Signes d`appel anténataux des Maladies Héréditaires du

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Signes d’appel anténataux des
Maladies Héréditaires du
Métabolisme (MHM)
Raymonde Bouvier, Marie-Pierre Cordier, Nathalie Guffon,
Laurent Guibaud, Christine Vianey-Saban
En quelles circonstances peut-on
dépister des MHM en anténatal ?




2
MHM évoquées et recherchées devant certains signes d’appel
échographiques
d’autant plus s’il existe un contexte de
 Consanguinité parentale
 Et/ou récurrence familiale
Quand ont été éliminées les causes les plus fréquentes des
anomalies échographiques observées
Les MHM qui s’expriment en anténatal
 Des anomalies sévères des métabolismes, actifs dès cet âge de la
vie et sans moyen de compensation maternel ou placentaire
 Principalement le métabolisme des molécules complexes
R. Bouvier, MP Cordier, N Guffon, L Guibaud, C Vianey-Saban, SFEIM, Le Havre 23/06/2012
Les signes d’appel échographiques
Les « tableaux classiques » pour la plupart non spécifiques
 Anasarque fœto-placentaire
 Reins hyperéchogènes
 Retard de croissance intra-utérin
 Anomalies cérébrales
 Épiphyses ponctuées
 Autres images échographiques
 ….
Diagnostic de MHM grâce à la collaboration entre échographiste de
référence, biologiste, fœtopathologiste, néonatologue…
3
Anasarque fœto-placentaire



4
MHM doit être évoquée une fois éliminées les causes
classiques : alloimmunisation fœto-maternelle, infection
virale, aberration chromosomique, trouble du rythme
cardiaque
Anasarque parfois précédée d’une clarté nucale augmentée
au 1er trimestre et du développement d’une ascite au 2ème
trimestre
Liée à une MHM dans > 2% des cas
Un signe aspécifique
Une ascite fœtale inexpliquée +/- anasarque
Causes extra-fœtales
5
Causes fœtales
Idiopathique
CAUSES FŒTALES
Pathologies pulmonaires, digestives, urinaires, infectieuses, hématologiques
Bouvier, MP Cordier, N Guffon, L Guibaud, C Vianey-Saban, SFEIM, Le Havre 23/06/2012
cardiaques,R.tumorales,
chromosomiques, génétiques, METABOLIQUES…
Anasarque fœto-placentaire et MHM
+++ Maladies de surcharge lysosomale (MSL)
 Toutes
 Sans orientation spécifique
 ou avec un symptôme associé évocateur





6
splénomégalie et immobilisme  maladie de Gaucher
dysostose multiple  mucolipidose type II
calcifications des surrénales  maladie de Wolman
hépatosplénomégalie et ascite  Niemann-Pick type C
Côtes épaisses, de forme anormale, concaves
Dg évoqué : ostéogénèse imparfaite IMG
Examen foetopath a orienté le diagnostic
vers une maladie de surcharge
(Dr Arbez-Gindre, Besançon)
Mucolipidose II
7
Autres signes d’appel écho
Calcifications surrénaliennes
bilatérales
Maladie de Wolman
Signe très spécifique du 3ème
trimestre
Cas Dr Droullé Nancy
8
Anasarque fœto-placentaire et MHM





9
Glycogénose de type IV
immobilisme, arthrogrypose
Anomalie de la N-glycosylation des protéines :
CDG Ia, Ig, Ih, Ik
atteinte multiviscérale, cérébrale, rénale, hépatique
Pathologie mitochondriale
anémie  Pearson
myocardiopathie  syndrome de Barth
Cholestérolopathies : nanisme et calcifications
ectopiques multiples  dysplasie de Greenberg
Déficit en transaldolase : fibrose hépatique
Dysplasie de Greenberg
Fœtus 20SA. IMG pour anasarque et micromélie majeure. Enfoncement de l’étage
moyen de la face, thorax étroit, côtes courtes, os informes paraissant mités, défaut
d’ossification de la voûte du crâne (observation Dr Martine Bucourt)
10
Reins hyperéchogènes
D’abord éliminer les étiologies classiques
uropathies, polykystoses rénales récessive ou dominante, ciliopathies,
mutation du gène HNF1b, …
Puis évoquer
 Pathologies peroxysomales = syndrome cérébro-hépato-renal



Déficits de l’oxydation mitochondriale des acides gras




anomalies de la biogenèse des peroxysomes type syndrome de Zellweger
déficit isolé : déficit en enzyme bifonctionnelle, déficit en acyl-CoA oxydase
Déficit multiple en acyl-CoA déshydrogénases (MAD)
Déficit en carnitine palmityl transférase II (CPTII)
Anomalies de la N-glycosylation des protéines
...
11
Une association évocatrice…
Témoin
Fémur-tibial
Pathologie peroxysomale
Zellweger
Tête humérale
12
13

consanguinité

gros reins hyperéchogènes, oligoamnios

faciès dysmorphique

grandes fontanelles, hypospade

odeur, hypoglycémie, acidose métabolique

décès à J2

microkystes rénaux sous-capsulaires,
stéatose hépatique
MADD
anténatal
14
Epiphyses ponctuées


En l’absence de pathologie maternelle, leur présence oriente
d’emblée vers une maladie métabolique
Pathologies peroxysomales



++ Chondrodysplasie ponctuée de type rhizomélique (RCDP) : nanisme
rhizomélique avec ponctuations des épiphyses des os longs (genoux)
Syndrome de Zellweger : anomalies cérébrales, rénales
Cholestérolopathie : Conradi-Hünermann ou syndrome CHILD, dominant
lié à l’X, chez une fille, en cas d’asymétrie des atteintes osseuses

Déficit en arylsulfatase E : récessif lié à l’X, brachytéléphalangie et
ponctuations de la colonne, chez un garçon

MSL : sialidose, galactosialidose, maladie de surcharge en acide sialique libre,
mucolipidose de type II

15
CDG 1…
Petit thorax
Raccourcissement des os longs
Épiphyses ponctuées
Profil plat
16
RCDP
3 étiologies
- Mutations du gène Pex7
- Déficit en DHAP-AT
- Déficit en alkyl DHAP synthétase
Observation Dr Fabien Guimiot, Robert Debré
17
Déficit en arylsulfatase E :
Chondrodysplasie ponctuée
avec brachytéléphalangie LX
Ossifications fragmentées de la colonne; fœtus masculin
18
Retard de croissance intra-utérin


19
Peut faire évoquer une MHM s’il est associé à d’autres
anomalies.
Exemple : RCIU +…
Smith Lemli
Opitz
20
+ Fémur court
Smith-Lemli-Opitz fœtal
- Nez retroussé, philtrum long,
rétrognathisme
- Polydactylie, syndactylies
- Ambiguïté sexuelle
21
Cas de M Gonzales Paris Saint-Antoine
Autres anomalies échographiques
plus spécifiques
22




hypominéralisation des os du
crâne, des corps vertébraux
clavicules et côtes grêles
micromélie des 2 segments
des 4 membres
métaphyses en cupule
Hypophosphatasie
23
Côlon hyperéchogène < 36 SA
témoin
24
Syndrome d’Antley-Bixler
par mutation du gène Por
Fœtus de 22SA. Coudes bloqués, large suture métopique, arachnodactylie, orteils
irréguliers, fémurs incurvés, synostose huméro-radiale
(Observation Dr M Gonzales, Paris St Antoine)
25
Anomalies cérébrales





26
Délicates à mettre en évidence en échographie
Mieux analysées en IRM
Signes souvent non spécifiques
Peuvent faire évoquer une maladie héréditaire du
métabolisme mais qui, le plus souvent, ne sera confirmée
qu’après la naissance ou l’IMG
Beaucoup de progrès à faire dans leur identification et
leur analyse…
Anomalies cérébrales (1)

Anomalies de la gyration




Polymicrogyrie avec kystes des zones germinatives  pathologies
peroxysomales
Défaut d’operculation des vallées sylviennes, kystes des zones
germinatives, macrocéphalie  acidurie glutarique type I
Lissencéphalie de type II  anomalies de la O-glycosylation de l’adystroglycane (Syndrome de Walker-Warburg, Muscle-Eye-Brain
Fukuyama…)
Hypoplasie du corps calleux





27
Déficits de l’oxydation mitochondriale des acides gras (MAD et CPTII)
Syndrome de Smith Lemli Opitz
Hyperglycinémie sans cétose
Déficit en pyruvate deshydrogénase
Déficit en sulfite oxydase et en cofacteur molybdène,…
Anomalies cérébrales (2)
Anomalies de la fosse cérébrale postérieure



Anomalies de la biométrie céphalique



28
Hypoplasie olivo-ponto-cérébelleuse : CDG Ia
Dysgénésie cérébelleuse et hypoplasie du tronc cérébral :
anomalies de O-glycosylation
Microcéphalie
 Anomalies de synthèse de la sérine
 Hyperphénylalaninémie maternelle
Macrocéphalie
 Acidurie glutarique de type I
Hypoplasie olivo-pontocérébelleuse
CDG Ia
29
25 SA, adressée pour ventriculomégalie
Lissencéphalie de type 2
Anomalie
de la
Syndrome
deO-glycosylation
Walker Warburg
30
Syndrome de WalkerWarburg : déficit de la
O-glycosylation
31
33 SA, contrôle d’une ventriculomégalie unilatérale
Maladie de surcharge
Gaucher,
Nieman Pick,
Gangliosidose GM1 ...
CMV
…
36 SA, PC 37,5 cm mais CA et fémur 50p
Témoin 33SA
Acidurie glutarique
type 1
Confirmation diagnostique d’une MHM
Repose sur
 Examen anatomopathologique fœtal et placentaire
 Analyses biochimiques
35
Examen fœto-placentaire
36

Examen radiologique du fœtus

Examen macroscopique du fœtus et du placenta

Examen microscopique du fœtus et du placenta
Examen radiologique du foetus

Anomalies osseuses des MSL
 Majeures dans mucolipidose de type II
 Dysostoses variables




37
Pathologies de l’acide sialique
Gangliosidose à GM1
Mucopolysaccharidoses
Hypominéralisation
 Hypophosphatasie
 CDG Ia
Mucolipidose de type II
Os longs courts et trapus, métaphyses élargies et densifiées, appositions périostées
diaphysaires, épiphyses ponctuées (# dysplasie de Pacman)
Série SOFFOET: lésions identiques dans 1 cas de surcharge en acide sialique libre
(Cas du Dr Martine Bucourt, Bondy)
38
Galactosialidose
Epiphyses ponctuées
39
Verticalisation de la base du crâne
(Cas Dr Leroy, Brest)
Hypoplasie de l’étage moyen de la face,
de la partie antérieure des vertèbres
(Cas Dr Delezoïde, Paris)
Galactosialidose
40
CDG Ia
Ostéopénie
Fractures per-partum
41
Examen macroscopique du foetus


Confirme les anomalies échographiques
Signes non visibles à l’échographie





42
Ichtyose : cholestérolopathies, Gaucher
Syndactylies 2-3 : SLO
Mamelons ombiliqués : CDG Ia syndrome
Dysmorphie : MSL, anomalies peroxysomales
Hépatosplénomégalie : MSL
Conradi-Hünermann
Épiphyses ponctuées
Cataracte
Ichtyose
43
Examen du foetus
Mamelons ombiliqués
CDG syndrome, type Ia
(Cas du Dr Bessière, IPP, Paris)
44
Examen du foetus
Dysmorphie faciale : grosse langue,
enfoncement de l’étage moyen de la face
dans un contexte d’anasarque avec ascite
MPS VII
45
Examen du foetus
Hépatosplénomégalie
46
Examen du placenta

Macroscopie : placentomégalie non spécifique dans maladies de surcharge

Microscopie : beaucoup plus informative si elle montre une surcharge
vacuolisation du syncytiotrophoblaste pathognomonique d’une MSL
47
Intérêt de l’examen histologique du placenta

Une surcharge placentaire est présente dans la plupart
des MSL (sauf Gaucher, NPC)

Le siège de la surcharge varie selon la maladie causale



Trophoblaste et cellules de Hofbauer
Cellules de Hofbauer uniquement
Trophoblaste seul
→ bon élément d’orientation

48
Une surcharge placentaire peut être observée dans la
glycogénose de type IV (observation personnelle)
Examen histologique du placenta
Trophoblaste vacuolisé
C. Hofbauer
vacuolisées
+
+
Patho acide sialique
+
+
MPS VII
+/-
+
MPS IV
-
+
Mucolipidose II
+
-
Niemann-Pick C
-
-
Gaucher
-
-
Maladie
49
Examen microscopique du placenta
Trophoblaste vacuolisé = MSL
Pathologies de l’acide sialique
Gangliosidose GM1
Mucolipidose type II
Peut se voir sur biopsie de
trophoblaste réalisée au 1er
trimestre sur nuque épaisse
50
Surcharge limitée aux cellules
de Hofbauer
50% MPSVII
MPS IV
Dg ≠ difficile avec vacuolisation
banale de tout anasarque
51
Glycogénose type IV
Inclusions PAS positives dans le trophoblaste
52
Examen microscopique du fœtus

Confirme, précise les anomalies échographiques




Met en évidence une surcharge cellulaire



53
Kystes rénaux
Cataracte
Anomalies cérébrales
MSL (aspect, topographie, affinités tinctoriales varient
selon la maladie)
Glycogénoses IV et II
Stéatose : oxydation mitochondriale des acides gras
Examen histologique du fœtus dans MSL
Maladie
MPS VII
Cellules endothéliales
MPS IV
Métaphyses
Patho acide sialique
54
Siège préférentiel de la
surcharge
Podocytes, système nerveux
Cellules épithéliales
Gangliosidose GM1
Cellules épithéliales pancréas,
système nerveux
Mucolipidose type 2
Podocytes
Niemann-Pick C
Rate
Gaucher
SRH
MFIU 24SA RCIU, ascite, anamnios,hépatosplénomégalie
Thymus
Maladie de Gaucher
Ganglion
Cas IPP Dr F. Menez
55
L’examen fœto-placentaire en bref

Est un élément d’orientation précieux dans le diagnostic
d’une MSL à révélation anténatale




Examen histologique du placenta affirme MSL dans pathologies
de l’acide sialique, gangliosidose à GM1, mucolipidose type II
Examen histologique du fœtus affirme maladie de Gaucher,
même en cas de fœtus macéré
La surcharge de la glycogénose de type IV est spécifique
histologiquement
Toutefois, l’examen fœto-placentaire est pris en défaut
dans 50% des MPS VII (série SOFFOET)
56
Diagnostic biochimique
Avant interruption : de préférence

Liquide amniotique




Minimum 15 mL, à envoyer le plus rapidement possible pour mise en culture des
amniocytes et congélation du surnageant
Surnageant

Dosage de métabolites : MSL, MAD, SLO, ac. glutarique I, cystinurie

Mesure d’activités enzymatiques : presque toutes les MHM
Amniocytes cultivés

Mesure d’activités enzymatiques : presque toutes les MHM

Etudes en biologie moléculaire : selon résultats précédents
Sang fœtal


1 mL sur EDTA pour NFP : anémie (Pearson), lymphocytes vacuolés (MSL)
Sang sur tube sec (le plus possible ! A centrifuger rapidement, congeler le sérum)
pour dosage de métabolites : anomalies peroxysomales, déficits oxydation acides gras,
ac. glutarique I, SLO, …

Liquide d’ascite ou pleural : surnageant (métabolites), cellules cultivées
58
Après interruption de grossesse


Prélèvements réalisés par le fœtopathologiste
Tissus pour mise en culture de fibroblastes (poumon, rein, …)




Biopsies tissulaires (muscle, foie, cœur) : enveloppées dans parafilm et
placées dans un cryotube à conserver congelées (azote liquide, -80°C
)



Mesure d’activités enzymatiques
Extraction d’ADN pour études moléculaires
Inconvénients


59
Etudes métaboliques globales
Mesure d’activités enzymatiques
Extraction d’ADN pour études moléculaires
Pas d’orientation diagnostique possible par le dosage de métabolites
Réalisation d’investigations d’emblée coûteuses sauf si orientation très
précis à l’examen fœtopathologique
Maladies de surcharge lysosomale

Liquide amniotique




Sang fœtal



60
Etude des métabolites dans le surnageant de liquide amniotique :
mucopolysaccharides, oligosaccharides, acide sialique libre
Activités enzymatiques dans le surnageant : hexosaminidases totales, b-Dglucurosidase, a-L-fucosidase
Activités enzymatiques et/ou études génétiques dans les cellules amniotiques
cultivées, en fonction des résultats des précédentes exploration. Test à la
filipine pour Niemann-Pick type C
Recherche lymphocytes vacuolés
Etudes enzymatiques : serum, (lymphocytes)
Cellules fœtales cultivées : Activités enzymatiques et/ou études génétiques
Lymphocytes vacuolés
61


Mannosidose

ISSD

Sialidose

ML II

Wolman
Maladies de surcharge lysosomale

Liquide amniotique




Sang fœtal



62
Etude des métabolites dans le surnageant de liquide amniotique :
mucopolysaccharides, oligosaccharides, acide sialique libre
Activités enzymatiques dans le surnageant : hexosaminidases totales, b-Dglucurosidase, a-L-fucosidase
Activités enzymatiques et/ou études génétiques dans les cellules amniotiques
cultivées, en fonction des résultats des précédentes exploration. Test à la
filipine pour Niemann-Pick type C
Recherche lymphocytes vacuolés
Etudes enzymatiques : serum, (lymphocytes)
Cellules fœtales cultivées : Activités enzymatiques et/ou études génétiques
MSL sur SA : 1990 – 2008 (# 800 LA)
Maladie
Familles
Cas
DPN (atteints)
MPS VII
26 (31 %)
30
30 (10)
ISSD
12
13
17 (4)
Neur-/Gal-
12 (40 %)
12
9 (2)
Sialidose
10
11
9 (2)
Gaucher
10 (12 %)
13
17 (3)
GM1
8 (9 %)
17
8 (2)
MPS IVA
2
2
NPC
2
2
MPS VI
1
1
M LII
1
1
Wolman
1
1
TOTAL
85
94
63
90 (23)
Pathologies peroxysomales

Chondrodysplasie ponctuée de type rhizomélique



Cellules amniotiques cultivées (ou cellules fœtales cultivées) : activité
DHAP-AT, étude mutationnelle du gène PEX 7, (activité alkyl-DHAP
synthétase)
Sang fœtal : dosage des plasmalogènes (?)
Syndrome de Zellweger


Sang fœtal sur tube sec ou hépariné à centrifuger rapidement, congeler
le plasma : dosage des acides gras à très longue chaîne
Cellules amniotiques cultivées (ou cellules fœtales cultivées)




64
Dosage des acides gras à très longue chaîne
Étude de l’oxydation du lignocérate (C24)
Mesure de l’activité DHAP-AT
« screening » des gènes PEX : si anomalie détectée avec autres tests
Glycogénoses, b-oxydation des ac. gras

Glycogénoses type IV (enzyme branchant) et type II (Pompe)



Amniocytes cultivés (ou cellules fœtales cultivées) : mesure activités
enzymatiques
Sang fœtal (sang sur papier Guthrie) : activité enzymatique (type II ?)
Oxydation mitochondriale des acides gras



65
Surnageant liquide amniotique : acylcarnitines (MAD, pas CPT II)
Amniocytes cultivés (ou cellules fœtales cultivées) : études globales de
l’oxydation mitochondriale des acides gras, puis étude gènes ETFDH, ETFA,
ETFB, ou CPT2
Sang fœtal (plasma) : profil des acylcarnitines (?)
Ac. glutarique type I, cholestérolopathies

Acidurie glutarique type I (déficit glutaryl-CoA dehydrogénase)

Liquide amniotique




Surnageant : acylcarnitines (glutarylcarnitine), acides organiques (acide glutarique)
Amniocytes cultivés : mesure activité glutaryl-CoA DH, étude gène GDH
Plasma fœtal (sang sur papier Guthrie) : acylcarnitines (?)
Cholestérolopathies

Smith Lemli Opitz




66
Surnageant liquide amniotique : dosage de 7-dehydrocholestérol, 8-dehydrocholestérol,
cholestérol
Amniocytes cultivés : dosage de 7-dehydrocholestérol, biologie moléculaire (si dosage
anormal)
Sang fœtal (plasma) : dosage de 7-dehydrocholestérol (?)
Autres cholestérolopathies (Conradi-Hünermann-Happle, dysplasie de
Greenberg, syndrome d’Antley-Bixler) : biologie moléculaire (amniocytes cultivés,
tissus foetaux) en fonction de la clinique
Aminoacidopathies

Cystinurie lysinurie


Surnageant liquide amniotique : chromatographie des acides aminés
(cystine, lysine, ornithine, arginine)
Déficits de la synthèse de la sérine, déficit en sulfite oxydase et
cofacteur molybdène (CoMo), déficit en glutamine synthase,
hyperglycinémie sans cétose (NKH)


67
Sang fœtal (plasma) : chromatographie des acides aminés (?), diminution
de l’acide urique dans CoMo (?)
Cellules amniotiques cultivées : mesure de l’activité des enzymes
potentiellement déficitaires (pas NKH)
En pratique, diagnostic sur signe d’appel très difficile : diagnostic à la
naissance
Autres MHM

CDG syndromes : anomalies de la N-glycosylation



CDG syndromes : anomalies de la O-glycosylation


Liquide amniotique

Surnageant : dosage des polyols

Amniocytes cultivés : mesure de l’activité transaldolase
Cytopathies mitochondriales, déficit en PDH

68
Amniocytes cultivés (cellules fœtales, tissus fœtaux) : étude en biologie
moléculaire des gènes potentiellement impliqués
Déficit en transaldolase


Sang fœtal (sérum ou sang sur papier Guthrie) : profil de glycosylation
de la transferine (?)
Amniocytes cultivés : mesure de l’activité de la phosphomannomutase
(Ia) et de la phosphomannoisomérase (Ib)
Amniocytes cultivés : difficile, activités enzymatiques (?)
Diagnostic biochimique

En cas de doute : prendre contact le plus
rapidement possible avec le biologiste spécialiste
de la MHM suspectée


69
Étudier la meilleurs stratégie d’exploration
Il est possible de « rattraper » des situations a priori
désespérées !
Conclusion


70
Pourquoi est-il important de diagnostiquer une maladie héréditaire
du métabolisme ?

Dans la plupart des cas, un diagnostic prénatal est possible pour les grossesses
suivantes

et peut être réalisé sur villosités choriales en direct permettant une
interruption de grossesse avant 13 semaines, pour les MHM de mauvais pronostic

pour certaines MHM, l’évolution est favorable avec une prise en charge
adaptée (ex: cystinurie)
Perspectives

Étude rétrospective des enfants atteints de MHM diagnostiqués en post-natal
précoce : identification de nouveaux signes d’appel (?)

IRM spectroscopique fœtale : acidurie glutarique de type I (acide glutarique),
maladie de Canavan (acide N-acétylaspartique), mitochondriopathies (acide
lactique), anomalies de la synthèse de la créatine (créatine) (?)

Signes d`appel anténataux des Maladies Héréditaires du

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