età; • abitudine tabagica; • attività lavorativa attuale; • funzione polmonare basale (FEV1% teorico); • sintomi clinici riferiti; • numero di ospedalizzazioni; numero di visite specialistiche e di visite generiche; numero di riacutizzazioni, e numero di giorni di assenteismo negli ultimi 12 mesi; • approccio terapeutico seguito (solo i nomi delle classi farmacologiche impiegate). Sono stati esclusi dalle selezioni tutti quei soggetti RW Dal Negro La morbilità della BPCO - COPD morbidity stita dalla ricerca osservazionale degli esiti sanitari, non solo finalizzata al contenimento dei costi, ma anche all'ottimizzazione gestionale ed alla razionalizzazione delle risorse da impiegare. In questa ottica “l'analisi del costo delle patologie (COI - cost-of-illness)”, perseguito mediante la misurazione e la valorizzazione del consumo delle risorse impiegate per la loro gestione, rappresenta un utile strumento metodologico per la valutazione degli effetti economici, oltre che clinici, che le stesse patologie determinano sull'intero “sistema salute”. Per quanto riguarda specificamente le malattie croniche dell'apparato respiratorio, il loro impatto socio-sanitario è stato oggetto di numerosi studi farmacoeconomici [2,3,4]. Pur basandosi su disegni sperimentali fra loro diversi, essi hanno confermato l'elevato e crescente impatto della BPCO in tutti i Paesi, sia nell'ottica del paziente e della propria famiglia, che della società cui esso appartiene. I dati che ne emergono sottolineano inoltre come l'atteggiamento gestionale nei confronti della BPCO sia ancora ampiamente insufficiente [2,3,4]. Anche nel nostro Paese la BPCO ha dimostrato un impatto socio-economico assai rilevante. In uno studio campionario bottom up, riferito ad una popolazione nazionale di oltre 5 milioni di abitanti ed avente come obiettivo quello di valutare il costo della BPCO, il costo medio annuo per paziente è risultato pari a € 2.100,00. Significative differenze erano state comunque evidenziate a seconda della gravità clinica della malattia, potendo il costo variare da € 1.500,80 delle forme più lievi (65% dei casi), a € 3.001,10 di quelle moderate (30% dei casi), e a € 3.911,70 delle forme più gravi (5% dei casi) [2]. D'altra parte, un recente studio osservazionale (SIRIO) ha rilevato come l'ottimizzazione degli esiti ed il contenimento dei costi sia ottenibile semplicemente mediante un più appropriato impegno delle risorse. Tale dato trova conferma in un altro studio condotto su soggetti con BPCO severa e molto severa in cui è stata dimostrata la possibilità di ottimizzare gli outcome clinici a parità di risorse e costi sanitari [5]. Le linee guida internazionali per la gestione della BPCO (GOLD, ATS/ERS) suggeriscono strategie farmacologiche che prevedono, specie nei casi più severi di BPCO, l'impiego a lungo termine di uno o più broncodilatatori a lunga durata d'azione e la contemporanea somministrazione di steroidi inalatori [6,7]. A tale riguardo, l'impiego di combinazioni precostituite di tali classi farmacologiche, con principi attivi molto spesso erogati da un unico dispositivo per polveri secche, ha favorevolmente contribuito a semplificare la vita del paziente, favorendo una migliore aderenza al piano terapeutico. Tenuto conto che dal 2004 l'associazione di un broncodilatatore β2-adrenergico a lunga durata d'azione (LABA) e di uno steroide inalatorio (ICS) risulta ufficialmente indicata nel nostro Paese per il trattamento della BPCO, si è inteso verificare se, già dopo solo un triennio, è possibile intravedere una qualche modificazione della morbilità della BPCO rispetto ad un passato recente, quando tale racco- MRM 23 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 22-29 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 24 che in occasione della 1a visita presso il nostro Centro Specialistico stavano già assumendo, perché prescritti dal MMG, principi attivi non precedentemente disponibili per altri soggetti nell'arco temporale dello studio. Avendo finalizzato di indagare il ruolo esclusivo dell'associazione LABA + ICS nell'impatto globale della BPCO, l'esclusione dei soggetti trattati con nuove molecole via via entrate nell'uso clinico nel periodo di sei anni cui lo studio si riferisce era finalizzato a consentire una maggior uniformità interpretativa dei dati di confronto fra gli outcomes rilevabili nei due sottoinsiemi di soggetti reclutati. I dati sono stati espressi in unità osservazionali (assolute e/o percentuali), in valore medio ± DS. I confronti statistici sono stati effettuati mediante t test per dati appaiati, assumendo p < 0,05 come valore minimo di significatività statistica. RISULTATI Caratteristiche demografiche Le caratteristiche demografiche dei due campioni di popolazione da confrontare (soggetti rispondenti ai criteri selettivi imposti ed osservati rispettivamente nel periodo 2001 - 2003, n = 654, e nel periodo 2004 - 2006, n = 571) sono riportate nella tabella I, unitamente al valore medio ± DS del FEV1 espresso in % del teorico. Per ogni sottoinsieme di soggetti è stata inoltre riportata anche la distribuzione percentuale per sesso, con i relativi valori medi ± DS di età e FEV1% del teorico. I due sottoinsiemi di soggetti selezionati sono assolutamente omogenei e pertanto confrontabili sulla base dei valori delle variabili demografiche. In entrambi i periodi di osservazione il sesso maschile risulta assolutamente preponderante. Inoltre, a parità di età media il sesso femminile sembra essere caratterizzato da una ostruzione bronchiale lievemente meno severa. Sia i soggetti selezionati nel primo che nel secondo triennio hanno espresso condizione atopica con una incidenza molto bassa ed in linea con la letteratura internazionale per quanto attiene alla BPCO: tale incidenza è risultata sovrapponibile nei due sottoinsiemi (Tabella II). I soggetti appartenenti ai due trienni di studio sono inoltre risultati sovrapponibili anche per quanto riguarda l'abitudine tabagica. TABELLA I: CARATTERISTICHE DEMOGRAFICHE DELLE POPOLAZIONI SELEZIONATE 24 MRM n 2001 - 2003 654 2004 - 2006 571 Età media (anni) FEV1 medio (%) 66,6 (13,3 DS) 73,2% (21,8 DS) 66,4 (12,8 DS) 74,1% (22,1 DS) Maschi - Età media (anni) - FEV1 medio (%) 72,2% 66,7 (13,8 DS) 72,5% (22,5 DS) 69,5% 66,5 (13,1 DS) 71,4% (21,6 DS) Femmine - Età media (anni) - FEV1 medio (%) 28,8% 66,4 (12,4 DS) 75,1% (20,9 DS) 30,5% 66,5 (11,9 DS) 74,2% (21,4 DS) Sintomatologia Per quanto attiene alla sintomatologia clinica dichiarata in occasione della 1a visita presso il Centro Specialistico, la dispnea, la tosse e il respiro sibilante si sono confermati i sintomi cardine della BPCO, anche se sono apparse differenze sostanziali della distribuzione di tali sintomi nei due trienni dello studio. In via generale, mentre nel periodo 20012003 avevano dichiarato la presenza di un solo sintomo il 37,0% dei soggetti, di 2-3 sintomi il 51,9% e più di 3 sintomi l'11,1% degli stessi, nel secondo triennio è nettamente aumentata la percentuale di coloro che denunciavano un solo sintomo (54,4%), mentre sono nettamente diminuite le percentuali di chi ne dichiarava 2-3 e più di tre (40,1 e 4,5% rispettivamente) (Tabella III). Questa prima analisi di outcome clinico sembrerebbe indicare una globale riduzione della sintomatologia media nei soggetti con BPCO nel triennio di liberalizzazione all'uso delle associazioni LABA + ICS. TABELLA II: CONDIZIONE ATOPICA E ABITUDINE TABAGICA NELLE POPOLAZIONI SELEZIONATE (% PAZIENTI) Atopia 2001 - 2003 4,6% 2004 - 2006 4,7% Fumo m f - fumatori 29,9% 65,8% 34,2% - ex-fumatori 50,7% - non fumatori 19,4% m f 31,6% 65,2% 34,8% 50,1% 18,3% TABELLA III: ANDAMENTO DEI SINTOMI NEL PERIODO DI OSSERVAZIONE n sintomi 2001 - 2003 2004 - 2006 1 2-3 >3 37,0% 51,9% 11,1% 54,4% 40,1% 4,5% Parametri respiratori In termini di funzione polmonare (FEV1% teorico), nel secondo triennio si osserva un globale spostamento verso le forme meno severe della malattia (suddivisione per gravità secondo le linee guida GOLD), con una sensibile minor incidenza delle forme più gravi di BPCO rispetto al triennio precedente (Tabella IV). Costi diretti e indiretti (visite al MMG, visite specialistiche, ricoveri ospedalieri, assenze dal lavoro) Per quanto attiene le visite al MMG, dalla tabella V risulta ancora alta (> 80%) la percentuale dei soggetti con BPCO che non sono mai ricorsi al MMG per la loro malattia respiratoria cronica (osservazione che riflette una mancata gestione della malattia sul territorio). MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 25 2001 - 2003 2004 - 2006 FEV1% pred. % pazienti (n) % pazienti (n) ≥ 80% < 80 ≥ 50% < 50 ≥ 30% < 30% 44,5% (291) 34,7% (227) 15,7% (103) 5,1% (33) 42,2% (241) 38,7% (221) 15,4% (88) 3,7% (21) TABELLA V: VISITE AL MMG 2001 - 2003 2004 - 2006 % pazienti (almeno 1 visita/anno) 16,7% 15,6% % visite 71,3% 60,7% n medio visite/paziente 4,7 (1,4 DS) 3,5 (1,9 DS)† † p < 0,01 Globalmente, tuttavia, il numero delle visite annuali al MMG/soggetto con BPCO è significativamente ridotto (p < 0,01): tale dato potrebbe indicare, confermandola ulteriormente, una tendenziale minor gravità media della malattia, suggerita anche dall'osservazione che, mentre nel triennio 2001 - 2003 il 16,7% dei soggetti assorbiva il 71,3% delle visite del MMG, nel triennio 2004 - 2006 un'equivalente percentuale di soggetti ne ha assorbito il 60,7% soltanto. Una conferma a tale suggestione deriva dall'analisi della distribuzione annuale delle visite nell'ambito dei due trienni a confronto (Figura 1), da cui emerge che negli ultimi anni del triennio 2004 - 2006 si è registrata una sostanziale diminuzione del ricorso al MMG. FIGURA 1: DISTRIBUZIONE DELLE VISITE AL MMG DAL 2001 AL 2006 Il ruolo del Medico Specialista sul territorio risulta ancora ampiamente insufficiente: oltre il 40% dei soggetti non lo ha mai consultato ed oltre il 50% lo ha fatto una sola volta. Anche in questo caso, durante il triennio 2004 - 2006 si è osservato un sensibile decremento del ricorso al Medico Specialista. L'impatto della BPCO sull'assenteismo lavorativo non risulta sostanzialmente modificato nell'arco dei due periodi a confronto, assommando rispettivamente a 17,1 e a 16,2 giorni/soggetto/anno (p = ns). Questo dato risulta in linea con quanto recentemente riportato dalla letteratura e relativamente al nostro Paese. A questo riguardo va tuttavia tenuto conto che la proporzione dei soggetti ancora in età produttiva, e quindi valutabile in termini di assenteismo, è circa il 25% della popolazione totale di riferimento. In questo caso, anche la distribuzione annuale delle giornate di assenteismo conferma la sostanziale stabilità del dato nel contesto dei due periodi di osservazione. Degno di notevole attenzione risulta il dato relativo al numero delle riacutizzazioni. Come si rileva dalla tabella VI, l'impatto di tali eventi si è nettamente ridotto nel triennio 2004 - 2006, durante il quale è sensibilmente incrementata la percentuale dei soggetti che non hanno riferito esacerbazioni, come pure è sensibilmente diminuita la percentuale di coloro che ne dichiaravano più di una nell'arco dell'anno. La figura 2 consente di rilevare come un sensibile decremento del numero di esacerbazioni si sia effettivamente registrato nel triennio 2004 - 2006, e particolarmente negli ultimi due anni dello stesso periodo. Per quanto riguarda le ospedalizzazioni, il triennio 2004 - 2006 ha registrato un non trascurabile decremento del numero dei soggetti che ricorrono al ricovero ospedaliero, sia in generale che relativamente a coloro che usufruiscono dell'istituto del ricovero più di una volta/anno (Tabella VII). Un'ulteriore conferma del diminuito impatto della BPCO correlato al fenomeno delle ospedalizzazioni deriva dall'osservazione che anche la degenza media è risultata assai più ridotta nel triennio 2004 - 2006 (Tabella VII). RW Dal Negro La morbilità della BPCO - COPD morbidity TABELLA IV: VARIAZIONI NELLA DISTRIBUZIONE DELLA GRAVITÀ DELLA BPCO IN BASE ALLA SPIROMETRIA TABELLA VI: ANDAMENTO DELLE RIACUTIZZAZIONI NEL PERIODO DI OSSERVAZIONE % n riacutizzazioni 2001 - 2003 2004 - 2006 0 1 >1 % pazienti 46,0% 16,7% 37,3% % pazienti 52,7% 32,6% 14,7% 50 43,2 40 35,2 34,5 TABELLA VII 30,6 30,2 30 26,2 % pazienti con ricovero > 1 ricovero/anno Durata media degenza giorni 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2001 - 2003 2004 - 2006 12,1% 25,3% 10,8% 22,6% 12,6 (11,7 DS) 7,9 (10,4 DS) MRM 25 26-02-2008 18:10 Pagina 26 FIGURA 2: DISTRIBUZIONE DELLE RIACUTIZZAZIONI DAL 2001 AL 2006 % 50 41,8 40 36,0 35,0 32,9 30 29,0 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 25,3 1999-00 2004-05 2001 2002 2003 2004 2005 2000-01 2005-06 2001-02 2006-07 2002-03 2006 Il picco di eventi acuti e di visite al MMG osservato nel 2004 (Figure 1,2) potrebbe essere dovuto ad una maggiore prevalenza di virosi (fattore scatenante di esacerbazioni di BPCO) registratosi in quell'anno, come dimostrano i dati dell'Istituto Superiore di Sanità (Figura 3). Negli anni successivi, comunque, il numero di visite e di riacutizzazioni scende a valori inferiori a quelli riportati nel primo triennio. Costi Per la valutazione dei costi relativi alla BPCO nei due periodi temporali a confronto ci si è riferiti ai dati più recenti della letteratura specifica, derivando da tali contributi le valorizzazioni delle singole unità di costo da applicare al presente modello di studio [9]. La tabella VIII riporta il valore medio ± DS del costo dovuto all'assenteismo nei due periodi, unitamente alla significatività statistica del confronto. Nel triennio 2004 - 2006 il costo medio dell'assenteismo è risultato significativamente minore (p < 0,01) nei soggetti ancora lavoratori attivi: tale costo è inoltre risultato anche minore del costo medio atteso (expected) per la stessa popolazione di soggetti del secondo triennio, una volta normalizzata sulla base della numerosità del campione di quella del primo triennio. In altri termini, nel periodo 2004 2006, il costo medio dell'assenteismo lavorativo è effettivamente diminuito, con un calo netto di oltre € 39.400. Ciò corrisponde ad un risparmio medio di € 32,00 per ogni soggetto con BPCO ancora in attività lavorativa (p < 0,01). La tabella IX riporta i dati relativi ai calcoli di costo delle riacutizzazioni e dei fallimenti terapeutici nei due periodi a confronto. Anche in questo caso le valorizzazioni delle singole unità di costo da applicare al presente modello di studio sono state derivate dalla letteratura internazionale specialistica [9]. La diminuita incidenza degli episodi di esacer26 MRM FIGURA 3: INCIDENZA DELL'INFLUENZA TOTALE NELLE STAGIONI 1999-2007 Casi per 1.000 abitanti Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 22-29 MRM 01-2008_def bazione di BPCO registrata nel triennio 2004 2006 ha indotto una riduzione del costo relativo, sia che si trattasse di semplice riacutizzazione della malattia, sia che si trattasse invece di fallimento terapeutico che, come è noto, riconosce una diversa valorizzazione in termini di costi diretti [10]. In entrambi i casi, l'impatto della BPCO, in termini di riacutizzazioni, è risultato significativamente ridotto nel triennio 2004 - 2006 (p < 0,01). Sulla base dei dati precedentemente riportati in tema di ospedalizzazioni, il costo medio/paziente dovuto a tali eventi è risultato nettamente inferiore nel triennio 2004 - 2006, sia in termini generali di confronto con il precedente triennio (p < 0,01), che nei confronti del costo atteso (expected) dopo aver normalizzato la popolazione dei soggetti del secondo triennio sulla base della numerosità di quelli reclutati durante il primo triennio (Tabella X). Per quanto attiene all'approccio terapeutico della BPCO, sia nel triennio 2001 - 2003 che nel triennio 2004 - 2006 poco meno del 20% dei soggetti ancora risultava privo di un qualsiasi piano terapeutico farmacologico di tipo respiratorio. Inoltre, indipendentemente dall'appropriatezza prescrittiva, solo poco più del 40% dei soggetti assume con una qualche regolarità dei principi attivi ascrivibili alla categoria R03 del Prontuario Terapeutico Nazionale. Per contro, risultavano molto più nume- TABELLA VIII: COSTI MEDI DOVUTI ALL'ASSENTEISMO 2001 - 2003 Costi totali* € 190.774,40 (46.554,00) Costo/paziente € 291,70 (92,60) *calcoli basati su [5]. † p < 0,01 2004 - 2006 Attesi 127.182,90 (42.128,40) 166.585,30 222,70† (79,70) 254,70 † MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 27 TABELLA XII: CLASSI DI FARMACI IMPIEGATE NEI PAZIENTI CON BPCO 2001 - 2003 2004 - 2006 n riacutizzazioni 513 421 Costo riacutizzazioni € (€ 115,20)* 59.097,60 (21.223,30) 48.499,20† (19.641,20) € 177.498,00 (34.115,80) 145.666,00† (31.466,90) Costo fallimento (€ 346,00)* *calcoli basati su [10]. † p < 0,01 TABELLA X: COSTI MEDI/PAZIENTE PER RICOVERO OSPEDALIERO Ricoveri ospedalieri *Costo medio/ paziente (€) 2001 - 2003 204,50 (56,60 DS) 2004 - 2006 † 167,70 (42,80 DS) 2001 - 2003 2004 - 2006 β2-adrenergici Long-acting 20,7% 36,6% 16,5% 37,0% Corticosteroidi Sistemici n cicli (media) 12,8% 38,4% 1,3/p 12,5% 32,8% 1,4/p β2 + ICS combinazioni fisse 27,9% 33,5% Anticolinergici 3,3% 4,1% Teofillina 14,9% 6,4% Antibiotici media dei cicli di trattamento 1,6/p 1,8/p RW Dal Negro La morbilità della BPCO - COPD morbidity TABELLA IX: COSTO MEDIO DELLE RIACUTIZZAZIONI DI BPCO Attesi 178,50 *calcoli basati su [5]. † p < 0,01 rosi i soggetti che assumevano con sufficiente regolarità farmaci indirizzati alla terapia delle comorbidità, frequentemente presenti in corso di BPCO (oltre il 58% dei casi in entrambi i periodi di osservazione) (Tabella XI). In altri termini, in entrambi i periodi risulta ancora assai elevata la sottostima terapeutica nei confronti della patologia primitiva, emergendo come prevalente, dal punto di vista della terapia farmacologica, l'assorbimento di risorse legato alle comorbilità. Nella tabella XII è riportata una valutazione analitica dell'impiego delle categorie farmacologiche nei due periodi di osservazione: a tale proposito, va ricordato che nei due sottoinsiemi di popolazione sono stati selezionati pazienti trattati con opzioni terapeutiche parimenti disponibili nei due periodi, essendo stati esclusi dal protocollo selettivo tutti coloro che avevano introdotto nel 2004 - 2006 l'impiego di principi attivi precedentemente non disponibili. Da un punto di vista generale, l'impiego dei β2-adrenergici short-acting da soli si è ridotto nel secondo triennio. L'impiego dei corticosteroidi è risultato nel suo complesso inalterato, anche se l'uso di costicosteroidi per via sistemica (orale in gran parte) ha subito un sensibile decremento nel periodo 2004 - 2006. Tuttavia, il numero di cicli di steroide sistemico anno/soggetto sembra rimanere inalterato (1,3 vs 1,4). Mentre l'impiego degli anticolinergici di prima e seconda generazione si è dimostrato pressoché invariato nei due periodi a con- fronto, l'uso delle teofilline orali a lento rilascio ha subito una drastica riduzione (- 57%) nel triennio 2004 - 2006. L'impiego delle molecole antibiotiche non ha invece mostrato variazioni significative nei due trienni di osservazione, facendo registrare una media di 1,6 e 1,8 cicli/anno/soggetto. È risultato sensibilmente incrementato, di oltre il 20% rispetto al triennio 2001 - 2003, l'impiego delle combinazioni fisse di LABA + ICS: come già menzionato, è presumibile che ciò sia da ascrivere alla “indicazione” nella BPCO per tali associazioni, ottenuta proprio a decorrere dal 2004. Dalla figura 4 si rileva come il significativo incremento dell'impiego delle combinazioni fisse di LABA + ICS nei pazienti con BPCO coincida con i periodi immediatamente successivi al 2004, con un ulteriore progressivo incremento tendenziale nei periodi a seguire. Di particolare interesse risulta il dato relativo all'impiego delle associazioni di LABA + ICS (estempora- FIGURA 4: AUMENTO DELL'IMPIEGO DI COMBINAZIONI FISSE ICS + LABA % 50 40 37,5 33,8 32,4 34,4 31,8 30,1 2003 2004 30 TABELLA XI: APPROCCIO TERAPEUTICO NELLA BPCO 2001 - 2003 2004 - 2006 Nessun trattamento respiratorio 17,7% 18,5% Farmaci per malattie respiratorie 41,7% 40,6% 58,3% 59,4% Farmaci per comorbidità 2001 2002 2005 2006 MRM 27 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 22-29 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 28 TABELLA XIII: VARIAZIONI NELL'USO DELLE COMBINAZIONI FISSE ICS + LABA IN FUNZIONE DELL GRAVITÀ DELLA BPCO 2001 - 2003 2004 - 2006 FEV1% teorico ≥ 80% 36,7% 29,8% < 80 ≥ 50% 44,4% 36,5% < 50 ≥ 30% 15,5% 26,9% 3,4% 6,8% < 30% nee o precostituite) disaggregato in base alla gravità clinica della malattia (Tabella XIII): mentre nel triennio 2001 - 2003 l'impiego di tale strategia terapeutica era riservata alle forme cliniche meno severe in oltre l'80% dei casi, nel triennio 2004 - 2006 il ricorso alle combinazioni LABA + ICS è fortemente diminuito nei casi di minor severità (81,1% vs 66,3% nei pazienti con FEV1 ≥ 50%), risultando invece assai più favorite da tale scelta terapeutica le forme severe e molto severe (18,9% vs 33,7% nei pazienti con FEV1 < 50% del teorico). DISCUSSIONE La BPCO è una patologia cronica ostruttiva delle vie aeree altamente evolutiva, che ancora non riconosce un approccio terapeutico risolutivo e che per lungo tempo ha risentito di un atteggiamento fatalistico nei suoi confronti. Ritenuta fino a non molti anni fa una patologia francamente “orfana” dal punto di vista terapeutico, la BPCO solo di recente sta vivendo un periodo di attualità ed interesse, rivelatosi assai favorevole in termini di sviluppo delle conoscenze sulla sua biologia e sui determinanti patologici. La documentazione di alterazioni strutturali almeno in parte reversibili e in qualche misura riconducibili ad una particolare condizione flogistica di fondo ha fatto sì che l'approccio terapeutico alla malattia sia radicalmente cambiato rispetto ad un passato ancora recente. Nell'ultimo quinquennio, numerosi ed importanti studi internazionali hanno infatti dimostrato come l'aggiunta degli ICS ai LABA consenta l'ottimizzazione dei più importanti esiti clinici correlati alla malattia [11-15]. Oltre alla funzione polmonare, altri indicatori di malattia hanno dimostrato di risentire favorevolmente della somministrazione di tali associazioni (estemporanee o precostituite): attenuazione della sintomatologia dispnoica, riduzione delle riacutizzazioni, delle ospedalizzazioni e del numero degli accessi al pronto soccorso; riduzione dei costi diretti ed indiretti correlati, e, più di recente, tendenziale riduzione della mortalità [15]. Dal 2004, il riconoscimento da parte delle autorità sanitarie dell'appropriatezza dell'impiego delle associazioni LABA + ICS in corso di BPCO, pur se limitatamente ai gradi più severi della malattia, ha certamente contribuito ad estenderne l'uso clinico a più ampi strati di pazienti a livello di medicina territoriale. A tre anni dall'ufficialità di tale indicazione terapeutica è sembrato quindi interessante verificare se tale indirizzo comportamentale sia stato in grado di modificare l'impatto globale della BPCO in ambito territoriale. I dati emersi dal presente studio suggeriscono come, dopo il 2004, la malattia BPCO stia impattando sulla popolazione in modo diverso e complessivamente meno aggressivo rispetto a quanto accadeva prima di quest'epoca. In particolare, nei tre anni successivi all'indicazione d'uso delle associazioni LABA + ICS nella BPCO di grado severo e molto severo, l'impatto della malattia è effettivamente diminuito sia in termini di intensità media di manifestazioni cliniche che di consumo di risorse sanitarie: ciò anche a parità di gravità clinica. Inoltre, anche l'approccio terapeutico è sembrato nettamente modificato, soprattutto in termini di una maggior appropriatezza terapeutica rispetto a quanto registrabile nel triennio precedente (diminuito ricorso alle combinazioni LABA + ICS nei casi di minor severità e aumentato ricorso nelle forme severe e molto severe): ciò sembra risultare ampiamente ripagato da una sensibile ottimizzazione degli outcomes. CONCLUSIONI L'aumentato impiego delle associazioni LABA + ICS in corso di BPCO sembra essere in grado di modificare l'impatto della BPCO sul territorio. Nell'ultimo triennio il loro impiego si è mantenuto nell'ambito dell'appropriatezza terapeutica assai più ampiamente che negli anni precedenti, rivelandosi un importante alleato delle Istituizioni nell'arginare gli effetti a lungo termine della malattia: gli outcome economici e farmacoeconomici confermano sistematicamente questo risultato. DICHIARAZIONE DI CONFLITTO DI INTERESSI: L'autore non ha relazioni finanziarie con un'entità commerciale che abbia interesse nell'oggetto di questo articolo. Bibliografia 1. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020 - Global Burden of Disease Study. Lancet 1997;349:1498-1504. 2. Dal Negro RW, Berto P, Tognella S, Quareni L. Cost of ill- 28 MRM ness of lung disease in the TriVeneto Region, Italy: the GOLD Study. Monaldi Arch Chest Dis 2002;57:1-7. 3. Rennard S, Decramer M, Calverley PM, Pride NB, Soriano JB, Vermeire PA, Vestbo J. Impact of COPD in North MRM 01-2008_def 5. 6. 7. 8. 9. 10. 18:10 Pagina 29 America and Europe in 2000: subjects' perspective of Confronting COPD International Survey. Eur Respir J 2002;20:799-805. Chapman KR, Mannino DM, Soriano JB, Vermeire PA, Buist AS, Thun MJ, Connell C, Jemal A, Lee TA, Miravitlles M, Aldington S, Beasley R. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease. 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Wouters EF, Postma DS, Fokkens B, Hop WC, Prins J, Kuipers AF, Pasma HR, Hensing CA, Creutzberg EC; COSMIC (COPD and Seretide: a Multi-Center Intervention and Characterization) Study Group. Withdrawal of fluticasone propionate from combined fluticasone/salmeterol treatment in patients with COPD causes immediate and sustained disease deterioration: a randomised controlled trial. Thorax 2005;60:480-487. 15. Calverly PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, Yates JC, Vestbo J; TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007;356:775-789. 16. Istituto Superiore di Sanità, Roma, Italy. www.iss.it RW Dal Negro La morbilità della BPCO - COPD morbidity 4. 26-02-2008 MRM 29 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 30 Proceedings / Atti 5th International Conference on Management and Rehabilitation of Chronic Respiratory Failure (from ICU to home), Stresa, Italy, March 22-25, 2006 Importance of functional performance assessment for severe COPD L'importanza della valutazione delle performance funzionali nella BPCO grave Suzanne C. Lareau New Mexico VA Health Care System, Albuquerque, New Mexico, USA ABSTRACT Functional performance can be defined as the individual's participation in day to day activities, also referred to as the functional status of the patient. Functional status is one of several aspects of the patient's overall health status or quality of life. The importance of functional status is underscored by the fact that health status measures generally include a component evaluating the patient's participation in activities. How do we know activities are important to the patient? Patients tell us. Research is beginning to clarify the concept of importance of activities to the patient and show that, for the majority of patients with severe COPD, functional status is the most important event. Activity limitation is experienced at all degrees of severity. There are a number of reasons patients limit or eliminate activities. Symptoms with activities and the energy demands of the activity are two issues commonly believed to be limiting factors. Patients with severe COPD “pick and choose” which activities are worth doing despite the effort and distress. There are for example, activities which are so essential and basic to life (showering, washing hair) that patients are willing to engage in the activity at the expense of dyspnea. There are also activities which are not optional based on the patient's living situation (preparing meals) and patients may prioritize some activities for personal reasons such as playing with grandchildren. Functional status in patients with severe COPD is influenced by a number of factors, but probably the degree of importance of the activity to the patient is the greatest determining factor of whether or not they engage in the activity. The take home message is that the intensity of dyspnea with activities, the energy required to perform the activity and the severity of COPD are not always the major reason for explaining a decrease in functional status. Keywords: Activity levels, COPD, dyspnea, functional status. RIASSUNTO La performance funzionale può essere definita come la partecipazione dell'individuo alle attività quotidiane, cui spesso ci si riferisce come stato funzionale del paziente. Lo stato funzionale è uno dei vari aspetti della condizione complessiva di salute, o qualità di vita, del paziente. La sua importanza è sottolineata dal fatto che le misure dello stato di salute in genere comprendono una componente che valuta la partecipazione del paziente alle attività. Come fare per individuare le attività che sono importanti per il paziente? È il paziente stesso a riferirle. La ricerca comincia a rendere chiaro il concetto di importanza delle attività del paziente e mostra che per la maggior parte dei pazienti con BPCO lo stato funzionale è l'indicatore più importante. Una limitazione delle attività è presente in ogni stadio della malattia ed una serie di ragioni induce i pazienti a limitare la propria attività. I sintomi e lo sforzo che l'attività comporta sono due elementi comunemente reputati essere fattori limitanti. I pazienti con grave BPCO scelgono accuratamente quali attività meritino lo sforzo e la fatica che richiedono. Alcune, per esempio, sono così essenziali e fondamentali per la vita (farsi la doccia, lavarsi i capelli) che i pazienti hanno la determinazione di affrontarle nonostante la dispnea che ne deriverà. Vi sono altre attività che a seconda delle condizioni di vita del paziente possono non essere opzionali (es.: preparare i pasti) o i Suzanne C. Lareau Pulmonary Clinical Nurse Specialist, Pulmonary Section New Mexico VA Health Care System, 1501 San Pedro Drive, Albuquerque NM, 87108 USA email: [email protected] Nota: lecture presented in the symposium: “Measuring outcome for patients with severe COPD" Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 30-33 30 MRM MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 31 Parole chiave: BPCO, dispnea, livello di attività, stato funzionale. Functional performance can be defined as the individual's participation in day to day activities. Functional performance can also be used to refer to the functional status of the patient. Functional status is one of several aspects of the patient's overall health status or quality of life. The importance of functional status is underscored by the fact that health status measures generally include a component evaluating the patient's participation in activities. This is no surprise since, when the simplest of daily activities that patients do or wish to do can no longer be performed, the patient's quality of life is also affected. But health status questionnaires provide a global picture of the impact of COPD on the patient and are designed to describe qualities about groups, not the individual patient. These questionnaires are therefore not designed to provide details of how day to day activities of patients are affected. For example, we can determine from health status questionnaires that the functional status of the patient has improved or worsened following an intervention. What the functional status score does not tell us is what activities are affected by the intervention, e.g. arm activities, mobilization, home making, hobbies. Understanding the effects of COPD at a greater depth can help us better understand how patients are affected at a very personal level. Functional status measures have the ability to provide this depth and expand our understanding of how the patient's daily life is affected. This talk will describe functional status and the importance of activities to patients with severe COPD. Selected factors limiting patients from performing activities will be discussed, i e. the severity of COPD, dyspnea and the energy requirements of activities. How do we know activities are important to the patient? Patients tell us. When COPD patients see their provider, their complaint is not that their FEV1 is reduced, it is usually that they are limited in daily activities often (but not always) due to dyspnea. Research is beginning to clarify the concept of “importance” of activities to the patient. Haughney et al. studied 125 COPD patients with acute exacerbations of COPD to determine what patients rated as most important should they experience future events [1]. Subjects were severe COPD patients who had had at least two exacerbations (average of 4.6) in the past year. The importance of events was determined by having subjects choose what event(s) they would most like to avoid in the case of future exacerbations. The major categories they would prefer to avoid were: • hospitalization; • staying in bed, not being able to do for themselves; • having much worse than the usual symptoms of: - dyspnea; - cough/phlegm; - sleep disruption; - mood; • recovery taking ≥ 3 weeks; • more attacks of exacerbations in the future. Of all of these events, avoiding staying in bed, not being able to do for themselves (i.e. functional status) was the category rated highest! The second and third situations patients would most like to avoid were respectively hospitalization and more attacks of exacerbations. This tells us that for the majority of patients with severe COPD functional status is what they consider most important. Two issues commonly associated with functional status that I will discuss are the effect of symptoms on activities and the energy requirements of activities. The intensity of dyspnea with activities is not only used to explain patient participation, but is sometimes used by clinicians to estimate severity of COPD, when spirometry is not available. We previously presented work (International Conference of the American Thoracic Society 1990) on dyspnea associated with activities in 125 subjects with mild, moderate and severe COPD. Patients were asked to rate the intensity of dyspnea “with most day to day activities” using the Pulmonary Functional Status and Dyspnea Questionnaire [2]. Figure 1 (solid lines) shows the mean and standard deviation for subjects grouped (based on spirometry) as mild, moderate and severe COPD. Scores ranged from 0 (no dyspnea) to 10 (very severe dyspnea) with most day to day activities. Patients with mild COPD had a higher mean dyspnea score with activities than patients with moderate COPD (4.8 for mild, 4 for moderate) and those with severe COPD had the highest mean score (5.9). There is, however, considerable overlap between all levels of severity shown in the standard deviations for the groups. This overlap is most evident looking at the range of scores (dotted line). The range of scores demonstrates how individuals can vary irrespective of severity of disease. In this study, there were individuals with severe COPD who experienced mild dyspnea with activities (scores 1-3) and individuals with mild COPD who reported severe dyspnea with activities (scores 7-9). The intensity of dyspnea with activities can be substantial at all degrees of severity of COPD. Severe dyspnea with activities is not unique to subjects with severe COPD. The second issue is that of the energy requirements of activities, expressed in units as metabolic equivalents (METS). Examples of activities requiring low METS are washing dishes (1.4) and getting out of bed (1.4); of high METS, walking a mile (4 METS) and vacuuming (2.6 METS). It seems logical that pa- SC Lareau Importance of function for severe COPD - Stato funzionale nella BPCO grave pazienti stessi possono dare una maggiore priorità ad alcune attività come giocare con i nipotini. Lo stato funzionale nei pazienti con grave BPCO è influenzato da una serie di fattori, ma probabilmente il livello di importanza dell'attività per il paziente è il fattore più determinante sul fare o non fare una determinata attività. Il messaggio chiave è perciò che l'intensità della dispnea, lo sforzo energetico richiesto o la gravità della BPCO non sono sempre la ragione principale per spiegare lo scadimento dello stato funzionale. MRM 31 26-02-2008 18:10 Pagina 32 FIGURE 1: INTENSITY OF DYSPNEA WITH ACTIVITIES IN COPD (Mean ± SD) S everity of C OP D Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 30-33 MRM 01-2008_def Mild n = 11 Moderate n = 28 Severe n = 86 0 No n e 1 2 Mild 3 4 5 7 8 Severe Moderate 9 10 Ve r y S e v e r e Dyspnea score Definition of abbreviation: FEV1, forced expiratory volume in one second. Solid lines (–) mean ± standard deviation. Dotted lines (-----) represent range of scores for each degree of severity. Severity of COPD: Mild = FEV1% predicted 66-80; Moderate = FEV1% predicted 45-65; Severe = FEV1% predicted < 45. Intensity of dyspnea on 0 to 10 scale with 0 = none, 10 = very severe dyspnea. tients who are most ventilatory-limited from their lung disease will have the most difficulty and therefore avoid activities requiring high METS. We evaluated activities that 125 patients with COPD reported having eliminated from their daily life due to dyspnea. Subjects were divided based on their severity of COPD into 6 categories from FEV1 < 20% to > 80%. Those activities eliminated by > 50% of subjects were identified for each of these six groups and METS for each activity identified from published norms. Among subjects with an FEV1 of > 60%, the activities eliminated required high (> 4) METS such as mowing the lawn with a hand mower and walking 1 mile. In addition to eliminating these activities, subjects with an FEV1 of 60-80% reported eliminating 5 other activities, also requiring high METS such as washing the car, raking the lawn, sexual activity, heavy home repair, heavy gardening and heavy auto repair. Subjects with an FEV1 of 40-60% reported eliminating all of these activities, plus several more activities requiring high METS and two activities requiring lower energy expenditure from the social/recreational group (going to bars, attending sporting events). This shift to eliminating social/recreational activities (requiring low METS) continued as the severity of COPD worsened. Those with an FEV1 of < 40% reported difficulty with activities requiring high energy, but in addition many activities of low METS (e.g. going on a picnic, volunteer work, going to the movies). This suggests that patients eliminate some activities not solely for the energy demands of the activity. In severe COPD, therefore, the MET level may not be as important as the type of activity. If patients retain activities for reasons other than dyspnea or the energy requirement of the activity, 32 MRM 6 what determines the level of importance of an activity to the patient? Two studies best address this question, a study by Knebel et al. and one presented by my colleagues here at this Conference [3,4]. Both studies used the Chronic Respiratory Disease Questionnaire (CRQ), a health status questionnaire, to evaluate activities of importance to the patient. Subscales for the CRQ include dyspnea, fatigue, emotions and mastery. While the dyspnea subscale of the CRQ was not designed to be a functional status domain, it does enquire about activities in two unique ways, the importance of the activity to the patient and if dyspnea is experienced with the activity. Results for the dyspnea subscale are obtained by asking the patient to identify 5 or more activities which produce dyspnea. Patients then indicate which are the 5 “most important” to them in their daily life. The work by Knebel et al. featured 33 subjects with severe COPD due to alpha-1 antitrypsin deficiency while Lareau et al., in their work, studied 100 COPD subjects. [3,4]. In both studies, 50% of subjects indicated that walking up stairs (4 METS) and carrying objects (3 METS) were the activities of most importance which produced dyspnea. Showering/bathing (2.5 METS) were important to 45% (Knebel) and 39% (Lareau) of subjects. Other activities rated as important but by fewer subjects were housework (30% Knebel, 18% Lareau) and shopping (9% Knebel, 16% Lareau), both requiring < 2 METS. These activities all produced dyspnea and some activities also required high energy expenditure. Why would patients elect to perform an activity that was both physically demanding and that caused dyspnea? One view is that patients with severe COPD “pick and choose” which activities are worth the ef- MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 33 There are a number of potential reasons. Reduction or elimination of these activities may relate to emotional issues during social interactions or depression which is estimated to be common in COPD patients. On the other hand, these activities may not be considered a priority by patients at this stage in their life. In summary, functional performance in patients with severe COPD is influenced by a number of factors, but probably the degree of importance of the activity to the patient is the greatest determinant of performance and therefore functional status. The severity of COPD certainly contributes to making participation in activities difficult for the patient, but there is tremendous diversity in the intensity of dyspnea with activities. The take home message is that the intensity of dyspnea, the energy required to perform the activity and the severity of COPD are not the only factors that determine functional status. How do we know this? The patients tell us. SC Lareau Importance of function for severe COPD - Stato funzionale nella BPCO grave fort and distress. There are for example, activities which are so essential and basic to life (showering, washing hair) that patients engage in the activity at the expense of dyspnea. Then there are activities which are not optional based on the patient's living situation. For example, while some patients can elect not to climb stairs, those living in a home requiring stair climbing to enter the home or reach a bedroom have no choice. Cooking is another example where the energy requirements of preparing a meal can be great but where the patient, if living alone, may not have any other option. Lastly, the patient may prioritize some activities for personal reasons such as playing with grandchildren or walking their dog. Those individuals who are financially able to, can prioritize the activities they wish to engage in and hire someone to perform other activities they used to perform such as yard work, housekeeping, etc. Why do patients eliminate low MET activities such as social and recreational activities? References 1. Haughney J, Partridge MR, Vogelmeier C, Larsson T, Kessler R, Ståhl E, Brice R, Löfdahl CG. Exacerbations of COPD: quantifying the patient's perspective using discrete choice modelling. Eur Respir J 2005;26:623-629. 2. Lareau SC, Carrieri-Kohlman V, Janson-Bjerklie S, Roos PJ. Development and testing of the Pulmonary Functional Status and Dyspnea Questionnaire (PFSDQ). Heart Lung 1994;23:242-250. 3. Knebel A, Leidy NK, Sherman S. When is the dyspnea worth it? Understanding functional performance in people with alpha-1 antitrypsin deficiency. Image J Nurs Sch 1998;30:339-343. 4. Lareau S, McCusker C, Normandin E, Meek P, ZuWallack R. The hidden activity assessment in the Chronic Respiratory Disease Questionnaire (CRQ). Multidisciplinary Respiratory Medicine 2006;1:18-22. MRM 33 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 34 Proceedings / Atti 5th International Conference on Management and Rehabilitation of Chronic Respiratory Failure (from ICU to home), Stresa, Italy, March 22-25, 2006 Factors related to survival in COPD Indici correlati alla sopravvivenza nei BPCO Richard ZuWallack Pulmonary and Critical Care, St. Francis Hospital & Medical Center, Hartford, and University of Connecticut School of Medicine, Hartford, CT, USA ABSTRACT Patients with COPD frequently die with their disease, not from it. The substantial comorbidity linked to COPD may reflect the generally older age of this population, genetic factors related to disease susceptibility and the predisposition to other serious diseases, such as nutritional and body composition abnormalities, arteriosclerotic heart disease and cancer of the lung, also related to cigarette smoking. These factors, not directly related to the lung impairment, undoubtedly influence survival in this disease. It is not surprising, then, that variables other than direct lung severity markers, are influential predictors of survival. Thus, body composition abnormalities, reflecting the systemic consequences of this disease, also predict its ultimate outcome. In fact, markers of global, total-body severity like the timed walk distance, which is undoubtedly influenced by multiple systems and reflects the overall level of “protoplasm” of the individual, are a better predictor of survival in COPD than the unidimensional FEV1. Questionnaire-measured functional status also probably reflects the pervasive effect of COPD on the individual. Furthermore, comprehensive grading systems like the BODE would be expected to enhance the ability to predict survival or health care resource consumption. These findings underscore our need to view the COPD patient with a wide-angle, not a macro, lens. Keywords: Comorbidities, COPD, systemic consequences, survival. RIASSUNTO I pazienti con BPCO muoiono di frequente con la loro malattia, ma non per essa. La rilevante comorbidità che si associa alla BPCO può rispecchiare la fascia abitualmente anziana di questa popolazione, fattori genetici che si correlano ad una maggiore suscettibilità alle malattie e la predisposizione per altre gravi patologie, come le alterazioni nutrizionali e nella composizione corporea, le cardiopatie su base aterosclerotica e il tumore del polmone, a loro volta correlati al fumo di sigaretta. Questi fattori, non direttamente correlati all'entità del danno polmonare, indubbiamente influenzano la sopravvivenza in questa patologia. Non sorprende perciò che altre variabili differenti dai marker di gravità della patologia respiratoria risultino forti predittori di sopravvivenza. Le anomalie della composizione corporea, che riflettono le conseguenze sistemiche della patologia, sono a loro volta un buon predittore dell'indicatore finale. Infatti i marker di gravità globali e sistemici come la distanza coperta nel test del cammino, indubbiamente influenzata da molteplici apparati e quindi indice del livello complessivo di “protoplasma” del soggetto, sono predittori di sopravvivenza migliori rispetto all'unidimensionale FEV1. Lo stato funzionale valutato con i questionari probabilmente riflette anche l'effetto generale che la BPCO ha sull'individuo. Inoltre sistemi di classificazione sistemici multifunzionali come il BODE ci si può aspettare che possano migliorare la nostra capacità di prevedere la sopravvivenza o il consumo di risorse del sistema sanitario. Questi risultati sottolineano la nostra necessità di guardare alla BPCO usando un obiettivo grand'angolare, non un macro. Parole chiave: BPCO, comorbidità, conseguenze sistemiche, sopravvivenza. COPD mortality Individuals with COPD often have substantial reductions in their quality and quantity of life. With respect to the latter, COPD currently ranks fourth as a cause of death in the United States, behind heart disease, cancer, and stroke [1]. Internationally, Richard ZuWallack Clinical Medicine, University of Connecticut School of Medicine Associate Chief, Pulmonary and Critical Care, St. Francis Hospital & Medical Center Hartford, CT 06105 USA email: [email protected] Nota: lecture presented in the symposium: “Measuring outcome for patients with severe COPD” Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 34-38 34 MRM MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 35 Causes of death in patients with advanced lung disease Patients with COPD frequently die with their disease, not from it. This reflects its often substantial comorbidity. This comorbidity may reflect the generally older age of this population, genetic factors related to disease susceptibility, and the predisposition to other serious diseases, such as arteriosclerotic heart disease and cancer of the lung, also related to cigarette smoking. Thus, it should be of no surprise that individuals with COPD die not infrequently from other diseases. Zielinski et al. [2] evaluated the causes of mortality in a group of patients with severe COPD and chronic hypoxemic respiratory failure. The mean age of this group was 66 years and the FEV1 was 0.72 L. In 62% death was attributable to respiratory disease: acute on chronic respiratory failure in 38%, cor pulmonale in 13%, and respiratory infections in 11%. Pulmonary embolism, cardiac arrhythmias, lung cancer, and myocardial infarction were responsible for other deaths. Incalzi et al. [3] evaluated the survival of patients with severe COPD discharged from the hospital after an acute exacerbation of the disease. The mean age was 67 years and the FEV1 was 34% of predicted. In a mean follow up time of 3.4 years, 63% of the deaths were attributed to COPD. Cardiovascular disease was responsible for 16 and lung cancer for 5% of the mortality. Gerardi et al. [4] evaluated survival in a group of patients who completed outpatient pulmonary rehabilitation at one institution. The vast majority of these individuals had COPD; their mean age was 67 years and their FEV1 was 38% of predicted. Twenty-six of the 43 deaths (60%) in the 40 months following pulmonary rehabilitation were respiratory in etiology. Other diseases causing death included cardiac disease (7 patients), cancer (5 patients), neurological disease (2 patients), and gastrointestinal disease (1 patient). Bowen et al. [5] evaluated survival of patients who completed pulmonary rehabilitation at 10 hospitals in Connecticut, USA. The mean age was 69 years and the FEV1 was 37% of predicted. This group was also composed mainly of individuals with COPD. A primary respiratory cause of death was present in 45% of deaths. The reason for this relatively lower percent of respiratory deaths in this latter study is unclear. Thus, from these studies, it appears that somewhere between 45 and 63% of the deaths in patients with advanced lung disease can be directly attributed to the disease process itself. Other diseases, such as arteriosclerotic heart disease and lung cancer, are also common causes of death in this population. As stated earlier, these findings undoubtedly reflect the considerable comorbidity attributable to demographic, genetic, and environmental factors in this population. “Traditional” variables related to COPD survival Table I lists demographic and pulmonary physiologic factors related to survival in COPD. The prognosis of COPD is clearly related to the patient's age and the overall physiologic severity of the lung disease [6-20]. These studies and others indicate that the severity of the airways obstruction (as reflected by decreases in the FEV1), supplemental oxygen requirements, the presence of hypercarbia, pulmonary hypertension, and number of hospitalizations for the disease are all related to overall survival. There are some data that suggest that patients with the bronchitic form of the disease tend to survive longer than those with the emphysematous form [8,12,20]. Some investigators have determined that patients with more post-bronchodilator reversibility survive longer than those with less reversibility [9,11], although other investigators using multivariate analyses did not [21]. R ZuWallack COPD and survival - Sopravvivenza nei BPCO there is considerable variation in death rates attributable to COPD, probably reflecting cigarette consumption, tobacco type, air quality, genetic factors, and differing methods of reporting and assessment (such as coding and standardization of death certification) [1]. “Non-Traditional” variables predicting survival in patients completing pulmonary rehabilitation Table II lists “non-traditional” variables related to survival in COPD. Body weight and body composition Weight loss is an important factor predicting mortality in COPD, independent of underlying lung TABLE I: SOME “TRADITIONAL VARIABLES” RELATED TO SURVIVAL IN COPD Younger Age Higher FEV1 Greater reversibility in FEV1 Higher diffusing capacity Higher recoil pressure Higher arterial oxygen tension Less or no carbon dioxide retention Less pulmonary arterial hypertension Lower right ventricular pressure TABLE II: SOME “NON-TRADITIONAL VARIABLES” RELATED TO SURVIVAL IN COPD Greater BMI Greater fat free mass or muscle mass (mid thigh muscle cross-sectional area) Higher levels of exercise performance Higher scores on a self-reported functional status questionnaire Higher scores in health-related quality of life scores Less dyspnea Less hyperinflation of the lungs Lower BODE scores MRM 35 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 34-38 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 36 function. In a study of 348 patients with severe COPD by Gray-Donald et al. [22] low body mass index (BMI) was associated with reduced survival in the total group, even after controlling for FEV1 and oxygen requirement. Schols et al. [23] retrospectively evaluated the effect of nutritional status on survival in 400 COPD patients, then prospectively evaluated anabolic steroid therapy and nutritional support in an additional 203 patients. A BMI less than 25 kg/m2 was found to be an independent predictor of mortality. However, a weight gain of over two kg with therapy was a favourable prognostic sign. Landbo et al. [24], in the Copenhagen City Heart Study, were able to show a relationship between low BMI and increased mortality. Another study from the Copenhagen City Heart Study, by Vestbo et al. [25], recently demonstrated that greater fat free body mass (which indirectly reflects muscle mass) determined by using bio impedance analysis added to BMI in predicting survival in 1898 COPD patients. Thus, body weight and body composition are independent predictors of survival in COPD. Marquis et al. [26] demonstrated that mid-thigh muscle cross-sectional area, another measure of body composition, was also related to survival in COPD. In their study using a Cox proportional hazards model to predict survival in 142 patients with COPD, those with greater muscle mass had decreased all-cause mortality over 41 months of follow up. This marker of body composition was a better predictor of survival than BMI. Exercise performance Gerardi et al. [4] evaluated pulmonary and nonpulmonary variables as predictors of survival in 158 patients completing outpatient pulmonary rehabilitation between November 1989 and March 1993. Most of these patients had advanced COPD. Factors tested in a Cox proportional hazards model included age, gender, pulmonary diagnosis, pre-bronchodilator FEV1, PaO2, PaCO2, BMI, pre- and post-rehabilitation 12 minute walk distance, pre- and postrehabilitation quality of life, the number of non-pulmonary diagnoses, and the number of pulmonary and non-pulmonary prescription medications. Total deaths, pulmonary-related deaths, and deaths from non-pulmonary causes were evaluated. In this analysis, the post-rehabilitation 12 minute walk distance was the most important prognostic factor for both pulmonary-related and non-pulmonary-related deaths. The National Emphysema Treatment Trial (NETT) [27] compared lung volume reduction surgery to standard medical therapy. Although this was not a primary outcome of the study, patients treated medically who had lower exercise capacity had lower survival than those with higher exercise capacity. The threshold separating low and high exercise capacity in this study was 25 and 40 Watts for women and men, respectively, on incremental testing using the cycle ergometer. 36 MRM Functional status and quality of life Bowen et al. [5] evaluated survival in patients completing inpatient and outpatient pulmonary rehabilitation in 10 Connecticut Pulmonary Rehabilitation Consortium rehabilitation centers. Greater scores on the Pulmonary Functional Status Scale (PFSS) [28] (a measure of activities of daily living) and a greater six minute walk distance were more influential predictors of survival than the FEV1. Of interest, marital status was also a very significant predictor of survival, out-performing the FEV1 in this respect. Domingo-Salvany and associates [29] demonstrated that health-related quality of life is also a predictor of survival in male patients with COPD. In this study, the St. George's Respiratory Questionnaire total score and the SF-36 Health Survey physical summary score were each independently associated with total and respiratory mortality. Dyspnea Dyspnea, as measured by the Medical Research Council (MRC) scale is also a strong predictor of survival, as demonstrated in a study by Nishimura et al. [30] on 227 patients with COPD. Using a Cox proportional hazards analysis and multiple variables, age came in first, followed by dyspnea, symptoms of chronic bronchitis, FEV1, and diffusing capacity. Hyperinflation Hyperinflation is common in COPD, contributing to exertional dyspnea through increasing the elastic work of breathing. Casanova et al. [31] recently showed that lower inspiratory capacity (IC) (i.e. a greater degree of hyperinflation) predicted mortality in 689 patients with COPD. Other significant factors included age, lower BMI, lower FEV1, shorter six minute walk distance, increased MRC dyspnea, and increased co-morbidity. In their analysis, the power of the IC to total lung capacity ratio compared favorably to the FEV1 in predicting mortality. Multi-dimensional grading of COPD severity Celli et al. [32] showed that a grading system incorporating four variables (described above as separate entities) which each measure different aspects of COPD morbidity is better at predicting mortality than the FEV1. This grading system, called the BODE, incorporates the BMI (B) reflecting body composition, the FEV1 as a marker for airway obstruction (O), MRC-scored dyspnea (D), and exercise (E) performance, as measured by the six minute walk test. Each variable is dichotomized for the 10point BODE, in which a higher numerical score indicates greater disease severity. Six-hundred twenty-five COPD patients were analyzed; the BODE scores, broken into quartiles, were more strongly predictive of survival than spirometric staging using the FEV1. Summary The recent ATS/ERS Statement, Standards for the Diagnosis and Management of Patients with COPD, MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 37 should also not be surprising that markers of global, total-body severity like the timed walk distance, which is undoubtedly influenced by multiple system and reflects the overall level of “protoplasm” of the individual, should be a better predictor than the unidimensional FEV1. Questionnaire-measured functional status also probably reflects the pervasive effect of COPD on the individual. Furthermore, comprehensive grading systems like the BODE would be expected to enhance the ability to predict survival or health care resource consumption. These findings underscore our need to view the COPD patient with a wide-angle, not a macro, lens. R ZuWallack COPD and survival - Sopravvivenza nei BPCO prominently indicates in its definition of COPD that this disease “produces significant systemic consequences” [33]. This reflects the fact that by the time individuals seek medical attention for this disease they often have associated morbidity, such as nutritional and body composition abnormalities, and comorbidity such as arteriosclerotic heart disease. These factors, not directly related to the lung impairment, undoubtedly influence survival in this disease. It is not surprising, then, that variables other than direct lung severity markers, are influential predictors of survival. Thus, body composition abnormalities, reflecting the systemic consequences of this disease, also predict its ultimate outcome. It References 1. Hurd S. The impact of COPD on lung health worldwide: epidemiology and incidence. Chest 2000;117(suppl.2):1S4S. 2. Zielinski J, MacNee W, Wedzicha J, Ambrosino N, Braghiroli A, Dolensky J, Howard P, Gorzelak K, Lahdensuo A, Strom K, Tobiasz M, Weitzenblum E. Causes of death in patients with COPD and chronic respiratory failure. Monaldi Arch Chest Dis 1997;52:43-47. 3. 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MCIDs have been estimated for many of the commonly used outcome measures in chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Keywords: COPD, dyspnea, exercise, lung function, minimal clinically important difference, quality of life. RIASSUNTO Il concetto di differenza minima clinicamente rilevante (MCID) è una risorsa per clinici e pazienti che aiuta ad interpretare i risultati degli studi clinici e nell'individuare la potenziale utilità di nuove terapie. I tre approcci utilizzati per effettuare una stima dei MCIDs sono: a)su base statistica; b) su base soggettiva; c) basati su misurazioni esterne. Gli MCIDs sono stati identificati per la maggior parte degli indicatori di risultato abitualmente utilizzati nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Parole chiave: BPCO, differenza minima clinicamente rilevante, dispnea, esercizio fisico, funzionalità respiratoria, qualità di vita. With an increasing number of reports of clinical trials in COPD, physicians are frequently faced with the challenge of evaluating such reports and deciding on what is the best therapy for their patients. Translating mean changes that are statistically significant in a group of subjects enrolled in a clinical trial to the care of an individual patient in medical practice is not always self-evident. For example, a study in 5,000 patients with COPD might find statistically significant mean improvements in physiologic and health status, but the magnitude of benefit may be extremely small. The concept of minimal clinically important difference (MCID) can assist clinicians and researchers in understanding the results of clinical trials. The most widely accepted definition of minimal clinically important difference is that provided by Jaeschke: “the smallest difference in score in the domain of interest which patients perceive as beneficial and which would mandate, in the absence of troublesome side effects and excessive costs, a change in the patient's management” [1]. There are three basic methods of estimating MCID: i) statistical, or distribution, methods; ii) opinionbased methods; and iii) external or anchor-based methods. Barry Make National Jewish Medical and Research Center, Division of Pulmonary Sciences and Critical Care Medicine University of Colorado School of Medicine 1400 Jackson Street J211, Denver CO, USA 80206 email: [email protected] Nota: lecture presented in the symposium: “Measuring outcome for patients with severe COPD” Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 39-41 MRM 39 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 39-41 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 40 Statistically based methods Statistical methods for estimating MCID are based on the variance and distributional properties of the scores of the outcome measure of interest in an untreated population of patients. Statistical methods for estimating MCID include a half standard deviation, and the standard error of measurement (the product of the standard deviation and the square root of 1 - reliability of the measure). The clinical benefits can also be estimated by calculating the effect size (the average change divided by the baseline standard deviation), and the number of subjects needed to treat to result in a benefit in one [2,3]. Opinion based methods Opinions can also provide a rich perspective on MCID. Opinions about MCID can be obtained directly from patients individually, compared to other patients, or as a group consensus. For example, in one study patients were asked to rate their opinion about their own condition based on comparison with other similar patients [4]. Expert opinions can be queried from not only expert physicians involved in clinical care and research but also other health care professionals such as general practice physicians, nurses, respiratory therapists, and psychosocial personnel. External measure based methods External measure based MCID estimates compare changes in the outcome of interest to changes in other clinically important outcomes. This technique is most easily applied when there is a “gold standard” outcome which is universally accepted. External measure based MCIDs may also be used when an agreed-upon MCID has been determined for the measure used as the comparator. The choice of a “final” MCID requires an interpretation of the clinical significance of each of the estimation methods. Expert input and consideration of the different MCID estimation methodologies is considered critical to derive a final MCID. The final MCID is most reasonably considered as a range of values rather than a single point estimate [5]. “Triangulation methodology” has been suggested as a technique to consider all three estimation methods along with expert input to identify a final MCID [6]. MCID estimates are optimally determined in a population of subjects similar to that in which the MCID is to be applied. Thus, MCID for various measures to be used in outcome studies of COPD should be determined from populations of patients with COPD with the additional considerations of the characteristics, disease severity and homogeneity of the population. MCID can be determined for a wide variety of outcomes including physiologic measures and scores from questionnaires. MCID estimates for some outcome measures of importance in COPD are summarized in Table I [7]. For some measures, the MCID has been more precisely determined; for 40 MRM TABLE I: SUGGESTED MCIDs OF COMMONLY USED OUTCOME MEASURES IN COPD CLINICAL TRIALS OUTCOME MEASURE Lung Function: Forced expired volume in 1 sec [8] SUGGESTED MCID* 100 - 140 mL Exercise: Maximal exercise test [14] 10 watts** Submaximal exercise endurance test [9] 1.25 minutes Six-minute walk test [10] 37 - 71 meters Dyspnea: Transition Dyspnea Index [15] UCSD Dyspnea Questionnaire [16] Borg scale of perceived dyspnea [16] Visual analogue scale of dyspnea [16] Respiratory-specific health status: St. George's Respiratory Questionnaire [12] Chronic Respiratory Disease Questionnaire [11] Health utility: Quality of Well-Being Scale [17] Exacerbations of COPD [13] 1 unit 5 - 7 units 2 units 10 - 20 units 4 units 0.5 units 0.03 units 1 exacerbation per year; 22% change Definition of abbreviations: COPD, chronic obstructive pulmonary disease; MCID, minimal clinically important difference; UCSD, University of California, San Diego. *These values are provided for informational purposes and should be considered as estimates with tolerance levels, rather than as definite cut-off values. ** In context of lung volume reduction surgery as an intervention. From [7] mod. others, the MCID estimates are less well substantiated. A recent symposium on MCID in COPD provides further information on how the MCIDs in Table I were determined. Interestingly, there is little information on MCIDs for physiologic measures such as the forced expired volume in one second (FEV1), traditionally the most commonly used outcome measure in investigations in COPD [8]. Laboratory based methods of measuring exercise capacity using submaximal exercise and maximal testing are being used more commonly as outcome measures. MCID for exercise laboratory measures is sparse and questions have been raised about the methodology for submaximal testing [9]. However, there are more data for the six-minute walk test where a range of values has been established for the MCID [10]. Health-related quality of life measures were some of the first measures in which MCID were determined, and there is substantial information on such tools as the St. George's Respiratory Questionnaire and the Chronic Respiratory Disease Questionnaire [11,12]. An examination of the MCID for acute exacerbations of COPD (AECOPD) highlights some of the issues in defining an outcome for this measure. Although an MCID in AECOPD has been proposed, MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 41 sing the importance of the characteristics of the untreated and treated populations. CONCLUSION The minimal clinically important difference for outcome measures is a promising method to assist clinicians and investigators in the interpretation of the results of therapeutic trials. Although MCID values have been proposed for many important COPD outcomes, additional investigations are needed to refine these values and provide a firmer basis for consensus agreement before their more widespread use. B Make MCIDs in COPD - MCIDs nella BPCO several limitations preclude its general acceptance [13]. In most COPD studies the frequency of exacerbations in untreated populations is about one per patient per year of observation. As might be expected from this observation, the clinical significance of a reduction in the mean exacerbation frequency may not be generally applicable to the individual patient and thus “number needed to treat” and effect size may provide additional insights. In a population of patients with COPD, some subjects have frequent exacerbations (generally defined as greater than three or four per year) while other subjects have less than one AECOPD per year, stres- References 1. Jaeschke R, Guyatt GH. How to develop and validate a new quality of life instrument. In: Spilker B, ed. Quality of Life Assessments in Clinical Trials. New York: Raven Press; 1990:47-57. 2. Norman GR, Sloan JA, Wyrwich KW. 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Luigi Gonzaga, Orbassano (TO) RIASSUNTO Nei pazienti con scompenso cardiaco i volumi polmonari sono ridotti, è presente iperventilazione e, in presenza di squilibrio dei sistemi di regolazione, può comparire respiro periodico. La iperventilazione può essere valutata durante esercizio fisico misurando la pendenza (slope) del rapporto ventilazione totale su CO2 prodotta (V̇E /V̇CO2) e questo parametro è noto in letteratura come un potente predittore non-invasivo di mortalità. La presenza di respiro periodico durante esercizio e nel sonno (respiro di Cheyne-Stokes) rappresenta poi un altro fattore indipendente predittivo di mortalità. Nelle fasi acute dello scompenso cardiaco la iperventilazione, associata alla debolezza dei muscoli ed alla bassa portata cardiaca, può promuovere fatica dei muscoli respiratori fino a produrre una ipoventilazione alveolare con insufficienza respiratoria ipercapnica. Parole chiave: Esercizio, insufficienza cardiaca, respiro di CheyneStokes, sonno, ventilazione. ABSTRACT In chronic heart failure patients lung volumes are reduced and hyperventilation is present. When regulatory mechanisms are deranged, periodic breathing can also occur. Hyperventilation can be measured during exercise as V̇E /V̇CO2 slope and this parameter is well known in the literature as a potent non-invasive mortality predictor. Periodic breathing during exercise or sleep (Cheyne-Stokes respiration) represents another independent mortality risk factor in these patients. During acute heart failure, hyperventilation associated with muscle weakness and reduced cardiac output can promote respiratory muscle fatigue, eventually leading to alveolar hypoventilation with hypercapnic respiratory failure. Keywords: Cheyne-Stokes breathing, chronic heart failure, exercise, sleep, ventilation. Nello scompenso cardiaco si instaurano complessi rapporti dinamici fra cuore e polmoni, “coinquilini” nello spazio intratoracico. L'aumento di volume del cuore e dei grossi vasi che accompagna lo scompenso altera la meccanica respiratoria che, a sua volta, attraverso alterazioni del pre- e del post carico, condiziona la portata cardiaca. Alterazioni a riposo: volumi polmonari Nei pazienti con scompenso cardiaco il contenuto aereo del polmone è ridotto [1,2]. Tale riduzione è imputabile alla presenza di una maggiore quantità di liquidi nel torace e ciò provoca sia una competizione fra volume di gas del torace e volume del cuore e dei grossi vasi [3,4], sia una alterazione della compliance polmonare. Nello scompenso cronico è inoltre segnalata una riduzione della forza dei muscoli respiratori di origine multifattoria- Roberto Torchio Fisiopatologia Respiratoria - Pneumologia II, ASO S. Luigi Gonzaga Regione Gonzole 10, 10043 Orbassano (TO), Italia email: [email protected] Nota: lettura presentata nel simposio: “L'insufficienza respiratoria cronica nello scompenso cardiaco cronico: dall'iperventilazione all'ipoventilazione” Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 42-46 42 MRM MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 43 Alterazioni a riposo: iperventilazione L'insufficienza cardiaca è spesso associata ad iperventilazione [8]. Tale aumento della ventilazione è FIGURA 1: VOLUMI POLMONARI IN SOGGETTI NORMALI E IN PAZIENTI CON SCOMPENSO CARDIACO Controlli 6 CHF TLC 5 TLC Volume (L) 4 FRC 3 CC CC FRC RV RV legato a complessi meccanismi e viene mediata da aumento della risposta dei chemorecettori centrali insieme ad aumento della risposta rapida dei chemocettori periferici [9]. Il drive respiratorio può essere valutato indirettamente misurando la pressione di occlusione alla bocca [10] (P0.1) oppure può essere valutato direttamente misurando l'incremento di ventilazione durante rebreathing del CO2 per la risposta centrale [11] o single breath del CO2 per quella dei recettori periferici [12]. Con tutte queste metodiche la misura del drive respiratorio a riposo fornisce valori elevati. Numerosi studi hanno documentato che l'iperventilazione è prevalentemente sostenuta da un aumento della frequenza respiratoria (FR) [13]. Delle due componenti della FR è principalmente la fase espiratoria che tende a ridursi significativamente con l'aumento della ventilazione [14]. L'aumento della ventilazione nel cardiopatico è almeno in parte causata da aumento della ventilazione dello spazio morto funzionale (VD/VT), secondaria ad una riduzione della perfusione o ad un aumento della ventilazione. L'alterazione perfusoria può essere causata da un'inadeguata gittata cardiaca al polmone con presenza di aeree ventilate ma relativamente ipoperfuse, da esiti di trombosi dei vasi polmonari a causa della stasi cronica, o da alterata secrezione di mediatori quali NO, endotelina-1 e fattore di necrosi tumorale (TNF)α [13]. Un aumento primario della ventilazione polmonare può inoltre essere mediato da numerosi meccanismi fra i quali gioca un ruolo importante l'accumulo di fluidi nell'interstizio polmonare [13,14]. Di per sé, l'aumento della pressione elastica polmonare ed il conseguente ridursi della compliance presente nella restrizione polmonare impedisce che l'aumento della ventilazione polmonare avvenga attraverso un progressivo aumento, troppo costoso in termini di carico elastico, del volume corrente (VT) come succede invece nelle condizioni di normale funzione respiratoria. Il modo più economico di respirare è quindi quello mediato da un aumento della FR. È ovvio che in questo modo si provoca una riduzione del volume corrente con aumento del rapporto VD/VT. Un altro meccanismo che può provocare un aumento del VD/VT nell'insufficienza respiratoria è il ristagno di fluidi negli spazi peribronchiali delle piccole vie aeree [14]. Inoltre l'iperventilazione nell'insufficienza cardiaca è stata descritta a seguito dell'aumento della pressione polmonare da incuneamento [15], dell'acidosi metabolica che compare precocemente in corso di sforzo fisico, ed infine dell'ipossia [13]. R Torchio, P Greco-Lucchina, L Biasco, C Gulotta Alterazioni della ventilazione nello scompenso cardiaco - Respiratory impairment in heart failure le [4,5]. Tale debolezza muscolare può ulteriormente contribuire alla riduzione dei volumi polmonari. I test di funzionalità respiratoria evidenziano alterazioni della ventilazione di tipo restrittivo (Figura 1) con riduzione della capacità polmonare totale (TLC) associata a riduzione della capacità residua funzionale (FRC) correlata al grado di scompenso e alla cardiomegalia [4]. In queste condizioni la distribuzione della ventilazione polmonare è disomogenea come rilevabile dalla alterazione di parametri quale il plateau alveolare dell'azoto (ΔN2) durante test del singolo respiro d'azoto (SBN2). Il volume polmonare al quale le piccole vie aeree iniziano a chiudersi durante SBN2 (volume di chiusura o “closing volume” [CV]) è in questi pazienti normale come valore assoluto ma, data la riduzione della volumetria totale, il rapporto closing volume/capacità vitale (CV/CV) è aumentato [6,7]. Per questo, diversamente da ciò che avviene nel soggetto normale, la closing capacity (CC = closing volume + volume residuo) è spesso maggiore della FRC con l'importante conseguenza che durante il respiro tranquillo parte delle vie aeree ciclicamente subisce apertura e chiusura con conseguente disomogenea distribuzione della ventilazione stessa ed alterazione degli scambi gassosi a riposo [7] (Figura 1). 2 1 0 Legenda: CC, closing capacity; FRC, capacità funzionale residua; RV, volume residuo; TLC, capacità polmonare totale. Esercizio L'incremento della ventilazione nei pazienti affetti da scompenso cardiaco è presente anche durante esercizio [13]. Tale fenomeno si manifesta attraverso meccanismi mediati da diversi fattori tra cui un aumento della quantità di CO2 prodotta dall'organismo, verosimilmente a causa del precoce ricorso energetico a fonti anaerobiche [13], e dall'aumento dello spazio morto funzionale come sopra esposto. MRM 43 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 42-46 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 44 Per valutare in modo semplice la presenza di iperventilazione durante esercizio viene utilizzato il test da sforzo cardiopolmonare. Uno dei parametri derivati valutati durante il test è lo slope V̇E /V̇CO2 (Figura 2), ovvero il rapporto tra la ventilazione sviluppata e la quantità di CO2 prodotta. Tale parametro risulta essere incrementato nei pazienti con scompenso cardiaco, è modificabile dalla terapia e si è dimostrato predittore noninvasivo di sopravvivenza più di altri parametri tradizionalmente considerati indici di buona performance cardiaca come il consumo massimo di ossigeno (V̇O2 max) [15,16]. È stato inoltre segnalato che l'incremento del V̇E /V̇CO2 slope è predittivo di ridotta sopravvivenza anche in pazienti con accettabile performance durante esercizio (normale V̇O2 max) [16]. In molti casi di cardiopatia grave può comparire inoltre respiro periodico sotto sforzo legato sia alla instabilità dei sistemi di feed back in presenza di elevati tempi di circolo sia all'incrementata risposta chemorecettoriale alle variazioni di O2 e CO2 [9,17,18]. La presenza di respiro periodico durante esercizio è associata a peggioramento della prognosi [18,19]. L'alterata funzione ventilatoria può essere causa di precoce interruzione dell'esercizio fisico. Per esempio, la riduzione di capacità funzionale residua (FRC), come conseguenza dell'accumulo di fluidi nel polmone, fa sì che fin dalle prime fasi dell'esercizio fisico compaia compressione dinamica delle vie aeree in fase espiratoria, per precoce utilizzo globale della bassa riserva espiratoria di flusso [13,14]. Ciò è ancora più evidente in questi pazienti a causa della mancata broncodilatazione che si FIGURA 2: SLOPE V̇E/V̇CO2 IN SOGGETTI NORMALI E IN PAZIENTI CON SCOMPENSO CARDIACO VE 120 RC Plot (V̇E vs V̇CO2) 80 40 0 0.0 120 Normale 2.0 V̇CO2 4.0 80 Cardiopatia severa 40 0 0.0 44 MRM 2.0 V̇CO2 4.0 manifesta invece con l'aumento della ventilazione negli individui sani. L'aumento della pressione espiratoria in coincidenza della comparsa di limitazione al flusso è fonte di aumento del lavoro respiratorio [20], con indubbio svantaggio sull'attività dei muscoli inspiratori spesso già deboli [5]. La dispnea che spesso causa precoce interruzione dell'esercizio fisico è determinata in primo luogo dalle alterazioni strutturali e funzionali del polmone reso più rigido dall'accumulo di fluido negli spazi interstiziali, peribronchiali e vascolari [13,14], ma anche dalla comparsa di esaurimento della forza dei muscoli inspiratori [20,21], ed infine da riflessi metabolici e meccanici che originano negli spazi extravascolari riempiti di fluido o a seguito di distensione del letto venoso periferico [22-24]. Sonno Durante il sonno nel paziente con scompenso cardiaco è frequente il manifestarsi di respiro periodico e possono manifestarsi delle apnee centrali (CSA) [19,25]. Tale fenomeno pare correlato ad una variazione della soglia apnoica per la CO2 (per aumento e deregolazione della risposta chemorecettoriale), associata al prolungato tempo di circolo presente in questi pazienti che spesso, anche a causa della posizione supina, hanno un ulteriore deterioramento della funzione sistolica con un aumento delle pressioni del piccolo circolo ed ulteriore incremento della iperventilazione. La comparsa di CSA è correlata agli elevati livelli pressori del circolo polmonare ed è associata ad incremento dell'attività simpatica [19,26]. La presenza di CSA, specie se associata ad un aumento del volume dell'atrio sinistro, è considerata un fattore indipendente di mortalità nel cardiopatico [19,25]. L'approccio terapeutico ai casi di alterazioni del pattern respiratorio notturno caratterizzati dalla presenza di respiro di Cheyne Stokes (CSR) e di fenomeni apnoici di tipo centrale è per questo molto complesso. Le forme secondarie ad un compenso non ottimale si risolvono abitualmente con l'ottimizzazione della terapia farmacologica, ma una quota rilevante di questi pazienti mantiene il periodismo respiratorio nel sonno anche in condizioni di compenso apparentemente ottimale. L'impiego dei beta-bloccanti e dello spironolattone ha ridotto la mortalità di questi pazienti, ma il trattamento è complesso perché in genere i pazienti sono in una condizione di ipossiemia con ipocapnia e incrementarne la ventilazione nel sonno peggiorerebbe l'ipocapnia stessa, rendendo il centro respiratorio più instabile. Ossigenoterapia e CPAP sono in questo caso risorse terapeutiche preziose, che tuttavia non sono in grado di abolire gli eventi respiratori nella maggior parte dei pazienti. Nuove modalità di ventilazione (bilevel servoassistito) hanno dimostrato una efficacia notevole in brevi trial, ma ulteriori studi sono necessari per dimostrare che l'abolizione di CSA arrechi a questi pazienti un beneficio anche in termini di sopravvivenza [27]. MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 45 influiscono sulla pressione transmurale del ventricolo sinistro incrementandola e peggiorando la performance [31]. Proprio su questo meccanismo si basa l'effetto dell'applicazione di pressione positiva continua (CPAP) nelle vie aeree nell'edema polmonare acuto [31]. Tale intervento permette di diminuire la negatività della pressione intratoracica riducendo sia ritorno venoso che pressione transmurale del ventricolo sinistro e in definitiva sia pre- che post-carico. Numerose metanalisi confermano l'efficacia dell'aggiunta di CPAP alla terapia medica standard in queste situazioni, nelle quali un'altra opzione è rappresentata dalla ventilazione meccanica non-invasiva che tuttavia non si è dimostrata superiore alla CPAP stessa [32,33]. Bibliografia 1. Demedets M, Sniderman A, Utz G, Palmer WH, Becklake MR. Lung volumes including closing volume, and arterial blood gas measurements in acute ischemic left heart failure. Bull Physiopathol Respir 1974;10:11-25. 2. Collins JV, Clark TJK, Brown J. Airway function in healthy subjects and patients with left heart disease. Clin Sci Mol Med 1975;49:217-228. 3. Agostoni PG, Cattadori G, Guazzi M, Palermo P, Bussotti M, Marenzi G. Cardiomegaly as a possible cause of lung dysfunction in patients with heart failure. Am Heart J 2000;140:E24. 4. Torchio R, Gulotta C, Greco-Lucchina P, Perboni A, Avonto L, Ghezzok H, Milic-Emili J. Orthopnea and tidal expiratory flow-limitation in chronic heart failure. 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Mansfield D, Kaye DM, Brunner La Rocca H, Solin P, Esler MD, Naughton MT. Raised sympathetic nerve activity in heart failure and central sleep apnea is due to heart failure R Torchio, P Greco-Lucchina, L Biasco, C Gulotta Alterazioni della ventilazione nello scompenso cardiaco - Respiratory impairment in heart failure Edema polmonare ed ipoventilazione alveolare Nel cardiopatico con scompenso è presente un notevole aumento del lavoro ventilatorio in conseguenza della bassa compliance polmonare [28]. L'aumentato carico del diaframma, associato all'incremento della ventilazione, in presenza di ridotta forza [5-10], può predisporre alla fatica muscolare e [29,30], proprio per questo, in caso di scompenso acuto e di edema polmonare si può arrivare dalla iperventilazione dello scompenso cronico alla ipoventilazione alveolare con insufficienza respiratoria non solo ipossiemica ma anche ipercapnica. In questi casi, pur in presenza di ridotta forza muscolare, l'intensa attività diaframmatica è in grado di creare elevate pressioni negative nel torace che MRM 45 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 42-46 MRM 01-2008_def 46 MRM 26-02-2008 18:10 Pagina 46 severity. Circulation 2003;107:1396-1400. 27. Arzt M, Bradley D. Treatment of Sleep Apnea in Heart Failure. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1300-1308. 28. Noble WH, Kay JC, Obdrzalek J. Lung mechanics in hypervolemic pulmonary edema. J Appl Physiol 1975;38:681687. 29. Aubier M, Trippenbach T, Roussos C. Respiratory muscle fatigue during cardiogenic shock. J Appl Physiol 1981;51:499-508. 30. Nava S, Bellemare F. Cardiovascular failure and apnea in shock. J Appl Physiol 1989;66:184-189. 31. Naughton MT, Rahman MA, Hara K, Floras JS, Bradley TD. Effect of continuous positive airway pressure on intrathoracic and left ventricular transmural pressures in patients with congestive heart failure. 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MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 47 Atti / Proceedings 5th International Conference on Management and Rehabilitation of Chronic Respiratory Failure (from ICU to home), Stresa, Italy, March 22-25, 2006 I corticosteroidi inalatori nel trattamento dell'asma bronchiale: nuove risposte a vecchi problemi Inhaled corticosteroids in the treatment of bronchial asthma: new answers to old problems Stefano Centanni1, Francesca Giovannelli2 1 2 Università degli Studi di Milano, Clinica di Malattie dell'Apparato Respiratorio, Ospedale San Paolo, Milano Divisione di Pneumologia, Fondazione S. Maugeri IRCCS, Centro Medico di Tradate (VA) RIASSUNTO Gli steroidi inalatori sono i farmaci centrali per il trattamento di fondo dell'asma bronchiale. Attualmente sono disponibili diverse molecole che, pur accomunate dall'appartenere alla stessa famiglia, sono caratterizzate da proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche differenti. Ogni molecola, quindi, aderisce in maniera minore o maggiore alle caratteristiche ideali di questa famiglia, cioè alta efficacia locale accompagnata da un basso impatto sistemico. In linea di massima gli steroidi inalatori di più moderna concezione rispondono meglio dei precedenti a questi requisiti, essendo caratterizzati da una buona deposizione polmonare, una lunga permanenza nel sito di azione, un basso assorbimento per bocca ed una efficace eliminazione sistemica. Va però ricordato che gli effetti locali e sistemici degli steroidi inalatori sono mediati dagli stessi recettori; appare, quindi, ad oggi non realistico il concepimento di uno steroide inalatorio con alta efficacia locale e privo di effetti indesiderati sistemici. Proprio questo aspetto evidenzia quanto sia importante ed attuale, anche utilizzando le molecole di nuova generazione, l'utilizzo della dose più bassa di steroide inalatorio capace di garantire il controllo della malattia. currently available that, though belonging to the same family, have different pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. Each molecole, thus, conforms to a greater or lesser extent to the ideal characteristics of this family, namely a high local efficacy accompanied by a low systemic impact. Generally speaking, the new generation inhaled steroids respond better than earlier molecules to these requisites, characterized as they are by a good penetration into the lung, long retention time at the site of infection, low oral absorption and an efficient systemic elimination. It should however be noted that the local and systemic effects of inhaled steroids are mediated by the same receptors; hence the idea of an inhaled steroid with high local efficacy and without undesirable systemic effects does not today seem realistic. Precisely this aspect reveals how important it is today, even with the new generation molecules, to use the lowest dose of inhaled steroid capable of ensuring disease control. Parole chiave: Aerosol predosati, asma bronchiale, corticosteroidi inalatori, farmacocinetica, farmacodinamica. I corticosteroidi inalatori costituiscono il trattamento di fondo per controllare le manifestazioni patologiche dell'asma bronchiale [1]. È noto, infatti, il ruolo centrale dell'infiammazione, responsabile sia di buona parte dei sintomi che della progressione della malattia attraverso il rimodellamento delle vie ABSTRACT Inhaled steroids are the central pharmaceutical agents for the in-depth treatment of bronchial asthma. Diverse molecules are Keywords: Bronchial asthma, inhaled corticosteroid, pharmacodynamics, pharmacokinetics, pre-dosed aerosol. Stefano Centanni Clinica di Malattie dell'Apparato Respiratorio, Università degli Studi di Milano, Ospedale San Paolo Via A. Di Rudinì 8, 20142 Milano, Italia email: [email protected] Nota: lettura: “I corticosteroidi inalatori nel trattamento dell'asma bronchiale: nuove risposte a vecchi problemi” Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 47-49 MRM 47 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 47-49 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 48 aeree a cui viene attribuita la quota di irreversibilità funzionale a volte riscontrabile in questi pazienti. La somministrazione per via inalatoria viene favorita rispetto a quella sistemica per il miglior rapporto topico/sistemico, che garantisce una buona efficacia limitando gli effetti sistemici e non desiderati di questi farmaci; questo risulta particolarmente importante alla luce degli effetti metabolici degli steroidi, le cui ripercussioni sono fortunatamente limitate a pazienti in terapia cronica con dosaggi piuttosto alti [2,3]. La somministrazione per via inalatoria introduce, però, una serie di problematiche che vanno dalla deposizione a livello polmonare della molecola, alla effettiva biodisponibilità del farmaco a livello cellulare, lì dove esso deve esercitare la sua funzione, fino alla biodisponibilità sistemica ed agli effetti collaterali (Figura 1) [4]. Un farmaco steroideo inalatorio ideale dovrebbe essere caratterizzato da un'alta deposizione polmonare e biodisponibilità, una buona affinità recettoriale, un'attività prolungata ed una bassa biodisponibilità sistemica in modo da minimizzarne gli effetti sistemici. Attualmente sono disponibili molte molecole, accomunate dall'appartenere alla stessa famiglia ma con proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche che si differenziano, a volte anche in modo significativo [5]. Rispetto alla deposizione polmonare degli steroidi inalatori i dati di letteratura evidenziano una grande variabilità tra le varie molecole, in parte attribuibile ai device utilizzati per l'inalazione del farmaco stesso (aerosol predosati, inalatori per polveri secche, nebulizzatori). Tra i farmaci con la più alta deposizione polmonare risultano la ciclesonide ed il beclometasone dipropionato che, inalati mediante HFA MDI, hanno una deposizione polmonare media rispettivamente del 52 e del 53-60%. L'alta deposizione polmonare deve essere accompagnata da una prolungata permanenza a livello bronchiale, caratteristica solitamente determinata da una FIGURA 1: METABOLISMO DEGLI STEROIDI INALATORI Tratto da [4] mod. 48 MRM buona lipofilia delle molecole, necessaria per attraversare con facilità le membrane cellulari (essendo il recettore per i corticosteroidi intracellulare). Quindi la lipofilia delle molecole permette un alto volume di distribuzione ed una lunga durata d'azione. Alcune molecole, come la budesonide e la ciclesonide, sfruttano un meccanismo di esterificazione che consente lo “stoccaggio” della molecola a livello cellulare, garantendo una sorta di forma “depot” che viene lentamente rilasciata; questo meccanismo quindi, oltre alle proprietà fisiche di queste molecole, sfrutta un proprietà di tipo chimico [6]. Il legame con le proteine circolanti è un altro parametro farmacocinetico importante per giudicare un farmaco inalatorio corticosteroideo. La maggior parte dei farmaci crea un legame di tipo fisico e reversibile con le proteine circolanti. Un'alta percentuale di legame con le proteine circolanti è considerata una proprietà positiva degli steroidi inalatori dal momento che solo le molecole “libere” possono interagire con i recettori steroidei sistemici e quindi promuovere gli effetti indesiderati; al contrario le molecole legate alle proteine sono “inattive”. Anche rispetto a questo parametro si assiste ad una grande eterogeneità delle varie molecole attualmente disponibili, con una percentuale di budesonide circolante libera superiore al 10% rispetto ad una percentuale 10 volte inferiore della forma attiva della ciclesonide [5]. Infine, la deposizione a livello del cavo orale degli steroidi inalatori è responsabile della candidosi del cavo orale stesso, effetto collaterale sicuramente non grave ma fastidioso per il paziente, al punto tale che a volte condiziona l'interruzione del trattamento. È noto che la sospensione del trattamento è uno dei fattori più frequenti che giustificano il mancato controllo della malattia. Diversi studi hanno confrontato la permanenza a livello orale degli steroidi inalatori a distanza di ore dall'assunzione. MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 49 vie aeree, caratterizzato da un'elevata affinità recettoriale e da una protratta e reversibile coniugazione lipidica a livello polmonare. In diversi trial clinici, verosimilmente a causa della sua attivazione a livello dell'albero tracheobronchiale, ciclesonide ha dimostrato una soppressione assai ridotta dell'asse ipotalamo-ipofisario con un promettente profilo rischio/beneficio. A nostro avviso, anche, o forse proprio alla luce di queste considerazioni, del costante implemento delle conoscenze sui meccanismi della flogosi e sulle modalità di azione dei diversi corticosteroidi inalatori e della disponibilità di nuove molecole, emerge la centralità della figura dello pneumologo che, oltre a scegliere il farmaco con il miglior profilo di efficacia e sicurezza, deve adoperarsi per ricercare l'equilibrio, peculiare di ogni paziente, tra il controllo della malattia e l'utilizzo della dose minore possibile di steroide inalatorio, soprattutto quando utilizzato in modo cronico e per lunghi periodi. S Centanni, F Giovannelli Steroidi inalatori nell'asma - Inhaled corticosteroids and bronchial asthma Anche in questo caso i farmaci di più moderna concezione hanno dimostrano un profilo più favorevole che si traduce in una più bassa frequenza di candidosi del cavo orale [7]. In conclusione, i nuovi steroidi inalatori attualmente disponibili per il trattamento dell'asma bronchiale si avvicinano per molti parametri alle caratteristiche ideali di questa famiglia di farmaci. Va comunque ricordato che lo steroide inalatorio ideale, cioè caratterizzato in sintesi da una grande efficacia a livello locale accompagnata dall'assenza di effetti collaterali sistemici, appare ad oggi immaginabile solo in linea teorica, dal momento che sia gli effetti positivi e voluti che quelli collaterali sono mediati dallo stesso tipo di recettore. In questa ottica particolarmente interessante e promettente sembra essere la ciclesonide per le sue peculiari caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche che sembrano favorire una buona attività locale ed una scarsa attività sistemica. Ciclesonide è infatti un profarmaco attivato da un'esterasi presente nelle Bibliografia 1. Pauwels RA, Buist AS, Calverley PM, Jenkins CR, Hurd SS; GOLD Scientific Committee. 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Fazzi”, Lecce RIASSUNTO Il vecchio concetto di reflusso gastroesofageo, con la sintomatologia tipica di pirosi retrosternale e rigurgito sintomatico è oggi affiancato dal reflusso laringofaringeo, in cui la sintomatologia si estrinseca a carico delle prime vie aeree, nei bambini persino a livello auricolare. Il meccanismo è legato ad un'incompetenza dello sfintere esofageo superiore e dal contatto del materiale acido con la mucosa delle prime vie aeree che, a differenza della mucosa esofagea, è più sensibile agli ioni idrogeno e alla pepsina perché non provvista di quei meccanismi difensivi pre-epiteliali, epiteliali e post-epiteliali caratteristici del tratto esofago-gastrico e, di conseguenza, è più facilmente aggredibile dall'acidità del materiale refluito. I sintomi laringei prevalenti sono rappresentati dalla disfonia, dall'hémmage (raschiamento della gola cronico e volontario) e dalla tosse cronica ed ha un correlato morfologico in un eritema delle aritenoidi e della commissura posteriore. La sintomatologia faringea è rappresentata da disfagia cervicale, disestesie faringee e da globo faringeo. Il gold standard diagnostico è rappresentato dalla pHmetria esofagea nelle 24 ore, il trattamento richiede le modificazioni delle abitudini di vita ed alimentari che facilitano il reflusso e l'utilizzo di trattamento farmacologico che ha negli inibitori di pompa protonica il caposaldo principale. Parole chiave: Inibitori di pompa protonica, pH-metria, reflusso gastro-esofageo, reflusso laringo-faringeo. ABSTRACT The old concept of gastroesophageal reflux, with retrosternal pyrosis and symptomatic regurgitation as the typical symp- toms, is today combined with laryngopharyngeal reflux, in which the symptoms manifest in the upper airways, and in infants even at the level of the ear. The mechanism is linked to malfunctioning of the upper esophageal sphincter and contact of the acidic material with the upper airways mucosa which, in contrast to the esophageal mucosa, is more sensitive to hydrogenous ions and pepsin since it lacks the pre-epithelial, epithelial and post-epithelial defense mechanisms characteristic of the esophagogastric tract and, as a consequence, is more easily susceptible to the acidity of the reflux material. The principal laryngeal symptoms are dysphonia, hemming (chronic volontary throat clearance) and chronic cough, and it has a morphological correlate in rash of the arytenoids and posterior commissure. The symptoms at the pharynx are cervical dysphagia, pharyngeal dysesthesia and pharyngeal globus. The gold standard for diagnosis is 24 hour esophageal pHmetry. Treatment is based on modifications of the lifestyle and eating habits that facilitate the reflux and on use of pharmacologic treatment, the mainstay of which are proton pump inhibitors. Keywords: Gastroesophageal reflux, laryngopharyngeal reflux, pHmetry, proton pump inhibitors. La storia della patologia otorinolaringoiatrica correlata a reflusso gastroesofageo risale ai primissimi anni del secolo (1903), quando Coffin ha ipotizzato che “l'eruttazione di gas dallo stomaco” e “l'iperacidità” sono responsabili di sintomi laringei e Michele De Benedetto UOC di Otorinolaringoiatria, AO “V. Fazzi”, Lecce Piazza Filippo Muratore, 73100 Lecce, Italia email: [email protected] Nota: lettura presentata nel simposio congiunto AIMAR-AIGO (Associazione Italiana Gastroenterologi e Endoscopisti Ospedalieri): “Reflusso gastroesofageo (RGE) e malattie respiratorie” Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 50-53 50 MRM MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 51 ferenti dal danno della mucosa respiratoria. La motivazione di questa diversità risiede nella distinta costituzione anatomica delle due mucose. La mucosa esofagea è strutturata in maniera tale da poter sopportare gli insulti acidi perché provvista di meccanismi difensivi epiteliali e postepiteliali, che si oppongono all'azione lesiva dell'acido cloridrico e della pepsina presenti nel materiale refluito [6]. Al contrario, la mucosa delle alte e basse vie respiratorie, più sensibile agli ioni idrogeno e alla pepsina, non è provvista di quei meccanismi difensivi preepiteliali, epiteliali e post-epiteliali caratteristici del tratto esofagogastrico e, di conseguenza, è più facilmente aggredibile dall'acidità del materiale refluito [7]. Le manifestazioni extraesofagee del reflusso gastroesofago-faringo-laringeo a carico del distretto otorinolaringoiatrico si dividono in laringee, faringee, naso-sinusali e auricolari [8-11]. Per quanto riguarda le manifestazioni laringee si dividono in due grossi gruppi: i quadri clinici disfunzionali ed organici. I sintomi laringei prevalenti in entrambe le categorie sono rappresentati dalla disfonia, dall'hémmage e dalla tosse cronica. La disfonia è sintomo molto aspecifico e può caratterizzare le patologie laringee sia di tipo organico sia disfunzionale. L'hémmage o raschiamento cronico faringo-laringeo è un comportamento attuato volontariamente per rimuovere le secrezioni mucose laringee in eccesso. La tosse, al pari della disfonia, è un sintomo altamente aspecifico ed il meccanismo patogenetico tramite il quale essa potrebbe comparire è triplice: sindrome da aspirazione polmonare, da microaspirazione, e meccanismo riflesso vago mediato [12,13]. Tra tutte le manifestazioni cliniche laringee secondarie a LPR la cosiddetta “laringite da reflusso” è in assoluto la più comune. La parte posteriore della laringe è la sede più colpita e mediante fibrolaringoscopia è possibile evidenziare un eritema delle aritenoidi e della commissura posteriore e, nei casi più avanzati, quest'ultima può apparire edematosa, ipercheratosica e con aree di pachidermia [14]. La sintomatologia faringea è rappresentata da disfagia cervicale, disestesie faringee e da globo faringeo. Con il termine di globo faringeo s'intende una persistente sensazione di corpo estraneo in faringe senza disfagia e/o odinofagia [8]. Le manifestazioni auricolari, ed in modo particolare l'otite media secretiva, sono quasi sempre esclusivo appannaggio dell'età neonatale ed infantile [15,16]. Anche le manifestazioni naso-sinusali, al pari di quelle auricolari, sono più frequenti in età pediatrica e sono rappresentate da processi flogistici cronici delle cavità nasali e paranasali [17,18]. La diagnosi di sospetto reflusso esofago-laringofaringeo si basa in prima istanza sulla raccolta scrupolosa dei dati anamnestici del paziente e sull'esame obiettivo dello stesso; dalla sintomatologia lamentata e dalla valutazione del quadro clinico è possibile ottenere le informazioni necessarie per un primo inquadramento delle eventuali manifestazioni otorinolaringoiatriche associate a reflusso. M De Benedetto, G Monaco RGE e patologia delle vie aeree superiori - GER and upper airways disease nasali in pazienti con raucedine e rinorrea posteriore [1,2]. Tuttavia fino ai primi anni '70 gli studi sul reflusso gastroesofageo rimasero concentrati esclusivamente sulla correlazione “reflusso - patologia esofagea”. Solo nelle ultime due decadi si è assistito al fiorire di numerosi studi che indagavano sugli eventuali effetti del reflusso su distretti anatomici extraesofagei quali faringe, laringe e tratto tracheobronchiale [3]. Così, a partire dagli anni '80, accanto alla relativamente vecchia conoscenza del GER, nasce il nuovo concetto di reflusso laringofaringeo (LPR) inteso come quella parte di materiale acido refluito dallo stomaco che, oltre a lambire la mucosa esofagea dopo aver attraversato anche lo sfintere esofageo superiore (UES), giunge a contatto con le strutture anatomiche delle alte e basse vie respiratorie: laringe, ipofaringe, tratto tracheobronchiale, spingendosi a volte fino ai distretti rinosinusali e auricolari [4,5]. I pazienti con reflusso gastroesofageo manifesto differiscono notevolmente da quelli con reflusso laringofaringeo per molte caratteristiche: meccanismo fisiopatologico, modalità di presentazione, sintomatologia e risposta alla terapia medica o chirurgica. Il meccanismo fisiopatologico alla base del GER è rappresentato da disfunzione del LES e dismotilità del corpo esofageo; al contrario, nel paziente con LPR si evidenzia una buona motilità esofagea accanto ad una disfunzione dello sfintere esofageo superiore [1]. Perciò, mentre nei pazienti con GER il sintomo predominante è rappresentato dalla pirosi e/o rigurgito, i pazienti con LPR presenteranno una sintomatologia dipendente dalle strutture anatomiche interessate dal reflusso acido quali disfonia, sensazione di globo faringeo, tosse, raucedine, rinorrea posteriore con ostruzione nasale intermittente, sensazione di pienezza auricolare e disturbi a carico del cavo orale. Proprio per tale motivo i pazienti con GERD presentano una sintomatologia “tipica” perché legata all'insulto del reflusso acido sulla mucosa esofagea, mentre quelli con LPR presenteranno sintomi cosiddetti “atipici” perché, secondo una concezione antiquata ed oramai superata, espressione di un insulto a carico di strutture non raggiunte dal reflusso. La conseguenza di questa netta divisione sintomatologia è stata la definizione di LPR “silente”, quasi a rimarcare l'assenza in questi pazienti di sintomi tipici [4]. Il primum movens nella patogenesi del danno cellulare, conseguente a reiterata esposizione acida gastrica delle mucose esofagee e delle alte e basse vie respiratorie, è rappresentato dall'alterazione di uno o più meccanismi protettivi rappresentati dagli sfinteri esofagei inferiore e superiore (LES e UES), dall'angolo esofago-gastrico di His, dall'azione a “pinza” dei pilastri diaframmatici, dal segmento esofageo intraddominale, dalla membrana frenoesofagea, dalla clearance acida esofagea, dalla resistenza epiteliale esofagea e dall'attività riflessa inibitoria ed eccitatoria su faringe, laringe ed altri distretti anatomici. Il danneggiamento delle cellule epiteliali esofagee si verifica con modalità, con tempi e con quantità di acidità completamente dif- MRM 51 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 50-53 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 52 Tuttavia la sua diagnosi definitiva è solo strumentale e, al momento attuale, il monitoraggio ambulatoriale del pH per 24 ore rappresenta il “gold standard”, soprattutto se paragonato con altri esami quali l'esofagogastroscopia, l'esofagogramma baritato e la manometria, dotati di minore sensibilità e specificità. Sebbene il monitoraggio del pH sia l'esame principale per identificare il reflusso laringofaringeo, tuttora non esiste consenso unanime riguardo il numero degli elettrodi da utilizzare, la loro precisa posizione e l'interpretazione dei risultati [19,20]. La terapia delle patologie otorinolaringoiatriche correlate a reflusso laringofaringeo è basata su un approccio multifattoriale. Innanzitutto, il suo razionale consiste nell'aumentare la pressione del LES, nel ridurre il numero dei rilasciamenti transitori del LES, nell'accelerare la clearance esofagea e lo svuotamento gastrico, nell'aumentare la resistenza mucosale esofagea, nel neutralizzare l'acidità gastrica e nell'aumentare la competenza dell'UES. Il primo passo consiste nella modificazione dello stile di vita del paziente eventualmente affiancato da una terapia medica o chirurgica. I cambiamenti delle abitudini individuali includono l'educazione alimentare con l'assunzione di pasti piccoli e frequenti, evitare sostanze specifiche molto irritanti (caffé, tè, bevande gassate, pomodori, acido citrico, alcolici, cioccolato), non assumere la posizione supina nelle due ore successive al pasto. Inoltre è opportuno ridurre o eliminare completamente il fumo, ridurre l'obesità, evitare abiti aderenti e cinture strette, sollevare il letto di 10°- 20° durante il clinostatismo e infine, quando possibile, evitare l'assunzione di alcuni farmaci (sedativi, anticolinergici, teofillina, prostaglandine e bloccanti i canali del Ca++) [21]. Oggigiorno, la terapia medica del reflusso gastro-esofago-laringo-faringeo è relativamente semplice a causa dell'ampia disponibilità e sicurezza degli inibitori di pompa protonica (PPI), capostipite dei quali è l'omeprazolo. Questi farmaci agiscono bloccando l'attività della pompa protonica H+/K+ ATPasi dipendente presente sulla membrana delle cellule parietali gastriche implicate nella secrezione intraluminale di ioni H+, che si combinano con il Cl- per creare quell'ambiente acido caratteristico dello stomaco. In definitiva, riducono significativamente l'acidità ed il volume gastrico durante la notte e dopo i pasti [22]. Al momento attuale, la terapia con inibitori di pompa protonica è così efficace che un trattamento empirico con questi farmaci é stato proposto come test per definire il reflusso laringofaringeo. Difatti, il monitoraggio ambulatoriale del pH, pur essendo il più corretto esame diagnostico, è tuttavia costoso, non disponibile in tutti i centri ospedalieri, invasivo per il paziente e pertanto non sempre accettato. Per questo motivo, la risposta al trattamento empirico con inibitori di pompa protonica costituisce l'iniziale strategia diagnostica per le patologie otorinolaringoiatriche lievi o moderate correlate al reflusso. Inoltre, per la loro elevata efficacia e sicurezza hanno completamente surclassato tutte le altre categorie di farmaci inclusi antiacidi, antagonisti dei recettori H2 e procinetici. La terapia chirurgica, rappresentata dalla fundoplicatio secondo Nissen, è riservata a quei pazienti con reflusso laringofaringeo non responsivi o non tolleranti la terapia medica. Il significato dell'intervento consiste nel creare intorno alla porzione di esofago addominale un avvolgimento con il fondo gastrico in modo tale da formare un nuovo meccanismo valvolare con funzione antireflusso [23]. Bibliografia 1. Koufman JA, Aviv JE, Casiano RR, Shaw GY. Laryngopharyngeal reflux: position statement of the Committee on speech, voice and swallowing disorders of the American Academy of Otolaryngology - Head and Neck Surgery. Otolaryngol Head and Neck Surg 2002;127:32-35. 2. Koufman JA. The otolaryngologic manifestations of gastroesophageal reflux disease (GERD): a clinical investigation of 225 patients using ambulatory 24 - hour pH monitoring and an experimental investigation of the role of acid and pepsin in the development of laryngeal injury. Laryngoscope 1991;101(suppl.53):1-78. 3. Koufman JA, Amin MR, Panetti M. Prevalence of reflux in 113 consecutive patients with laryngeal and voice disorders. Otolaryngol Head and Neck Surg 2000;123:385-388. 4. 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It is the most common lethal inherited disease in the world, affecting about 30,000 patients worldwide. In the past decade, significant strides in patient management and the development of new pharmacological agents, coupled with scientific and technologic advances, have increased the mean life expectancy of CF patients. In 2001, the average age of survival was 32 years, with many people living well into their 30s and 40s. Adults with cystic fibrosis now account for 40% of the CF population, and it has been predicted that with continued medical advances a baby born with CF today may live well into his/her 50s or 60s. This positive development carries with it the need to rethink the approach to the treatment of CF patients, traditionally catered for exclusively within a pediatric setting but which, in future, will need to embrace also adult health systems. Keywords: Adulthood, childhood, cystic fibrosis, symptoms, therapy. RIASSUNTO La fibrosi cistica (FC) è una malattia ereditaria che colpisce molteplici apparati: respiratorio, digestivo e riproduttivo. È una malattia che colpisce in ugual misura maschi e femmine, dura per l'intera vita e tende ad aggravarsi con l'età, sebbene sintomatologia e gravità siano differenti da individuo ad individuo. È la più comune malattia ereditaria mortale al mondo e colpisce circa 30.000 persone nell'intero globo. Nell'ultima decade gli importanti passi avanti nella gestione dei pazienti e lo sviluppo di nuovi presidi farmacologici, associati ai progressi in campo scientifico e tecnologico, hanno aumentato l'attesa di vita media dei pazienti con FC. Nel 2001 la sopravvivenza media era di 32 anni, con parecchie persone in grado di vivere bene fino alla trentina e alla quarantina. Gli adulti con FC ammontano attualmente al 40% della popolazione di pazienti con FC e si può prevedere che in virtù dei continui progressi in campo medico un bambino che nasca oggi con FC possa vivere bene fino alla cinquantina o alla sessantina. Questo sviluppo positivo porta con sé la necessità di ripensare l'approccio al trattamento dei pazienti con FC, organizzato tradizionalmente solo all'interno dei reparti pediatrici, ma che in futuro dovrà perciò coinvolgere anche il sistema sanitario degli adulti. Parole chiave: Età adulta, fibrosi cistica, infanzia, sintomi, terapia. Cystic fibrosis (CF) is the most common lethal inherited disease, affecting about 30,000 patients worldwide. In the past decade, significant strides in patient management and the development of new pharmacological agents, coupled with scientific and technologic advances, have increased the mean life expectancy of CF patients to approximately 30 years of age (approximately 50% of CF patients live to the age of 30). In 2001, the average age of survival was 32 years, with many people living well into their 30s and 40s. Adults with cystic fibrosis now account for 40% of the CF population. In fact, since 1988, the number of adults with CF has grown by 97.1% [1]. Most adult CF patients have previously been treated in pediatric hospitals, and so those facilities offer a familiar health care setting for them. However, most of the medical and diagnostic equipment in pediatric hospitals is sized for children, and of course Luigi Mappa Unità Operativa “S. Maggiore”, Clinica Pediatrica, Policlinico P.zza G. Cesare, 70124 Bari, Italia email: [email protected] Nota: lettura presentata nel workshop congiunto AIMAR-SIMRI (Società Italiana per le Malattie Respiratorie Infantili): “Il destino adulto del bambino con patologia respiratoria” Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 54-56 54 MRM MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 55 Most CF patients are diagnosed in childhood. Some patients with mild or unrecognized symptoms may remain undiagnosed until adolescence or early adulthood. The clinical presentations in adolescence and adulthood are different from those in childhood: • Upper and lower respiratory tract Many patients have a history of typical, although somewhat mild, respiratory tract features of CF, with an onset in childhood. This is often associated with a poor growth pattern. In some patients, pulmonary symptoms may first appear after age 13 years and sometimes after the second or third decade of life. In older patients, respiratory symptoms are occasionally absent. Respiratory manifestations usually are similar to those found in children. The severity may progress with time, with the deterioration of bronchiectasis and the development of large cystic airspaces and fibrosis. Hemoptysis occurs in as many as 60% of patients over their lifetime. Hemoptysis, pneumothorax (5-20%), allergic pulmonary aspergillosis, or poorly controlled asthma is more common in adults than in children, whereas the incidences of nasal polyps/sinusitis are similar in adults and children. P. aeruginosa and B. cepacia are recovered more frequently in adults than children, with rates of 90% and 6%, respectively. Pulmonary hypertension/cor pulmonale developing with advanced pulmonary parenchymal disease is a poor prognostic sign and, in adults, is associated with a mean survival of 8 months [6]. • Pancreatic or gastrointestinal involvement Manifestations are similar to those found in children. Episodes of acute pancreatitis and peptic ulcer disease are more common in adults than children. The incidence of gastrointestinal cancer increases in association with CF, and more cases are anticipated as patients live longer. Cancer of the esophagus, stomach, small intestine, liver or biliary tract, pancreas, and retroperitoneum have been reported. The colon is the most common site of cancer in CF with cancer of the colon accounting for 37.5% of malignancies. Possible carcinogenic factors include abnormal cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) protein function and an antioxidant deficiency related to malabsorption. Glucose intolerance is observed in 3060% of patients, with overt diabetes occurring in 10%. Diabetes is more common in adults than children. Unlike usual juvenile onset diabetes mellitus, adolescents with CF rarely exhibit ketoacidosis and ketonuria [7]. • Hepatobiliary disease Cholelithiasis, usually with cholesterol stones, is seen in approximately 10-12% of patients and may result from excessive loss of bile acids in the stool, with consequent reduction of lithogenic bile. Older patients may present with cirrhosis in the absence of pulmonary symptoms. The possibility of CF should be considered in any patient with obscure liver disease. • Reproductive system Infertility is an almost universal feature in males L Mappa, M Malvasi, L Armenio Cystic fibrosis from childhood to adulthood - La fibrosi cistica dal bambino all'adulto most of the patients are children. Being an adult surrounded by children in an environment structured for much younger people can be psychologically challenging. For these reasons, the national Cystic Fibrosis Foundation encourages the transition of adult patients from pediatric centers to adult health systems [2]. Chronic lung infections, which lead to decline in lung function, remain the major cause of morbidity and mortality. While several pathogens have been implicated, Pseudomonas aeruginosa has an affinity for the lung tissue of CF patients. Common symptoms include chronic coughing, wheezing, sinus infections, nasal polyps (bumps inside the nose), excessive mucus production, recurrent pneumonia, poor growth, frequent foul smelling stools, enlarged fingertips, and salty tasting skin. New research efforts, focused on gene mapping as a possible mechanism to identify mutations correlating with increased bacterial virulence, may lead to new therapeutic discoveries and enhanced patient outcomes [3]. A pair of genes that are not working properly causes cystic fibrosis. There are more than 800 different mutations that cause cystic fibrosis; however, most cases of CF are caused by relatively few mutations. This makes it possible to screen for CF carriers. The eight most common mutations in CF chromosomes are: DF508, 3 mutations in exon 11-G542X, G551D, R553X, a slice mutation 621+1G-T, and mutations in amino acids 1282, 1303, and 455. These account for about 80 to 85% of the mutations in the Caucasian population. Detection rates may vary with ethnic background. Because not all cystic fibrosis mutations are detectable, a negative result does not mean that the patient is not a carrier [4]. The most common mutation is referred to as the DF508 deletion, that is present in 45% of Italians and 30% of African Americans. Cystic fibrosis is an inherited disorder that affects many functions of the body: breathing, digestion, and reproduction. The lifelong illness usually gets more severe with age and can affect both males and females equally. The symptoms and severity of cystic fibrosis differ from person to person. Most patients have both respiratory and digestive problems, while others only have respiratory problems. Intelligence is not affected in people with CF. People with cystic fibrosis have secretions that are thick and sticky rather than thin and watery. In CF the glands that produce mucus, saliva, and intestinal fluids do not work properly. Thick mucus in the lungs interferes with the removal of dust and germs and can cause breathing problems, infections, and lung damage. The traditional first line of defense against the build-up of mucus is a regime of physical therapy, which helps bring up the thick mucus using mechanical methods and coughing. This needs to be done one or more times per day, every day [5]. In addition to mechanical stimulation, there are medical treatments that are also useful in helping remove and prevent the viscous secretions. MRM 55 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 54-56 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 56 with CF because of congenital bilateral absence of the vas deferens and, less commonly, atresia of the vas deferens resulting in obstructive azoospermia. Approximately 1% of males with CF are fertile, and these individuals usually have very mild disease manifestations. Spermatogenesis is normal in men with CF; however, incidence of abnormal spermatozoa is higher than observed in men without CF. Surgical retrieval of sperm from the epididymis and endocystic reproductive techniques can facilitate biologic fatherhood for a small number of men with CF. The incidence of female infertility may be as high as 20%. It may result both from secondary amenorrhea (resulting from malnutrition or chronic lung disease) and the production of abnormally tenacious cervical mucus. When patients with CF become pregnant, the maternal and fetal outcomes are usually favorable. Before pregnancy, the following findings contribute to a good prognosis: forced expiratory volume in 1 second (FEV1) exceeds 5060% of predicted values, an excellent nutritional status, intact pancreatic function, and an older age. Lung and heart-lung transplantation have been available as treatment options for cystic fibrosis since the mid-1980s. The last decade has seen progress in the understanding of complications such as rejection as well as improvements in surgical and anesthetic techniques that expand the number of CF patients for whom transplantation is an option. As clinical problems such as airway colonization with antibiotic-resistant organisms, sinus disease, and malnutrition yield to continuing research, the potential CF transplant population will increase further. Although it is clear that lung transplantation is of great benefit to some patients with CF, it is also clear that transplantation comes with psychological, social, medical, and financial costs that are different from the burden experienced by patients, families, and CF caregivers in the pretransplant period. The diagnosis of CF is usually made when a sweat test is performed and high levels of salt are found. The sweat glands of people with cystic fibrosis release salt at about five times the concentration released by normal sweat glands. This is the basis for the sweat test. It is also the reason why people affected by CF have salty tasting skin. Genetic testing can also be used to confirm the diagnosis of CF. It has been predicted that with continued medical advances a baby born with CF today may live well into his/her 50s or 60s. Research in the field of cystic fibrosis continues at a rapid pace [8]. References 1. Gilljam M, Ellis L, Corey M, Zielenski J, Durie P, Tullis DE. 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Overnight monitoring of oxygen saturation (SaO2) provides very useful information and can often distinguish between sleep apnoea and hypoventilation, particularly when the recording device provides a continuous printout of the SaO2. Keywords: Chronic respiratory failure, hypoventilation, pulse oximetry, sleep. RIASSUNTO Le patologie respiratorie croniche sono frequentemente associate ad un deterioramento degli scambi gassosi durante il sonno, spesso in misura maggiore di quanto avviene durante lo sforzo massimale. È perciò importante considerare questa possibilità in tutti i pazienti con insufficienza respiratoria cronica ed effettuare un appropriato monitoraggio durante il sonno. Nella maggior parte dei casi un monitoraggio limitato incentrato fondamentalmente sullo scambio dei gas dovrebbe essere sufficiente e la polisonnografia formale dovrebbe essere richiesta solo in casi molto selezionati. Il monitoraggio della saturazione ossiemoglobinica (SaO2) per l'intera notte fornisce informazioni molto utili e consente spesso di distinguere tra apnee ostruttive nel sonno ed ipoventilazione, specie quando il sistema di registrazione consente la stampata della traccia di SaO2 in continuo. Parole chiave: Insufficienza respiratoria, ipoventilazione, ossimetria, sonno. INTRODUCTION Sleep has many effects on breathing, mostly negative, which can have an adverse impact on ventilation and gas exchange during sleep in patients with chronic lung disease. Patients with COPD have a higher prevalence of insomnia, nightmares and daytime sleepiness than the general population [1] with close to 50% of patients reporting significant disturbance in sleep quality. Polysomnographic studies show sleep fragmentation with frequent arousals and diminished slow wave and rapid eye movement (REM) sleep [2]. Sleep disturbance is likely a consequence of the underlying lung disease although adverse effects of drug therapy may also contribute. Sleep disturbance likely contributes to the non-specific daytime symptoms of chronic fatigue, lethargy and overall impairment in quality of life described by these patients [2,3]. The principal mechanism of disordered gas exchange during sleep in chronic respiratory disorders such as COPD is the hypoventilation, a normal Walter McNicholas Director, Pulmonary and Sleep Disorders Unit, St. Vincent's University Hospital Elm Park, Dublin 4, Ireland email: [email protected] Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 57-59 MRM 57 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 57-59 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 58 feature of sleep, which has a disproportionate effect in hypoxaemic patients because of their position on the oxyhaemoglobin dissociation curve [4,5]. In addition, the physiological reduction in accessory muscle contribution to breathing, particularly during rapid eye movement (REM) sleep, decreases functional residual capacity, worsens ventilation to perfusion relationships, and further aggravates hypoxaemia. There is a close relationship between the awake partial pressure of arterial oxygen (PaO2) and nocturnal oxygen saturation (SaO2) levels [4,6], although hypercapnia is associated with more pronounced nocturnal oxygen desaturation than normocapnia for any given level of awake SaO2 [7]. Thus, awake arterial blood gases provide a good prediction of the likelihood and extent of nocturnal oxygen desaturation. The prevalence of sleep apnoea in COPD is about 10-15%, which is similar to a normal population of similar age [8]. However, patients with co-existing COPD and sleep apnoea typically develop more severe oxygen desaturation during sleep because such patients may be hypoxaemic at the commencement of each apnoea, whereas patients with pure sleep apnoea tend to resaturate to normal SaO2 levels in between apnoeas. Therefore, they are particularly prone to the complications of chronic hypoxaemia, such as cor pulmonale and polycythemia. Furthermore, carbon dioxide retention is more likely to occur during sleep in such patients. Clinical assessment The clinical assessment of patients suspected of sleep-related respiratory insufficiency should take into account the recognised symptoms and signs of such disorders. Patients with sleep-related hypoxemia and/or hypercapnia frequently complain of insomnia and may also report morning headaches, the latter being likely a feature of carbon dioxide retention. Non-specific complaints of fatigue and lethargy are also common, which may be a consequence of sleep disturbance. Questions related to the possible co-existence of sleep apnoea are also relevant as indicated above and include a history of snoring, witnessed apnoea and daytime hypersomnolence. The presence of clinical features of cor pulmonale and/or polycythaemia also increases the likelihood of sleep-related hypoxaemia. Arterial blood gases are important in the initial assessment of patients suspected of sleep-related respiratory insufficiency because of the close relationship between awake and sleeping oxygen levels. Assessment of respiratory function during sleep The assessment of respiratory function during sleep in patients with chronic respiratory disorders should take into account changes in ventilation and lung mechanics in addition to the consequent effects on gas exchange. In selected cases an assessment of sleep stages may be indicated in order to relate changes in respiratory function to particular sleep stages. The simplest and most widely used assessment of 58 MRM respiration during sleep is oxygen saturation (SaO2). Oximeter devices are now commonplace in most hospital settings and are suitable for use in the home setting. SaO2 recordings can frequently distinguish the underlying cause of oxygen desaturation during sleep, particularly hypoventilation and recurring apnoea. Sleep apnoea produces a typical saw-tooth pattern of oxygen desaturation where apnoea-associated desaturation is followed immediately by resaturation during post apnoeic hyperventilation. Sleep-induced hypoventilation, on the other hand, is associated with periods of sustained oxygen desaturation, particularly during REM sleep. However, assessment of these desaturation patterns generally requires a printout of the SaO2 record over a period of time. Several reports have demonstrated that overnight SaO2 recording is relatively accurate in assessing the presence and severity of sleep apnoea [9,10], but this accuracy diminishes considerably with oximeters that have a relatively long averaging time for storing SaO2 data since such averaging may obscure the typical pattern of oxygen desaturation and resaturation that is typical of sleep apnoea. PCO2 is more difficult to monitor during sleep than SaO2 and is generally done by means of a transcutaneous device. Such devices provide a reasonably accurate determination arterial PCO2 (PaCO2) but the transcutaneous PCO2 (PtcCO2) is higher than the PaCO2 [11]. Transcutaneous capnometers must be used with caution during overnight sleep monitoring since many can cause skin burns if the recording electrode is left in place for more than 4 to 6 hours. This potential side effect is less likely with the latest monitoring devices. A wide variety of measures have been employed in monitoring ventilation and lung mechanics during sleep in patients with chronic lung disease, ranging from pneumotachography to intrathoracic pressure recordings and diaphragmatic electromyography (EMG). However, most of these recordings are more appropriate to research studies because of their invasiveness. A number of non-invasive techniques are available and widely used in clinical sleep studies. Airflow can be estimated from oronasal recordings of changes in temperature, CO2 or nasal pressure. All of these measures are qualitative, rather than quantitative, although recordings of pressure changes to give some reasonable estimate of quantitative airflow [12]. Movements of the ribcage and abdomen can also be monitored non-invasively, usually by inductance plethysmography, and some such devices, when suitably calibrated, can give a measurement of tidal volume [13]. Sleep stages are assessed by polysomnography (PSG), which requires continuous recording of electroencephalography (EEG), eye movements, and chin EMG [14]. These recordings are particularly useful in relating changes in gas exchange to sleep state, particularly REM sleep. Such recordings require the resources of a full sleep laboratory and are labour intensive, and thus should be reserved for selected cases. Full PSG sleep studies are not routinely indi- MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 59 associated sleep apnoea syndrome or manifestations of hypoxaemia not explained by the awake PaO2 level, such as cor pulmonale or polycythaemia. In most situations where sleep studies are indicated, a limited study focusing on respiration and gas exchange should be sufficient. W McNicholas Diagnosing sleep-related respiratory insufficiency - Insufficienza respiratoria nel sonno cated in patients with COPD or other chronic respiratory disorders associated with respiratory insufficiency, particularly since the awake PaO2 level provides a good indicator of the likelihood of nocturnal oxygen desaturation. Sleep studies are only indicated where there is a clinical suspicion of an References 1. Klink M, Quan S. Prevalence of reported sleep disturbances in a general adult population and their relationship to obstructive airways diseases. Chest 1987;91:540-546. 2. Cormick W, Olson LG, Hensley MJ, Saunders NA. Nocturnal hypoxaemia and quality of sleep in patients with chronic obstructive lung disease. Thorax 1986;41:846-854. 3. Breslin E, van der Schans C, Breubink S, Meek P, Mercer K, Volz W, Louie S. Perception of fatigue and quality of life in patients with COPD. Chest 1998;114:958-964. 4. Mulloy E, McNicholas WT. Ventilation and gas exchange during sleep and exercise in patients with severe COPD. Chest 1996;109:387-394. 5. Stradling JR, Lane DJ. Nocturnal hypoxaemia in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Sci 1983;64:213-222. 6. Connaughton JJ, Caterall JR, Elton RA, Stradling JR, Douglas NJ. Do sleep studies contribute to the management of patients with severe chronic obstructive pulmonary disease? Am Rev Resp Dis 1988;138:341-344. 7. Bradley TD, Mateika J, Li D, Avendano M, Goldstein RS. Daytime hypercapnia in the development of nocturnal hypoxemia in COPD. Chest 1990;97:308-312. 8. Chaouat A, Weitzenblum E, Krieger J, Ifoundza T, Oswald M, Kessler R. Association of chronic obstructive pulmonary disease and sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:82-86. 9. Levy P, Pepin JL, Deschaux-Blanc C, Paramelle B, Brambilla C. Accuracy of oximetry for detection of respiratory disturbances in sleep apnea syndrome. Chest 1996;109:395-399. 10. 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MRM 59 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 60 Proceedings / Atti 5th International Conference on Management and Rehabilitation of Chronic Respiratory Failure (from ICU to home), Stresa, Italy, March 22-25, 2006 Costs related to COPD exacerbations in Italy Costi delle riacutizzazioni di BPCO in Italia Mirco Lusuardi1, Carlo Lucioni2, Claudio F. Donner3 1 Cardio-Pulmonary Rehabilitation, S. Sebastiano Hospital, AUSL RE, Correggio (RE) Wolters Kluwer Health, ADIS International, Milano 3 Mondomedico, Multidisciplinary and Rehabilitation Outpatient Clinic, Borgomanero (NO) 2 ABSTRACT Aims: The prospective phase of a multicentre Italian study (ICE, Italian Costs for Exacerbations in COPD) was designed to assess the direct and indirect costs due to chronic obstructive pulmonary disease (COPD), with particular regard to exacerbations. Methods: The prospective ICE was carried out on COPD patients admitted to 25 hospital centres (spread throughout the country) for an exacerbation during the quarter OctoberDecember 2002. A 6-month follow up was performed in each patient following discharge, via 3 telephone interviews every second month based on a standard questionnaire and conducted by a clinical investigator. Results: 570 out of 630 patients enrolled (mean age 70.6 years, males 69.2%) were considered for processing. According to GOLD severity scale, patients were distributed as follows: IIa (moderate) = 36.4%; IIb (moderate-severe) = 31.3%; III (severe) = 32.3%. Respiratory failure affected 51.9% of patients. Disease severity was shown to be linked to smoking habit. 42% of exacerbations required hospitalization. Medical costs for COPD totalled € 4,645.5 per patient/year (€ 2,423.1 were related to exacerbations, € 2,222.4 to routine treatment); 40.1% of the total amount was for hospitalizations, 30.2% for oxygen therapy, 18% for drugs. Indirect costs (due to productivity losses by the patient and/or caregivers) totalled € 91.6 per patient/year. Costs were positively related to disease severity and to respiratory failure. Conclusions: COPD is a disease with high costs, chiefly borne by the National Health Service: even by conservative estimate, COPD is responsible for 6% of the total health care expenditure in Italy. The largest share of costs is for hospitalization. Hence a strategy aimed at reducing exacerbations through improved diagnostic procedures, drug therapies and rehabilitation ought to be cost effective. Keywords: COPD, direct costs, exacerbations, indirect costs. RIASSUNTO Scopo: La fase prospettica di uno studio multicentrico italiano (ICE, Italian Costs for Exacerbations in COPD) è stata progettata per valutare i costi diretti ed indiretti della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), con particolare attenzione alle riacutizzazioni. Metodi: Lo studio prospettico ICE è stato condotto su pazienti con BPCO ammessi a 25 centri ospedalieri (sull'intero territorio nazionale) a seguito di riacutizzazione durante il trimestre ottobre-dicembre 2002. Ogni paziente è stato seguito con un follow up di 6 mesi dopo la dimissione mediante 3 interviste telefoniche a cadenza bimestrale basate su un questionario standard ed effettuato da un ricercatore clinico. Risultati: 570 pazienti su 630 arruolati (età media 70,6 anni, maschi 69,2%) sono stati utilizzati per l'analisi. In base alla scala di gravità GOLD i pazienti erano distribuiti come segue: IIa (moderata) = 36,4%; IIb (moderata-grave) = 31,3%; III (grave) = 32,3%. Il 51,9% dei pazienti presentava insufficienza respiratoria. La gravità della patologia era correlata al tabagismo. Il 42% delle riacutizzazioni ha reso necessaria l'ospedalizzazione. I costi medici della BPCO hanno totalizzato € 4.645,50 per paziente/anno (€ 2.423,10 riconducibili alle riacutizzazioni, € 2.222,40 al trattamento di routine); il 40,1% del totale è stato utilizzato per le ospedalizzazioni, il 30,2% per l'ossigenoterapia, il 18% per i farmaci. I costi indiretti (dovuti alla perdita di produttività del paziente o di chi gli ha fornito assistenza) hanno totalizzato € 91,60 per paziente/anno. I costi presentavano una correlazione positiva con la gravità della patologia e con l'insufficienza respiratoria. Conclusioni: La BPCO è una patologia che comporta costi elevati, prevalentemente coperti dal Sistema Sanitario: anche Mirco Lusuardi Riabilitazione Cardio-Pneumologica, AUSL Reggio Emilia, Ospedale S. Sebastiano Via Mandriolo 11, 42015 Correggio (RE), Italia email: [email protected] Nota: lecture presented in the workshop: “Rehabilitation of patients with COPD exacerbation” Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 60-62 60 MRM MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 61 Parole chiave: BPCO, costi diretti, costi indiretti, riacutizzazioni. INTRODUCTION Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are an important cause of morbidity and mortality worldwide and impose a huge individual and socio-economic burden [1]. From an individual point of view, one single exacerbation has a sustained effect on health status requiring a long recovery period even in patients who have no further exacerbations; subjects with COPD who experience more than 2 episodes/year have a worse health status than subjects with 0-2 exacerbations/year, and poor health status is related to increased likelihood of further admission to hospital [2]. Hospitalizations for an exacerbation are the major driver of costs related to COPD [3-8]. The present contribution summarizes the results from the prospective phase of a multicentre Italian study (ICE, Italian Costs for Exacerbations in COPD) aimed at assessing the direct and indirect costs due to COPD in Italy, with particular regard to COPD exacerbations [4]. MATERIALS AND METHODS Design and patients Twenty-five hospitals spread throughout the country took part in this multicentre prospective study. According to sample-size calculation, each centre had to enrol 30 consecutive patients (age > 40 years, both sexes, affected by moderate to severe COPD according to GOLD guidelines) admitted to hospital because of an exacerbation during the quarter October-December 2002. A 6-month follow up was performed in each patient, starting from time of discharge, via 3 telephone interviews (one every two months) based on a common questionnaire and conducted by an investigator clinician. Items of the questionnaire included all information relevant to the consumption of health resources for new episodes of exacerbation (e.g. new hospital admissions, access to emergency services, visits, laboratory investigations, radiology examinations, drugs prescribed, etc.) but also health-related costs due to COPD in general and indirect costs (e.g. work time lost). All data were recorded on-line and stored in a data base. Per-unit costs were generally adopted from official tariffs of the National Health Service; for indirect costs econometric methods were applied. Data of the 3 interviews from each patient were aggregated, maintaining the distinction only between stable and exacerbated COPD. Costs related to a 6-month period were then projected to 12 months and stan- dardized for the global population. Statistical analysis The sample was statistically stratified by three macro areas: Northern, Central and Southern Italy. Mean national values are the weighted mean of the 3 macro areas. Two-tail U-Mann-Whitney or Student's t test were used for comparisons as appropriate according to the distribution of data. RESULTS Of 635 patients enrolled, 570 (90%) completed the 3-interview protocol and were eventually considered for processing. Males were 69.2% of the population, general mean age was 70.6 years, 71.2 for males, 69.0 for females; 92.3% of participants had retired from work (i.e. had reached the retirement age). According to GOLD severity scale, patients were distributed as follows: IIa (moderate) 36.4%; IIb (moderate-severe) 31.3%; III (severe) 32.3%. Respiratory failure afflicted 51.9% of the patients. Disease severity was shown to be linked to smoking habit. 42% of exacerbations required hospitalization. Two diagnostic related groups (DRG) accounted for > 93% of hospital admissions: 088 (COPD) and 087 (Respiratory failure); significant regional variations were noted, probably related to different epidemiological situations but also different criteria for hospital admission and coding criteria of the hospital discharge forms. Each COPD patient suffered on average 1.4 exacerbations per year; in 42% of cases a new hospital admission was required, with a mean length of stay of 11.5 days + 0.2 days in the intensive care unit. The mean length of an exacerbation at home was 13.2 days. Direct medical costs for COPD summed up to € 4,645.5 per patient/year (98.1% of total costs, € 2,423.1 were related to exacerbations, € 2,222.4 to routine treatment); 40.1% of the total amount was for hospitalizations, 30.2% for oxygen therapy, 18% for drugs. Indirect costs (due to productivity losses by the patient and/or caregivers) were limited to € 91.6 (1.9% of total). Among costs due to an exacerbation, hospital admission accounted for 77%, drugs for 9.6% (84.4% of 9.6% due to antibiotics), oxygen therapy 8.4%. As for costs not related to an exacerbation, long-term oxygen therapy accounted for 53.9%, other drugs for 27.1%, medical consultation for 7.1% and mechanical ventilation for 6.8%. An analysis of direct medical costs for COPD in relation to the main potential variability factors (cost driver analysis) showed, as expected, that costs were positively related to disease severity (GOLD stage, from € 2,850 in stage IIa to € 7,551 in stage III) and to respiratory failure (€ 6,091 versus € 3,475 for cases without respiratory failure). Sex and age were not identified as significant cost drivers. Table I reports a comparison of the ICE study with other recent reports on COPD costs from Europe and USA [2-5]. M Lusuardi, C Lucioni, CF Donner Costs of COPD exacerbations in Italy - Costi delle riacutizzazioni di BPCO in Italia utilizzando una stima conservativa la BPCO è responsabile del 6% del totale delle spese sanitarie in Italia. La maggior quota di costi è ascrivibile alle ospedalizzazioni. Quindi una strategia in grado di ridurre le riacutizzazioni mediante migliori procedure diagnostiche, trattamenti farmacologici e la riabilitazione dovrebbe essere costo-efficace. MRM 61 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 60-62 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 62 TABLE I: COMPARISON WITH SIMILAR STUDIES IN LITERATURE (€/PATIENT/YEAR) ICE study Clinical characteristics Severity 570 patients with COPD exacerbation Other studies Italy [5] France [6] USA [7] Spain [8] 400 patients, 15% with COPD* 225 COPD patients 413 COPD patients 766 COPD patients GOLD % self-evaluated % SPLF % ATS % IIa 36.4 mild 31 moderate 56 mild 50 mild 67 IIb 31.3 moderate moderate 28 moderate 23 III 32.3 severe severe 22 severe 10 55 moderate-severe 27 14 severe 17 ATS % Items for costs € % € % € % € % US$ % Hospitalizations 1,862 40.1 963.1 76.4 969 33.8 2,553 55.5 730 41.6 836 18 113.7 9 646 22.6 625 13.6 747 42.5 1,401.4 30,2 82.2 6,5 455 15.9 631 13.7 11,8 102.3 8,1 793 27.7 788 17.1 281 15.9 100 1,261.3 100 2,863 100 4,597 100 1,760 100 Drugs Oxygen therapy Other direct health costs 546,1 total **4,645.5 * For the remaining patients: 45% with chronic bronchitis, 31% with emphysema, 9% no definite diagnosis. ** In severe patients, € 5,000 /patient/year. Definition of abbreviations: ATS, American Thoracic Society; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; GOLD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; ICE, Italian Costs for Exacerbations in COPD study; SPLF, Société de Pneumologie de Langue Française. CONCLUSIONS COPD is a disease with high costs, chiefly borne by the National Health Service. Even a conservative estimate (considering a prevalence for COPD in Italy of 4.5%, but also assuming that the costs here presented apply to moderate to severe patients representing about 1/3 of cases) would find that COPD is responsible for 6% of global health care expenditure in Italy (€ 100,700 million as global health care budget in 2001). The largest share of costs is for hospitalizations; hence, a strategy aimed at reducing exacerbations through improved diagnostic procedures and different treatment options, including smoking cessation, optimal drug therapy and pulmonary rehabilitation, could prove to be cost effective. ACKNOWLEDGEMENTS: The ICE study was promoted and organized by AIMAR (Associazione Interdisciplinare per lo studio delle Malattie Respiratorie, Interdisciplinary Association for Research in Lung Disease) with the support of unrestricted grants from Boehringer-Ingelheim Italia S.p.A. and Pfizer Italia S.p.A. References 1. http://www.goldcopd.com 2. Spencer S, Jones PW, GLOBE Study Group. Time course of recovery of health status following an infective exacerbation of chronic bronchitis. Thorax 2003;58:589-593. 3. Lucioni C, Donner CF, De Benedetto F, Lusuardi M, Mazzi S, Paggiaro PI, Sanguinetti CM. I costi della broncopneumopatia cronica ostruttiva in Italia: presentazione della prima fase dello studio ICE. Pharmacoeconomics Italian Research Articles 2004;6:5-14. 4. Lucioni C, Donner CF, De Benedetto F, Lusuardi M, Mazzi S, Paggiaro PI, Sanguinetti CM. I costi della broncopneumopatia cronica ostruttiva in Italia: la fase prospettica dello studio ICE. presentazione della prima fase dello studio ICE. Pharmacoeconomics Italian Research Articles 2005;7:119134. 62 MRM 5. Dal Negro R, Rossi A, Cerveri I. The burden of COPD in Italy: results from the Confronting COPD survey. Respir Med 2003;97(suppl.C):S43-S50. 6. Detournay B, Pribil C, Fournier M, Housset B, Huchon G, Huas D, Godard P, Voinet C, Chanal I, Jourdanne C, Durand-Zaleski I, SCOPE Group. The SCOPE study: health care consumption related to patients with chronic obstructive pulmonary disease in France. Value Health 2004;7:168-174. 7. Hilleman DE, Dewan N, Malesker M, Friedman M. Pharmacoeconomic evaluation of COPD. Chest 2000;118:1278-1285. 8. Miravitlles M, Murio C, Guerrero T, Gisbert R. Costs of chronic bronchitis and COPD: a 1-year follow up study. Chest 2003;123:784-791. MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 63 Proceedings / Atti 5th International Conference on Management and Rehabilitation of Chronic Respiratory Failure (from ICU to home), Stresa, Italy, March 22-25, 2006 Outpatient rehabilitation to prevent decrease in compliance following exacerbation Riabilitazione ambulatoriale per prevenire la riduzione della compliance che segue le riacutizzazioni di BPCO Roger Goldstein Queen's University, Kingston, Ontario, Canada ABSTRACT Rehabilitation positively influences dyspnea, exercise capacity and health related quality of life. Therefore any approaches that maintain the gains of rehabilitation are of interest. Acute exacerbations of COPD (AECOPD) adversely influence these same outcomes and may also adversely influence mortality. Therefore, many clinicians are considering whether pulmonary rehabilitation should be introduced soon after an AECOPD. After an AECOPD, the resulting inactivity may actually predispose patients to repeated exacerbations and, in fact, many patients with COPD identify an exacerbation as the turning point after which their program adherence declined. Improved patient adherence through outpatient rehabilitation will likely, therefore, have a marked influence on preventing the diminution in benefits that occur subsequent to the initial rehabilitation program, normally carried out in the hospital. Keywords: COPD, compliance, exacerbation, outpatient rehabilitation. RIASSUNTO La riabilitazione ha un effetto positivo su dispnea, capacità di esercizio fisico e qualità di vita correlata allo stato di salute. Di conseguenza ogni tipo di approccio che sia in grado di conservare i benefici della riabilitazione è d'interesse. Le riacutizzazioni di BPCO (AECOPD) hanno invece conseguenze negative su questi indicatori e possono anche comportare una maggiore mortalità. Molti clinici stanno perciò prendendo in considerazione l'idea di introdurre precocemente la riabilitazione a breve distanza da una AECOPD. Dopo un'AECOPD l'inattività conseguente può in effetti predisporre i pazienti a riacutizzazioni ripetute ed in effetti molti pazienti con BPCO identificano in una riacutizzazione il momento in cui hanno ridotto la propria aderenza al programma. La migliorata aderenza dei pazienti alla riabilitazione in regime ambulatoriale o domiciliare avrà perciò con ogni probabilità un'importante influenza nel prevenire la riduzione del beneficio che segue al programma iniziale di riabilitazione usualmente praticato in regime ospedaliero. Parole chiave: BPCO, compliance, riabilitazione ambulatoriale, riacutizzazione. Pulmonary rehabilitation Although pulmonary rehabilitation improves functional exercise capacity and health related quality of life and reduces health resource utilization, its benefits diminish with time (Figure 1) [1]. Therefore, any approaches that maintain the benefits of rehabilitation are of interest (Table I). Stribos et al. [2], noted that a home based rehabilitation program resulted in sustained improvements, which remained statistically significant at 12 and 18 months, compared with an outpatient hospitalbased program in which the duration of improvement was shorter (Figure 2). Longer programs may Roger Goldstein West Park Healthcare Centre University of Toronto Toronto, Ontario M6M 2J5 - CANADA email: [email protected] Nota: lecture presented in the workshop: “Rehabilitation of patients with COPD exacerbation” Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 63-68 MRM 63 26-02-2008 18:10 Pagina 64 FIGURE 1: BETWEEN GROUP DIFFERENCES IN HRQL AFTER 6 WEEKS AND AFTER 1 YEAR 400 before rehabilitation after rehabilitation at 6 month at 12 months at 18 months Dyspnea 7 Fatigue Emotion Mastery 5 4 3 2 350 4 Minute Walk (meters) 6 300 250 1 0 After 6 weeks 200 After 1 year OPR Home Based PR Controls Definition of abbreviation: HRQL, health related quality of life. From [1] mod. Definition of abbreviations: OPR, outpatient hospital-based pulmonary rehabilitation; PR, pulmonary rehabilitation. From [2] mod. also increase the duration of their benefit. Troosters et al. [3], in a study of 100 subjects randomized to 6 months of outpatient rehabilitation versus control noted that the between group differences in quality of life and exercise tolerance persisted at 18 months. Guell et al. [4] randomized 30 subjects to 1 year of rehabilitation versus control and reported that the between group differences persisted at 24 months. In a study of enhanced follow up post pulmonary rehabilitation, Brooks et al. [5], randomized 85 subjects to receive either usual care or enhanced follow up, the latter being comprised of monthly hospital group sessions and a mid month phone call. Both the enhanced follow up group and the control follow up group were evaluated every 3 months. The self reported adherence with exercise did not differ between the groups (Figure 3), with both groups gradually decreasing adherence, despite the study group receiving an extended follow up program. Overall adherence at 12 months varied with the exercise requirements, being high (> 80%) in both groups for breathing exercises and low (< 50%) in both groups for muscle strengthening. Not surprisingly, the two groups scored similarly on a disease specific measure of quality of life (Chronic Respiratory Disease questionnaire, CRQ). When self reporting the reasons for not exercising (Table II) it was striking how many individuals identified a respiratory exacerbation as an important turning point. For example, at 9 months, almost 80% of subjects in both the control and enhanced groups identified a chest infection as the turning point in their exercise adherence. TABLE I: APPROACHES TO MAINTAINING BENEFITS OF REHABILITATION • Home based programs • Longer programs •Program repeats • Enhanced follow up • Post exacerbation rehabilitation 64 MRM FIGURE 2: OUTPATIENT HOSPITAL-BASED PR VERSUS HOME BASED PR 8 HRQL Score Acute exacerbations of COPD (AECOPD) AECOPD are known to adversely influence health related quality of life. Although they may run a protracted course, prompt treatment will positively affect symptom recovery, quality of life and resource utilization. Seemungal et al. [6], noted that FIGURE 3: SELF REPORTED ADHERENCE TO EXERCISE 100 80 Subjects (%) Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 63-68 MRM 01-2008_def 60 40 Control 20 Enhanced follow up 0 0 3 6 9 Months of follow up 12 Note: there was no between group difference in adherence. From [5] mod. MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 65 Control FIGURE 5: IMPORTANCE OF UNTREATED EXACERBATIONS Enhanced follow up p = 0.018 Chest infection (60%) Chest infection (43%) Weather (13%) Psychosocial (28%) Other (27%) Lack of motivation (43%) 6 months Chest infection (60%) Psychosocial (27%) Weather (13%) Lack of Motivation (7%) 9 months Chest infection (38%) Psychosocial (13%) Weather (13%) Lack of motivation (36%) Chest infection (78%) Chest infection (80%) Family Situation (11%) Weather (25%) Weather (11%) 12 months Chest infection (40%) Chest infection (75%) Family Situation (10%) Weather (25%) Psychosocial (30%) Lack of motivation (25%) Weather (20%) SGRQ Total 60 3 months 50 40 <25% 25-50% 50-75% >75% % Exacerbations Treated Note: the worse quality of life is among patients with COPD in whom < 25% of exacerbations were treated. From [5] mod. From [9] mod. those who exacerbated more frequently had a worse quality of life than less frequent exacerbators (Figure 4). Seemungal et al. [7], also reported on 101 outpatients who sustained 504 exacerbations over 2.5 years. Among these subjects post exacerbation dyspnea was not infrequently sustained above baseline levels for several weeks. Spencer et al. [8] reported that following an AECOPD, quality of life (Saint George's Respiratory Questionnaire, SGRQ) recovered markedly in the first 4 weeks and continued to recover over the next 4-12 weeks as well as the subsequent 12-26 weeks. Recovery was much slower among patients who experienced a subsequent AECOPD. Prompt treatment of exacerbations with oral steroids and antibiotics has been linked to symptom recovery time, being slowed by almost half a day for each day in which treatment FIGURE 4: QUALITY OF LIFE AND EXACERBATION FREQUENCY 0-2 AECOPD/year 90 * 80 SGRQ Score 70 3-8 AECOPD/year * * 60 was delayed [9]. Patients with untreated exacerbations experienced a worse quality of life than those who received treatment (Figure 5). Moreover, those patients with the highest number of untreated exacerbations experienced the highest annual hospitalization rate. Donaldson et al. [10], in a study of the time course of outdoor activities in relation to an AECOPD, noted that whereas prior to an AECOPD patients spent 2.1 days per week at home all day, following an AECOPD this increased to 2.7 days per week for the next several weeks. Exacerbations adversely influence quality of life and outdoor activities. R Goldstein Outpatient rehabilitation and compliance - Riabilitazione ambulatoriale e compliance TABLE II: SELF REPORTED REASONS FOR NOT EXERCISING Outpatient rehabilitation post exacerbation The low exercise capacity and reduced health related quality of life post AECOPD are associated with an increased exacerbation frequency and reduced survival. Garcia-Aymerich [11] followed 340 patients with COPD, recruited during admission to hospital for an AECOPD. They noted that subsequent physical activity reduced the hazard ratio for further exacerbations (Table III). Spruit et al. [12] have reported that AECOPD further reduces muscle * 50 TABLE III: ACTIVITY LEVELS PREDICT READMISSION FOR A SUBSEQUENT ACUTE EXACERBATION OF COPD (AECOPD) 40 30 • 340 patients with COPD recruited during admission for AECOPD and followed for 1.1 years • 63% were readmitted at least once and 29% died 20 10 0 Total Symptoms Activities Impacts *p < 0.001 Note: the worse quality of life (higher SGRQ scores) is among the more frequent exacerbators. Definition of abbreviations: AECOPD, acute exacerbations of COPD; SGRQ, Saint George's Respiratory Questionnaire From [6] mod. Multivariate analysis: - >3 admissions/year hazard ratio (HR) = 1.66 (p = 0.006) - % predicted FEV1 HR = 0.97 (p = 0.001) - Physical Activity < 79 kcal/day = 1.0 - Physical Activity 79-232 kcal/day HR = 0.87 (p = 0.47) - Physical Activity > 232 kcal/day HR = 0.54 (p = 0.010) This is equivalent to walking 60 minutes a day From [5] mod. MRM 65 26-02-2008 18:10 Pagina 66 function, as measured by the quadriceps peak torque. In their report, muscle function decreased during admission for an AECOPD and increased slowly over the next 90 days without any further exercise training [12]. Therefore there is a growing lowed by 6 months of supervised walking at home, versus usual care. It was noted that the improved 6minute walk scores during the hospital phase were sustained over the subsequent 6 months at home. Quality of life scores (CRQ) revealed ongoing FIGURE 6: VAS DYSPNEA SCORES AFTER WALKING, ON ADMISSION AND AT DISCHARGE, AMONG PATIENTS IN THE ICU WHO RECEIVED REHABILITATION (A) VERSUS USUAL CARE (B) Group B Group A 100 100 80 80 VAS (%) VAS (%) Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 63-68 MRM 01-2008_def 60 40 20 0 60 40 20 Admission 0 Discharge Admission Discharge Definition of abbreviations: ICU, intensive care unit; VAS, visual analog scale. From [11] mod. interest in the idea of outpatient rehabilitation introduced immediately post exacerbation. Five small randomized controlled trials have addressed this issue. One of these studies [13] involved the introduction of early gentle stepwise pulmonary rehabilitation in the intensive care unit among patients, many of whom had been ventilated for respiratory failure. Patients who received rehabilitation walked further and reported less dyspnea than those who received usual care (Figure 6). Behnke et al. [14], randomized 46 subjects to attend a walking program, introduced while in hospital, fol- TABLE IV: BASELINE AND 3 MONTH DATA FOLLOWING OUTPATIENT REHABILITATION VERSUS USUAL CARE Outcome Measure Shuttle walk test (m) Mean difference between groups (95% CI) p 60 (26.6 to 93.4) 0.0002 SGRQ Impacts -18.4(-28.7 to -8.1) 0.001 Total -12.7 (-5.0 to -20.4) 0.002 CRQ Dyspnea 5.5 (2.0 to 9.0) 0.003 Fatigue 5.3 (1.9 to 8.8) 0.004 Emotion 8.7 (2.4 to 15.0) 0.008 7.5 (4.2 to 10.7) <0.001 (%) 0.14 (0.03 to 0.65) 0.01 Mastery Emergency room visits Definition of abbreviations: CRQ, Chronic Respiratory Disease Questionnaire; SGRQ, Saint George’s Respiratory Questionnaire. From [5] mod. 66 MRM improvement in the training group with statistically significant between group differences. Man et al. [15] randomized 42 subjects to early community pulmonary rehabilitation versus usual care and reported both statistically significant and clinically important between group differences (Table IV). A Cochrane systematic review by Puhan et al. [16] recently summarized these 5 studies. The review included randomized controlled trials comparing rehabilitation with usual care, post exacerbation. Exercise was a pre-requisite. The main outcome was unplanned hospital admissions with secondary outcomes of exacerbation frequency, dyspnea, exercise capacity, quality of life and mortality. The authors noted that a priori heterogeneity may arise from differences in program setting, length of follow up, length of intervention and content. Of the 22 potentially relevant articles, 7 reports were included. Two came from the same trial [14]. Five trials were among inpatients and 1 described a program at home. Two trials were of short rehabilitation and 4 trials ranged from 6 weeks to 6 months. In all, 140 patients were randomized to pulmonary rehabilitation and 90 to the control group. The following 2 figures are taken from this metaanalysis (Figures 7,8). They indicate the positive effects of post exacerbation rehabilitation on the number of admissions and the exercise capacity. The strength of this meta analysis included an extensive search, a pre-defined protocol and good author contacts. It was limited by the relatively small number of patients and the marked methodological variability in randomization, concealment MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 67 Study Length of follow up Benke (14/12) 18 months 0.29 (0.10 - 0.82) 37 Man (20/21) 3 months 0.17 (0.04 - 0.69) 44 Murphy (13/13) 6 months 0.40 (0.09 - 0.70) 19 Risk ratio (95% CI) Weight (%) Overall (47/46) .25 .5 .75 1 1.5 Favors rehabilitation Favors usual care Risk of unplanned hospital admission From [16] mod. FIGURE 8: EFFECT OF RESPIRATORY REHABILITATION ON 6 MINUTE WALK DISTANCE Study Length of follow up Behnke 6 months 215 (160 to 270) Kirsten 11 days 158 (103 to 213) Nava 5 weeks 68 (30 to 106) Troosters 6 months 64 (22 to 106) Differences (95% CI) -50 -25 0 R Goldstein Outpatient rehabilitation and compliance - Riabilitazione ambulatoriale e compliance FIGURE 7: EFFECT OF RESPIRATORY REHABILITATION ON UNPLANNED HOSPITAL ADMISSIONS 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 Favors usual care Favors rehabilitation Difference in six-minute walk test (meters) From [16] mod. and blinding which may have led to the results being overestimated. The issue of pulmonary rehabilitation post exacerbation is of great interest as evidence is presented that favors reduced risk for hospital admission, improved quality of life, improved exercise tolerance and decreased mortality. The reasons for improvement are speculative but could involve several components of care, including the need to address issues of inactivity, peripheral muscle function and self management [17]. CONCLUSION In summary, the benefits of pulmonary rehabilita- tion diminish with time, likely because of reduced adherence. Therefore approaches that might address this issue are of interest. As activity levels are predictors of readmission, pulmonary rehabilitation post AECOPD might help reverse the effect of the AECOPD on skeletal muscle. Five small studies have demonstrated the effectiveness of rehabilitation introduced immediately post exacerbation. The above exciting pilot work provides us with a new and most interesting focus for pulmonary rehabilitation, which is now ready for larger clinical trials. MRM 67 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 63-68 MRM 01-2008_def 68 MRM 26-02-2008 18:10 Pagina 68 References 1. 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MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 69 Proceedings / Atti 5th International Conference on Management and Rehabilitation of Chronic Respiratory Failure (from ICU to home), Stresa, Italy, March 22-25, 2006 Chronic assisted ventilatory care for those unable to return home Ventilazione meccanica a lungo termine per chi non è in grado di tornare a casa Gerard J. Criner Pulmonary and Critical Care Medicine and Temple Lung Center, Temple University School of Medicine, Philadelphia, PA, USA ABSTRACT Although a small percentage of patients receive prolonged mechanical ventilation, those receiving it incur substantial costs, and consume a disproportionately higher amount of ICU resources. Moreover, these patients are chronically critically ill, and require the coordinated application of sophisticated resources to improve morbidity, and attenuate their high mortality. This lecture will describe this unique patient population, review the current locations that are available for their care, and provide a brief overview of the important aspects of the care plan that may improve patient outcome. Keywords: Mechanical ventilation, prolonged ventilation, respiratory failure, weaning, whole body rehabilitation. RIASSUNTO Sebbene una piccola percentuale di pazienti ricevano una ventilazione meccanica protratta, quelli che vi incorrono comportano costi notevoli e consumano una quantità sproporzionatamente elevata delle risorse a disposizione delle terapie intensive. In particolare questi pazienti sono cronicamente critici e richiedono l'applicazione coordinata di risorse sofisticate per migliorarne la morbilità e ridurre la loro elevata mortalità. Sarà qui descritta questa popolazione di pazienti così particolare, verranno prese in esame le attuali possibilità di alloggio disponibili per il loro trattamento e verrà fornita una breve panoramica degli aspetti principali del piano terapeutico che ne possano migliorare la prognosi. Parole chiave: Insufficienza respiratoria, riabilitazione omnicomprensiva, svezzamento, ventilazione meccanica, ventilazione meccanica prolungata. INTRODUCTION Many factors contribute to an increasing number of patients receiving prolonged ventilation worldwide. Advances in medical therapy for the critically ill, an increase in the use of heroic surgical interventions, improved application of mechanical ventilation, and an increased acceptance by patients and the medical community that prolonged ventilation is a viable option, are all important factors. Numbers of patients requiring prolonged ventilation The number of patients receiving prolonged ventilation depends upon the definition used to define prolonged ventilation, and the source of the information used to estimate its prevalence. Several prospective cohort trials [1-3] report that 5 to 20% of ventilated intensive care unit (ICU) patients will not wean from mechanical ventilation within 2 to 4 days. In a 1998 international prospective cohort study, Esteban et al. [4] estimated that 35% of patients in 361 ICUs who received mechanical ventilation were ventilated ≥ 7 days. Using the APACHE Gerard J. Criner Professor Medicine, Temple University School of Medicine 3401 North Broad Street, Suite 785, Parkinson Pavilion, Philadelphia, PA 19140, USA email: [email protected] Nota: lecture presented in the workshop: “Rehabilitation in the ICU and transition to home” Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 69-73 MRM 69 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 69-73 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 70 database, Senef et al. [5] found that 20% of patients ventilated in medical and surgical ICUs at 40 different institutions remained on mechanical ventilation ≥ 7 days. An analysis of the National Inpatient Sample, a 1997 database providing information on discharges from multiple hospitals, estimated that 88,000 patients were discharged with tracheostomy that required ventilation > 96 hours [6]. Although there is no uniform opinion regarding the threshold of the duration of ventilation needed to define prolonged ventilation, most studies now define it as ≥ 96 hours of uninterrupted ventilation to coincide with the Center of Medicaid and Medicaid Services (CMS) Diagnosis Related Group assignments (DRG 475, Respiratory Disease and Mechanical Ventilation > 96 hours; or DRG 483 tracheostomy ≥ 96 hours with principle diagnosis, except for face, head, and neck diagnosis; or DRGs 541 or 542, tracheostomy with mechanical ventilation with and without major operating room procedures, respectively). In the Health Care Financing Administration Chronic Demonstration Project [7], chronic ventilation was defined as mechanical ventilation for at least 6 hours a day, for 21 consecutive days, to select chronic ventilated patients who had overall medical stability and therefore would be more likely to tolerate whole body rehabilitation and weaning. This 21 day time frame more closely mirrors patients transferred to a long-term acute care hospital (LTACH) and may be most germane to the chron- ic ventilated patient group that is transferred to an off-site facility [8]. Regardless of variability in the definition of prolonged ventilation, it is clear that the number of patients requiring prolonged ventilation has increased, and that the costs associated with prolonged ventilation are extremely high. Several recent studies have reported a 46 to 78% increase in the number of patients requiring prolonged ventilation [9,10] and that chronic ventilated patients consume 35 to 55% of all ICU resources [11]. Locations of care available for patients requiring prolonged ventilation Because of the high cost of care, limited number of ICU beds, and the requirement for care that changes from acute lifesaving interventions in the ICU to a more chronic progressive rehabilitative care plan, chronically ventilated patients in the United States now receive care in many different locations (Figure 1). The institution of ventilation is almost always begun in the ICU of the acute care hospital and continued there until the patient no longer needs ventilation, or is stable enough to continue ventilator management in a specialized StepDown Unit in the same hospital. Depending on the capabilities of the individual acute care hospital and/or facilities of the surrounding region, patients that are medically stable but still require ventilation may be transferred to a long-term acute care hospital (LTACH). An LTACH is designed to accept med- Definition of abbreviation: LTACH, long-term acute care hospital. 70 MRM QUALITY OF LIFE COSTS FIGURE 1: FACTORS USED IN SELECTING THE MOST APPROPRIATE LOCATION OF CARE IN PROLONGED VENTILATION MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 71 Care plan for patients requiring prolonged ventilation Patients receiving prolonged ventilation present a unique set of problems, because of the underlying medical and surgical disorders that precipitate respiratory failure [12]. In chronic ventilator patients, immobility and catabolism from the underlying medical and surgical illness, poor nutritional status and exposure to pharmacologic agents, such as neuromuscular blocking agents and corticosteroids, all may adversely affect the patient's functional and cognitive status and result in substantial weakness of limb, respiratory, and swallowing musculature. Therefore, these unique sets of complex problems mandate the use of a multidisciplinary approach that not only will successfully wean the patient from mechanical ventilation, but restore them to their pre-hospital functional status. Several reports now show that the appropriately selected chronic ventilated patient, who receives aggressive whole body rehabilitation, has substantial improvements in outcome, not only in terms of weaning success, but in length of stay and functional performance. The Health Care Financing Administration Chronic Ventilator Demonstration Project was a prospective, multicentered trial which examined the costs and outcomes of patients receiving aggressive whole body rehabilitation. The management of chronic ventilated patients in this study was led by Pulmonary & Critical Care physicians, who were complemented by respiratory nurses, nutritionists, social work, and speech, physical, occupational and respiratory therapists. In this study, emphasis was placed on rehabilitation and restoration of functional status despite the patient's requirements for prolonged ventilation. In patients treated with this multidisciplinary model (ventilator dependent unit, VDU), in contrast to a Medicare control population (UCDSS), VDU patients were more likely to be weaned, less likely to be full-time ventilator dependent, more likely to be discharged home, and likely to be more independent in their self-care activities (Tables II,III). Although, the exact impact of whole body and respiratory muscle reconditioning on the patient's ability to wean from mechanical ventilation is unclear [13], we have recently shown that patients receiving chronic ventilation have substantial whole body weakness, and that with whole body rehabilitation, patients respond to aggressive whole body and res- GJ Criner Chronic assisted ventilatory care - Ventilazione meccanica al paziente cronico ically complex patients beyond the acute care setting, and may be either a free standing facility, or organized as a separate hospital within a hospital. Chronic ventilated patients may also be transferred to a rehabilitation hospital; however, to be accepted, patients must be able to tolerate 3 hours of rehabilitation per day. Some but not all rehabilitation hospitals accept ventilator patients. Specialized Acute Care Units, which are bridges between an acute care and a skilled nursing facility, may also be another facility where chronic ventilator patients receive care. In 1998, most of these units ceased to exist, but in 2005 these types of facilities are being redeveloped. These types of facilities are usually found in hospitals, or can be found as distinct parts of skilled nursing facilities. Most skilled nursing facilities (SNF) stopped accepting ventilator patients in 1998 due to implementation of the Medicare Perspective Payment Scale. However, some State Medical Assistance programs have developed the methodology to pay for the expense of providing chronic ventilator care for patients receiving state assisted medical insurance. Finally, in select cases, ventilator patients are discharged home. Although home is the optimum discharge goal for all patients, limitations in costs, expertise, and geographic location are all significant considerations in the discharge of the ventilator dependent patient to home. Table I compares the sites of care for long-term ventilation, in regard to location, nursing requirements, complexity of patient monitoring, charges per day, and the capabilities and limitations of each setting to provide care. TABLE I: U.S. SITES OF PROLONGED VENTILATOR CARE Site Nurse: patient Monitoring Acute Care ICU RHDCU Ward 1:1-2 1:2.5-5 1:5-8 ++++ +++ ++ Intermediate Care Subacute LTACH Rehabilitation 1:3-8 1:4-7 1:4-7 ++ ++ ++ Long-Term Care SNF Congregate Living Home Variable Variable Variable + + + Charges/day Capabilities & limitations $ 3,000 - $ 5,000 $ 1,000 - $ 2,000 $ 500 - $ 1,000 $ $ $ 300 - $ 500 500 - $ 750 500 - $ 1,000 $ 160 - $ ---< $ 500 450 Acute Care Wean/Rehabilitation Unweanable / Placement Poor Weaning Poor Weaning Rehabilitation Potential Few Beds Few Beds Independent: Needs Resources Definition of abbreviations: ICU, intensive care unit; LTACH, long-term acute care hospital; +, more; RHDCU, respiratory high-dependency care unit; SNF, skilled nursing facility. From [21] mod. MRM 71 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 69-73 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 72 TABLE II: HCFA CHRONIC VENTILATOR DEMONSTRATION PROJECT DATA: CLINICAL OUTCOMES DATA TYPE UCDSS (n = 401) VDU (n = 211) 409 407 Type of Ventilator at Discharge None Invasive Noninvasive 71.5% 25.6% 1.0% 57.9% 15.7% 2.1% Discharge Destination Home LTC Facility Acute Hospital 27.5% 51.2% 8.2% 38.6% 52.9% 7.1% Post Discharge Caregiver Self Family Professional in the Home Group Home LTC Rehabilitation Hospital Other Institution 2.9% 2.9% 11.1% 0% 2.9% 19.8% 50.2% 5.7% 17.9% 8.6% 1.4% 1.4% 17.9% 23.6% Post Discharge Survival (d) Definition of abbreviations: HCFA, Health Care Financing Administration; LTC, long-term care; UCDSS, medicare control population; VDU, ventilator dependent unit. TABLE III: HCFA CHRONIC VENTILATOR DEMONSTRATION DATA: ACTIVITY STATUS AT DISCHARGE DATA TYPE UCDSS (n = 207) VDU (n = 140) Locomotion Independent Verbal Cue Some Help Substantial Help Full Dependence 6.3% 1.4% 24.2% 12.1% 27.5% 23.6% 26.4% 15.0% 10.7% 0% Bathing Independent Verbal Cue Some Help Substantial Help Full Dependence 19.8% 1.4% 13.5% 7.7% 27.5% 14.3% 8.6% 20.7% 18.6% 17.9% RUGs III Index Score 4 (Independent) 5-9 10 - 14 15 - 18 11.1% 17.9% 15% 37.2% 17.9% 18.6% 17.9% 25.7% Definition of abbreviations: HCFA, Health Care Financing Administration; RUGs, resource utilization groups, measure of function; UCDSS, Medicare control population; VDU, ventilator dependent unit. piratory muscle training, with an improvement in limb strength, weaning outcome and functional status [14]. In fact, upper extremity strength may have more of a bearing on the length of mechanical ventilation, in comparison to the prior use of neuromuscular blocking agents, or systemic steroids. Patients receiving chronic ventilation also suffer from cognitive impairment, swallowing dysfunction, and immobility, all of which need to be addressed in order to restore the patient's functional status [15-18]. Not only are the above factors 72 MRM important for improving the patient's functional status but, out of all of these factors, the restoration of functional status appears to be most important in improving the patient's quality of life. Although patients receiving prolonged ventilation have sustained limitations, indices of whole body quality of life suggest that this patient group is not as impaired as one would think [19], and that restoration of functional status and the ability to perform the activities of daily living are those elements most valued by the patient [20]. MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 73 1. Epstein SK, Vuong V. Lack of influence of gender on outcomes of mechanically ventilated medical ICU patients. Chest 1999;116:732-739. 2. Rady MY, Ryan T. 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Maugeri IRCCS, Istituto Scientifico di Pavia ABSTRACT In the majority of cases withdrawal of mechanical ventilation and extubation are possible immediately after resolution of the underlying problems responsible for acute respiratory failure (ARF). However there is a group of ventilated patients who require more gradual and longer withdrawal of mechanical ventilation. Non-invasive ventilation (NIV) is theoretically able to counteract several physiological mechanisms associated with weaning failure or difficulties. In fact, following some uncontrolled clinical studies in which NIV was used as a bridge to weaning, several randomized controlled trials showed that the likelihood of weaning success is increased, while the duration of invasive mechanical ventilation and intensive care unit (ICU) stay is decreased, when NIV is used as a weaning technique. Further studies are clearly needed to assess the benefits of NIV in weaning in other forms of respiratory failure, such as acute respiratory distress syndrome, post-surgical complications or cardiac impairment. Despite the fact that two physiological, uncontrolled studies suggested that NIV is feasible as a weaning technique in non-COPD patients, a cautious approach is advisable in such patients, who should be closely monitored to avoid excessive delay in re-intubation, if needed. Post-extubation failure is a major clinical problem in the ICU. A few studies have evaluated the use of NIV as a means to prevent, rather than treat, post-extubation respiratory failure. Two randomized trials were recently performed to assess whether NIV is effective in preventing the occurrence of post-extubation failure in patients at risk. Both studies, which adopted similar criteria to define patients at risk and had comparable study designs, showed that the groups treated with NIV had a lower rate of re-intubation than did the groups in which standard therapy was used; furthermore, in one of the two studies ICU mortality was also reduced in the subgroup of hypercapnic patients treated with NIV. Keywords: COPD, non-invasive ventilation (NIV), post-extubation respiratory failure, weaning. RIASSUNTO Nella maggior parte dei casi la sospensione della ventilazione meccanica e l'estubazione del paziente sono possibili non appena si è risolto il problema sottostante che ha causato l'episodio di insufficienza respiratoria acuta (ARF). C'è tuttavia un gruppo di pazienti ventilati che necessita di un procedimento più graduale e prolungato di sospensione della ventilazione meccanica. La ventilazione non invasiva è teoricamente in grado di contrastare molti dei meccanismi fisiopatologici che si associano alla difficoltà o al fallimento dello svezzamento. Infatti sulla base di alcuni studi non controllati che hanno utilizzato la NIV come procedura ponte per lo svezzamento, parecchi studi randomizzati controllati hanno dimostrato che la probabilità di uno svezzamento efficace aumenta e si riducono la durata della ventilazione meccanica e della permanenza in terapia intensiva (ICU) quando la NIV è utilizzata come tecnica di svezzamento. Servono invece ulteriori studi per valutare se gli stessi benefici si possano ottenere in altre forme di insufficienza respiratoria, come il polmone da shock (ARDS), le complicanze post-chirurgiche e l'insufficienza cardiaca. Nonostante due studi fisiologici non controllati suggeriscano che la NIV è utilizzabile come tecnica di svezzamento nei pazienti non-BPCO, è tuttavia consigliabile un approccio cauto in questi pazienti che dovrebbero essere sorvegliati in modo attento per evitare un ritardo eccessivo nella reintubazione, se necessaria. L'insufficienza respiratoria post-estubazione è un problema Stefano Nava Respiratory Intensive Care Unit, Fondazione S. Maugeri, IRCCS, Istituto Scientifico di Pavia Via Salvatore Maugeri 4, 27100 Pavia, Italia email: [email protected] Nota: lecture presented in the workshop: “ATS-ERS-ESICM Consensus on Weaning” Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 74-77 74 MRM MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 75 Parole chiave: BPCO, insufficienza respiratoria post-estubazione, svezzamento, ventilazione meccanica non invasiva. Rationale for use of non-invasive ventilation for weaning Weaning failure frequently occurs because of an imbalance between respiratory muscle capacity and load. Another important mechanism underlying weaning failure is left ventricular dysfunction due to the large negative deflection of intrathoracic pressure and a consequent increase in venous return. Non-invasive ventilaiton (NIV) is theoretically able to counteract several of the above mentioned physiological mechanisms associated with weaning failure or difficulties. In fact, as known, it is responsible for a reduction in work of breathing, a decrease in negative deflections of intrathoracic pressure [1] and an improvement in hypoxemia and hypercapnia secondary to slower and deeper breathing pattern, even if no effect on ventilation/perfusion mismatch was demonstrated [2]. Indeed it has recently been shown that in COPD patients not capable of totally spontaneous autonomous breathing, both invasive and non-invasive pressure support are effective in reducing the diaphragm efforts and improving arterial blood gases. This study highlights therefore the fact that, when the clinical conditions of the patient are stable, NIV may be attempted as a “full alternative” to invasive ventilation in an attempt to shorten the duration of intubation [3]. NIV as a weaning technique The technique was first used by Udwadia and coworkers [4] who studied 22 consecutive patients referred to their hospital for weaning difficulties. Twenty of the 22 patients were successfully stabilized on NIV and all of these were transferred from the ICU to a step-down unit or a general ward. Restrick and coworkers [5] later reported their experience of weaning patients through NIV. They showed that 13 out of 14 patients were successfully weaned with the new technique, while only one patient died in the ICU. The first randomized controlled trial on use of NIV as a weaning technique was performed by Nava et al. [6], limited to severely ill COPD patients. After intubation, due to emergency situations or initial failure of NIV, 68 patients were sedated, often paralyzed and frequently suctioned for the first 6-12 hours after intubation. For the subsequent 24-36 hours, pressure support was used. At 48 hours after intubation a T-piece trial was performed, but only if the patients were hemodynamically stable, had a normal temperature, an acceptable neurological status and no signs of pneumonia. Only patients who failed this trial (a total of 50) were randomized. By 60 days 22/25 (88%) patients ventilated noninvasively had been successfully weaned vs. 17/25 (68%) patients ventilated invasively. The probability of success (survival and weaning) during ventilation was found to be significantly higher in the noninvasively ventilated group and ICU stay was significantly shorter in this group. Survival rates at 60 days were also statistically different. None of the patients weaned non-invasively developed nosocomial pneumonia whereas 7 (28%) of those treated invasively did. The other randomized and controlled study, performed by a French group in a single ICU, was conducted on patients intubated for an episode of acute respiratory failure due to COPD or other restrictive disease [7]. Thirty-three patients who failed a 2-hour T-piece weaning trial were randomized to receive “traditional” weaning with invasive pressure support ventilation (IPSV) or the same modality delivered non-invasively via a face or nasal mask. They confirmed the finding of shorter duration of invasive mechanical ventilation in the groups weaned non-invasively. However, no differences were found in length of ICU and hospital stay as well as in the 3-month survival between the two groups. Moreover, even if the mean period of daily ventilatory support in the NIV group was significantly shorter than in the IPSV group, total duration of mechanical ventilation was found to be longer in the same group. This apparently contradictory result may be explained by the different definition of weaning in the two studies. In the Italian study weaning was defined as an “all or none phenomenon” to make a real comparison with extubation, while the French study reflected a more clinical attitude towards ventilating, i.e. patients, once extubated, were ventilated for a few hours a day to provide them further ventilatory support, even in the absence of any sign of post-extubation failure. In a recent randomized controlled trial, Ferrer et al. [8] studied the efficacy of NIV in patients with “persistent” weaning failure and regardless of their underlying disease. They enrolled all patients who failed for three consecutive days a spontaneous breathing trial and randomized them to be extubated and receive NIV or to remain intubated following a conventional weaning approach. The study was stopped after having enrolled 50% of the estimated patients because a planned interim analysis showed a significant reduction of duration of mechanical ventilation in the NIV group. ICU stay and hospital stay were also significantly reduced in the NIV group. Patients treated by NIV had a lesser incidence of serious complications (nosocomial pneumonia and septic shock) and a better ICU and 90-day survival. A non randomized, clinical and physiological study S Nava Weaning with non-invasive ventilation - Ventilazione non invasiva nello svezzamento importante nelle ICU. Sono pochi gli studi che hanno valutato l'uso della NIV come sistema per prevenire, piuttosto che trattare, l'insufficienza respiratoria post-estubazione. Due studi randomizzati sono stati condotti di recente per valutare se la NIV sia efficace nel prevenire il verificarsi di tale evento in soggetti a rischio. Entrambi gli studi, che hanno adottato criteri analoghi per selezionare i pazienti e avevano un disegno comparabile, hanno mostrato un minor tasso di reintubazione nei gruppi trattati con NIV rispetto ai gruppi in cui è stato utilizzato il trattamento standard. In uno di questi studi la mortalità in ICU era ridotta nel sottogruppo dei pazienti ipercapnici con l'uso della NIV. MRM 75 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 74-77 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 76 on patients affected by hypoxemic respiratory failure was performed by Gregoretti et al. [9]. The primary aim of their study was to compare blood gases, tidal volume, and respiratory rate at equal pressure values delivered invasively or non-invasively, but some important clinical data were obtained from the follow up. Nine out of the 22 (41%) patients were reintubated after approximately 2 days because of clinical deterioration, intolerance to the mask or inability to clear the airways, and six of them died while still being ventilated. A year later Kilger et al. [10] investigated the effects of NIV on gas exchange, breathing pattern, oxygen consumption and resting energy expenditure in non-COPD patients with persistent acute respiratory failure after early extubation. NIV significantly improved arterial blood gases, corrected the rapid shallow-breathing pattern and reduced the resting energy expenditure. From a clinical point of view only 2 of the 15 patients needed to be reintubated for “non-respiratory” reasons. NIV for post-extubation failure Post-extubation failure remains one of the major clinical problems in the ICU. It has been recently reported that the incidence of post-extubation failure of patients ventilated in the ICU is relatively high [11], although values ranging from 3.3% to 23.5% have been reported [12]. The prognosis of these patients is very poor since their hospital mortality exceeds 30-40%, with the cause of extubation failure (i.e. non-airway problems) and the time to reintubation being independent predictors of outcome [13]. Bearing in mind the importance of this time factor, early institution of a non-invasive form of mechanical ventilation in those patients who show signs of “incipient” respiratory failure, or even the sequential use of this technique right from the time of extubation, may be attractive strategies that warrant future study. Hilbert et al. [14] also demonstated that NIV improved the outcome of patients with COPD and post-extubation hypercapnic respiratory failure by reducing the need for endotracheal intubation, the mean duration of ventilatory assistance and the length of ICU stay when compared to matched subjects treated conventionally. In a more recent randomised controlled trial [15] NIV was applied to patients who developed acute respiratory distress within 48 hours after extubation and compared with standard medical therapy. The authors did not find any difference in reintubation rate or in ICU and hospital mortality rate between standard therapy and NIV group. 76 MRM Very recently Esteban et al. [16] conducted a large multicenter, randomized trial to evaluate the effect of NIV on mortality in this clinical setting. Patients in 37 different ICUs who were electively extubated after at least 2 days of invasive ventilation and who had respiratory failure within the subsequent 48 hours were randomly assigned to either NIV (114 patients) or standard medical therapy (107 patients). The study was stopped early after an ad interim analysis. There was no difference between the two groups in the need for reintubation, while the rate of death was higher in the NIV group (25% vs 14%; relative risk = 1.78), and the median time from respiratory failure to reintubation was longer again in the NIV group. One problem with the studies dealing with NIV and post-extubation failure may be related to the fact that when this event occurs, it may be too late and the patients too sick to undergo a trial of NIV to prevent a reintubation. For example, it has been questioned whether early application of NIV, immediately after extubation, may decrease the rate of post-extubation failure. Jiang et al. [17] conducted a prospective study on 93 patients randomized to receive NIV or unassisted oxygen therapy after planned or unplanned extubation. Seven out of 46 patients of the oxygen group and 13/47 of the NIV group required reintubation and this difference was not statistically significant. A randomized controlled study [18] was performed to assess the hypothesis that NIV may be used to prevent the occurrence of post-extubation failure in patients at risk to develop post-extubation failure (i.e. persistent weaning failure, post-extubation hypercapnia, age, weak cough reflex or a pre-existing cardiac disease). Immediately after extubation the patients were randomized either to receive NIV for the first 2 days or to standard medical therapy. The reintubation rate, but not mortality, was significantly reduced in the NIV group. Similar data were also reported in a preliminary report of Ferrer et al. [19]. In conclusion, we have solid evidence that NIV may be used in the weaning process of a select population of stable hypercapnic patients to shorten the length of invasive mechanical ventilation. The role of NIV in all the other conditions (i.e. hypoxic patients, post-surgical patients) still remains to be clarified. Randomized controlled studies have also demonstrated that NIV may even be harmful to treat an “overt” episode of post-extubation respiratory failure, although promising results were obtained when NIV was used to prevent the occurence of reintubation in the subset of patients considered at risk. MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 77 1. Appendini L, Patessio A, Zanaboni S, Carone M, Gukov B, Rossi A, Donner CF. Physiologic effects of positive endexpiratory pressure and mask pressure support during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:1069-1076. 2. 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Sanguinetti UOC di Pneumologia, AO San Filippo Neri, Roma RIASSUNTO Le riacutizzazioni della BPCO costituiscono un grave problema non solo clinico, ma anche sociale ed economico a motivo della loro frequenza, delle conseguenze che determinano a livello anatomo-funzionale respiratorio e del carico di spesa diretta ed indiretta che impongono, specie quando i pazienti necessitano di ricovero ospedaliero [2,3]. La maggioranza delle riacutizzazioni sono di natura infettiva e di queste almeno la metà causate da batteri. Pertanto appare importante che la terapia antibiotica prescritta per la riacutizzazione abbia lo spettro più ampio possibile, una localizzazione preferenziale nelle sedi di infezione e una bassa resistenza da parte degli agenti microbici. A queste esigenze rispondono in maniera soddisfacente i chinoloni più recenti, indicati anche come “fluorochinoloni respiratori”. In questo contesto prulifloxacina si caratterizza per la sua elevata concentrazione nel polmone, superiore a quella degli altri fluorochinoloni e per una particolare efficacia nei confronti degli agenti abituali della riacutizzazione di BPCO e soprattutto sullo Pseudomonas. Studi clinici di confronto con ciprofloxacina e amoxicillina/clavulanato hanno confermato l'elevata efficacia clinica e microbiologica della prulifloxacina. Parole chiave: Efficacia clinica, eradicazione microbiologica, fluorochinoloni, prulifloxacina, riacutizzazioni della BPCO. ABSTRACT Acute exacerbations of COPD (AECOPD) represent a heavy clinical, social and economic burden, on account of their frequency and pathophysiological respiratory consequences, and the direct and indirect costs that they generate, especially when patients need hospitalization. Most AECOPD are infectious in nature and more than half are caused by bacteria. Thus, it seems very important that the antibiotic to be given have a wide antimicrobial spectrum, preferential localization at the infection site, and low microbial resistance. These criteria are fulfilled by respiratory fluoroquinolones, among which prulifloxacin, which is characterized by an elevated concentration in lung tissue, superior to that of other fluoroquinolones, and a high efficacy against the usual microbial agents of AECOPD, mainly Pseudomonas. Clinical studies comparing prulifloxacin to ciprofloxacin and to amoxiclav have confirmed the high clinical and microbiological efficacy of prulifloxacin. Keywords: AECOPD, clinical efficacy, fluoroquinolones, microbial eradication, prulifloxacin. Claudio M. Sanguinetti UOC di Pneumologia, AO San Filippo Neri Via Martinotti 20, 00135 Roma, Italia email: [email protected] Nota: lettura presentata nel workshop: “Prulifloxacina: un nuovo fluorochinolone per il trattamento delle infezioni di comunità del tratto inferiore respiratorio” Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 78-80 78 MRM MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 79 episodio di riacutizzazione ed il successivo. La prulifloxacina, profarmaco subito convertito nella forma attiva prulifloxacina, si concentra in maniera elettiva e ad alti livelli nel polmone, raggiungendo un rapporto di concentrazione media polmone/plasma pari a 6,3 [10], ma anche all'interno delle cellule polimorfonucleate e dei macrofagi, di cui potenzia l'azione antibatterica. Numerosi studi clinici hanno dimostrato l'efficacia di questo nuovo fluorochinolone nel trattamento delle riacutizzazioni infettive della bronchite cronica, anche in pazienti pluriricoverati e già sottoposti a numerosi altri trattamenti antibiotici, in assenza di effetti collaterali indesiderati rilevanti. In relazione a questo aspetto, e cioè che non raramente le riacutizzazioni batteriche della BPCO possono essere sostenute da ceppi di Pseudomonas aeruginosa, la prulifloxacina ha dimostrato caratteristiche particolarmente favorevoli nei confronti di tale germe, presentando la concentrazione preventiva di mutanti più bassa di tutti i fluorochinoloni, a fronte di una crescente riduzione di sensibilità dimostrata negli ultimi tempi da altri composti di questa classe di farmaci [11]. In uno studio di “dose finding” [12] su 146 pazienti, il dosaggio di 600 mg in monosomministrazione giornaliera otteneva il 100% di successo clinico e di eradicazione batteriologica, superiore in termini di effetto antimicrobico a quello di ciprofloxacina 500 mg due volte al giorno. Più recentemente, da uno studio multicentrico randomizzato, sempre di confronto con ciprofloxacina [13], effettuato su 235 pazienti affetti da riacutizzazione della BPCO, è emersa una eguale percentuale di successi clinici (pari a circa l'85%) e di eradicazione microbiologica con entrambi i farmaci, essendo l'Haemophilus influenzae, lo Streptococcus pneumoniae, la Klebsiella pneumoniae e lo Pseudomonas aeruginosa i germi più frequentemente riscontrati. Relativamente a quest'ultimo germe, la percentuale di eradicazione della prulifloxacina, pari a circa 89%, era superiore a quella della ciprofloxacina (75%). Sulla base di questo dato e di evidenze dimostrate ultimamente [11] circa la crescente e diffusa resistenza dello P. aeruginosa alla ciprofloxacina, il ruolo della prulifloxacina in questi pazienti risulta anche più significativo. In un altro studio multicentrico in doppio cieco di confronto con amoxicillina/acido clavulanico, sono stati trattati 214 pazienti ed è stata confermata la efficacia clinica e microbiologica della prulifloxacina, risultata quanto meno pari a quella della betalattamina protetta [14]. Quindi questo nuovo fluorochinolone va ad integrare e rafforzare la classe dei “fluorochinoloni respiratori” che si pongono ormai all'attenzione del clinico come farmaci di primo impiego per il controllo delle riacutizzazioni della bronchite cronica. Queste, infatti, pur presentandosi in generale come manifestazioni patologiche non difficili da controllare, non raramente nascondono invece insidie dovute alla natura dell'agente patogeno e alle condizioni del malato, necessitando di conseguenza CM Sanguinetti Fluorochinoloni e riacutizzazioni di BPCO - Fluoroquinolones and COPD exacerbations Le riacutizzazioni della bronchite cronica ostruttiva rappresentano una variazione significativa della condizione di stabilità clinica del paziente, definita come presenza di due criteri c.d. “maggiori” (aumento della tosse, incremento volumetrico e/o della purulenza dell'espettorato, aggravamento della dispnea) oppure di un criterio “maggiore” e due “minori” (respiro sibilante, faringodinia, tosse associata a sintomi del raffreddore comune come congestione nasale e rinorrea) [1]. Esse costituiscono un grave problema non solo clinico, ma anche sociale ed economico a motivo della loro frequenza, pari a circa 1,5 riacutizzazioni per paziente per anno, che diviene quasi doppia nel 50% dei pazienti, delle conseguenze che determinano a livello anatomo-funzionale respiratorio e del carico di spesa sia diretta che indiretta che esse impongono, specie quando i pazienti necessitano di ricovero ospedaliero, il che avviene nel 20% circa dei casi [2-4]. La maggioranza, circa l'80%, delle riacutizzazioni sono di natura infettiva e di queste il 50-60% batteriche [5], mentre i virus, specialmente quelli influenzali, parainfluenzali e rinovirus, ne sono gli agenti causali in un 30% dei casi e gli agenti patogeni c.d. “atipici” [6], in particolare le Chlamydie, possono determinarle nel 10% circa [7]. Nelle casistiche dei pazienti con bronchite cronica che hanno subito frequenti riacutizzazioni e sono stati più volte ricoverati a causa di tali episodi non è raro trovare come causa della esacerbazione germi gram negativi, in particolare pseudomonas spp., stafilococchi MRSA e altri patogeni ritenuti “difficili” [8]. Pertanto è di particolare importanza che la terapia antibiotica prescritta per la riacutizzazione sia valida in termini di spettro (il più ampio possibile), di localizzazione nelle sedi di infezione (penetrazione polmonare) e di bassa resistenza da parte degli agenti microbici, tanto più che è stato dimostrato che quando sia necessario somministrare l'antibiotico, prescrivere un farmaco antimicrobico con limitata attività in vitro contro i possibili patogeni determina un risultato non ottimale, mentre somministrare un antibiotico adeguato riduce la probabilità di recidiva della riacutizzazione [9]. A queste esigenze rispondono in maniera soddisfacente i chinoloni più recenti, dotati di un atomo di fluoro nell'anello chinolinico e indicati anche con il termine di “fluorochinoloni respiratori”, che sono prodotti di sintesi ad azione battericida, attivi contro batteri gram negativi, gram positivi anche penicillino e macrolido-resistenti e atipici. Essi infatti, oltre all'ampio spettro, hanno anche un'ottima penetrazione nei tessuti respiratori e nel fluido alveolare polmonare, e in generale una buona tollerabilità. Date queste caratteristiche, i nuovi fluorochinoloni sono antimicrobici molto utili per il trattamento delle infezioni delle basse vie respiratorie ed in particolare delle riacutizzazioni infettive della BPCO, in cui l'eradicazione dei germi è garanzia per il benessere del paziente e soprattutto per l'allungamento del tempo intercorrente tra un MRM 79 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 78-80 MRM 01-2008_def 80 MRM 26-02-2008 18:10 Pagina 80 della somministrazione di farmaci che agiscano rapidamente e che, in modo completo, eradichino l'infezione e consentano il ripristino delle condizioni di stabilità del paziente. Bibliografia 1. Seemungal TA, Donaldson GC, Bhowmik A, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1608-1613. 2. Lucioni C, Donner CF, De Benedetto F, Lusuardi M, Mazzi S, Paggiaro PL, Sanguinetti CM. 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MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 81 Proceedings / Atti 5th International Conference on Management and Rehabilitation of Chronic Respiratory Failure (from ICU to home), Stresa, Italy, March 22-25, 2006 The treatment of obstructive lung disease in the future: role of PDE4 inhibitors Il trattamento della patologia respiratoria ostruttiva proiettata nel futuro: ruolo degli inibitori del PDE4 Giorgio Walter Canonica Università degli Studi di Genova, Clinica delle Malattie Respiratorie e Allergologia, Genova ABSTRACT In spite of the availability of a number of therapeutic options, COPD is still a leading cause of morbidity and mortality worldwide. There is thus need to improve our understanding of the pathophysiology of this disease for the development of novel therapeutic agents. While the exact causes of COPD are still not completely understood, it is clear that airways inflammation plays a key pathogenetic role in its onset and its progression. Effective anti-inflammatory agents would hence be indicated in order to achieve disease control in the course of time and slow the decline of lung function. As inhaled steroids have little effect on the inflammatory process associated with COPD and seem unable to reduce the progression of the disease, there is a clear, as yet unmet, need to develop agents that specifically target chronic inflammation associated with COPD. PDE4 inhibitors (PDE4-I) seem to have the potential to meet such need. Roflumilast, the most potent and selective PDE4-I seems to be a promising candidate for anti-inflammatory COPD treatment, as it improves lung function and reduces exacerbations. Sebbene le cause precise della BPCO siano tuttora non completamente conosciute, è tuttavia chiaro che l'infiammazione delle vie aeree gioca un ruolo chiave nel suo instaurarsi e nella sua progressione. Vi è perciò la necessità di efficaci agenti antinfiammatori per ottenere il controllo della malattia nel corso del tempo e rallentare il declino della funzionalità respiratoria. Dal momento che gli steroidi inalatori hanno ben poco effetto sul processo infiammatorio associato con la BPCO e non sembrano in grado di ridurre la progressione della patologia, vi è una chiara e tuttora non soddisfatta necessità di sviluppare agenti che vadano specificamente a colpire l'infiammazione cronica associata con la BPCO. Gli inibitori della fosfodiesterasi E4 (PDE4-I) sembrano possedere potenziale per far fronte a questa necessità. Il Roflumilast, il più potente e selettivo tra i PDE4-I, sembra essere un candidato promettente per il trattamento antinfiammatorio della BPCO, dal momento che migliora la funzionalità respiratoria e riduce le riacutizzazioni. Keywords: COPD, inflammation, PDE4 inhibitors, roflumilast. Chronic Obstructive Lung Disease (COPD) is a leading cause of morbidity and mortality in adults worldwide and is characterized by a progressive and largely irreversible decrease in lung function [1]. The airflow limitation is usually progressive and is associated with an abnormal inflammatory response of the lung to noxious particles or gases [2]. Cigarette smoking is widely recognized as a RIASSUNTO A fronte della disponibilità di un numero crescente di opzioni terapeutiche, la BPCO è tuttora una delle principali cause di morbidità e mortalità. È perciò indispensabile migliorare la nostra conoscenza della fisiopatologia di questa malattia per sviluppare agenti terapeutici innovativi. Parole chiave: BPCO, infiammazione, PDE4-inibitori, roflumilast. Giorgio Walter Canonica Università degli Studi di Genova, Clinica delle Malattie Respiratorie e Allergologia, Padiglione Maragliano Largo Rosanna Benzi 10, 16132 Genova, Italia email: [email protected] Nota: presented as a lecture: “The treatment of obstructive lung disease towards the future: the role of PDE4 inhibitors” Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 81-83 MRM 81 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 81-83 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 82 main causative factor. A central pathogenetic role in COPD has been attributed to the chronic inflammation response that is present in the airways and parenchyma and that participates in the progression and exacerbation of this disease [3]. The inflammation is characterized by an increased number of neutrophils, macrophages and cytotoxic T cells, as well as by the presence of multiple mediators. The therapeutic approach to COPD is mainly symptomatic (bronchodilators). Due to the role that inflammation plays in COPD, inhaled corticosteroids (ICS) may be suitable for mitigating flogosis. However, ICS have been found largely ineffective in attenuating inflammation in COPD [4]. Therefore, there is an urgent need to develop new agents able to address the inflammatory response underlying COPD in a more specific way and, eventually, to slow disease progression and lung function decline. The phosphodiesterase 4 inhibitor (PDE4-I) class, which includes several non steroidal, anti-inflammatory drugs, has recently entered clinical development trials in asthma and COPD. Inhibition of phosphodiesterase 4 increases intracellular cAMP concentration. The rise in cAMP concentrations can lead to the activation of protein kinase A, resulting in phosphorylation and inactivation of target transcription factors, which ultimately results in reduction of cellular inflammatory activity [5]. PDE4-I may be more effective on inflammation than steroids because steroids do not suppress neutrophil activation or production of cytokines and chemokines [6]. Several candidate PDE4-I have been considered for development, but only Cilomilast and Roflumilast have proceeded to phase III clinical trials. Roflumilast, the most selective and potent member of this class [7], is a targeted inhibitor of PDE4 and is administered orally, once a day. In a pre-clinical study carried out on mice exposed to cigarette smoke and aimed at evaluating the effects of Roflumilast on the inflammatory and structural lesions observed in an acute and in a chronic model of cigarette smoke exposure in mice, the drug was able to ameliorate lung inflammation and to prevent parenchymal destruction induced by cigarette smoke [8]. The efficacy and safety of Roflumilast in COPD patients has been assessed in a number of phase II/III studies, involving a significant number of patients. The drug was administered orally at a dosage of 250 or 500 mcg, once daily [7]. In one extensive, phase III, multicentre, double blind, placebo-controlled study, 1,411 COPD patients were randomly assigned Roflumilast 250 mcg (576), Roflumilast 500 mcg (555) or placebo (280) given orally, once daily, for 24 weeks [9]. Primary study outcomes were postbronchodilator forced expiratory volume in 1 sec (FEV1) and healthrelated quality of life (QoL). Secondary outcomes included other lung function parameters and COPD exacerbations. Inclusion criteria for patients were: history of COPD > 12 months as defined by GOLD guidelines; age 40 years or older; current smoker or ex-smoker status (> 1 year smoking cessation) with a smoking history of > 10 pack/years; postbronchodilator FEV1 30-80% of predicted value; postbronchodilator FEV1/FVC < 70%; reversibility of FEV1 < 12% and/or < 200 mL after 400 mcg inhaled salbutamol; stable clinical disease status during the 4 weeks before the run-in period. Concomitant respiratory drugs allowed during the study were: salbutamol as rescue medication, short acting anticholinergics at a constant daily dose and oral steroids for treatment of exacerbations. Postbronchodilator FEV1 at the end of the study significantly improved with Roflumilast 250 mcg and Roflumilast 500 mcg (74 mL and 97 mL, respectively) compared to placebo (p < 0.0001). Improvement in health-related QoL was greater with Roflumilast 250 mcg and Roflumilast 500 mcg (-3.4 units and 3.5 units, respectively) than with placebo (-1.8 units). Roflumilast (250 and 500 mcg) was significantly more effective than placebo even in improving secondary lung function parameters FVC, FEV1 and FEF25-75. The percentage of patients who had any exacerbation was lower in the Roflumilast 500 mcg group than in the 250 mcg or placebo groups during the 24 weeks of treatment. Roflumilast also reduced the overall mean number of exacerbations per patient when compared with placebo. The total exacerbation rate was 34% lower in the Roflumilast 500 mcg group than in the placebo group, being mostly driven by mild exacerbations. Roflumilast was well tolerated. Adverse events regarded as likely to be related to study medication were reported in 4% of patients on placebo, 8% of patients on Roflumilast 250 mcg and 17% of patients on Roflumilast 500 mcg. Diarrhoea, nausea and headache were the most common adverse events. Most of them resolved during the course of the study. The PDE4 inhibitor class shows promise as a novel, effective therapeutic approach for the treatment of COPD. References 1. Giembycz MA. Development status of second generation PDE4 inhibitors for asthma and COPD: the story so far. Monaldi Arch Chest Dis 2002;57:48-64. 2. GOLD. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD. Based on April 1998 NHLBI/WHO. Bethesda, Maryland: National Heart, Lung and Blood 82 MRM Institute, 2004. 3. Saetta M, Turato G, Lupi F, Fabbri LM. Inflammation in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. In: Voelkel NF, MacNee W, eds. COPD. London: BC Dekker, 2002:114-126. 4. Culpitt SV, Maziak W, Loukiolis S, Nightingale J, Matthews MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 83 2005;365:167-175. 8. Martorana PA, Beume R, Lucattelli M, Wollin L, Lungarella G. Roflumilast fully prevents emphysema in mice chronically exposed to cigarette smoke. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:848-853. 9. Rabe KF, Bateman ED, O'Donnell D, Witte S, Bredenbroker D, Bethke TD. Roflumilast - an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:563-571. GW Canonica PDE4 inhibitors and obstructive lung disease - Inibitori del PDE4 e patologia respiratoria ostruttiva JL, Barnes PJ. Effect of high dose inhaled steroids on cells, cytokines and proteases in induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1635-1639. 5. Barnette MS. Phosphodiesterase 4 inhibitors in asthma and COPD. Prog Drug Res 1999;53:193-229. 6. Barnes PJ, Shapiro SD, Pauwels RA. COPD: molecular and cellular mechanisms. Eur Respir J 2003;22:672-688. 7. Lipworth BJ. Phosphodiesterase - 4 inhibitors for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Lancet MRM 83 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 84 Atti / Proceedings 5th International Conference on Management and Rehabilitation of Chronic Respiratory Failure (from ICU to home), Stresa, Italy, March 22-25, 2006 Standard di qualità praticabile nell'assistenza al paziente BPCO: proposta di uno standard di qualità praticabile per la medicina generale Standard of quality in the care of COPD patients: proposal of a standard of quality applicable to general practice Nicolò Seminara Area Pneumologica SIMG (Società Italiana di Medicina Generale), Firenze RIASSUNTO Nella relazione vengono presentati gli standard di qualità professionali relativi alla diagnosi e alla terapia della BPCO in Medicina Generale. Di ogni standard vengono discusse le basi scientifiche, vengono presentati i dati della medicina generale relativi alle performances attuali di ogni singolo standard nella pratica quotidiana, vengono precisati gli indicatori e vengono definiti i “gold standard”, vale a dire il numero di pazienti con presenza di indicatori necessari per definire “di qualità” il comportamento professionale del singolo medico. Parole chiave: BPCO, linee guida, medicina generale, standard di qualità. ABSTRACT The following lecture presents the standards of professional quality related to the diagnosis and treatment of COPD in general practice. For each standard, the scientific basis is discussed and data from general practice are presented concerning current performances for each single standard in the daily medical practice; the indicators are listed and the “gold standards” defined, i.e. the number of patients presenting indicators needed to define the professional behaviour of the individual doctor as one “of quality”. Keywords: COPD, general practice, guidelines, standard of quality. Sviluppare ed utilizzare dati obiettivi di misura dei processi e degli esiti di cura della salute, rappresenta un importante elemento nel processo di miglioramento di qualità del sistema sanitario. Questa affermazione è particolarmente importante per la Medicina Generale, disciplina che, per storica tradizione e carenze di tipo strutturale ed organizzativo, è stata fino ad ora estranea a questo processo. Da tale necessità nasce la proposta di individuare degli standard di qualità per l'assistenza al paziente affetto da BPCO. Uno standard di qualità può essere definito come il livello di compliance rispetto ad un indicatore. Uno standard viene fissato in maniera prospettica e fissa il livello di qualità che chi eroga la cura deve sforzarsi di raggiungere. Un indicatore rappresenta un elemento misurabile di una performance clinica, per cui vi è evidenza o consenso sulla sua utilità, nell'ambito della valutazione della qualità dell'assistenza erogata. Nicolò Seminara Via dei Fanti 24, 31050 Ponzano Veneto (TV), Italia email: [email protected] Nota: lettura presentata nel workshop congiunto AIMAR/SIMG (Società Italiana di Medicina Generale): “Standard di qualità praticabile nell'assistenza al paziente BPCO” Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 84-86 84 MRM MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 85 di un 4-5% atteso. Una spirometria diagnostica è eseguita in circa il 29% dei pazienti, dato lontano dall'80% proposto come standard di qualità, tenendo presente che uno studio ha evidenziato che i TABELLA I: STANDARD DI QUALITÀ IN MEDICINA GENERALE APPLICABILI IN AREA PNEUMOLOGICA Gold Standard (numero di pazienti con presenza di indicatori) Standard di qualità Indicatori Rilevazione esposizione ai fattori di rischio Ambientali • Fumo Genetici • Carenza di α-1 anti tripsina Conferma diagnosi Numero diagnosi in archivio • Tutti (100%) • Tutti i pazienti < 45 anni o con storia familiare • 4-5% assistiti Conferma ostruzione con spirometria Presenza spirometria diagnostica • 80% (con valori FEV1 e FVC) Valutazione stato ossigenazione EGA • 80% dei pazienti con FEV1 < 40% o con IR o scompenso cardiaco destro Legenda: EGA, emogasanalisi arteriosa; FEV1, volume espiratorio forzato in un secondo; FVC, capacità vitale forzata; IR, insufficienza respiratoria. È opportuno precisare che la percentuale dei pazienti con presenza di indicatori può essere verificata dall'analisi delle cartelle cliniche elettroniche, strumento ormai ampiamente diffuso nella medicina generale italiana. Le percentuali indicate come “gold standard” si devono intendere come indicative e non assolute e sono costruite partendo, laddove possibile, dai dati reali della medicina generale, prospettandone un significativo miglioramento. I dati della Medicina Generale italiana, ricavati dal database elettronico Health Search (HS), evidenziano un sostanziale discostamento tra i valori raccomandati come gold standard, e la pratica professionale quotidiana. In HS la prevalenza di BPCO è del 2,7% nei pazienti maschi e del 1,5% nelle pazienti femmine, a fronte problemi logistici rappresentano il motivo più comune (63%) di mancata esecuzione di spirometria diagnostica da parte dei Medici Generali [1]. La tabella II riporta gli standard di qualità relativi alla stadiazione per classi di gravità dei pazienti affetti da BPCO. I dati della Medicina Generale, desunti dallo studio CORDIS [1], evidenziano l'attribuzione di uno stadio di gravità nel 66,5% dei pazienti BPCO. Tale dato, lusinghiero per quanto riguarda la vicinanza allo standard dell'80% proposto, va comunque riferito alla minoranza dei pazienti con valutazione spirometrica, e non alla totalità dei pazienti con diagnosi di BPCO. La tabella III riporta gli standard di qualità riferiti alla terapia. N Seminara Assistenza al BPCO in medicina generale - COPD patient care in general practice L'area pneumologica della Società Italiana di Medicina Generale (SIMG), ha elaborato una struttura adatta alla definizione degli standard di qualità; la Tabella I riporta gli standard diagnostici. TABELLA II: STANDARD DI QUALITÀ IN MEDICINA GENERALE APPLICABILI ALLA STADIAZIONE DI GRAVITÀ DEI PAZIENTI CON BPCO Standard di qualità Indicatori Definizione stadio di gravità Indicazione stadio GOLD di gravità Gold Standard (numero di pazienti con presenza di indicatori) • 80% con valori registrati di FEV1, FVC e FEV1/FVC Legenda: FEV1, volume espiratorio forzato in un secondo; FVC, capacità vitale forzata; GOLD, global initiative for chronic obstructive lung disease. TABELLA III: STANDARD DI QUALITÀ IN MEDICINA GENERALE APPLICABILI AL TRATTAMENTO DEI PAZIENTI CON BPCO Standard di qualità Intervento sull’abitudine tabagica Trattamento farmacologico Trattamento preventivo Indicatori • Rilevazione dato fumo • Intervento educazionale minimo Gold Standard (numero di pazienti con presenza di indicatori) • Tutti (100%) In rapporto allo stadio di gravità • Numero confezioni steroidi inalatori • Numero confezioni anticolinergici • Numero confezioni LABA/combinazioni • Numero confezioni SABA • Tutti (100%) Vaccinazione antinfluenzale • Tutti (100%) Legenda: LABA, β2-agonisti a lunga durata d'azione; SABA, β2-agonisti a breve durata d'azione. MRM 85 Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 84-86 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 86 FIGURA 1: PRINCIPALI FARMACI PRESCRITTI PER LA BPCO IN ITALIA* Teofillina Salmet. Flutic. 10% 10% Formoterolo 8% Oxitropium 6,70% Beclometasone 5,50% 5,40% 5,40% 6% 4,60% 4% Salbutamolo 4,10% 3,80% 3,50% Salmeterolo 2,90% Budesonide 2,10% 2% Fluticasone Salbut. Beclom. 0% Salbut. Ipratr. Prevalenza dei diversi stadi di gravità della BPCO in Italia (ISTAT) BPCO lieve (stadio 1) 42% (SABA al bisogno) BPCO moderata (stadio 2) 41% (SABA, LABA, tiotropio) BPCO grave (stadio 3) 13% (SABA, LABA, tiotropio, glucocorticoidi, teofillina) BPCO molto grave (stadio 4) 4% (SABA; LABA, tiotropio, glucocorticoidi, teofillina) Legenda: LABA, β2-agonisti a lunga durata d'azione; SABA, β2-agonisti a breve durata d'azione. * Fonte dati: Health Search 2003 - 320 MMG popol. 450.000 TABELLA IV: STANDARD DI QUALITÀ RELATIVI AL MONITORAGGIO DELLA BPCO Standard di qualità Gold Standard (numero di pazienti con presenza di indicatori) Indicatori Controllo funzionalità respiratoria Esecuzione spirometria annuale • 80% Controllo riacutizzazioni Registrazione di: • Frequenza esacerbazioni • Ricoveri ospedalieri • 80% La prescrizione informatizzata dei farmaci permette agevolmente di ricostruire i processi di cura farmacologica e di confrontare lo stadio di gravità (se registrato) con le singole classi prescritte. Questo permette anche di valutare la concordanza e la discordanza con le raccomandazioni terapeutiche contenute nelle linee guida NICE e GOLD [2-4]. La figura 1 riporta le percentuali di prescrizione delle varie classi terapeutiche, effettuato nell'ambito della medicina generale, nei pazienti con BPCO, desunte dai dati di Health Search. I dati delle prescrizioni evidenziano una eccessiva prescrizione di teofillina, una rilevante prescrizione di steroidi inalatori, ed una scarsa prescrizione di anticolinergici inalatori, rispetto alle raccomanda- zioni delle linee guida GOLD [3,4]. Vengono riportati nella Tabella IV gli standard di qualità relativi al monitoraggio della patologia. Nel processo di elaborazione di uno standard di qualità è necessario seguire un percorso a spirale che parta del miglior modello di assistenza possibile (“Good Clinical Practice”), lo confronti con lo “stato dell'arte”, vale a dire ciò che in realtà fanno i MMG, analizzi i motivi della discordanza (“gap”) tra i due modelli di assistenza, individui i rimedi possibile per ridurre il “gap”, implementi il modello di standard individuato, reidentifichi il “nuovo stato dell'arte” e lo riconfronti con il miglior modello possibile. Bibliografia 1. Bettoncelli G, Caramori G, Tosatto R, Arpinelli F, Visonà G, Invernizzi G, Gerace A. Risultati della prima fase dello studio CORDIS in Medicina Generale. SIMG 2003;1:43-47. 2. National Institute for Clinical Excellence. Chronic obstructive pulmonary disease. Management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. February 2004. In: www.nice.org.uk/CG012NICEguideline. 3. Pauwels RA, Buist AS, Calverley P et al. Global strategy for the diagnosis, management, an prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global initia- 86 MRM tive for chronic obstructive lung disease (GOLD) workshop report Bethesda National Hear, Lung and Blood Institute. 2001. NIH Publication No 2710:1-100. 4. Pauwels RA, Buist AS, Calverley P et al. Global strategy for the diagnosis, management, an prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD) workshop report Bethesda National Hart, Lung and Blood Institute 2001. Update of the Management Sections, GOLD website www.goldcopd.com July 2003. 26-02-2008 18:10 Pagina 87 Interdisciplinary pages A CURA DI MARIO POLVERINO Questa rubrica si propone come spazio interdisciplinare con lo scopo di raccogliere notizie, informazioni, opinioni, contributi metodologici e casi clinici tratti dalle varie discipline che interagiscono con la Medicina Respiratoria. email: [email protected] RUBRICA MRM 01-2008_def Spotlight on Respiratory Pathophysiology Evidenza di “equivalenti ischemici miocardici”, senza alterazioni elettrocardiografiche, osservati con il test da sforzo cardiopolmonare Signs of “myocardial ischemic equivalents”, without ECG alterations, observed at cardiopulmonary exercise test Carlo Santoriello, Valentina Musella, Francesca Polverino, Mario Polverino Fisiopatologia Respiratoria, Centro Regionale ad Alta Specializzazione, Cava de' Tirreni (SA) e-mail: [email protected] Descriviamo il caso di un maschio (RM) di 46 anni, fumatore di 20 sigarette al giorno (storia di 25 pack/years), che presentava da alcuni mesi tosse produttiva e dispnea anche per sforzi di scarsa entità. Nell'anamnesi remota era presente solo una forma di psoriasi, di non rilevante estensione ed interessamento cutaneo. A causa dei suoi sintomi il paziente si sottopose a una visita ambulatoriale, durante la quale fu eseguita una spirometria che rivelò un quadro funzionale disventilatorio misto con restrizione di grado lieve (TLC pari al 79% del teorico) e ostruzione di grado lieve-moderato (indice di Tiffeneau 61, con FEV1.0 pari al 69% del teorico). La DLCO era pari al 68% del teorico. Al fine di meglio valutare la limitazione allo sforzo veniva eseguito un test da sforzo cardio-polmonare (TSCP) previa preliminare valutazione di un ECG (Figura 1). Verificata la normalità dell'ECG si procedeva all'esecuzione del TSCP (Figura 2). Il test venne eseguito con step di 15 watt/m', e fu interrotto a 125 W per fatica agli arti inferiori e dispnea. All'apice dello sforzo, i principali parametri registravano i seguenti valori: • V̇O2 72% del predetto; • Soglia anaerobica (AT) al 46% del V̇O2 max; • RR, FR, ed equivalenti ventilatori nella norma a livello di AT; • Saturazione ossiemoglobinica: assenza di desaturazioni durante tutta la durata del test; • FC 94% del teorico; • Il polso di O2 presentava uno stop dell'incremento a livello di AT, poi un plateau e poi un decremento nonostante un ulteriore incremento della frequenza cardiaca (Figura 3); • plateau del V̇O2/W dopo AT. Sulla scorta di questo ultimo elemento veniva richiesta una ecocardiografia. Il paziente, però, un po' per sopraggiunti problemi familiari, un po' per riluttanza la eseguì solo 6 mesi dopo. L'esito era il seguente: “Acinesia setto post-basale, segmento basale parete posteriore e inferiore (compatibile con pregressa necrosi). Normocinesia degli altri segmenti”. A questo punto fu eseguito un altro ECG che mostrava onde Q in D2-D3-aVF e inversione dell'onda T nelle stesse derivazioni (Figura 4). Il consulente cardiologo concludeva per un pregresso infarto in sede inferiore. Nel rifare l'anamnesi il paziente ricordava di aver avuto, qualche settimana dopo la nostra osservazione (e il TSCP), un episodio di dolore a un braccio e a una spalla cui però non aveva dato alcun peso. Commento: il polso d'ossigeno (V̇O2/HR) è espressione dello Stroke Volume per la differenza artero-venosa di ossigeno, ovvero: V̇O2/HR = SV x C(a-v)O2. Pertanto, il raggiungimento di un plateau di questo parametro mentre la frequenza cardiaca continua a salire, e in presenza di un normale scambio gassoso e una normale estrazione periferica di ossigeno, può avere come spiegazione una riduzione dello Stroke Volume. MRM 87 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 88 FIGURA 1: ECG BASALE FIGURA 2: TEST DA SFORZO CARDIO POLMONARE 88 MRM MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 89 FIGURA 3: POLSO D'OSSIGENO E FREQUENZA CARDIACA DURANTE TSCP FIGURA 4: ECG ESEGUITO 6 MESI DOPO IL TSCP Probabilmente, nel nostro caso, al momento del TSCP era già presente una occulta compromissione della contrattilità su base ischemica che aveva dato come unico segno il plateau del polso d'ossigeno al TSCP, seguito dopo qualche giorno (o settimana) da una necrosi miocardica anch'essa silente. Alla luce di questi dati anche i sintomi che avevano portato il paziente alla nostra osservazione erano pertanto da inquadrare in una dispnea da deficit della contrattilità su base ischemica. MRM 89 RUBRICA MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 90 From Doctor to Patient A CURA DI STEFANO NARDINI Un paziente informato è un migliore partner per il medico rispetto al soggetto passivo. Scopo di questa sezione è presentare le iniziative che possono arricchire il rapporto medico-paziente. Tutti i Colleghi sono invitati a contribuire a questa rubrica con le loro esperienze e i loro commenti su quanto riportato. email: [email protected] Lotta al fumo: si può vincere con l’integrazione Intervista con Massimo Melloni, Referente per il Controllo del Fumo della ULSS 8 della Regione Veneto Stefano Nardini UO di Pneumotisiologia, Ospedale di Vittorio Veneto, TV, ULSS 7 Sinistra Piave, Regione Veneto Segreteria Generale AIMAR Se un fumatore, per varie ragioni, decide di smettere di fumare, dovrebbe trovare nelle strutture sanitarie assistenza e aiuto. L'assistenza appare raccomandabile dato che riceverla in ambito sanitario raddoppia le probabilità di guarire dalla malattia fumo, cioè di smettere definitivamente. Peraltro l'intervento sul fumatore per aiutarlo nella disassuefazione dal fumo è utile non solo, come detto, all'individuo, ma è anche di estrema importanza sul piano sociale, allo stesso modo in cui un malato di tubercolosi che venga guarito dalla terapia riduce i rischi per la comunità. Il fumo è infatti la più importante causa di morte prevenibile nella nostra società e la prima causa di malattie respiratorie e ridurne la prevalenza assicura grandi vantaggi sulla salute di tutti. Gli effetti patogeni sono provocati dal fumo in quanto causa di malattie croniche-degenerative, quali la BPCO, il cancro del polmone e altre neoplasie, le cardiovasculopatie. Detto in altri termini, il fumo è la principale componente alla base dell'incremento della prevalenza delle malattie croniche che, complice anche il concomitante aumento dell'età media della popolazione, ha determinato per la collettività un notevole incremento dei costi per la salute. Sembrerebbe logico quindi che la prima preoccupazione del nostro servizio sanitario fosse la intensificazione e la razionalizzazione della lotta contro il fumo di sigaretta. E in effetti, almeno sulla carta, questa priorità è stabilita con fermezza, sia sul piano preventivo sia su quello curativo. Il recentissimo programma “Guadagnare salute: rendere facili le scelte salutari”, varato dal Ministro della Salute e approvato dal Governo con il Decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri del 4 maggio 2007 (cosa importante da sottolineare, con l'accordo delle Regioni e Province autonome) si propone di prevenire le malattie croniche (vengono menzionati 90 MRM espressamente tumori, diabete, malattie respiratorie e cardiovascolari) attraverso l'adozione di stili di vita corretti. Tra questi “stili di vita”, oltre a meno alcol, più movimento e sana alimentazione, il programma individua chiaramente l'obiettivo “niente fumo”. Tutti gli obiettivi saranno raggiunti con uno stretto coordinamento delle azioni e delle campagne di comunicazione tra tutti i livelli istituzionali, il mondo della scuola, dei produttori e dei consumatori. Il ruolo del governo centrale è essenzialmente quello di definire la cornice generale e di fare educazione sanitaria e comunicazione, mentre alle regioni spetta il ruolo di braccio operativo, anche per quel che riguarda l'oggetto di questo articolo, attrezzandosi con servizi per la disassuefazione dal fumo. È qui, purtroppo, che il programma “Guadagnare salute” potrebbe incepparsi, dato che non tutte le regioni hanno attivato reti organizzate di ambulatori per smettere e, anche dove tali reti esistono, il coordinamento della disassuefazione con le altre attività di controllo del fumo è lacunoso e, soprattutto, sono scarsi o mancano del tutto i finanziamenti necessari alla costituzione e alla gestione degli ambulatori per smettere, cioè per una attività completamente nuova per il Servizio Sanitario Nazionale. A titolo di esempio si può citare il fatto che la legge “Sirchia”, dopo un iniziale effetto positivo sulla prevalenza di fumatori attivi, abbia poi perso “lo slancio”, non modificando la tendenza nella prevalenza già osservata negli anni precedenti. Tra le diverse spiegazioni possibili, oltre alla evidenza che, nel tempo, i locali pubblici hanno attrezzato confortevoli spazi esterni per i fumatori e che i primi mesi dell'applicazione della legge erano invernali e quindi con scarsa possibilità per il fumatore di fumare all'esterno dei locali, vi è anche il fatto che i fumatori che avevano deciso di smettere hanno trovato poco o punto aiuto sanitario nelle strut- MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 91 ture ospedaliere o territoriali. Proprio di questi problemi abbiamo parlato con Massimo Melloni, Responsabile del Servizio Educazione alla Salute e del progetto di assistenza psicologica in ospedale della ULSS 8 di Castelfranco Veneto e componente del comitato tecnico scientifico regionale per la disassuefazione dal fumo nell'ambito del piano regionale per la prevenzione delle malattie fumo-correlate. Massimo Melloni, Psicologo, nato il 26.01.1953, si è laureato nel 1977, opera nella Sanità dal 1.1.1980, è responsabile del servizio educazione e promozione della salute dal 1996. Dr. Melloni, ci potrebbe spiegare quale è l'organizzazione della disassuefazione dal fumo nella sua ULSS? In un certo senso, tutto nasce dall'iniziativa “Ospedali e Servizi Sanitari senza fumo” portata avanti dalla regione Veneto dagli ultimi anni dello scorso decennio. Questa iniziativa ha stimolato l'attenzione dei Sanitari e della popolazione al problema fumo e ha consentito di avviare alcune iniziative che sono poi state incrementate e soprattutto sistematizzate dalla legge regionale del 2002 relativa alla prevenzione delle patologie legate al fumo. Già nel 1999 la Direzione Generale della nostra Azienda Sanitaria ha assunto una delibera di applicazione della legge regionale (“ospedale servizi socio-sanitari senza fumo”), successivamente perfezionata da delibere ad hoc per il fumo. Il frutto di questa delibera è stata la costituzione di un gruppo di lavoro interdisciplinare che è tuttora operativo e che a mio avviso è la mossa vincente, in quanto consente una visione e una programmazione complessive. Inoltre in questa delibera veniva nominato il referente aziendale per il controllo del fumo, con la potestà e la specifica responsabilità di organizzare e coordinare tutte le attività che la regione ha individuato come indispensabili per raggiungere l'obiettivo della riduzione della prevalenza delle malattie legate al fumo. In che cosa consistono queste attività? Proteggere i non fumatori dai danni del fumo passivo, ridurre il numero dei giovani che iniziano a fumare, aumentare il numero degli adulti fumatori che smettono definitivamente: tutte esplicitamente nominate nella legge regionale. Come raccomandato dalla Organizzazione Mondiale della Sanità, queste attività debbono essere messe in campo contemporaneamente e in modo coordinato al fine di ottenere il risultato che ci si propone, cioè la riduzione della prevalenza di fumatori e dei danni del fumo sulla salute. Operativamente, nella nostra Azienda Sanitaria sono in essere da anni forti iniziative di educazione sanitaria sul fumo, attraverso apposite campagne; è attiva la sorveglianza sull'osservanza dell'art. 51 della legge 3/2003 per la protezione dal fumo passivo in ambiente di lavoro pubblico e privato, sono organizzati corsi per smettere di fumare, che tra l'altro hanno dato origine anche ad un'associazione di ex-fumatori che si occupa di assistere attivamente gli aspiranti alla disassuefazione, opera un ambulatorio per smettere di fumare, o meglio operava fino a pochi mesi fa, dato che il titolare è andato in pensione e non è ancora stato sostituito. Concretamente cosa viene fatto per impedire ai giovani di iniziare a fumare? Come accennato, viene fatta educazione sanitaria nelle scuole, con la collaborazione del personale docente per l'applicazione pratica dei programmi regionali relativi. Lei ha accennato alla sorveglianza sull'applicazione della legge che protegge dal fumo passivo i non fumatori. Sì, tale servizio è svolto dallo SPISAL (“l'Ispettorato di vigilanza” degli ambienti di lavoro della ULS). Gli addetti al servizio operano in base alla guida regionale per la sorveglianza sul fumo di tabacco negli ambienti di lavoro. In base a questa guida, gli operatori, oltre alla vigilanza in senso letterale, fanno anche da collegamento con i servizi per i fumatori, consigliando questi ultimi a rivolgersi al proprio Medico di Medicina Generale o alle strutture per smettere di fumare della ULS, per ottenere assistenza. Il servizio trasmette mensilmente un rapporto sulle attività svolte e sui risultati ottenuti. Ci può segnalare qualche dato interessante emerso da queste ispezioni? Ce ne sarebbero molti. Quello per me più interessante è costituito da alcune “sacche” di fumo attivo (e quindi di esposizione al fumo passivo, di infrazione della legge 3/2003) che ancora si rilevano in alcuni limitati settori ospedalieri. In questi casi, abbiamo deciso di procedere a tappe, non solo e non tanto erogando le sanzioni. Abbiamo informato in modo formale i superiori degli operatori fumatori della infrazione rilevata e contemporaneamente abbiamo proceduto con l'educazione sanitaria dei “reprobi”. Il lavoro è in corso e le ispezioni ripetute. Lei ha accennato all'assistenza ai fumatori che vogliono smettere: nel dettaglio, di cosa si tratta? Sul piano dell'educazione sanitaria viene applicato il programma “Mamme libere da fumo” che è un programma regionale realizzato anche con l'apporto della lega Italiana per la lotta contro i tumori. Sul piano della disassuefazione propriamente detta esistono, come detto, i corsi per smettere di fumare, tenuti da personale specializzato che opera in base alle linee guida regionali e che viene pagato dal Servizio di Educazione alla salute. Questi corsi sono per lo più da intendere come servizi di prevenzione “secondaria”, prevenzione cioè destinata a fumatori “sani”, che volontariamente si rivolgono alle strutture sanitarie: l'esempio più tipico può essere proprio il lavoratore che, obbligato ad astenersi in ambiente di lavoro, venga anche indirizzato dallo Spisal a un tentativo di disassuefazione. Esiste poi l'ambulatorio per smettere, anch'esso organizzato in base alle linee guida regionali che dovrebMRM 91 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 92 be invece svolgere prevalentemente un servizio di medicina “clinica”, di prevenzione che una volta veniva definita “terziaria” (e che oggi più propriamente si chiama di riabilitazione) dedicato a pazienti fumatori affetti da, o a rischio di, malattie fumo-correlate. L'esempio più tipico può essere il paziente affetto da malattia respiratoria cronica che fuma e deve smettere. Detto del presente, quale è la sua visione per il futuro? Non del tutto positiva. È un problema di sostenibilità del servizio. Senza fondi dedicati non è possibile che i servizi di nuova istituzione continuino a operare. Mi riferisco agli ambulatori per smettere di fumare che sono stati istituiti “ex novo” negli anni scorsi e per i quali ogni ULS veneta ha ricevuto un finanziamento regionale. Finito quello, e non es- 92 MRM sendo le prestazioni rese dall'ambulatorio nemmeno comprese nel tariffario regionale, gli ambulatori in quasi tutte le ULS venete si trovano privi di finanziamento. Noi abbiamo risolto il problema ricorrendo a personale strutturato nella nostra ULS che a tempo parziale viene distaccato all'ambulatorio. Tuttavia questa non è la soluzione ottimale, sia perchè sarebbe bene che un servizio di una tale importanza sul piano preventivo e terapeutico fosse presidiato a tempo pieno da personale dedicato, sia perchè non tutte le ULS hanno personale strutturato per le specifiche professionalità richieste. Mi riferisco in particolare alla figura dello psicologo. Se la disassuefazione dal fumo non verrà inserita a pieno titolo nei livelli essenziali di assistenza (LEA) che le ULS debbono obbligatoriamente fornire, dubito molto che le nostre attività potranno essere continuate con le caratteristiche attuali. MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 93 A CURA DELLA REDAZIONE La redazione intende lasciare questo spazio a disposizione per la presentazione di contributi culturali, anche non strettamente inerenti l'area medica. Gli interessati possono pertanto sottoporre alla redazione qualunque contributo (articolo, poesia, ecc.) che possano essere di interesse per i lettori e/o stimolare una riflessione ed un eventuale dibattito culturale. email: [email protected] RUBRICA L'Angolo della Cultura (non solo Medicina...) Eugenio Laviola non è medico, ma una persona estremamente sensibile e figlio di un medico, il Dottor Francesco Laviola, che gli ha trasmesso un grande interesse per la medicina e che gli ha dato un certo tipo di impostazione. Proprio il ricordo del padre induce Eugenio Laviola a interessarsi da tempo a tematiche medico-sanitarie. Così egli partecipa spesso a convegni medici e, in quanto giornalista pubblicista, dà il suo contributo all'evoluzione della scienza medica cercando di documentarsi e intervistando illustri medici. Pur non avendo fatto il medico di professione, Eugenio Laviola si interessa di medicina, di prevenzione e di assistenza e per questo nel corso del 2006 ha seguito un corso come Assistente Geriatrico al Policlinico Gemelli di Roma. Alla base di molti suoi scritti e anche della sua poesia vi è “il rispetto dell'essere umano, laicamente parlando”, come ci ha spiegato lo stesso autore. In particolare la motivazione della poesia intitolata “L'anziano oltraggiato” risiede nel difendere le persone di una certa età, che la società moderna spesso non rispetta come dovrebbe. L’anziano oltraggiato Tanti, troppi anche se non tutti, ti guardano con diffidenza, ironia, paura, ti evitano per il tuo passo incerto, Non tutti ma troppi, ti sottraggono la casa, i 100 euro della pensione, la tua anima, la tua dignità. Hai visto cambiare l'Italia, hai contribuito alla sua crescita, per il tuo sguardo perso. Sei nato lavorando, hai inventato tanti mestieri dal nulla, sei sceso nelle miniere, hai sofferto nelle fabbriche, lavorando la terra, guardando gli animali, le notti insonni per pescare. Hai combattuto anche tutti e due i conflitti mondiali, perché la tua patria fosse libera, hai unito e non diviso. ti sei sentito fiero di essere italiano. Vorresti una carezza, una parola bella, un sorriso, una nuova emozione, ma…non tutti ma troppi, ti ricambiano con una minestra gelida come le loro vuote esistenze. Almeno io ti rispetto… Ed altri con me… Con gratitudine, ti saluto. Eugenio Laviola MRM 93 RUBRICA MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 94 Meeting Calendar A CURA DELLA REDAZIONE Questa rubrica informa i lettori dei prossimi eventi congressuali, nazionali ed internazionali, nell’ambito della Medicina Respiratoria; fornisce un recapito a cui rivolgersi per ottenere ulteriori informazioni. email: [email protected] WHEN WHERE WHAT WHO TO CONTACT February 29March 1 March 3-4 Catania (Italy) Milano (Italy) Philadelphia (USA) Malaga (Spain) Termoli, CB (Italy) Problemi Aperti in Medicina Respiratoria: Confronto con gli Esperti VI Forum Internazionale: Il Polmone nel Sistema Uomo 2008 AAAAI Annual Meeting 2008 March 7-11 March 9-10 March, 14-15 March 14-16 March 18-21 March 27-28, April 15-16, May 15-16 March 30April 2 April 4-5 April 10-12 April 12 April 19 April 26-29 May 8-11 May 16-21 May 30-31 June 7-11 June 11-13 June 13-14 June 19-22 June 26-28 Estoril (Portugal) Brussels (Belgium) Cava de' Tirreni SA (Italy) Tokyo (Japan) Lecce (Italy) Palermo (Italy) Roma (Italy) and 16 regional seats SorrentoMassalubrense, NA (Italy) Dubai (UAE) Ischia, NA (Italy) Toronto (Canada) Vieste, FG (Italy) Barcelona (Spain) Birmingham (UK) Torino (Italy) Athens (Greece) Verona (Italy) 2nd International Meeting of the Mediterranean Thoracic Society Confronti e aggiornamenti in Medicina Respiratoria - Convegno interregionale interdisciplinare AIMAR 2008 6th ERS Lung Science Conference [email protected] [email protected] [email protected] www.aimgroup.eu [email protected] www.ersnet.org/lsc 28th International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine “Meet the Professor” Seminars: ASMA www.intensive.org 15th World Congress for Bronchology (WBC) [email protected] www.wcbwcbe.2008.com [email protected] www.priorityonline.it [email protected] www.pneumonet.it/simreg www.effetti.it www.makevent.it Malattie Polmonari di interesse sistemico 1° Congresso Nazionale SIMREG La Primavera AIMAR: 17 Conferenze regionali collegate in teleconferenza. “Le Regioni di fronte agli standard sostenibili in Medicina Respiratoria”. Confronti regionali: convergenze e divergenze Clinical Governance della BPCO in Medicina Generale World Asthma and COPD Forum Dalla riscoperta dell'esame clinico alle più recenti metodiche di indagine e terapia ATS 2008 Giornate Pneumologiche Garganiche [email protected] www.aimarnet.it [email protected] [email protected] www.immunopathology.org [email protected] www.inf-com.it [email protected] EAACI 2008 [email protected] www.meeting-planner.it [email protected] The 6th International Meeting on COPD www.copdconference.org Muscolo liscio bronchiale e asma: nuove teorie patogeniche 9th WASOG Meeting & 11th BAL International Conference Update on Respiratory Home Care. IRCA-AIMAR joint meeting [email protected] = evento AIMAR 94 MRM [email protected] www.ideacpa.com www.wasogbal2008.com [email protected] = evento patrocinato da AIMAR MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 95 WHEN WHERE WHAT WHO TO CONTACT September 10-13 Genova (Italy) Berlin (Germany) Francavilla al Mare, CH (Italy) Philadelphia (USA) Montecarlo 9° Congresso Nazionale della Pneumologia (UIP/SIMeR) European Respiratory Society Annual Congress www.aimgroup.eu/2008/uip Incontro di Aggiornamento in Medicina Respiratoria Interdisciplinare Chest 2008 Annual Congress Athena Congressi, Pescara tel: +39 085-4214343 www.chestnet.org XIX World Congress of Asthma www.aiminternationalgroup.com/2008/wca [email protected] www.aimarnet.it [email protected] www.aimarnet.it October 4-8 October 16-18 October 25-30 November 5-8 November 10-11 November 13-15 November 20-22 Roma (Italy) Venezia (Italy) Top Seminars AIMAR 2008. Workshop su: Il test sforzo cardiopolmonare Top Seminars AIMAR 2008. EXP-O 2008: Expert Opinion Consensus/Dissensus Seminar COPD is/is not a systemic disease? Carpaccio-Paestum, Congresso Nazionale ACCP Italian Chapter SA (Italy) www.ersnet.org [email protected] 2009 March 4-7 = evento AIMAR Napoli (Italy) Pulmonary Advances “VI International Conference www.effetti.it on Management & Rehabilitation of Chronic www.makevent.it Respiratory Failure” and “II Italian Conference on a Multidisciplinary Approach to Respiratory Medicine” = evento patrocinato da AIMAR MRM 95 MRM 01-2008_def 26-02-2008 18:10 Pagina 96 ERS/AIMAR (Italy) Joint Short Term Fellowships Are you from Italy and wish to fund a Short Term Training or Research Fellowship in another European country? or from Europe and interested in funding for a Short Term Training or Research Fellowship in Italy? If yes, then the ERS-AIMAR Joint Short Term Fellowships are for you. Our Short Term Fellowships are designed to comply with the subsistence rates and we have 4 fellowships available per year, with three deadlines per year for submitting applications. Applications for a joint ERS/AIMAR fellowship should be sent to AIMAR at the following address: Valentina DONNER, Secretarial Manager, AIMAR, Via Monsignor Cavigioli 10, 28021 Borgomanero (NO), Italy, Tel +39 0322 846549, Fax +39 0322-869737, e-mail: [email protected]. The application form (the same as for an ERS Fellowship) and cover letter can be downloaded from the ERS website (www.ersnet.org). Documents required include a copy of your Curriculum Vitae, Publication list, Project Description, the completed Host Acceptance and Home Supervisor Release forms, plus a confidential letter of reference from your chosen referee. Candidates will first be screened by AIMAR and will be notified if their candidature is endorsed by AIMAR. Candidates will then submit their application, together with the letter of endorsement by AIMAR, to ERS for their decision. Answers can be expected 3-4 months after submission deadline. Deadline for applications to AIMAR: February 15, August 15 & October 15 Associazione Scientifica Interdisciplinare per lo Studio delle Malattie Respiratorie 1 M u ltid is c ip lin a ry R e s p ira to ry M e d ic in e Poste Italiane Spa - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 (convertito in L. 27/02/2004 n. 46) art. 1 comma 1, DCB MILANO Donner CF COPD is / is not a systemic disease? La BPCO è / non è una malattia sistemica? Palmarini A La collaborazione AIMAR / CFC: una realtà con obiettivi comuni AIMAR / CFC collaboration: a reality with common goals Sanguinetti CM, Corrao G, Kilama MO, De Benedetto F, Donner CF, Marchese A, Nicoletti G, Schito GC, Speciale A, Severi G An Italian investigation of pathogens causing COPD exacerbation and their resistance to common antibiotics (The EOLO Study) Studio italiano sui patogeni che causano riacutizzazioni di BPCO e profilo di resistenza agli antibiotici di più comune utilizzo (lo studio EOLO) Dal Negro RW La morbilità della BPCO sta cambiando? Is COPD morbidity changing? ZuWallack R Factors related to survival in COPD Indici correlati alla sopravvivenza nei BPCO Lusuardi M, Lucioni C, Donner CF Costs related to COPD exacerbations in Italy Costi delle riacutizzazioni di BPCO in Italia anno 3 - n. 1 - Reg.Trib. Novara n.120 del 11/11/2005 ISSN 1828-695X Multidisciplinary Respiratory Medicine vol. 3 n.1/february 2008:1-96 3 volume number february 2008
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